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B978-3-437-21881-1.00022-5

10.1016/B978-3-437-21881-1.00022-5

978-3-437-21881-1

Abb. 22.1

Duplexsonografische Befunde der intrakraniellen Arterien (Farbtafel 5)

a Normalbefund: alle Hirnbasisarterien, hier die A. cerebri media (ACM, Pfeil) und die A. cerebri anterior (ACA), stellen sich unauffällig dar.

b Befund bei thrombembolischem Verschluss der ACM: Die ACM stellt sich nicht dar, während die ACA kompensatorisch hyperperfundiert wird.

c Befund bei zerebralem Zirkulationsstillstand: Alle untersuchten Hirnbasisarterien zeigen frühsystolische Spitzen oder oszillierende Strömungssignale.

Abb. 22.2

Duplexsonografische Befunde der extrakraniellen Arterien (Farbtafel 6)

a Hochgradige Abgangsstenose der A. carotis interna (ACI): Eine arteriosklerotische Plaque gemischter Echogenität erstreckt sich vom Bulbus der A. carotis communis (ACC) in den proximalen Abschnitt der ACI und reduziert deutlich deren ursprüngliches Lumen (Doppelpfeil). Die Stenosegraduierung erfolgt mittels dopplersonografischer Kriterien.

b Arteriosklerotische Plaque am Abgang der ACI, die das ursprüngliche Gefäßlumen (Doppelpfeil) nicht relevant stenosiert, aber einen aufgelagerten flottierenden Thrombus aufweist (Pfeil). Zudem zeigt sich eine arteriosklerotische Plaque am Abgang der A. carotis externa (ACE).

c Arteriitis der A. temporalis superficialis (ATS): Die hochauflösende Sonografie des R. frontalis zeigt eine echoarme Gefäßwandverdickung mit z.T. deutlicher Reduktion des ursprünglichen Gefäßlumens (Doppelpfeil).

Abb. 22.3

Befunde der transkraniellen B-Bild-Sonografie (axialer Mittelhirnschnitt)

a Normale Echogenität der bilateralen Substantia nigra (Pfeile)

b Großes echogenes Areal („Hyperechogenität“) der Substantia nigra (Pfeile) bei idiopathischem Parkinson-Syndrom

c Korrespondierendes MR-Tomogramm

Abb. 22.4

Befunde der Orbitasonografie

a Normale Weite der Optikusnervenscheide (4,7 mm; Doppelpfeil). Die Messung erfolgt stets 3 mm proximal der Retina.

b Nachweis einer Stauungspapille (1,4 mm) sowie eines erhöhten Optikusnervenscheidendurchmessers (5,8 mm) bei intrakranieller Hypertension.

Abb. 22.5

Befunde der hochauflösenden Nervensonografie

a Rezidiv eines Karpaltunnelsyndroms infolge einer ausgeprägten Narbenbildung (Pfeil) nach operativer Spaltung des Retinaculum flexorum. Der N. medianus (hier im Längsschnitt dargestellt; Doppelpfeile) wird auf Höhe der Narbe deutlich komprimiert und weist proximal (rechte Seite im Bild) ein Ödem auf.

b Nachweis einer partiellen Neurotmesis (Pfeil) des N. medianus infolge einer Stichverletzung; FS = Flexorensehne

Abb. 22.6

Quotientendiagramm nach ReiberQuotientendiagramm nach Reiber. In logarithmischer Auftragung wird der Albuminquotient (QAlb) gegen den IgG-Quotienten (QIgG) aufgetragen. Die dicke, diagonal verlaufende schwarze Kurve stellt den Q-Lim dar. IgG- Quotienten, die oberhalb dieser Kurve liegen, weisen auf eine intrathekale IgG-Synthese. Die vertikale rote Linie stellt den altersbezogenen Grenzwert für die Schrankenfunktion dar (Alter/15+4). Somit ergeben sich unterschiedliche Bereiche mit unterschiedlicher Befundinterpretation (siehe unten).

Abb. 22.7

IgG-Bandenmuster. Es sind fünf verschiedene Befundmuster möglich, wobei Typ 2 und 3 für eine intrathekale Synthese sprechen (CSF = Liquor, S = Serum)

Typ 1: Normalbefund

Typ 2: isolierte OKB im Liquor

Typ 3: identische OKB im Liquor und Serum, zusätzlich isolierte OKB im Liquor

Typ 4: OKB mit identischer (spiegelbildlicher) Verteilung im Liquor und Serum

Typ 5: monoklonale Banden (in der Regel identische Verteilung im Liquor und im Serum) als Hinweis auf eine systemische Gammopathie

Abb. 22.8

Liquorgesamtbefund: entzündlicher Befund bei einer Patientin mit V.a. Multiple Sklerose (MS)

Neuropsychologie der MS – Übersicht zum Krankheitsbild NeuropsychologieMultiple SkleroseMultiple SkleroseNeuropsychologie

Tab. 22.1
Prävalenzangaben Etwa 50% der MS-Patienten sind von kognitiven Teilleistungsstörungen betroffen
Beginn bereits früh im Krankheitsgeschehen; auch bereits zum Zeitpunkt eines klinisch (KIS) oder radiologisch isolierten Syndroms (RIS)
Betroffene Domänen Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (Red Flag!), verbales und visuell-räumliches Kurzzeitgedächtnis und Lernen, Multitasking (mentale Flexibilität)
Ursachen Lokalisation der Läsionen in der weißen und grauen Substanz; Ganzhirnatrophie; Thalamusatrophie; Netzwerkkollaps
Diagnostik MS-sensitive neuropsychologische Testverfahren und Fragebögen:
  • Screening mittels BICAMS short, BICAMS, FSMC und HADS

  • Elaborierte neuropsychologische Untersuchung mit BICAMS und zusätzlichen Verfahren wie TMT-A und TMT-B, Stroop, computerbasierten Elementen der TAP, Zahlenspanne vor- und rückwärts, Corsi-Block vor- und rückwärts, RWT, D-KEFS- Tower Test, FSMC, HADS, MSIS-29

Therapeutische Optionen
  • Moderates Ausdauertraining

  • Kognitives Training

  • Immuntherapie

Wichtiger Konsensus BICAMS – als erster internationaler Standard für eine kognitive Screeningbatterie bei MS

Einsatz Sonografieneurologische Indikationender Ultraschallsonden und -frequenzen beim Erwachsenen

Tab. 22.2
Zielstruktur Sondentyp Frequenz Eindringtiefe
intrakranielle Gefäße (Doppler-Sonografie) Doppler-Sonde (Pulsed Wave) 2,0 MHz ca. 14 cm (Limit durch Aliasing)
extrakranielle Gefäße (Doppler-Sonografie) Doppler-Sonde (Continuous Wave) 4,0 MHz ca. 8 cm
intrakranielle Gefäße und Hirnparenchym (B-Bild, Farbduplex-Bild) „Phased-Array“-Sektor-Schallkopf 2,5 MHz (2,0–3,5 MHz) ca. 25 cm
zervikale Gefäße und Strukturen (B-Bild, Farbduplex-Bild) Linear-Schallkopf 7,5 MHz (5,0–12,0 MHz) ca. 8 cm
Orbita (B-Bild, Farbduplex-Bild) Linear-Schallkopf, cave: mechanischen Index < 0,3 wählen! 10 MHz (7,5–16,0 MHz) ca. 6 cm
subkutane Arterien (B-Bild, Farbduplex-Bild) Linear-Schallkopf 14 MHz (10–20 MHz) ca. 2 cm
oberflächennahe Nerven und Muskeln (B-Bild, Farbduplex-Bild) Linear-Schallkopf 12 MHz (7,5–18,0 MHz) ca. 4 cm
tiefe Nerven, Muskeln und Gefäße (B-Bild, Farbduplex-Bild) Linear-Schallkopf oder Konvex-Schallkopf 5 MHz (3,5–7,5 MHz) ca. 12 cm

LiquoranalytikAnalytikstufenLiquoranalytikAnalyseparameterLiquoranalytikFragestellungenAnalytikstufen, Analyseparameter und Fragestellung in der Liquoranalytik

Tab. 22.3
Stufe Parameter Fragestellungen
Eilanalytik
  • Liquorbeschaffenheit

  • Leukozytenzahl

  • Gesamtprotein

  • Laktat

  • Entzündlicher Prozess?

  • Eitrig-bakteriell?

  • Blutiger Liquor?

  • Zytoalbuminäre Dissoziation (Schrankendysfunktion)?

Grundanalytik Quotienten von Albumin, IgG, IgA, IgM + oligoklonale Banden (OKB)
  • Akute oder chronische Entzündung?

  • Schweregrad der Schrankendysfunktion?

  • Paraproteine (Gammopathie)?

Differenzialzellbild
  • Stadium einer zellulären Entzündung?

  • Hinweis auf und Stadium einer Blutung?

  • Tumorbefall?

Gramfärbung + Kultur Erreger (Bakterien, Pilze)?
Spezialanalytik erregerspezifische Antikörper Infektiös-entzündlich oder autoimmun-entzündlich?
ZNS-eigene Proteine (Tau, Abeta, Neurofilamente, Orexin) neurodegenerativer Prozess (AD, CJD, MND, Narkolepsie)
  • Immunzytologie

  • Tumormarker

Tumor: Bestätigung + Typisierung
Antigennachweis Erregernachweis bzw. Bestätigung (v.a. Bakterien, Pilze)
PCR neurotrope Viren, Bakterien, Pilze

AD = Alzheimer-Krankheit; CJD = Creutzfeldt-Jakob-Disease; MND = Motoneuron-Disease

LiquoranalytikRoutineparameterRoutineparameter, Methode und Referenzbereiche

Tab. 22.4
Routineparameter Methode Referenzbereich
Beschaffenheit Inspektion klar, farblos
Leukozytenzahl (n/µl) manuell, Lichtmikroskopie,
Fuchs-Rosenthal-Kammer
< 5
Differenzialzellbild manuell, Lichtmikroskopie, Pappenheim-Färbung lympho-monozytär (Verhältnis 2:1 bis 3:1)
Gesamtprotein (mg/l) Nephelometrie < 500
L-Laktat (mmol/l) enzymatisch < 2,1–2,4
Glukose (L/S) enzymatisch > 0,50
Albumin (L/S × 10-3) Nephelometrie < 5–10 (altersabhängig)
Ig-Synthese (L/S von IgG, IgA, IgM, Reiber-Diagramm) Nephelometrie nicht nachweisbar
Erreger Gramfärbung, Kultur, Mikroskopie, PCR, Antigennachweis nicht nachweisbar
erregerspezifische Antikörper Enzymimmunoassays nicht nachweisbar
hirnspezifische Proteine (pg/ml) Enzymimmunoassays Tau-Protein (< 450)
Phospho-Tau (< 60)
Abeta1–42 (> 550)
Quotient Abeta1–42:Abeta1–40 (> 0,1)

L/S = Liquor-Serum-Quotient

Liquorbefunde bei MeningoenzephalitisLiquoranalytikMeningoenzephalitisMeningoenzephalitisLiquoranalytik unterschiedlicher Genese

Tab. 22.5
Liquor Eitrige Meningitis/Enzephalitis Virale Meningitis/Enzephalitis Neuroborreliose Tuberkulöse Meningitis
Beschaffenheit trüb klar klar klar
Zellzahl (Zellen/µl) > 1 000 < 1 000 < 1 000 < 1 000
Differenzialzellbild granulozytär lymphozytär lymphozytär gemischt
Gesamtprotein (mg/l) > 1 000 < 1 000 > 1 000 > 1 000
Laktat (mmol/l) > 3,5 < 3,5 < 3,5 > 3,5
Glukose (L/S in mol/mol) < 0,50 > 0,50 > 0,50 < 0,50
Albumin (L/S × 10–3) > 20 < 20 > 20 > 20

L/S = Liquor-Serum-Quotient

Bei V.a. bakterielle Meningitis empfohlene Laboruntersuchungen

Tab. 22.6
Untersuchung Zu erwartende typische Befunde
Erregerkultur in allen Körperflüssigkeiten inklusive Liquor mikroskopischer oder kultureller Erregernachweis
cave: immundefiziente Patienten mit apurulenter bakterieller Meningitis und „Status bacteriosus“ (inadäquat schwache Zellreaktion bei hoher Erregerdichte)
Entzündungszeichen im Blut Leukozytose mit Linksverschiebung und toxischer Granulation, CRP und Procalcitonin deutlich erhöht
allgemeine Liquoranalytik mit Differenzialzellbild und Gramfärbung, eventuell Antigennachweis bei unbehandelten, immunkompetenten Patienten:
  • Eitrige Pleozytose

  • Ausgeprägte Schrankendysfunktion

  • Anaerober Glukosestoffwechsel (Q-Glukose < 0,50)

  • L-Laktat (> 3,5 mmol/l)

Zu erwartende Befunde bei Neuroborreliose (NB)

Tab. 22.7
Untersuchung Befunde
allgemeine Liquordiagnostik
  • Lymphozytäre Pleozytose

  • Mittelgradige Schrankenfunktionsstörung

  • Intrathekale humorale Immunreaktion mit IgM-Prädominanz (IgM > IgG > IgA) und oligoklonale Banden (Tab. 22.5)

spezielle Liquordiagnostik
  • Borrelien-spezifische IgG- und IgM-Antikörper mit intrathekaler Synthese sind diagnosesichernd

  • CXCL13 kann in besonderen Situationen hilfreich sein (in der frühesten Phase einer NB erhöht, bevor Antikörper nachweisbar sind; zur Differenzierung einer aktiven von einer abgelaufenen NB; bei Kreuzreaktivität von Borrelien-spezifischen Antikörpern; Therapieresponse-Marker)

DifferenzialdiagnosenLiquoranalytikDifferenzialdiagnosen des entzündlich erscheinenden Liquorgrundbefundes ohne Berücksichtigung klinischer Gegebenheiten

Tab. 22.8
Erkrankung Typischer Liquorbefund Anmerkungen
Tumoren des ZNS und der Meningen
  • Häufig Pleozytose sehr variabler Ausprägung

  • Oft Laktat und Albuminquotient erhöht

  • Zellzahl kann normal sein!

