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B978-3-437-21881-1.00005-5

10.1016/B978-3-437-21881-1.00005-5

978-3-437-21881-1

Abb. 5.1

(modifiziert nach Lublin et al. 2014; Schmidt et al. 2018)

Unterteilung der MS in schubförmige und progressive Krankheitsverläufe sowie deren Unterscheidung bezüglich Aktivität

Abb. 5.2

Wichtige organspezifische Nebenwirkungsmuster, die in klinischen Studien registriert wurden (Rommer und Zettl 2018); IFN β = Interferon-β, FTY = Fingolimod, DMF = Dimethylfumarat, NTZ = Natalizumab

Abb. 5.3

Hyperlordose

Abb. 5.4

Myelonaffektion bei paraneoplastischem SPS

Abb. 5.5

Paraneoplastisch bedingtes SLS mit eingeschränktem Bewegungsradius bei Steifigkeit des Armes

Abb. 5.6

Prä- und postsynaptische Antigene sowie Autoantikörper an inhibitorischen Synapsen

Abb. 5.7

Sensibles Nervenaktionspotenzial (SNAP) des N. ulnaris und N. suralis bei einem Patienten mit V. a. auf GBS. Es findet sich ein „Sural Nerve Sparing Pattern” mit nicht mehr evozierbaren SNAP des N. ulnaris, während das SNAP des N. suralis noch normwertig ist (gestrichelte Linie: Normwerte)

Abb. 5.8

Leitungsblock bei MMN. Motorisches Summenaktionspotenzial des N. ulnaris nach Stimulation am Handgelenk, im Sulcus ulnaris und über Erb: Nach proximaler Stimulation lässt sich kein Potenzial ableiten, einem Leitungsblock entsprechend.

Abb. 5.9

Serumimmunfixation: Sowohl in der Spur für IgM als auch in der Spur für gesamte (im Immunglobulin gebundene und freie) Lambda-Leichtketten findet sich eine schmale, scharf begrenzte Bande. Die Banden verlaufen auf gleicher Höhe. Zusammengefasst handelt es sich um eine monoklonale Gammopathie Typ IgM lambda (zur Verfügung gestellt von Dr. Wibke Johannis, Institut für Klinische Chemie, Uniklinik Köln).

Abb. 5.10

(aus: Vrancken und Said 2013)

Nervenbiospie eines Patienten mit Mononeuritis multiplex mit nekrotisierender Vaskulitis und Nervenfaserverlust des benachbarten Nervenfaszikels

Abb. 5.11

Schematische Darstellung von wichtigen Endplattenproteinen.

Der Acetylcholinrezeptor-(AChR-)Ionenkanal besteht aus fünf Untereinheiten. Innervierte Muskelfasern exprimieren die ɛ-Untereinheit des AChR statt der γ-Untereinheit. Die beiden α-Untereinheiten des AChR tragen je eine Acetylcholinbindungsstelle. Sind beide Bindungsstellen mit Acetylcholin besetzt, dann öffnet sich der Kanal und Kationen strömen in die Muskelfaser ein. Dies führt zur Depolarisation der Muskelmembran und gegebenenfalls wird ein muskuläres Aktionspotenzial ausgelöst, das die Kontraktion der Muskelfaser auslöst.

Die AChR sind über Rapsyn miteinander vernetzt. Agrin, das von der Nervenendigung des Motoneurons sezerniert wird, induziert die Ausbildung dieser AChR-Cluster. Agrin bindet an LRP4 (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4), was zu einer Aktivierung der muskelspezifischen Tyrosinkinase (MuSK) und dann über eine komplexe zellbiologische Kaskade schließlich zur AChR-Clusterbildung führt. Dok7 ist ein muskelspezifischer Aktivator der MuSK, der für die Aggregation der AChR an der Endplatte notwendig ist.

Die AChE (Acetylcholinesterase) ist über ein Kollagen (ColQ) mit der Basallamina verbunden.

Abb. 5.12

Slow-Channel-Syndrom. 49-jähriger Mann, langjährige Tätigkeit als Facharbeiter in einer Gießerei. Ab ca. dem 30. Lebensjahr zunehmendes Gliedergürtelsyndrom mit einer inzwischen deutlich eingeschränkten Gehstrecke. Jetzt berentet. Neben den Schulter- und Hüftgürtelmuskeln sind beim Slow-Channel-Syndrom typischerweise die Finger- und Handextensoren besonders betroffen. Das Bild rechts oben zeigt die Parese der Finger- und Handextension im Vergleich zur Hand eines Gesunden.