  • Zytopräparat kann Malignitätszeichen zeigen (ggf. wiederholte Untersuchungen)

  • Isolierte IgM-Synthese kann bei Lymphom auftreten

  • CEA erhöht bei Karzinomen

  • β2-Mikroglobulin erhöht bei Lymphomen

Subarachnoidalblutung (SAB)
  • Massenhaft Erythrozyten

  • Durch meningeale Entzündungsreaktion Leukozyten bis zu 500/µl; initial v.a. Granulozyten, nach 12 h zunehmend Makrophagen

siderinhaltige Makrophagen bis zu 6 Monate nach SAB nachweisbar
Multiple Sklerose (MS)
  • Lympho-monozytäre Pleozytose < 30/µl

  • Keine bzw. milde Schrankenstörung

  • Normales Laktat

  • Oligoklonales IgG

  • Positive MRZ-Reaktion*

  • Zellzahl > 50/µl deutet in der Regel auf andere (ggf. infektiöse) Ursache hin

  • Ausnahme ist Vorhandensein aktiver Läsionen in Liquorraumnähe (Hirnstamm, Myelon)

akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM)
  • Lympho-monozytäre Pleozytose > 50/µl möglich

  • Oligoklonales IgG fakultativ

  • Sonst wie MS

MRZ* i.d.R. negativ
Neurosarkoidose
  • Lympho-monozytäre Pleozytose 10–200/µl möglich

  • Keine bzw. milde Schrankenstörung

  • Sämtliche Routineparameter können verändert sein

  • sIL2-R* im Liquor erhöht

systemische Vaskulitiden: ZNS-Lupus erythematodes und Morbus Behçet mononukleäre bzw. granulozytäre Pleozytose < 50/µl bei ZNS-Lupus erythematodes fakultative IgG-Produktion/oligoklonales IgG
medikamenteninduzierte aseptische Meningitis überwiegend granulozytäre Pleozytose bis mehrere 1 000/µl möglich
  • Ausschlussdiagnose

  • Typische Medikamente:

    • Antibiotika (v.a. Trimethoprim/Sulfamethoxazol)

    • Nichtsteroidale Antirheumatika (v.a. Ibuprofen)

    • Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

*

MRZ = Antikörperreaktivität gegen Masern-, Röteln-, Zoster-Viren; sIL2-R = löslicher Interleukin-2-Rezeptor

Diagnostische Verfahren

  • 22.1

    Neuropsychologische Diagnostik am Beispiel der Multiplen Sklerose452

    • 22.1.1

      Einführung452

    • 22.1.2

      Neuropsychologie der MS452

    • 22.1.3

      Wissenswertes zu kognitiven Teilleistungsstörungen bei MS453

    • 22.1.4

      Kognitives Kerndefizit453

    • 22.1.5

      Auswirkungen kognitiver Teilleistungsstörungen453

    • 22.1.6

      Ursachen für kognitive Teilleistungsstörungen bei MS454

    • 22.1.7

      Diagnostik kognitiver Teilleistungsstörungen454

    • 22.1.8

      Therapie der kognitiven Defizite457

  • 22.2

    Sonografie461

    • 22.2.1

      Einführung462

    • 22.2.2

      Akutdiagnostik des Schlaganfalls463

    • 22.2.3

      Stenosegraduierung hirnversorgender Arterien466

    • 22.2.4

      Diagnose des zerebralen Zirkulationsstillstands467

    • 22.2.5

      Transkranielle B-Bild-Sonografie468

    • 22.2.6

      Sonografie der N.-opticus-Scheide468

    • 22.2.7

      Sonografie der Nerven und Muskeln469

  • 22.3

    Liquoranalytik470

    • 22.3.1

      Einführung471

    • 22.3.2

      Indikation für Liquoranalytik und Gewinnung des Liquors471

    • 22.3.3

      Fragestellung in der Liquoranalytik, Analytikstufen, Parameter, Methoden und Befunde472

    • 22.3.4

      Bakterielle Infektionen476

    • 22.3.5

      Neuroborreliose476

    • 22.3.6

      Virale Infektionen477

    • 22.3.7

      Liquorbefund bei MS478

    • 22.3.8

      Neurochemische Demenzdiagnostik479

    • 22.3.9

      Differenzialdiagnosen und Fazit479

Neuropsychologische Diagnostik am Beispiel der Multiplen Sklerose

Iris-Katharina Penner

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Neuropsychologische Diagnostik zählt zum Standard der neurologischen Diagnostik bei Multipler Sklerose (MS).

  • Der kognitive Status zu Beginn der MS-Diagnose ist prädiktiv für die Veränderung des Behinderungsgrades (EDSS-Progression) über die Zeit.

  • Als kognitive Screeningverfahren für die klinische Routine bieten sich die Kurzfassung der BICAMS an, die eine Durchführungszeit von 10 min in Anspruch nimmt, oder die komplette BICAMS-Batterie mit einer Durchführungszeit von 20 min.

  • Ein jährliches Monitoring des kognitiven Status ist angeraten, um kognitive Veränderungen in therapeutische Entscheidungen mit einfließen zu lassen.

  • Eine frühe Immuntherapie kann helfen, den kognitiven Status positiv zu beeinflussen.

  • Neben der Kognition sollten Fatigue, Depression und Angst ebenfalls in einem jährlichen Rhythmus erfasst und dokumentiert werden.

Einführung

Die neuropsychologische DiagnostikDiagnostikneuropsychologische dient dem Zweck, kognitive undNeuropsychologie emotional-affektive Funktionseinschränkungen infolge von Schädigungen des Gehirns mittels standardisierter und normierter Verfahren aufzudecken und zu quantifizieren. Dabei ist es wesentlich, die erhobene Testleistung eines Individuums in einen größeren Gesamtkontext aus Grunderkrankung, Begleitsymptomen, Persönlichkeitsstruktur und Motivation einzubetten. Dies stellt hohe Anforderungen an die Person des Untersuchers, da ein stupides Anwenden neuropsychologischer Tests nicht hinreichend ist. Grundlegende Kenntnisse in psychologischer Testtheorie, Anwendung und Auswertung neuropsychologischer Tests, ein breites Wissen im Hinblick auf neurologische und psychiatrische Erkrankungen, funktionelle Neuroanatomie und Psychopharmakologie sind Voraussetzung dafür, dass nicht nur für die jeweilige Fragestellung angemessene Testverfahren und Fragebögen angewendet, sondern diese auch richtig interpretiert werden. Während die neuropsychologische Diagnostik bei anderen Erkrankungen – und hier vor allem bei demenziellen Erkrankungen – fest etabliert und in ihrer Aussagekraft anerkannt ist, sehen wir uns bei der Multiplen Sklerose immer noch in der Situation, dass nur wenige Neurologen von ihrer Notwendigkeit überzeugt sind.
Daher konzentriert sich dieses Kapitel beispielhaft auf die neuropsychologische Diagnostik bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und vermittelt den derzeitigen „State of the Art“.

Neuropsychologie der MS

Leitsymptome

Neuropsychologie der MS

Als „Red Flag“ für den Beginn kognitiver Veränderungen bei MS gilt die Verlangsamung (Einschränkung der kognitiven Prozessierungsgeschwindigkeit). Daher ist es wichtig, gleich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einen kognitiven Status zu erheben, um den Einbruch in dieser Domäne möglichst frühzeitig zu erkennen. Weitere Kennzeichen sind Defizite
  • im verbalen und visuell-räumlichen Kurzzeitgedächtnis und Lernen,

  • der mentalen Flexibilität (v.a. eingeschränktes Multitasking) und

  • dem Arbeitsgedächtnis.

Wissenswertes zu kognitiven Teilleistungsstörungen bei MS

Kognitive TeilleistungsstörungenMultiple Sklerosekognitive Teilleistungsstörungen zählen mit einer Prävalenz von etwa 50% zu den Schlüsselsymptomen der MS (Benedict et al. 2006; Rao et al. 1991). Die Defizite können bereits früh im Krankheitsgeschehen auftreten. Auch bei einem klinisch isolierten (KIS; Feuillet et al. 2007; Khalil et al. 2011) und radiologisch isolierten Syndrom (RIS; Lebrun et al. 2010) sind mit sensitiven Testverfahren bereits Einschränkungen nachweisbar. Kognitive Teilleistungsstörungen bei MS sind weitgehend unabhängig vom Behinderungsgrad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) und werden auch bei Patienten mit benigner Verlaufsform beschrieben (Amato et al. 2006). Im Gegensatz zu den klassischen neurodegenerativen Erkrankungen ist die Progression als moderat einzustufen, wobei es Hinweise aus longitudinalen und Querschnittsuntersuchungen gibt, die annehmen lassen, dass mit der stärksten Progression in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung zu rechnen ist (Amato et al. 2001). Dies macht die Relevanz einer möglichst frühzeitigen neuropsychologischen Bestandsaufnahme deutlich, da nur mit einem individuellen Vergleichswert der Grad der Progression über die Zeit überhaupt erfasst werden kann.

Kognitives Kerndefizit

Bei Patienten mit Multiple Sklerosekognitives KerndefizitMS sind nicht alle kognitiven Domänen gleichermaßen betroffen. Daher spricht man von einem sogenannten kognitiven Kerndefizit (Calabrese und Penner 2007). Hierzu zählen die kognitive Verlangsamung, Probleme im verbalen und visuell-räumlichen Kurzzeitgedächtnis und Lernen sowie Einschränkungen in der mentalen Flexibilität und dem Arbeitsgedächtnis. Von den genannten kognitiven Domänen wird die kognitive Verlangsamung (Einbruch der kognitiven Prozessierungsgeschwindigkeit) als sogenannte Red Flag angesehen. Eine Verschlechterung der kognitiven Geschwindigkeit zeigt sich oftmals als erstes kognitives Symptom und sollte daher immer im Rahmen eines Screenings erfasst werden.

Auswirkungen kognitiver Teilleistungsstörungen

Alle genannten kognitiven TeilleistungenTeilleistungsstörungen, kognitiveAuswirkungen sind besonders alltagsrelevant. Daher sind die Auswirkungen auf das berufliche und soziale Leben häufig gravierend für die Patienten. Verschiedene Studien belegen, dass kognitiv beeinträchtigte Patienten im direkten Vergleich zu kognitiv intakten Personen seltener berufstätig sind, mehr Unterstützung in der Alltagsbewältigung benötigen und weniger sozial eingebunden sind (Amato et al. 1995; Benedict et al. 2016b). Die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit nimmt hierbei einen besonderen Stellenwert ein, da sie bereits in den frühen Stadien einen sensitiven kognitiven Parameter darstellt, der – wenn man ihn unmittelbar nach der Diagnosestellung erhebt – prädiktiv für den beruflichen Status der Patienten nach einem Zeitraum von 7 Jahren sein kann (Ruet et al. 2013).
Darüber hinaus wurde kürzlich eindrücklich dargestellt, dass das Detektieren von kognitiven Veränderungen frühzeitig im Krankheitsverlauf hilfreich ist, wenn es darum geht, Patienten mit hohem Risiko für eine rasche Behinderungsprogression und damit ein schlechtes klinisches Outcome über die Zeit zu ermitteln (Pitteri et al. 2017). Somit ist der kognitive Befund prädiktiv für EDSS-Progression, generelles klinisches Outcome über die Zeit sowie Berufsfähigkeit und sollte daher fester Bestandteil im diagnostischen Prozess sein.
Das Erfassen des kognitiven Status von Beginn der Erkrankung an hat aber nicht nur den Vorteil der klinischen Interpretation, sondern ist darüber hinaus auch von entscheidender gesundheitsökonomischer Bedeutung. Neueste Zahlen zu den Kosten der MS in Europa belegen, dass unabhängig vom Grad der Behinderung kognitive Defizite und Fatigue von Anfang an präsent sind und sie dadurch an den Krankheitskosten einen nicht unerheblichen Anteil haben (Kobelt et al. 2017). Vergleichbare Ergebnisse wurden in der Zwischenzeit für Deutschland und die Schweiz vorgelegt, sodass diese Zahlen als real anzusehen sind (Calabrese et al. 2017; Flachenecker et al. 2017).

Ursachen für kognitive Teilleistungsstörungen bei MS

Zur Pathogenese der Teilleistungsstörungen, kognitiveUrsachen bei MSkognitiven Störungen existieren viele Hypothesen. Eine hinreichende Beweisführung konnte jedoch bislang nicht vorgelegt werden. Eine erste ursprüngliche Hypothese ging davon aus, dass die Anzahl der Läsionen in der weißen Substanz über das Ausmaß kognitiver Beeinträchtigungen entscheidet. Dies kann man schon aus eigener klinischer Erfahrung und Beobachtung verwerfen, da nicht selten Patienten mit nur wenigen Läsionen dennoch gravierende kognitive Defizite aufweisen. Ausschlaggebend dafür, ob es zu kognitiven Einbußen kommt, ist die Lokalisation der Läsionen. Liegen diese an strategischen, für die Kognition wichtigen Schaltstellen, kann daraus ein Defizit entstehen. Häufig kann man von der Lokalisation der Läsionen auf das kognitive Defizit rückschließen. Damit kann ein neuropsychologischer Befund oftmals nochmals mithilfe des MRT-Befundes abgesichert werden. Eine hundertprozentige Zuordnung und eine generelle Verallgemeinerung sind allerdings aufgrund multipler Faktoren nicht möglich:
  • 1.

    Jedes Gehirn ist in seiner Vernetztheit und Komplexität einzigartig.

  • 2.

    Prozesse und Ausmaß der Hirnplastizität sind bei jedem Individuum unterschiedlich ausgeprägt und können in günstigen Fällen ein Defizit lange Zeit auf der Verhaltensebene kaschieren.

  • 3.

    Die individuelle kognitive Reservekapazität stellt eine Art Puffer dar und kann ebenfalls zu Kompensation und Kaschierung führen.

  • 4.

    Der eigene Lebensstil (Ernährung, Bewegung, Schlaf, Stressmanagment etc.) kann viel zu einer Verzögerung in der Manifestation kognitiver Defizite beitragen.

Daher lassen sich keine allgemeingültigen Aussagen treffen. Es gibt lediglich größere oder kleinere Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten und den Umfang kognitiver Defizite bei MS-Patienten.

Diagnostik kognitiver Teilleistungsstörungen

Eine neuropsychologische Teilleistungsstörungen, kognitiveDiagnostikDiagnostik erfolgt generell mittels standardisierter und normierter Testverfahren. Diese sind in der Lage, eine qualitative und quantitative Bestimmung der kognitiven Leistungsfähigkeit zu gewährleisten. Für MS-Betroffene stehen für die Untersuchung der kognitiven Kerndefizite verschiedene neuropsychologische Instrumente zur Verfügung. Hierbei gilt es, zwischen singulären Screeningtests, Screeningbatterien und umfangreichen neuropsychologischen Untersuchungen zu unterscheiden. Einzelne Screeningtests haben in der Regel eine Dauer von 1,5 bis 5 Minuten. Eine Screeningbatterie sollte eine Untersuchungszeit von 20 Minuten nicht überschreiten, um eine zeit- und kosteneffiziente Erfassung im klinischen Alltag zu ermöglichen. Eine umfangreiche neuropsychologische Untersuchung kann drei und mehr Stunden in Anspruch nehmen und sollte nur von ausgebildetem psychologischem Fachpersonal durchgeführt werden.

Merke

Bei MS ist eine frühzeitige neuropsychologische Bestandsaufnahme bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vor dem Hintergrund einer ersten Bestandsaufnahme, z.B. zur Prädiktion des klinischen Verlaufs, und der longitudinalen Dokumentation (z.B. im Rahmen des Therapiemonitorings) äußerst sinnvoll. Nur dadurch kann es gelingen, Veränderungen zeitnah zu erfassen und die Therapie entsprechend zu überdenken und anzupassen. Für das Monitoring reichen einzelne Screeningtests weniger aus als eine Screeningbatterie (z.B. BICAMS short, BICAMS).

Screeningtests

sdmt
Beim Symbol Digit Modalities TestSymbol Digit Modalities Test (SDMT; Smith 1973) werden den Patienten 9 Symbole mit der entsprechenden Zuordnung der Zahlen 1–9 präsentiert. Die Aufgabe besteht für die Patienten darin, innerhalb von 90 Sekunden dem jeweiligen Symbol die richtige Zahl zuzuordnen und diese dem Untersucher laut zu nennen. Die Vorlage mit den richtigen Zuordnungen bleibt während der gesamten Testdurchführung für die Patienten sichtbar. Gemessen werden mit diesem Test die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und das Arbeitsgedächtnis. Der SDMT hat sich als sensitiver, zuverlässiger und aufgrund der Zeitökonomie für den klinischen Alltag als sehr praktikabler Test erwiesen.
Cvlt-Ii/Vlmt
Der California Verbal Learning Test IICalifornia Verbal Learning Test II (CVLT-II; Delis et al. 2000) und der Verbale Lern- und MerkfähigkeitstestVerbaler Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT; Helmstaedter et al. 2001) sind Verfahren, mit denen die Funktionsfähigkeit des verbalen Kurz- und Langzeitgedächtnisses sowie die verbale Lernfähigkeit untersucht werden können. Beim CVLT-II werden den Patienten 16 Wörter vorgelesen, von denen je 4 zu einer übergeordneten Kategorie gehören (z.B. Kleidungsstücke, Gemüse). Die Patienten sollen so viele Wörter wie möglich encodieren, memorieren und sofort nach der Präsentation wiedergeben. Es gibt fünf Wiederholungsdurchgänge, in denen den Patienten jeweils alle Begriffe vorgelesen werden. Der VLMT ist ähnlich aufgebaut, mit dem Unterschied, dass nur 15 Wörter präsentiert werden, die aber nicht zu einer übergeordneten Wortkategorie gehören. Für die Überprüfung des verbalen Langzeitgedächtnisses werden die Patienten nach 25–30 Minuten nochmals gebeten, so viele Wörter, wie ihnen ohne erneutes Vorlesen einfallen, zu benennen. Die Rekognitionsleistung wird zudem durch das Vorlesen der bereits genannten Wörter und von Distraktorwörtern erfasst. Die Patienten sollen hierbei diejenigen Wörter als bereits bekannt erkennen, die ihnen in den 5 Lerntrials vorgelesen wurden.
bvmt-r
Der Brief Visual Memory Test-RevisedBrief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R; Benedict 1997) erfasst das visuell-räumliche Kurz- und Langzeitgedächtnis. Den Patienten wird für 10 Sekunden eine Vorlage mit 6 geometrischen Formen präsentiert. Danach haben sie die Aufgabe, aus dem Gedächtnis diese Formen und ihre Lokalisation so genau wie möglich auf ein leeres Blatt Papier zu zeichnen. Es gibt insgesamt drei Durchgänge, während derer die Patienten je 10 Sekunden Zeit haben, sich die 6 Formen und ihre Lokalisation einzuprägen. Für den Spätabruf werden die Patienten nach 25–30 Minuten gebeten, nochmals so viele Figuren aus dem Gedächtnis zu zeichnen, wie ihnen ohne nochmalige Präsentation einfallen. Ähnlich wie beim verbalen Lerntest wird auch beim BVMT-R die Wiedererkennungsleistung damit überprüft, dass den Patienten die bereits in den Lerndurchgängen gezeigten 6 Figuren zusammen mit Distraktorfiguren gezeigt werden. Jene des Lerndurchgangs sollen erkannt werden.
Stroop-Test
Beim Stroop-TestStroop-Test handelt es sich um den sogenannten Farb-Wort-Interferenz-TestFarb-Wort-Interferenz-Test (Stroop 1935). Unter ökonomischen Gesichtspunkten betrachtet, ist die Victoria-Version des Tests zu empfehlen (Spreen und Strauss 1991). Hierbei werden dem Patienten 3 verschiedene Tafeln gezeigt. Auf der ersten Tafel werden Farbpunkte in Gelb, Grün, Rot und Blau präsentiert. Die Aufgabe für die Patienten besteht darin, so rasch, aber auch so richtig wie möglich die Farbe der Punkte zu benennen. Danach wird Tafel 2 präsentiert. Darauf werden verschiedene Wörter in den 4 genannten Farben dargeboten. Die Patienten sollen wieder so rasch und so richtig wie möglich die Farbe benennen, in der die Wörter geschrieben sind. Zum Abschluss wird Tafel 3 vorgelegt. Sie zeigt nun die Farbwörter gelb, grün, rot und blau in inkohärenten Farben. Die Aufgabe besteht für die Patienten erneut darin, nicht das Farbwort vorzulesen, sondern dem Untersucher die Farbe zu nennen, in der es geschrieben ist. In der Auswertung wird die Zeit, die ein Patient für Tafel 3 benötigt hat, in Beziehung zu Tafel 1 gesetzt. Diese Differenz gibt Aufschluss über die Interferenzanfälligkeit und Funktionsfähigkeit der selektiven Aufmerksamkeit. Wichtig vor der Anwendung dieses Tests ist die Überprüfung auf Rot-Grün-Blindheit mittels des Ishihara-Farbwahrnehmungstests (Ishihara 1917).
BICAMS-Screeningbatterie
Bei der „Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis“-BatterieBrief-International-Cognitive-Assessment-for-Multiple-Sclerosis-Batterie handelt es sich um den ersten internationalen Konsensus für das Screening kognitiver Defizite bei MS-Patienten. Sie wurde 2012 von einem Expertengremium empfohlen (Langdon et al. 2012). Hierbei wurden drei der zuvor bereits beschriebenen Screeningtests aufgrund ihrer äußerst guten psychometrischen Eigenschaften ausgewählt: SDMT, CVLT-II (VLMT für den deutschsprachigen Raum aufgrund besserer Normwerte) und BVMT-R. Für die Tests CVLT-II (VLMT) und BVMT-R wurde entschieden, aus Zeitgründen nur die Lerntrials einzubeziehen. Die langfristige Behaltensleistung sowie die Rekognition wurden hierbei nicht berücksichtigt. Insgesamt beträgt die Durchführungszeit der BICAMS-Batterie ca. 20 Minuten. Für Anwender, die diesen Zeitaufwand nicht erbringen können, wird empfohlen, zumindest den SDMT als einzelnen Screeningtest regelmäßig (mindestens einmal jährlich) durchzuführen.
In einer umfangreichen multizentrischen Studie in Deutschland wurde die BICAMS-Batterie auf ihre Machbarkeit in der klinischen Routine an einer Stichprobe von mehr als 1 600 MS-Patienten untersucht. Es zeigten sich zahlreiche Applikations- und Auswertefehler in der Anwendung durch nicht fachmännisches psychologisches Personal trotz eingehender Schulung der einzelnen Studienzentren (Filser et al. 2017). Vor allem die Auswertung der kognitiven Tests scheint erhebliche Probleme zu bereiten, sodass eine zentralisierte Auswertung der Testergebnisse angeraten ist.
In einer weiteren Analyse wurde der Frage nachgegangen, ob BICAMS ggf. gekürzt werden kann, da sich im klinischen Alltag auch eine 20-minütige Screeningbatterie kaum realisieren lässt. Hier zeigte sich, dass jeder der drei Einzeltests für sich gesehen in Akkuratheit und Sensitivität im Vergleich zur kompletten BICAMS-Batterie nicht ausreicht. Bei den zwei Testkombinationen ergab sich eine mehr als 93-prozentige Übereinstimmung, wenn SDMT und BVMT-R zusammen appliziert wurden (Penner et al. 2018). Somit kann die Empfehlung gegeben werden, dass zumindest zwei der drei BICAMS-Tests jährlich durchgeführt werden sollten und die Kombination aus SDMT und BVMT-R sich als die sinnvollste darstellt.

Elaborierte neuropsychologische Untersuchungen

Kognitive Screeningtests und kognitive Screeningbatterien dienen dem Ziel, in der klinischen Routine den Verdacht auf eine kognitive Veränderung zeitnah und kosteneffizient zu verifizieren oder zu falsifizieren. Es sei aber an dieser Stelle explizit betont, dass Screeninginstrumente eine elaborierte neuropsychologische Untersuchung, wie sie von geschultem Fachpersonal durchgeführt wird, nicht ersetzen können.

Merke

Eine umfangreichere Untersuchung sollte immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn Patienten einen deutlichen Leidensdruck und Einschränkungen im Alltag (Berufsleben, Sozialleben) zum Ausdruck bringen.

Oftmals ist unklar, ob bei einem Patienten die Fatigue, eine Depression oder eine kognitive Teilleistungsstörung vorliegt. Solche Fragestellungen lassen sich nicht anhand von Screeninginstrumenten beantworten, sondern bedürfen einer eingehenden Untersuchung durch erfahrene Psychologen.

Therapie der kognitiven Defizite

Immuntherapien für milde/moderate Verlaufsformen

Interferone und Glatiramerazetat
Eine verlaufsmodifizierende Teilleistungsstörungen, kognitiveImmuntherapienImmuntherapie mit InterferonenInterferone und GlatiramerazetatGlatiramerazetat scheint Studien zufolge einen günstigen Effekt auf die Hirnleistung von Patienten mit MS zu haben (Fischer et al. 2000; Patti et al. 2010, 2013; Penner et al. 2012; Ziemssen et al. 2014). Es ist anzunehmen, dass über die positive Wirkung auf die Inflammation, die ihrerseits einen gewissen Schutz vor struktureller Schädigung darstellt, auch ein Benefit hinsichtlich weiterer kognitiver Verschlechterung ableitbar ist. Eine spezifische symptomatische Wirksamkeit ist jedoch nicht nachgewiesen.
Teriflunomid
Zu TeriflunomidTeriflunomid liegen bislang keine harten Kognitionsdaten vor. In der Phase-IV-Studie Teri-PRO wurde die Multiple Sclerosis Performance Scale (MSPS) eingesetzt. Hierbei handelt es sich um ein Selbstbeurteilungsinstrument, das neben diversen für die MS typischen physischen Symptomen auch Kognition, Fatigue und Depression abbildet. Während unter Teriflunomid die Selbsteinschätzung zur Kognition über einen Zeitraum von 48 Wochen eine leichte Verbesserungstendenz zeigte, bildeten sich deutlichere Effekte zur Fatigue ab, vor allem bei Patienten mit einer schwergradigen Fatigue-Symptomatik (Gold et al. 2016).
Dimethylfumarat (DMF)
Studienergebnisse Dimethylfumaratzum DMF deuten ebenfalls auf eine Stabilisierung des kognitiven Status über eine Beobachtungsdauer von 12 Monaten hin (Forsberg et al. 2015). Der SDMT änderte sich im Mittel unter der Medikation um einen Punkt. Da für den SDMT der klinisch relevante Veränderungswert bei 4 und mehr Punkten liegt, kann das Ergebnis nur im Sinne einer Stabilisierung interpretiert werden.