Neurografisch zeigen sich doppelgipflige Summenaktionspotenziale (links unten). Dargestellt wird eine supramaximale Einzelreizung des N. ulnaris mit Ableitung vom Hypothenar. Die Amplitude des ersten Potenzialanteils ist mit 9,6 mV normal, der zweite Potenzialanteil hat eine deutlich geringere Amplitude (Pfeil). Nach einer maximalen Willkürinnervation über 10 Sekunden nimmt die Amplitude des ersten Potenzialanteils auf 11,6 mV zu, während die Amplitude des zweiten Potenzialanteils zurückgeht. Doppelte Summenaktionspotenziale sind charakteristisch, jedoch nicht spezifisch für das Slow-Channel-Syndrom.

In der niederfrequenten Serienstimulation des N. accessorius mit Ableitung vom M. trapezius (rechts unten) findet sich dagegen ein pathologisches Dekrement von 36% (normal < 10%) zwischen dem 1. und 5. Summenaktionspotenzial (Pfeile). Ursächlich fand sich eine Mutation im Gen für die α-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors. Nach der Therapieumstellung von Pyridostigmin auf Chinidin und Fluoxetin wird eine Stabilisierung der Muskelkraft registriert.

Multiple Sklerose – Multiple SkleroseKrankheitsbildÜbersicht zum Krankheitsbild

Tab. 5.1
Definition Disseminierte chronisch-entzündliche und neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Im Rahmen eines (auto)immunmediierten Prozesses kommt es zur Beeinträchtigung bis zur Zerstörung der Myelinscheiden, Axone und Synapsen mit konsekutiver Astrosklerose.
Synonym: Encephalomyelitis disseminata (ED)
Ätiologie Trotz intensiver Forschung ist bislang der Krankheitsauslöser nicht gefunden. Pathophysiologisch wird ein Zusammenhang zwischen genetischer Prädisposition (aktuell über 230 Genpolymorphismen) und Umweltfaktoren (Rauchen, Übergewicht, Zustand nach Virusinfektionen, Vitamin-D-Hypovitaminose etc.) diskutiert.
Manifestationsalter
  • Das klinische Hauptmanifestationsalter ist zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr mit einem Krankheitsgipfel um das 30. Lebensjahr. Es können sowohl Kinder als auch Menschen in einem hohen Lebensalter betroffen sein. In primär chronischen Verläufen zeigt sich häufig ein Manifestationsalter jenseits des 40. Lebensjahres.

  • Deutliches überwiegen weiblicher Patienten im schubförmigen Verlauf und beinahe ausgeglichenes Geschlechterverhältnis im primär progressiven Verlauf.

Diagnostik
  • Die Diagnostik folgt dem Paradigma, dass die Erkrankung in Raum und Zeit disseminiert. Unterschiedliche Funktionssysteme bzw. Topografien (Dissemination in Raum) müssen zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Dissemination in Zeit) betroffen sein

  • Klinische Untersuchung

  • Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns und Rückenmarks zum Nachweis der räumlichen und zeitlichen Dissemination sowie zum Ausschluss anderer Ätiologien

  • Die Diagnostik/Differenzialdiagnostik sollte (nach Meinung der Autoren: muss zwingend) durch Liquoranalytik und klinisch-chemische Laborparameter ergänzt werden.

  • Elektrophysiologie: visuell evozierte Potenziale wie auch die somatosensorisch und motorisch evozierten Potenziale, um anamnestische Krankheitsaktivitäten zu objektivieren

Krankheitsverläufe
  • Präsentation entweder in Schüben (schubförmiger Verlauf) oder von Beginn an schleichend progredient (primär chronisch progredienter Verlauf).

  • Bei einem Großteil der Patienten mit schubförmigem Verlauf schreitet die Krankheit im Verlauf progredient mit/ohne Schübe voran (sekundär chronisch progredienter Verlauf).

  • Neue Kriterien zum Krankheitsverlauf unterscheiden zusätzlich in aktive und inaktive Verlaufszustände (Lublin et al. 1996, 2014).

Therapeutische Optionen
  • Therapeutische Maßnahmen umfassen die Behandlung der akuten Exazerbation (Schubbehandlung) mittels hoch dosierter Glukokortikosteroide (GKS) oder bei Nichtansprechen die Therapieeskalation mittels Plasmaaustausch- oder Immunadsorptionsbehandlung.

  • Zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs haben sich bislang vor allem Immuntherapeutika (Disease Modifying Drugs, DMD) für den schubförmigen Verlauf etabliert. Mit Ocrelizumab wurde jüngst das erste DMD für aktive primär progrediente Verläufe der MS zugelassen.

  • Im Laufe der Erkrankungen können persistierende Symptome und manifeste Behinderung auftreten. Hier ist eine individuelle symptomatische Behandlung von maßgeblicher Bedeutung, insbesondere für die Lebensqualität (Quality of Life, QoL) der Patienten. Eine große klinische Relevanz kommt der Krankheitsverarbeitung (Coping) und sozialmedizinischen Aspekten im Patientenmanagement zu.