Immuntherapien für (hoch-)aktive Verlaufsformen

Natalizumab
Zu NatalizumabNatalizumab liegen Daten aus verschiedenen Studien vor, die eine günstige Beeinflussung der kognitiven Leistungsfähigkeit unter Therapie dokumentieren. In einer ersten Studie wurde die Leistung im SDMT über einen Beobachtungszeitraum von 48 Wochen unter Therapie untersucht (Morrow et al. 2010). Hierbei zeigte sich ein stetiges Ansteigen der Leistung. Die Ergebnisse dieser Studie sind vor dem Hintergrund eines Lerneffektes über die Zeit (alle 4 Wochen wurde derselbe Test durchgeführt) durchaus kritisch zu diskutieren, obwohl die Autoren anmerken, dass das Delta zwischen den Testungen über die Zeit kleiner anstatt größer wurde.
In einer weiteren Studie zeigten sich die deutlichsten Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit nach einem Jahr Beobachtungszeit. Während bei Beginn 29% der Patienten als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, waren es nach einem Jahr nur noch 19%, wobei sich der Effekt im zweiten Jahr leicht abschwächte, aber stabil blieb (Iaffaldano et al. 2012). Eine Folgestudie berichtete über eine deutliche Steigerung der Leistungsfähigkeit in unterschiedlichen kognitiven Domänen 4 Wochen nach Therapieinitiierung. Bis Woche 12 gab es eine stetige Leistungsverbesserung, die danach leicht abfiel und sich ab Woche 24 auf einem guten mittleren Niveau einpendelte. Über den restlichen Beobachtungszeitraum von 48 Wochen blieb die Leistungsfähigkeit dann stabil (Wilken et al. 2013).
Daten aus der STRIVE-Studie belegen nach einer 2-jährigen Therapie mit Natalizumab eine klinisch relevante Verbesserung der Kognition, gemessen mit dem SDMT, und eine korrespondierende signifikante Abnahme der Arbeitsfehlzeiten (Perumal et al. 2017).
Fingolimod
Effekte von FingolimodFingolimod wurden in verschiedenen Reanalysen der Daten aus den Zulassungsstudien Transforms, Freedoms und Freedoms II beschrieben (Cohenet al. 2013). Kritisch ist hier anzumerken, dass keine der Studien gepowert war, um explizit einen kognitiven Effekt der Medikation nachzuweisen. Des Weiteren wurde – weil die genannten Studien nicht auf die Kognition per se fokussierten – keine kognitive Testbatterie angewendet, sondern lediglich der PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) als Kriterium für kognitive Leistungsfähigkeit gewählt. Patienten unter Therapie mit Fingolimod schnitten in den genannten Studien hinsichtlich der PASAT-Leistung besser ab als Patienten unter Placebo und Interferon β-1a. Die Effekte waren allerdings sehr klein und lassen keinen Schluss auf eine klinisch relevante Verbesserung zu. Eine Stabilisierung des kognitiven Status unter der Medikation kann aber bereits als großer Benefit für betroffene Patienten angesehen werden
Die 5-Jahres-Daten der nichtinterventionellen Studie PANGAEA dokumentieren eine klinisch relevante Verbesserung der kognitiven Leistung gemessen mit dem SDMT nach 3-jähriger Behandlungszeit (Ziemssen et al. 2017). Wie auch die Daten zu Natalizumab zeigt sich die Wirksamkeit auf die Kognition nicht unmittelbar, sondern erst im Verlauf mehrerer Jahre unter der gegebenen Therapie.
Alemtuzumab
Zum AlemtuzumabAlemtuzumab liegen bislang keine harten Kognitionsdaten vor. In der Care-MS-II-Studie wurde lediglich der Functional Assessment of Multiple Sclerosis (FAMS) als Instrument zur Erfassung der Lebensqualität durchgeführt. Insgesamt wurde die Lebensqualität der Patienten unter Therapie über 4 Jahre besser eingeschätzt als zur Baseline. Die stärksten Effekte waren in den ersten beiden Jahren nach Therapieinitiierung zu verzeichnen (Moreau 2015).
Daclizumab
Die Wirksamkeit von DaclizumabDaclizumab auf die kognitive Leistungsfähigkeit wurde bislang in einer Studie gegen Interferon β-1a über einen Zeitraum von 144 Wochen dokumentiert. Hier zeigte sich zunächst für beide Medikamente ein positiver Effekt, der unter Interferon β-1a ab Woche 72 stabil blieb, für Daclizumab aber kontinuierlich weiter anstieg (Benedict et al. 2016a). Nach 144 Wochen ergab sich unter Therapie mit Daclizumab ein Differenzwert von mehr als sechs Punkten im SDMT, was als deutliche klinisch relevante Verbesserung zu interpretieren ist. Da die Stichprobengröße zu Woche 144 aufgrund des Rekrutierungsdesigns nur noch ein Drittel der Ausgangsstichprobe betrug, müssten diese Werte an einer Folgestudie mit Langzeitdaten verifiziert werden. Da das Medikament im März 2018 aufgrund schwerer unerwünschter Wirkungen vom Markt genommen wurde, ist mit diesen Daten nicht mehr zu rechnen.

Merke

Da alle existierenden Daten zur kognitiven Leistungsfähigkeit bei Patienten unter einer Immuntherapie gezeigt haben, dass Patienten davon profitieren, ist es angeraten, möglichst früh im Krankheitsgeschehen mit einer Immuntherapie zu beginnen. Es ist anzunehmen, dass der Erhalt von strukturellem Gewebe langfristig gesehen der Kognition zugutekommt.

Nichtpharmakologische symptomatische Therapie kognitiver Störungen

Da es bislang wenig Teilleistungsstörungen, kognitivesymptomatische Therapienbis keine Evidenz für die Wirksamkeit symptomatischer pharmakologischer Therapien gibt (Amato et al. 2013; Mäurer et al. 2013), stellen nichtpharmakologische Therapieansätze eine für die betroffenen Patienten Erfolg versprechende Alternative dar.

Sport und Bewegung (Exercise Training)

Zur Wirksamkeit Teilleistungsstörungen, kognitiveSport und Bewegungvon sportlicher Aktivität auf die kognitive Leistungsfähigkeit von MS-Patienten gab es zunächst keine einheitlichen Ergebnisse (Oken et al. 2004; Prakash et al. 2007; Romberg et al. 2005). Eine jüngere Arbeit verglich erstmals drei unterschiedliche Sportinterventionen (moderates Laufbandtraining, moderates Ergometertraining und Yoga) in ihrer Wirkung auf einen Teilaspekt der Kognition (exekutive Kontrolle; Sandroff et al. 2015). Hierbei stellte sich heraus, dass MS-Patienten den größten Nutzen durch das Laufbandtraining erzielten. Um der Frage nach der Intensität eines wirksamen Laufbandtrainings nachzugehen, variierten die Autoren in einer Folgearbeit die Trainingsintensitäten (Sandroff et al. 2016). Es wurde hierbei zwischen leichtem (30% Herzfrequenzreserve = Heart Rate Recovery, HRR), moderatem (50% HRR) und intensivem Training (70% HRR) unterschieden. Aus den Ergebnissen der Studie lässt sich ableiten, dass die Intensität keinen signifikanten Einfluss auf die kognitive Teilleistung hatte. Die Patienten konnten unter allen drei Bedingungen einen positiven Effekt des Trainings auf Geschwindigkeitsparameter, nicht aber auf die Korrektheit der Antworten (Qualität der Leistungen) verzeichnen.
Die beiden Studien sind trotz der interessanten Ergebnisse durchaus kritisch zu betrachten, da die Patienten hier sofort im Anschluss nach einmaliger Trainingseinheit auf einen Effekt hin getestet wurden. Daten über länger dauernde Trainingsperioden (z.B. Sport über 3 Monate und länger) und ein systematisches Dokumentieren der kognitiven Leistung über längere zeitliche Perioden liegen bis dato nicht vor.

Merke

Wie bei den demenziellen Erkrankungen bereits nachgewiesen, führt sportliche Betätigung auch bei MS-Patienten zu besserer geistiger Leistung. Die Patienten sollten daher dazu ermuntert werden, zweimal pro Woche für mindestens 40 Minuten ein moderates Ausdauertraining zu absolvieren. Dabei kommt es weniger darauf an, in welcher Intensität trainiert wird, sondern dass überhaupt Bewegung stattfindet.

Neuropsychologische Rehabilitation

Neben sportlicher Aktivität bietet die neuropsychologische RehabilitationRehabilitationneuropsychologische eine weitere Behandlungsalternative. Das hierbei zugrunde liegende Konzept sieht vor, dass beeinträchtigte kognitive Teilleistungen mittels spezifischer kognitiver Aufgaben (computerbasiert, edukativ vermittelt) trainiert, somit gefordert und gefördert werden. Im Gehirn sollen auf diese Art und Weise alternative Kommunikationspfade angeregt und dadurch die Leistungsfähigkeit der Patienten verbessert werden.
Das Fazit eines Cochrane-Reviews zur Wirksamkeit neuropsychologischer Rehabilitation bei MS-Patienten ist niederschmetternd, da die Autoren aus den analysierten Studien nur eine niedrige Evidenz ableiten konnten (Rosti-Otajärvi und Hämäläinen 2014). Schaut man die Arbeiten genauer an, fällt auf, dass die Mehrzahl der eingeschlossenen Studien deutliche methodologische Schwächen aufweisen (u.a. fehlende Kontrollgruppen, kleine Fallzahlen, Heterogenität der Interventionen).
In einer Studie von Penner und Kollegen wurden MS-Patienten mit einem computerisierten Arbeitsgedächtnistraining „BrainStim“ behandelt (Vogt et al. 2009). Hierbei zeigte sich sowohl nach einem 4-wöchigen intensiven als auch nach einem 8-wöchigen verteilten Training eine signifikante Leistungsverbesserung. Neben der kognitiven Leistungsverbesserung wiesen Patienten nach dem Training eine geringere Fatigue-Symptomatik auf. Eine spezifische neuropsychologische Rehabilitation ist somit in der Lage, neben Veränderungen in aufgabenspezifischen neuronalen Schaltkreisen auch Veränderungen in psychosozialen Aspekten (z.B. Motivation, Fatigue) herbeizuführen und damit entscheidend zur Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen beizutragen.
In Zukunft ist in diesem Bereich sicher viel Forschungsarbeit zu leisten, um die Schwächen der Vorgängerstudien zu vermeiden und zu eindeutigen Resultaten zu gelangen. Auch ist zu überlegen, ob einfache Train-and-Drill-Ansätze für jeden Patienten geeignet sind oder ob man nicht eher auf edukative Konzepte (z.B. Neuroedukation) und aktive Anleitung zur Selbstwirksamkeit (z.B. Mindfulness Based Stress Reduction, MBSR; Meditation) fokussieren sollte und somit mehr Nachhaltigkeit für die Betroffenen schaffen könnte.

Achtung

Ein unkontrolliertes Trainieren der Hirnfunktion im Sinne von „viel hilft viel“ ist nicht zu empfehlen und nicht zielführend. Eine seriös gestaltete neuropsychologische Intervention orientiert sich am ermittelten kognitiven Beschwerdebild der Patienten. Eine kognitive Intervention (sei es Training, Neuroedukation, Meditation) sollte immer auf das Individuum und seine konkreten Schwächen im Rahmen der Grunderkrankung zugeschnitten sein.

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Sonografie

Uwe Walter

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

Etablierte Anwendungen in der Neurologie auf einen Blick

  • Vaskulärer Ultraschall:

    • Akutdiagnostik des Schlaganfalls: Detektion und ätiologische Beurteilung von Stenosen bzw. Verschlüssen extra- und intrakranieller hirnversorgender Arterien

    • Detektion und Monitoring intrakranieller Vasospasmen bei Subarachnoidalblutung

    • Graduierung von Stenosen hirnversorgender Arterien zur Klärung der Indikation einer Intervention (Stent, operative Versorgung)

    • Diagnose des zerebralen Zirkulationsstillstands

    • Detektion einer Arteriitis extrakranieller Arterien (v.a. Riesenzellarteriitis)

    • Beurteilung der emboligenen Aktivität (Detektion von Mikroembolie-Signalen) bei arteriosklerotischen Stenosen präzerebraler Arterien

    • Detektion eines kardialen bzw. pulmonalen Rechts-Links-Shunts

    • Darstellung von Venen vor/während der geplanten Anlage zentralvenöser Katheter

  • Transkranielle B-Bild-Sonografie:

    • Echogenitätsbeurteilung von Substantia nigra und Basalganglien zur Früh- und Differenzialdiagnostik des Parkinson-Syndroms

    • Monitoring von Ventrikelweiten in der Neurointensivmedizin

  • Orbita-Sonografie:

    • Messung der Weite der Optikusscheiden zur Detektion und Verlaufskontrolle einer intrakraniellen Hypertension (z.B. bei Pseudotumor cerebri)

  • Nerv-Muskel-Sonografie:

    • Diagnostik von traumatischen Veränderungen, Kompressionssyndromen, entzündlichen Erkrankungen und Tumoren peripherer Nerven/Nervenwurzeln

    • Detektion von Muskelfaszikulationen bei Motoneuronerkrankungen

    • Ultraschallgeführte Injektionsbehandlung perineural (Anästhetika, Steroide), intraglandulär bzw. intramuskulär (Botulinumtoxin)

Einführung

Die SonografieSonografie bei den o.a. neurologischen Indikationen (s.a. Tab. 22.2) ist eine ärztliche Aufgabe und erfolgt mit unterschiedlicher Gewichtung durch Neurologen, Radiologen, Internisten, Chirurgen und Pädiater. Standarduntersuchungen werden heute auch von erfahrenen medizinisch-technischen Assistenten in einem ärztlich geleiteten Ultraschalllabor ausgeführt.
Vorteile der Sonografie sind die Nichtinvasivität, Wiederholbarkeit (z.B. zum Monitoring), Mobilität und geringe Anfälligkeit gegenüber Bewegungsartefakten. Nachteile sind – neben möglicher Affektion der Bildqualität durch patientenseitige Faktoren (Adipositas, Lagerung etc.) – die Abhängigkeit der Befundqualität von der Erfahrung des Untersuchers und die bedingte Nachbeurteilbarkeit archivierter Sonogramme. Vor selbstständiger Durchführung dieser Diagnostik sollte daher ein entsprechender Befähigungsnachweis der zuständigen Fachgesellschaften (in Deutschland die Deutsche Gesellschaft für klinische Neurophysiologie und funktionelle Bildgebung [DGKN] und die Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin [DEGUM]) angestrebt werden, insbesondere wenn dieser nicht als Teil einer abgeschlossenen Facharztausbildung erworben wurde.
Nachfolgend werden die Standards zu Fragestellung, Untersuchungsumfang und Beurteilungskriterien für leitlinienrelevante Anwendungen der Sonografie in der Neurologie in gebotener Kürze dargestellt. Selbstverständliche Voraussetzungen zur Sonografie, wie die ausreichende Compliance des Patienten, die spezielle Qualifikation des Untersuchers und adäquate räumliche, gerätetechnische und hygienische Bedingungen, werden dabei nicht gesondert wiederholt.

Akutdiagnostik des Schlaganfalls

Beim akuten Schlaganfall erbringt die extra- und transkranielle Doppler- und Duplex-SonografieSonografieSchlaganfallSchlaganfallSonografie – auch bei bereits durchgeführter CTA oder MRA – weitere ätiologische und prognostische Informationen über den zugrunde liegenden Gefäßprozess und wird bei allen Patienten mit akuten zerebralen Ischämien (Hirninfarkt und TIA) empfohlen, möglichst innerhalb der ersten 24 Stunden nach stationärer Aufnahme (Hennerici et al. 2017). Zu unterscheiden ist dabei die Sofortdiagnostik in speziellen Fällen („Fast-Track“-Sonografie, in der Regel bis 6 Stunden nach Symptombeginn), um über die Thrombektomie-Indikation zu entscheiden, von der Standarddiagnostik, die der Abklärung der Schlaganfall-Ätiologie dient (Widder et al. 2013). Nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung wird die tägliche transkranielle Doppler- bzw. Duplex-Sonografie am 4. bis 14. Tag nach Blutungseintritt zur Detektion und Beurteilung von Vasospasmen empfohlen (Steinmetz et al. 2012).

Fast-Track-Sonografie

Fast-Track-SonografieSchlaganfallFast-Track-SonografieBei bis zu 10 % aller Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall kommt eine Kombination von intravenöser Thrombolysebehandlung (Zeitfenster bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn) und endovaskulärer Thrombektomie oder die alleinige Thrombektomie in folgenden Zeitfenstern in Betracht (Ringleb et al. 2015):
  • Bei Verschlüssen des vorderen Kreislaufs: bis 6 Stunden nach Symptombeginn, bei bildgebendem Nachweis eines deutlichen Mismatch auch länger

  • Bei akutem A.-basilaris-Verschluss: bis zu 12 Stunden (Koma-Dauer < 4 Stunden)

Bei klinischem Verdacht auf einen proximalen intrakraniellen Gefäßverschluss im Bereich der intrakraniellen A. carotis bzw. der A. cerebri media im M1- oder M2-Segment (National-Institute-of-Health-Stroke-Scale-[NIHSS-]Score ≥6) und der A. basilaris sollte bei potenziell für eine endovaskuläre Thrombektomie geeigneten Patienten eine unverzügliche Gefäßdiagnostik mittels CTA (alternativ MRA oder Duplex-Sonografie) durchgeführt werden, ohne die systemische Thrombolyse zu verzögern (Hennerici et al. 2017). Wenn die CTA bzw. MRA kontraindiziert oder nicht möglich sind, sollte bei potenziell für eine endovaskuläre Thrombektomie geeigneten Patienten mit Verdacht auf Gefäßverschluss im vorderen Kreislauf die Fast-Track-Sonografie durch einen qualifizierten Arzt erfolgen (Widder et al. 2013). Diese kann auch bei vertebrobasilärer Ischämie erwogen werden, bleibt hier aber oft unsicher.
  • Voraussetzungen:

    • Klinischer Verdacht auf akuten Verschluss der intrakraniellen A. carotis bzw. der A. cerebri media im M1-Segment (NIHSS-Score ≥ 8 oder fluktuierende Symptomatik)

    • Keine andere schnellere neurovaskuläre Bildgebung verfügbar

    • Untersuchung erst nach (!) Start der ggf. indizierten systemischen Thrombolyse

  • Fragestellungen:

    • Verschluss der A. cerebri media im M1-Segment (proximal oder distal)?

    • Verschluss der intrakraniellen A. carotis interna?

    • Verschluss oder Stenose der extrakraniellen A. carotis interna? Ggf. Ätiologie? Stenosegrad?

  • Untersuchungsumfang:

    • Extrakranielle Duplex-Sonografie: Darstellung und Doppler-Ableitung der A. carotis communis und A. carotis interna ipsilateral zum akuten Hirninfarkt

    • Transkranielle Duplex-Sonografie: Darstellung und Doppler-Ableitung der A. cerebri media und intrakraniellen A. carotis ipsilateral zum akuten Hirninfarkt

    • Bei patientenseitig unzureichenden Schallbedingungen: Verwendung eines Ultraschall-Kontrastmittels

  • Therapierelevante Befundaussagen:

    • Extrakranielle A. carotis interna: offenes Gefäßlumen ohne oder mit Anhalt für intrakraniellen Verschluss; echoarmer Thrombus ohne größere arteriosklerotische Plaque (V.a. Embolie); Verschluss bei stenosierender arteriosklerotischer Plaque (V.a. autochthone Thrombose); hämodynamisch relevante Stenose durch arteriosklerotische Plaque (mittels Stent-PTA behandelbar oder nicht); sonstige Gefäßpathologie (z.B. Dissektion oder Arteriitis)

    • Intrakranielle Gefäße: fehlende vs. vorliegende Darstellung der A. cerebri media (Abb. 22.1b) bzw. der A. carotis interna

Standard-Sonografie bei akutem ischämischem Schlaganfall

Die Doppler-SonografieDoppler-SonografieSchlaganfallDoppler-Sonografie und möglichst auch die farbcodierte Duplex-SonografieDuplex-SonografieSchlaganfallfarbcodierte Duplex-Sonografie der extra- und intrakraniellen hirnversorgenden Arterien sollen bei allen Patienten mit ischämischem Schlaganfall (TIA und Hirninfarkt) im Rahmen der Akutdiagnostik, die typischerweise auf der Stroke Unit erfolgt, durchgeführt werden. In der Regel soll diese Untersuchung innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme erfolgen (Hennerici et al. 2017). Diese dient – zusammen mit der laborbasierten und kardialen Diagnostik – der Klärung der Ätiologie des zugrunde liegenden Gefäßprozesses sowie der Beurteilung der zerebralen Hämodynamik.

Merke

Von vorrangiger Bedeutung innerhalb der ersten 24 Stunden nach stationärer Aufnahme ist der Nachweis einer extrakraniellen symptomatischen hochgradigen Karotisstenose mit entsprechender Notwendigkeit einer frühzeitigen therapeutischen Intervention.

Der Untersuchungs- und Dokumentationsumfang ist in den Empfehlungen der DEGUM vorgegeben (Arbeitskreis vaskulärer Ultraschall 2011). Zur Untersuchungstechnik und Befundbewertung wird auf die einschlägigen Fachbücher, Übersichtsarbeiten und Leitlinien verwiesen (z.B. Arning et al. 2008, 2010; Eckstein et al. 2013; Krejza und Baumgartner 2004; Ness et al. 2013).
  • Voraussetzungen:

    • Nachweis oder differenzialdiagnostisch hochgradiger Verdacht auf akuten ischämischen Schlaganfall (TIA bzw. Hirninfarkt)

  • Fragestellungen:

    • Verschluss oder Stenose extrakranieller Arterien? Ggf. Ätiologie? Stenosegrad?

    • Verschluss oder Stenose intrakranieller Arterien?

    • Hinweise auf gestörte zerebrale Hämodynamik? Kollateralisationsverhältnisse?

  • Untersuchungsumfang:

    • Extrakranielle Doppler-Sonografie (falls keine Duplex-Sonografie erfolgt): jeweils beidseitige Untersuchung von A. supratrochlearis (ohne und mit Kompression der Äste der A. carotis externa), A. carotis communis, A. carotis externa, A. carotis interna, A. vertebralis (Atlasschleife, optional: Abgang), A. subclavia

    • Transkranielle Doppler-Sonografie (falls keine Duplex-Sonografie erfolgt): jeweils beidseitige Untersuchung transtemporal von A. cerebri media, A. carotis interna, A. cerebri anterior, A. cerebri posterior; transforaminale Untersuchung von A. vertebralis beidseits und A. basilaris bis zur maximal darstellbaren Tiefe (≤ 125 mm)

    • Extrakranielle Duplex-Sonografie: jeweils beidseitige Darstellung und Doppler-Sonografie von A. carotis communis (mit Messung der Intima-Media-Dicke), A. carotis externa, A. carotis interna, A. vertebralis (V2-Segment mit Messung des Durchmessers, optional: Abgang, V1- und V3-Segment), A. subclavia; bei Verdacht auf Arteriitis temporalis zusätzlich: A. temporalis superficialis (einschließlich der Rr. parietales et frontales) und A. axillaris

    • Transkranielle Duplex-Sonografie: jeweils beidseitige Darstellung und Doppler-Sonografie transtemporal von A. cerebri media, A. carotis interna, A. cerebri anterior, A. cerebri posterior (optional: A. cerebelli superior und A.-basilaris-Kopf); transforaminale Untersuchung von A. vertebralis beidseits und A. basilaris (optional: A. cerebelli inferior posterior, A. cerebelli inferior anterior)

    • Bei patientenseitig unzureichenden Schallbedingungen: Verwendung eines Ultraschall-Kontrastmittels erwägen

  • Therapierelevante Befundaussagen:

    • Extrakranielle Arterien: echoarmer Verschluss ohne höhergradige lokale Gefäßpathologie (V.a. kardiogenen Thrombus); Zeichen der generalisierten Arteriosklerose; Graduierung von arteriosklerotischen Stenosen (insbesondere bei symptomatischer Stenose der A. carotis interna (Abb. 22.2a):

      • NASCET-Stenosegrad > 50% → Indikation zur OP bzw. Stent-Implantation

      • NASCET-Stenosegrad < 50%

    • Ulkus oder rupturierte Plaque (→ evtl. Veranlassung einer Mikroembolie-Detektion); Verschluss bei rupturierter arteriosklerotischer Plaque (V.a. autochthone Thrombose); flottierender wandständiger Thrombus (Abb. 22.2b); Dissektion; Arteriitis (echoarme Gefäßwandverdickung, Abb. 22.2c); „Subclavian-Steal“-Phänomen; Hypoplasie oder Aplasie; anatomische Anomalien

    • Intrakranielle Arterien: Lokalisation, Graduierung und Verlaufsbeurteilung von Stenosen; Beurteilung der Kollateralisation von Stenosen bzw. Verschlüssen

Transkranielle Sonografie bei Subarachnoidalblutung

Die Doppler-Sonografie und ggf. Duplex-Sonografie der intrakraniellen Arterien sollen bei Patienten mit aneurysmaler SubarachnoidalblutungSonografieSubarachnoidalblutungSubarachnoidalblutungSonografie täglich vom 4. bis 14. Tag nach dem Blutungseintritt durchgeführt werden, da es in diesem Zeitraum zu Verengungen (Vasospasmen) der subarachnoidalen Arterien mit konsekutiven Perfusionsminderungen und „verzögerten ischämischen neurologischen Defiziten“ kommen kann (Steinmetz et al. 2012). Mittlere Strömungsgeschwindigkeiten der A. cerebri media > 200 cm/s oder deren Anstieg um > 50 cm/s in 24 Stunden oder ein Lindegaard-Index > 3 (berechnet als Verhältnis der mittleren Flussgeschwindigkeiten von A. cerebri media und extrakranieller A. carotis interna) zeigen einen angiografischen Spasmus der A. cerebri media zuverlässig an.

Stenosegraduierung hirnversorgender Arterien

Die elektive neurovaskuläre SonografieSonografieneurovaskuläre erfolgt ambulant:
  • Zur Diagnostik bei länger zurückliegendem Schlaganfall (Hirninfarkt, TIA)

  • Zur Verlaufskontrolle bereits bekannter Stenosen hirnversorgender Arterien

  • Zur Nachkontrolle nach Interventionen (Stent, OP)

  • Zur Abklärung unspezifischer transienter Symptome (Schwindel, Synkope)

  • Bei Patienten mit ausgeprägtem kardiovaskulärem Risikoprofil zur prophylaktischen Detektion relevanter Stenosen, insbesondere der extrakraniellen A. carotis interna

sowie ambulant oder in der Klinik:
  • Zur präoperativen Beurteilung der zerebralen Hämodynamik, insbesondere vor Herz- und Aortenchirurgie

In Abhängigkeit von der diagnostischen Fragestellung, der Untersucher-Qualifikation und der Ausstattung des Ultraschalllabors erfolgt dabei entweder nur die Untersuchung der extrakraniellen Arterien oder die – deutlich aussagekräftigere – kombinierte Untersuchung der extra- und intrakraniellen Arterien. Der Untersuchungs- und Dokumentationsumfang ist in den Empfehlungen der DEGUM vorgegeben (Arbeitskreis vaskulärer Ultraschall 2011). Zur Untersuchungstechnik und Befundbewertung wird auf die einschlägige Fachliteratur, Übersichtsarbeiten und Leitlinien verwiesen (z.B. Arning et al. 2008, 2010; Eckstein et al. 2013; Krejza und Baumgartner 2004).
Häufig ist die Frage zu klären, ob eine interventionsbedürftige (asymptomatische) Stenose der extrakraniellen A. carotis interna vorliegt. Stenosen der A. carotis interna sollen gemäß den radiologischen Kriterien des North American Symptomatic Carotid Endarterectomy TrialNorth American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) graduiert werden, da diese heute den meisten Leitlinien zugrunde liegen. Falls im eigenen Ultraschalllabor die Stenosegraduierung auf den Kriterien des European Carotid Surgery TrialEuropean Carotid Surgery Trial (ECST) basiert, ist darauf im Befund hinzuweisen, SonografieStenosegradbestimmungdamit nachbehandelnde Ärzte ggf. den NASCET-Stenosegrad mittels Umrechnungstabelle bestimmen können (Arning et al. 2010).
  • Voraussetzungen:

    • Sinnvolle Indikation und klare Fragestellung durch den zuweisenden Arzt

  • Fragestellungen:

    • Verschluss oder Stenose extrakranieller Arterien? Ggf. Ätiologie? Stenosegrad? Veränderung im Verlauf?

    • Verschluss oder Stenose intrakranieller Arterien?

    • Hinweise auf gestörte zerebrale Hämodynamik? Kollateralisationsverhältnisse?

  • Untersuchungsumfang:

    • In der Regel Standardsonografie wie bei akutem ischämischem Schlaganfall (s.o.)

    • Ggf. indikationsbezogene Reduktion/Erweiterung des Untersuchungsprogramms

  • Therapierelevante Befundaussagen:

    • Extrakranielle Arterien: kritischer Stenosegrad (bei asymptomatischer Stenose der A. carotis interna: NASCET-Stenosegrad > 60% → elektive OP-Indikation, evtl. ergänzende Mikroembolie-Detektion zur Risikostratifizierung [Markus et al. 2010]; vor offener Herz-/Aortenchirurgie: bilaterale > 70-prozentige Stenose bzw. einseitiger Verschluss und kontralaterale > 70-prozentige Stenose der A. carotis interna → individuell Karotis-OP vor oder simultan mit Herz-/Aorten-OP bzw. präoperatives Karotis-Stenting erwägen [Kolh et al. 2014], ggf. unter Berücksichtigung hämodynamischer Ultraschallbefunde der intrakraniellen Arterien [Stoll & Hamann 2002]); Stenose-Progression im Zeitverlauf; Gefäßverschluss; „Subclavian-Steal“-Phänomen; Hypoplasie oder Aplasie; flottierender wandständiger Thrombus; Zeichen der generalisierten Arteriosklerose; Dissektion; Arteriitis; Karotidodynie; Glomustumor

    • Intrakranielle Arterien: Lokalisation, Graduierung und Verlaufsbeurteilung von Stenosen; Beurteilung der Kollateralisation von Stenosen bzw. Verschlüssen (insbesondere vor offener Herz-/Aortenchirurgie: kritische Flussminderung von Hirnbasisarterien bzw. aufgehobene zerebrovaskuläre Reservekapazität bei hochgradigen Stenosen extrakranieller Arterien [Stoll & Hamann 2002]: ggf. präoperative Desobliteration individuell erwägen)

Diagnose des zerebralen Zirkulationsstillstands

Zur Feststellung des irreversiblen HirnfunktionsausfallsSonografieFeststellung des irreversiblen HirnfunktionsausfallsHirntod („Hirntod“) kommen – abhängig vom Alter des Patienten und von der Art der Hirnschädigung – apparative Zusatzuntersuchungen zum Irreversibilitätsnachweis zum Einsatz (Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer 2015). Dazu kann bei jedem Lebensalter und allen Formen der Hirnschädigung die Feststellung des zerebralen Zirkulationsstillstands mittels Doppler- bzw. Duplex-Sonografie erfolgen. Im Unterschied zur Elektroenzephalografie sind die Verfahren zum Nachweis des zerebralen Zirkulationsstillstands unabhängig von der Wirkung zentral dämpfender Medikamente und daher insbesondere im Fall einer Unsicherheit bezüglich des möglichen Einflusses solcher Medikamente auf das klinische Syndrom anzuwenden. Limitationen sind zum einen die evtl. fehlende Ausprägung der typischen Befundmuster bei offenen Schädelverletzungen bzw. Kraniotomie sowie bei Kleinkindern mit offenen Fontanellen (ausbleibende Hirndruckentwicklung) und zum anderen die Möglichkeit falsch negativer Befunde in bestimmten Konstellationen (Shunt-Flüsse, Kollateralfluss der A. carotis interna in die A. ophthalmica, Tachykardie > 120/min, extreme Bradykardie; Walter et al. 2016).
  • Voraussetzungen:

    • Protokolliertes Vorliegen des klinischen Syndroms des Hirnfunktionsausfalls gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer (2015)

    • Untersuchung durch einen in dieser Methode speziell erfahrenen Arzt

    • Bei Erwachsenen arterieller Mitteldruck > 60 mmHg, bei Kindern altersabhängiger Mindestwert des arteriellen Mitteldrucks (Walter et al. 2016)

  • Fragestellung:

    • Ist der zerebrale Zirkulationsstillstand eingetreten?

  • Untersuchungsumfang:

    • Doppler-Sonografie: Untersuchung intrakraniell der (beidseitigen) Aa. cerebri mediae, Aa. carotides internae und der eventuell detektierbaren weiteren Hirnbasisarterien und extrakraniell der Aa. vertebrales und, wenn die korrespondierenden intrakraniellen Gefäßsegmente nicht darstellbar sind, der Aa. carotides internae

      oder

    • Duplex-Sonografie: Untersuchung intrakraniell der (beidseitigen) M1-Segmente der Aa. cerebri mediae, der Aa. carotides internae, der V4-Segmente der Aa. vertebrales und der A. basilaris sowie der eventuell detektierbaren weiteren Hirnbasisarterien oder extrakraniell, wenn die korrespondierenden intrakraniellen Gefäßsegmente nicht darstellbar sind, der Aa. carotides internae und der Aa. vertebrales

    • Für höhere Sensitivität Verwendung von Ultraschall-Kontrastmittel möglich

  • Therapierelevante Befundaussagen:

    • In allen zu untersuchenden Arterien (s.o.) Nachweis der folgenden Befunde bei zweimaliger Untersuchung im Abstand von ≥ 30 Minuten:

      • Biphasische Strömungssignale (oszillierende Strömungssignale) mit gleich ausgeprägtem Integral der antero- und retrograden Komponente

      • oder

      • Frühsystolische Spitzen, die kleiner als 50 cm/s sind und unter 200 ms anhalten, und kein weiteres detektierbares Strömungssignal im verbleibenden Herzzyklus (Abb. 22.1c)

Transkranielle B-Bild-Sonografie

Die transkranielle B-Bild-Sonografietranskranielle B-Bild-Sonografie wird vorwiegend zur Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen und zum neurointensivmedizinischen Monitoring von Ventrikelweiten bei Liquorzirkulationsstörungen eingesetzt. Leitlinienrelevant ist die (optionale) Anwendung zur Früh- und Differenzialdiagnostik des idiopathischen Parkinson-Syndroms, wobei der charakteristische Befund einer hyperechogenen Substantia nigra (Abb. 22.3b) in Kombination mit weiteren Befunden diagnostisch wegweisend ist. Zur Untersuchungstechnik und Befundbewertung wird auf die spezielle Literatur verwiesen (z.B. Walter und Školoudík 2014).

Sonografie der N.-opticus-Scheide

Die transorbitale SonografieSonografietransorbitale erfolgt im neurologischen Fachgebiet v.a. zur Bestimmung des Optikusnervenscheidendurchmessers bei Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck, insbesondere zur Diagnostik einer idiopathischen intrakraniellen Hypertension („Pseudotumor cerebri“), wobei Werte > 5,7 mm (Abb. 22.4b) gut mit einem symptomatisch erhöhten Hirndruck (> 20 cm H2O) korrelieren (Ertl et al. 2014).

Achtung

Bei Sonografie des Auges muss die Sende-Energie am Gerät so weit reduziert werden, dass der mechanische Index (MI, Anzeige auf dem Ultraschall-Monitor) einen Wert < 0,3 hat.

Sonografie der Nerven und Muskeln

Die hochauflösende NervensonografieNervensonografieSonografieNerven wird zunehmend zur Differenzialdiagnostik und topologischen Zuordnung peripher-neurologischer Krankheitsbilder eingesetzt, insbesondere bei Engpasssyndromen, posttraumatischen/postoperativen Veränderungen, Neuritiden und Tumoren. Die Muskelsonografie kommt heute vorwiegend zur Steuerung der intramuskulären Injektionsbehandlung zur Anwendung. Leitlinienrelevant sind die folgenden (optionalen) Anwendungen:
  • Diagnostik des Karpaltunnelsyndroms, insbesondere bei bestimmten (z.B. rheumatologischen) Begleiterkrankungen, Anomalien, nicht schlüssigem Elektroneurografie-(ENG-)Befund trotz klinischen Verdachts auf ein Karpaltunnelsyndrom, bei Rezidiv bzw. ausbleibender Besserung nach erfolgter operativer Durchtrennung des Retinaculum flexorum (inkomplette Durchtrennung? Narbendruck?; Abb. 22.5a). Zum primären Screening auf ein Karpaltunnelsyndrom ist die Sonografie ungeeignet; die Diagnose erfolgt klinisch und wird elektrophysiologisch bestätigt.

  • Diagnostik peripherer Nervenverletzungen, insbesondere zum Nachweis von Kontinuitätsunterbrechung (Abb. 22.5b), Neurom, Querschnittsteilneurom, externer Kompression

  • Ultraschallgesteuerte intramuskuläre Botulinumtoxin-Injektionsbehandlung bei bestimmten Formen der Spastik und Dystonie (z.B. infantile spastische Parese, komplexe zervikale Dystonie, Musikerdystonie).

Zur Untersuchungstechnik und Befundbewertung wird auf einschlägige Fachbücher und spezielle Übersichtsarbeiten verwiesen (z.B. Bäumer et al. 2017; Padua et al. 2013; Walter und Dressler 2014).

Literatur

Arbeitskreis vaskulärer Ultraschall (AvU) der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), 2011

Arbeitskreis vaskulärer Ultraschall (AvU) der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) Dokumentationsempfehlungen zur Qualitätssicherung in der vaskulären Ultraschalldiagnostik Aus: www.degum.de/fileadmin/dokumente/arbeitskreise/vaskulaerer_ultraschall/Aktivitaeten/Dokumentationsempfehlungen_des_AvU_vom_28_August_2011.pdf 2011 (letzterZugriff: 30.4.2018)

Arning et al., 2008

C. Arning J. Rieper H. Kazarians Nicht arteriosklerotische Erkrankungen der Halsarterien Ultraschall Med 29 2008 576 593

Arning et al., 2010

C. Arning B. Widder G.M. von Reutern Ultraschallkriterien zur Graduierung von Stenosen der A. carotis interna – Revision der DEGUM-Kriterien und Transfer in NASCET-Stenosierungsgrade Ultraschall Med 31 2010 251 257

Bäumer et al., 2017

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M. Ertl F. Barinka E. Torka Die okuläre Farbduplexsonografie – ungenutztes Potential für Neurologen und Intensivmediziner Ultraschall Med 35 2014 422 431

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M.G. Hennerici R. Kern F. Fazekas S1-Leitlinie Diagnostik akuter zerebrovaskulärer Erkrankungen Deutsche Gesellschaft für Neurologie Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2017 Aus: https://www.dgn.org/leitlinien/3409-030-117-diagnostik-akuter-zerebrovaskulaerer-erkrankungen-2017 (letzter Zugriff: 30.4.2018)

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P. Kolh S. Windecker F. Alfonso 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) Eur J Cardiothorac Surg 46 2014 517 592

Krejza and Baumgartner, 2004

J. Krejza R.W. Baumgartner Clinical applications of transcranial color-coded duplex sonography J Neuroimaging 14 2004 215 225

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H.S. Markus A. King M. Shipley Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study Lancet Neurol 9 2010 663 671

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M. Stoll G.F. Hamann Die zerebrovaskuläre Reservekapazität Nervenarzt 73 2002 711 718

Walter and Dressler, 2014

U. Walter D. Dressler Ultrasound-guided botulinum toxin injections in neurology: technique, indications and future perspectives Expert Rev Neurother 14 2014 923 936

Walter and Školoudík, 2014

U. Walter D. Školoudík Transkranielle Sonografie (TCS) des Hirnparenchyms bei Bewegungsstörungen: Qualitätsstandards, diagnostische Anwendungen und neue Technologien Ultraschall Med 35 2014 322 331

Walter et al., 2016

U. Walter S.J. Schreiber M. Kaps Doppler- und Duplexsonografie in der Diagnostik des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls („Hirntod“): Aktuelle Richtlinien in Deutschland und benachbarten Ländern Ultraschall Med 37 2016 558 578

Widder et al., 2013

B. Widder G.F. Hamann G. Schulte-Altedorneburg Neurovaskulärer Ultraschall beim akuten Schlaganfall Akt Neurol 40 2013 501 506

Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer, 2015

Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nr. 1 TPG für die Regeln zur Feststellung des Todes nach § 3 Abs. 1 S. 1 Nr. 2 TPG und die Verfahrensregeln zur Feststellung des endgültigen, nicht behebbaren Ausfalls der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms nach § 3 Abs. 2 Nr. 2 TPG, Vierte Fortschreibung Dtsch Ärztebl 112 2015 A-1256

Liquoranalytik

Hayrettin Tumani

Manfred Uhr

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Im integrierten Gesamtbefund erfolgt eine zusammenfassende Beurteilung aller Einzelbefunde. Dies ermöglicht das Erkennen von krankheitstypischen Befundmustern und dient der Plausibilitätskontrolle zur Vermeidung von Analytikfehlern. Durch unterschiedliche Diffusions- und Liquorflusseigenschaften des jeweiligen Patienten ergibt sich ein Ergebnismuster, das in seiner Gesamtheit und Komplexität zu beurteilen ist. Bei der Beurteilung von Immunglobulinen im Liquor sind Referenzwerte für Einzelbestimmungen obsolet. Stattdessen sind Liquor-Serum-Quotienten als altersabhängige Referenzwerte heranzuziehen.

  • Eine Liquorzytologie ist immer durchzuführen.

  • Mögliche praxisrelevante Weiterentwicklungen in der Liquordiagnostik bei MS sind freie Leichtketten zum Nachweis einer intrathekalen Ig-Synthese und Neurofilamente.

  • Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung zur MS-MIMICS sind AQP4- und MOG-Antikörper zu untersuchen.

  • Die meisten Enzephalitiden bei HIV-Infizierten und auch bei anderen immundefizienten Patienten sind durch opportunistische Erreger bedingt. Durch monoklonale Antikörper, die in der Therapie der Multiplen Sklerose eingesetzt werden, umfasst das Erregerspektrum auch das die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) verursachende JC-Virus, das durch JC-Virus-DNA im Liquor nachgewiesen wird.

  • Der Diagnose- und Verlaufsmarker CXCL13 zeigt bei der aktiven Neuroborreliose eine hohe Sensitivität und Spezifität. Er kann zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung atypischer Neuroborreliosen nützlich sein; jedoch kommen auch bei Neuro-Lues und ZNS-Lymphomen erhöhte Werte vor.

  • Der Nachweis unterschiedlicher Antikörper bei paraneoplastischen und autoimmunen Enzephalitiden erfolgt in Liquor und Serum.

  • Hirnspezifische Proteine wie Abeta1–42, Gesamt-Tau und Phospho-Tau181, 14-3-3-Protein, Neurofilamente, GFAP, Hypokretin-1 (Orexin) werden differenzialdiagnostisch bei neurodegenerativen Erkrankungen (Demenzen [AD, CJD], Narkolepsie, NMO, ALS) untersucht. Durch die kombinierte Liquoranalytik von Abeta1–42 (erniedrigt), Gesamt-Tau (erhöht) und Phospho-Tau (erhöht) ist eine differenzialdiagnostische Abgrenzung der AD versus alle anderen Demenzformen, insbesondere auch der Pseudodemenz, möglich.

  • Real-Time Quaking-Induced Conversion wird zum Nachweis von pathogenem Prion-Protein bei Prionenerkrankungen eingesetzt.

Einführung

Die LiquoranalytikLiquoranalytik kann ergänzend zu den klinischen, elektrophysiologischen und bildtechnischen Befunden dazu beitragen, inflammatorische, neoplastische, hämorrhagische oder degenerative Erkrankungen des Nervensystems abzusichern bzw. auszuschließen. Um eine zuverlässige und spezifische Befundaussage erzielen zu können, erfordert die Liquoranalytik allerdings eine zusammenfassende Beurteilung aller Einzelbefunde in einem integrierten Gesamtbefund. Sowohl das Erkennen von krankheitstypischen Befundmustern als auch die Durchführung von Plausibilitätskontrollen zur Vermeidung von Analytikfehlern wird durch die Kombination multipler Einzelparameter in einem Gesamtbefund ermöglicht.
Die Liquor-Grundanalytik liefert mit Leukozytenzahl, Laktat, Gesamtprotein, Zelldifferenzierung, den Quotienten von Albumin, IgG, IgA und IgM sowie den oligoklonalen Banden in den meisten Fällen Hinweise auf die zugrunde liegende Art einer Entzündung (erregerbedingt, autoimmun, neoplastisch, hämorrhagisch). Bei der Interpretation des Befundes sollten allerdings die unterschiedliche Krankheitsdynamik und Komorbiditäten berücksichtigt werden. Daher sind der Zeitpunkt der Lumbalpunktion im Krankheitsverlauf und das Vorliegen einer Abwehrschwäche wichtige Zusatzinformationen. Ein zeitnaher und enger Informationsaustausch zwischen dem Labor und den Klinikern ist eine wichtige Grundlage für eine erfolgreiche Diagnosestellung.

Indikation für Liquoranalytik und Gewinnung des Liquors

Die Liquoruntersuchung LiquoranalytikIndikationenist angezeigt zur differenzialdiagnostischen Abklärung von entzündlichen, neoplastischen und degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sowie einer bildmorphologisch negativen Subarachnoidalblutung (SAB). DerLiquoranalytikLiquorentnahme Liquor wird unter aseptischen Bedingungen gewöhnlich in sitzender oder liegender Position des Patienten mit einer Quincke- oder Sprotte-Nadel per Lumbalpunktion (LP) zwischen den Wirbelkörpern LWK3/LWK4, LWK4/LWK5 oder LWK5/SWK1 gewonnen (Wright et al. 2012).
Bei intensivpflichtigen Patienten kann der Liquor auch über eine Ventrikeldrainage oder Suboccipitalpunktion entnommen werden.
Nach Ausschluss von Kontraindikationen (Gerinnungsstörungen, Hirndruckzeichen) sowie Aufklärung und Einholung der Patienteneinwilligung erfolgt die Liquorentnahme durch erfahrene Ärzte oder unter deren Aufsicht. Für die Routineuntersuchung werden eine ausreichende Menge (ca. 6–10 ml) Liquor- und zeitgleich abgenommene Serumproben möglichst innerhalb von weniger als 2 Stunden in ein spezialisiertes Labor verschickt. Die diagnostische Sensitivität der Einzelparameter in der Liquordiagnostik ist abhängig von der zeitnahen Untersuchung der zytologischen Parameter und von der Qualität und Empfindlichkeit der verwendeten Techniken.

Fragestellung in der Liquoranalytik, Analytikstufen, Parameter, Methoden und Befunde

Die Referenzbereiche der Routineparameter (Petereit et al. 2007) sind in Tab. 22.4 und Liquorbefunde bei Meningoenzephalitis unterschiedlicher Genese in Tab. 22.5 zusammengefasst.

Zytologie

Der normale Liquor LiquoranalytikZytologieenthält weniger als 5/µl kernhaltige Zellen, die sich aus Lymphozyten und Monozyten in einem Verhältnis von 2:1 bis 3:1 zusammensetzen (Wick et al. 2016). Bei bluthaltigem Liquor, artifiziell oder bei einer SAB werden die Erythrozyten gesondert gezählt und angegeben (Tumani et al. 2010). Automaten zur Zellzählung und Zelldifferenzierung sollten wegen unzuverlässiger Befunde vermieden werden. Die Differenzialzytologie sollte uneingeschränkt bei jeder Punktion – unabhängig von der Gesamtzellzahl – durchgeführt werden (Wick et al. 2016).

Quantitative Auswertung von intrathekal produzierten Immunglobulinen

Um eine Aussage über eine mögliche intrathekale Produktion von ImmunglobulinenLiquoranalytikintrathekale Produktion von Immunglobulinen oder erregerspezifischen Antikörpern treffen zu können, ist die parallele Untersuchung von Liquor und Blut erforderlich, da die größten Proteinfraktionen im Liquor aus dem Blut stammen. Die gebildeten Liquor-Blut-Quotienten werden zur individuellen Blut-Liquor-Schrankenfunktion (Albumin-Liquor/Serum-Quotient, QAlb) in Bezug gesetzt (Petereit et al. 2007).
AlbuminAlbumin dient als Referenzprotein für die Blut-Liquor-Schrankenfunktion, da es ausschließlich aus dem Blut stammt. Mit Bezug auf den Albumin-Quotienten wird der schrankenabhängigen Konzentrationsänderung des Liquor-IgG Rechnung getragen. Eine entsprechende grafische Darstellung der Quotienten Quotientendiagramm nach Reiberwurde von Reiber und Felgenhauer etabliert (Abb. 22.6; Felgenhauer und Beuche 1999; Reiber 1994).
Ein Vorteil der Quotientendiagramme gegenüber der numerischen Berechnung ist, dass typische Befundkonstellationen auf einen Blick einer Erkrankung zugeordnet werden können. Mögliche Befundkonstellationen, die sich aus QIgG und QAlb ergeben, sind:
  • 1.

    Normalbefund, z.B. kein Hinweis auf einen entzündlichen ZNS-Prozess

  • 2.

    Isolierte Schrankenfunktionsstörung, z.B. Guillain-Barré-Syndrom oder Spinalkanalenge

  • 3.

    Isolierte Entzündung im ZNS, z.B. Multiple Sklerose oder Z.n. viraler Enzephalitis

  • 4.

    Kombination aus 2. und 3., z.B. akute Neuroborreliose, Neurotuberkulose

  • 5.

    Unplausibler Befund, z.B. High-Dose-Hook-Effekt, zu schnelle Punktion nach Immunglobulin-Infusion

Weitere Vorteile sind, dass das Quotientendiagramm auch auf IgA und IgM übertragbar ist, sodass drei Immunglobulinklassen parallel beurteilt werden können und hierdurch die diagnostische Spezifität dieser Parameter gesteigert werden kann (Abb. 22.8).

Oligoklonale IgG-Banden (OKB)

Oligoklonale IgG-BandenLiquoranalytikoligoklonale IgG-Bandenoligoklonale IgG-Banden (OKB) treten unspezifisch bei subakut- und chronisch-entzündlichen Erkrankungen des ZNS auf. Die OKB sind zum Nachweis einer intrathekalen IgG-Produktion empfindlicher als die quantitativen Quotientendiagramme. Ein OKB-Muster liegt dann vor, wenn mindestens zwei liquorspezifische Banden zur Darstellung kommen (Abb. 22.7; Petereit et al. 2007). Zum sensitiven Nachweis von OKB sind als Trennverfahren die isoelektrische Fokussierung und als Visualisierungsverfahren Immundetektion oder Silberfärbung Methoden der Wahl.

Erregerspezifischer Antikörperindex (AI)

Zum Nachweis einer intrathekalen Synthese von erregerspezifischen Antikörpern wird der spezifische Liquor-zu-Serum-Quotient auf den Liquor/Serum-Quotienten des Gesamt-IgG bezogen. Das Verhältnis dieser beiden Quotienten wird als AntikörperindexAntikörperindexLiquoranalytikAntikörperindex (AI) bezeichnet. Der AI-Wert ist unabhängig von der Schrankenfunktion und der Gesamt-IgG-Synthese im ZNS. Der Normalbereich des AI-Wertes beträgt 1,0 ± 0,4. Eine lokale Antikörpersynthese im ZNS ist für Werte > 1,4 anzunehmen (Petereit et al. 2007).

Hirnspezifische Proteine

Hirnspezifische ProteineLiquoranalytikhirnspezifische Proteine wie Abeta1–42, Gesamt-Tau und Phospho-Tau181, 14-3-3-Protein, Neurofilamente, GFAP, Hypokretin-1 (Orexin) können bei der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen (Demenzen [AD, CJD], Narkolepsie, NMO, ALS) hilfreich sein. Mit Ausnahme von Abeta und Hypokretin zeigen sich im Falle neurodegenerativer Prozesse erhöhte Konzentrationen dieser Biomarker im Liquor.

Integrierter Liquorgesamtbefund

Die LiquoranalytikLiquoranalytikLiquorgesamtbefund erfordert eine zusammenfassende Beurteilung aller Einzelbefunde in einem integrierten GesamtbefundLiquorgesamtbefund, damit eine zuverlässige und diagnosespezifische Befundaussage erzielt werden kann. Diese Befundungsstrategie erlaubt sowohl das Erkennen von krankheitstypischen Befundmustern als auch Plausibilitätskontrollen zur Vermeidung von Analytikfehlern. Der Gesamtbefund besteht aus:
  • 1.

    einem Liquorgrundprogramm mit zytologischen und proteinchemischen Parametern,

  • 2.

    einem erweiterten Programm mit Spezialparametern für Erregernachweise sowie Marker für Neurodegeneration und

  • 3.

    einer abschließenden Interpretation mit methodischer und klinischer Beurteilung (Abb. 22.8; Uhr et al. 2016)

Bakterielle Infektionen

Zu den häufigsten Erregern einer bakteriellen MeningitisLiquoranalytikbakterielle MeningitisMeningitisbakterielle gehören Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae, Listerien, Staphylokokken und gramnegative Enterobakterien inklusive Pseudomonas aeruginosa (Derry und Hasbun 2007; Kap. 16.2). Die eitrige Meningitis lässt sich unterteilen in die primäre Form ohne nachweisbaren Fokus und die sekundäre Form als Komplikation einer Infektion in der Nachbarschaft (Sinusitis, Mastoiditis, Otitis, Hirnabszess, subdurales Empyem), in der Ferne (Sepsis, Endokarditis, Pneumonie), durch iatrogene Einbringung (Ventrikeldrainage, paravertebrale Injektion, epidurale Anästhesie, Lumbalpunktion) oder posttraumatisch (Pfister et al. 2015). Die in Tab. 22.6 aufgeführten Laboruntersuchungen werden bei V.a. bakterielle Meningitis empfohlen.
Der Liquor weist bei der diagnostischen Punktion (meist am Tag 1–2 der klinischen Beschwerden) einen typischen Befund mit granulozytärer Pleozytose auf (Tab. 22.5). Bei Patienten, die bereits antibiotisch anbehandelt wurden, kann auch ein gemischtes lymphozytär-granulozytäres Zellbild auftreten, ebenso bei einer Infektion mit Listerien (Süßmuth et al. 2013). Hier liefern der mikroskopische Nachweis von Bakterien und auffällige systemische Entzündungszeichen den entscheidenden Hinweis auf die bakterielle Ursache (Tab. 22.6). Die Erhöhung des Serum-Procalcitonins kann zur Unterscheidung zwischen einer bakteriellen und einer nichtbakteriellen Meningitis hinzugezogen werden; allerdings kommen vor allem in Frühstadien in Einzelfällen auch normwertige Procalcitonin-Werte vor (Süßmuth et al. 2013).

Merke

Bei akuter bakterieller Meningitis werden wiederholte Kontrollpunktionen innerhalb der ersten Tage empfohlen.

Zu erwarten ist unter erfolgreicher antibiotischer Therapie ein zügiger Rückgang der eitrigen Pleozytose und der Schrankendysfunktion mit Übergang zu einem lympho-monozytären Zellbild innerhalb von 2–3 Wochen. Das L-Laktat normalisiert sich entsprechend innerhalb von 10 Tagen nach Therapiebeginn; es kommt zu keiner nennenswerten Antikörperproduktion. Bleibt die rasche Besserung der Zellzahl und Schrankendysfunktion aus, muss die Wirksamkeit der Antibiotika infrage gestellt werden. Daher sollten vor Beginn einer empirischen Antibiose Blutkulturen und bei V.a. Meningokokkenmeningitis Abstriche aus Rachen und steril eröffneten Petechien entnommen werden.

Neuroborreliose

Die NeuroborrelioseLiquoranalytikNeuroborrelioseNeuroborrelioseLiquoranalytik ist weltweit die häufigste zeckenübertragene Infektionskrankheit (Kap. 16.4). Die Borrelien sind ähnliche „Tausendsassas“ wie die Treponemen und beschäftigen in den einzelnen Stadien verschiedene medizinische Fachdisziplinen. Das Spektrum umfasst dermatologische (Erythema migrans, Acrodermatitis chronica, Lymphadenosis cutis benigna), neurologische (Meningoradikulitis, Mononeuritis, Enzephalomyelitis), internistische (Myokarditis, Vaskulitis), orthopädische (Arthritis) sowie ophthalmologische Krankheitsbilder (Spreer et al. 2016). Eine endgültige Diagnosestellung der Neuroborreliose erfolgt auf der Basis liquordiagnostischer Befunde (Tab. 22.7).
Obwohl klare Leitlinien für Diagnostik und Therapie vorliegen, bestehen im medizinischen Alltag weiterhin Kontroversen bzgl. der Konsequenz differenzialdiagnostischer und therapeutischer Probleme. Hier kann der neue Diagnosemarker CXCL13 wegen seiner für die aktive Neuroborreliose sehr hohen Sensitivität und Spezifität hilfreich sein (Rupprecht et al. 2014). So unterstützt er z.B. die Differenzierung einer aktiven versus einer nicht mehr behandlungsbedürftigen Neuroborreliose, da sich dieser Parameter unter einer erfolgreichen Therapie schneller als andere Aktivitätsparameter (Zellzahl, Schrankendysfunktion) normalisiert (Senel et al. 2010). Weiterhin kann CXCL13 bei Neuroborreliosen mit atypischer Präsentation nützlich sein, wenn o.g. Liquorgrundparameter inklusive Borrelien-AI keine eindeutige Klärung bringen. Erhöhte CXCL13-Werte kommen auch bei Neuro-Lues und ZNS-Lymphomen vor, sodass hier keine Spezifität für die Neuroborreliose abgeleitet werden kann (Rupprecht et al. 2014).

Merke

Eine Neuroborreliose ist unter Berücksichtigung aktueller klinischer und mikrobiologischer Diagnosekriterien meist gut zu diagnostizieren und zu behandeln.

Eine leitliniengerechte antibiotische Therapie wird als effektiv angenommen und führt zu eine überwiegend folgenlosen Ausheilung der Symptome, auch wenn die Evidenzlage insgesamt als eher begrenzt einzuschätzen ist.
Entgegen dieser wissenschaftlich orientierten medizinischen Meinung existiert in der Bevölkerung und auch bei manchen Kollegen eine weitverbreitete Verunsicherung zu der in Medien und Internetplattformen sehr präsenten Erkrankung der Neuroborreliose. So gibt es eine Vielzahl von Patienten, die aufgrund unspezifischer Beschwerden befürchten, an einer Borreliose erkrankt zu sein.
Die Datenlage zu Epidemiologie und der Leistung der serologischen Diagnostik weist Lücken und somit auch Interpretationsspielräume auf. In der Praxis werden vielfach – begründet durch die unsichere Datenlage – nicht ausreichend validierte Testsysteme und darauf basierend nicht ausreichend validierte therapeutische Interventionen eingesetzt (Spreer et al. 2016).

Virale Infektionen

Aufgrund des breiten Erregerspektrums bleiben die meisten der vermutlich viralen Meningo-/Enzephalitiden (Kap. 16.6) im Hinblick auf den Erreger letztlich ungeklärt (ca. 80%).
Eine isolierte VirusmeningitisLiquoranalytikvirale InfektionenVirusmeningitis hat in der Regel eine gute Prognose und braucht nur symptomatisch behandelt zu werden. Der Liquor zeigt eine leicht ausgeprägte Pleozytose; in der Frühphase kommen im Zellbild neben Lymphozyten und Monozyten auch Granulozyten vor.
Bei der VirusenzephalitisVirusenzephalitis kommt es zu einer Infektion und Entzündung des Hirnparenchyms und eventuell auch der Meningen (Meningoenzephalitis).
Die häufigsten Erreger sind Enteroviren. Die am besten behandelbare Virusenzephalitis ist die Herpes-simplex-EnzephalitisHerpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSE), da diese bei sofortiger Behandlung mit Aciclovir gutartig verlaufen kann. Ohne Behandlung beträgt die Letalität zwischen 70 und 100% (Cinque et al. 1996). In der diagnostischen Erstpunktion, die in der Regel um den 4.–7. Tag der Erkrankung erfolgt, weist der Liquor häufig eine normale Zellzahl oder nur leichte Pleozytose auf. Hier gelingt die frühe Diagnosesicherung durch den DNS-Nachweis mittels PCR. In diesem Frühstadium einer HSE kommt serologischen Verfahren wie der Bestimmung von AI-Werten noch keine Bedeutung zu (Süßmuth et al. 2013). Allerdings werden auch in den ersten 72 Stunden einer HSE falsch negative PCR-Ergebnisse berichtet. Deshalb darf bei begründetem Verdacht auf eine HSE bei negativem PCR-Ergebnis die antivirale Therapie insbesondere dann nicht unterbrochen werden, wenn die Liquorprobe in den ersten 3 Tagen gewonnen wurde oder blutig bzw. xanthrochrom war. Die Zellzahl im Liquor und L-Laktat steigt in der Regel nach 3–4 Tagen an; nach diesem Zeitraum gelingt der PCR-Nachweis der Herpes-simplex-DNA kaum noch (Süßmuth et al. 2013). Eine spezifische Antikörperreaktion (OKB, AI) ist erst nach 10–14 Tagen nachweisbar. Der sensitivste und früheste Marker für die HSE sind die typischen MRT-Veränderungen in der FLAIR-Wichtung bzw. ein temporaler Herdbefund im EEG.

Merke

Daher sind bei Verdacht auf eine HSE eine zerebrale MRT-Untersuchung und ein EEG die sinnvollsten Verfahren.

Auch andere HerpesvirenHerpesviren (CMV, EBV, VZV, HHV-6) können Enzephalitiden verursachen, insbesondere bei immundefizienten Patienten. Weitere mögliche Erreger einer Virusenzephalitis sind das Masernvirus sowie seltener Mumps-, Influenza-, Adeno- und Rötelnviren. Die meisten Enzephalitiden bei HIV-Infizierten und bei anderen immundefizienten Patienten sind aber durch opportunistische Erreger bedingt. Durch in der Therapie der Multiplen Sklerose eingesetzte monoklonale Antikörper umfasst das Erregerspektrum auch das die progressive multifokale Leukenzephalopathieprogressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) verursachende JC-Virus. Bei der PML sichert der Nachweis von JC-Virus-DNA im Liquor die meist aufgrund der neuroradiologischen Befunde und der Klinik bereits gestellte Verdachtsdiagnose (Süßmuth et al. 2013).
Bei den durch Arthropoden übertragenenFrühsommer-Meningoenzephalitis Enzephalitiden (hierzulande v.a. FSME) ist der Nachweis spezifischer IgM-Antikörper im Serum zusammen mit dem klinischen Bild für die Diagnosesicherung in aller Regel ausreichend. Bei der typischerweise zweigipflig verlaufenden Erkrankung kommt es zunächst nach einer Inkubationszeit von 3–14 Tagen zu einer systemischen Infektion und nach einem symptomfreien Intervall von 6–10 Tagen zur ZNS-Beteiligung. Zu diesem Zeitpunkt ist eine serologische Antwort zu erwarten; entsprechend wird auch die Verdachtsdiagnose serologisch bestätigt (Süßmuth et al. 2013). Die intrathekale Antikörperproduktion kann die ZNS-Manifestation beweisen. Die erregerspezifische intrathekale Antikörpersynthese persistiert im Krankheitsverlauf und nach Therapie, sodass diese für einen Therapieerfolg nicht herangezogen werden kann.
Bei der PML liegen zum Diagnosezeitpunkt die Zellzahlen im Liquor regelhaft unter 20 Zellen/µl. Dies gilt auch für die Natalizumab-assoziierte PML (NAT-PML), da die Therapie selbst zu einem Rückgang einer zuvor im Rahmen der MS bestehenden Pleozytose führt (Warnke et al. 2010; Kap. 5.1.2). Auch eine Störung der Blut-Liquor-Schrankenfunktion ist bei NAT-PML untypisch, zumal die absoluten IgG-Werte sowie Parameter einer intrathekalen Immunglobulinsynthese (IgG-Quotient, oligoklonale Banden, MRZ-Reaktion) unter Behandlung mit Natalizumab abfallen (Warnke et al. 2016). Entsprechend dient die Liquorroutine dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. Entscheidend ist die JC-Polyomavirus-(JCPyV-)PCR aus dem Liquor. Allerdings liegt deren Sensitivität für die Diagnose PML bei nur 60–95% (Warnke et al. 2016). Bei Patienten mit NAT-PML ist der sogenannte Liquor-JCPyV-Antikörperindex (AIJCPyV) als Parameter für die intrathekale JCPyV-spezifische Antikörpersynthese zum Zeitpunkt der ersten positiven JCPyV-DNA-qPCR in der Mehrheit der Fälle positiv und kann daher bei klinischem und MR-Verdacht auf PML ergänzend hilfreich sein. Sollte die PML-Diagnose mittels Klinik, MR und Liquor jedoch nicht gelingen, muss im Zweifel auch eine Hirnbiopsie diskutiert bzw. sogar angestrebt werden (Warnke et al. 2016).

Liquorbefund bei MS

Die Liquoruntersuchung Multiple SkleroseLiquoranalytikLiquoranalytikMultiple Sklerosebleibt ein wichtiger Baustein in der Diagnostik der MS (Tumani et al. 2011; Kap. 5.1). Nachdem für den Liquorbefund in den Diagnosekriterien 2010 kein Bedarf mehr gesehen wurde, kann er nach den revidierten Diagnosekriterien 2017 bei der Erstmanifestation der MS als Ersatz für eine klinisch oder MR-tomografisch fehlende zeitliche Dissemination wieder herangezogen werden (Thompson et al. 2017).
Es finden sich eine leichte Zellzahlerhöhung mit wenigen Plasmazellen sowie eine intrathekale IgG-Synthese in Form liquorspezifischer OKB. In den Reiber-Diagrammen ist in diesem Fall (Erstmanifestation) eine intrathekale IgG-Synthese nur in ca. 50% nachweisbar.
Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist die Persistenz der intrathekalen IgG-Synthese bei der MS. Während bei anderen entzündlichen ZNS-Erkrankungen (z.B. Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen [NMOSD], Neurosarkoidose) eine intrathekale IgG-Synthese nur vorübergehend nachweisbar sein kann, persistiert eine intrathekale IgG-Synthese bei Patienten mit MS über den gesamten Krankheitsverlauf („einmal positiv, immer positiv“) (Ruprecht und Tumani 2016). Die intrathekale IgG-Synthese ist gegen verschiedene virale Antigene (MRZ-Reaktion) gerichtet.

Merke

Obwohl die Abwesenheit einer intrathekalen IgG-Synthese eine MS nicht ausschließt, sollte sie zur sorgfältigen Überprüfung der Diagnose Anlass geben.

Mögliche praxisrelevante Weiterentwicklungen in der Liquordiagnostik bei MS sind freie Leichtketten zum Nachweis einer intrathekalen Ig-Synthese und Neurofilamente auch im Serum als Marker für axonalen Schaden (Ruprecht und Tumani 2016).

Neurochemische Demenzdiagnostik

Vor allem in Frühstadien von Demenzerkrankungen unterstützt die liquorbasierte neurochemische DemenzdiagnostikDemenzliquorbasierte neurochemische DemenzdiagnostikLiquoranalytikliquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostikliquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostik (Liquor-NDD) die Diagnostik und Differenzialdiagnostik demenzieller Erkrankungen und wird mittlerweile auch mit spezieller Indikation in den Leitlinien der neuropsychiatrischen Fachgesellschaften (DGN/DGPPN; www.DGPPN.de) zur Ausschluss- und Positivdiagnostik empfohlen, insbesondere für die Alzheimer-Demenz (AD). Metaanalysen unabhängiger internationaler Multicenterstudien belegen, dass durch die kombinierte Liquoranalytik von Abeta1–42 (erniedrigt), Gesamt-Tau (erhöht) und Phospho-Tau (erhöht) für die Differenzialdiagnose der AD (AD versus alle anderen Demenzformen) Sensitivitäten und Spezifitäten von 80–90% erreicht werden können. Die Liquor-NDD sollte immer mit neurochemischer Demenzdiagnostik im Blut (Blut-NDD) kombiniert und integriert in die allgemeine Liquoranalytik (u.a. Zellzahl und -differenzierung, intrathekale Antikörpersynthese, Blut-Liquor-Schrankenstörung) interpretiert werden (Wiltfang et al. 2016).
Besonders hilfreich ist die Liquor-NDD für die Differenzierung zwischen reversiblen demenziellen Syndromen und irreversiblen neurodegenerativen Demenzen, z.B. kognitive Defizite bei Depression im Alter („depressive Pseudodemenz“) und AD. In Kombination mit vertiefter neuropsychologischer Diagnostik und etablierten bildgebenden Verfahren (Kernspintomografie, DAT-Scan, Glukose-PET, Amyloid-PET) wird auch die Differenzialdiagnostik innerhalb der Gruppe der primär neurodegenerativen Demenzen mit hoher klinischer Relevanz unterstützt. Mittlerweile zeichnet sich ab, dass die Bestimmung des Quotienten Abeta1–42/Abeta1–40 der isolierten Messung von Abeta1–42 mit hoher klinischer Relevanz überlegen ist (Wiltfang et al. 2016).

Differenzialdiagnosen und Fazit

Nicht jede Liquorpleozytose in Kombination mit einer Schrankenstörung und/oder Laktaterhöhung basiert auf einer infektiösen Ursache. Aseptische Meningitiden mit geringer Pleozytose und milden Schrankenstörungen kommen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vor, die jedoch oft durch Anamnese, klinische Symptomatik und den Verlauf zugeordnet werden können. Einige wichtige Differenzialdiagnosen sind in Tab. 22.8 dargestellt.

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