Wichtige Leitlinien

Expanded Disability Status ScaleExpanded Disability Status Scale (EDSS; Kurtzke 1983; Schmidt et al. 2018)

Tab. 5.2
0 normale neurologische Untersuchung (alle funktionellen Systeme [FS] Grad 0)
1,0 keine Behinderung, minimale Abnormität in einem funktionellen System (Grad 1)
1,5 keine Behinderung, minimale Abnormität in mehr als 1 FS (Grad 1 in mehr als einem FS)
2,0 minimale Behinderung in 1 FS (Grad 2 in einem FS, alle anderen FS 0 oder 1)
2,5 minimale Behinderung in 2 FS (Grad 2 in zwei FS, alle anderen FS 0 oder 1)
3,0 mäßiggradige Behinderung in 1 FS oder leichte Behinderung in 3–4 FS (Grad 3 in einem FS, alle anderen FS 0, 1 oder Grad 2 in drei oder vier FS, alle anderen FS 0, 1) und uneingeschränkt gehfähig
3,5 uneingeschränkt gehfähig, aber mäßige Behinderung in einem FS (Grad 3) und minimale Behinderung in ein oder zwei FS (Grad 2) oder mäßige Behinderung in zwei FS (Grad 3) oder minimale Behinderung in fünf FS (Grad 2)
4,0 gehfähig ohne Hilfe und Pause für mindestens 500 m. Aktiv während ca. 12 Stunden pro Tag trotz relativ schwerer Behinderung mit Grad 4 in einem FS (andere 0 oder 1) oder Kombination milderer Schweregrade, die vorausgegangene Grenzen überschreiten
4,5 gehfähig ohne Hilfe und Pause für mindestens 300 m. Ganztägig arbeitsfähig mit eventuellen Einschränkungen oder Angewiesenheit auf minimale Hilfe. Relativ schwere Behinderung mit Grad 4 in einem FS (andere 0 oder 1) oder Kombination milderer Schweregrade, die vorausgegangene Grenzen überschreiten
5,0 gehfähig ohne Hilfe und Pause für etwa 200 m. Behinderung schwer genug, um tägliche Aktivität zu beeinträchtigen (üblicherweise Grad 5 in einem FS, andere Grad 0 oder 1) oder Kombination milderer Schweregrade, die vorausgegangene Grenzen überschreiten
5,5 gehfähig ohne Hilfe und Pause für etwa 100 m. Behinderung schwer genug, um normale tägliche Aktivität zu beeinträchtigen (üblicherweise Grad 5 in einem FS, andere Grad 0 oder 1) oder Kombination milderer Schweregrade, die vorausgegangene Grenzen überschreiten
6,0 intermittierend oder auf einer Seite konstante Gehhilfe (Krücke, Stock, Schiene), um etwa 100 m ohne Pause zu gehen
6,5 konstante Gehhilfe beidseits, um etwa 20 m ohne Pause zu gehen
7,0 unfähig, mehr als 5 m auch mit Hilfe zu gehen; weitgehend auf den Rollstuhl angewiesen. Bewegt den Rollstuhl selbst und Transfer ohne Hilfe möglich. Rund 12 Stunden am Tag im Rollstuhl
7,5 unfähig, mehr als ein paar Schritte zu gehen, auf den Rollstuhl angewiesen, benötigt Hilfe beim Transfer, fährt Rollstuhl selbst, kann aber nicht den ganzen Tag im Rollstuhl sitzen und benötigt eventuell Elektrorollstuhl
8,0 weitgehend an das Bett gebunden, besitzt noch viele Funktionen zur Körperpflege sowie meist guter Gebrauch der Hände und Arme
8,5 weitgehend für die meiste Zeit des Tages an das Bett gebunden, einige Funktionen der Arme und der Körperpflege erhalten
9,0 hilfloser, bettlägeriger Patient, kann essen und kommunizieren
9,5 vollkommen hilfloser, bettlägeriger Patient, unfähig, effektiv zu kommunizieren oder zu essen und zu schlucken
10 Tod infolge der MS

Multiple Sklerose – Multiple SkleroseDiagnosekriterienDiagnosekriterien (Thompson et al. 2018)

Tab. 5.3
Anzahl der Schübe Anzahl der objektiv klinisch relevanten Läsionen in der MRT Weitere notwendige Befunde
2 oder mehr 2 oder mehr keine
2 oder mehr 1
  • Fehlend: Dissemination im Raum

  • Erfüllt: wenn neuer Schub in anderem Funktionssystem des ZNS

    oder

  • MR-tomografisch:

    Läsionen (T2) in mind. 2 typischen Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell oder spinal)

1 2 oder mehr
  • Fehlend: Dissemination in Zeit

  • Erfüllt: Neuerliches klinisches Ereignis unabhängig von der Läsion oder

  • MR-tomografisch:

    • Gleichzeitiger Nachweis von asymptomatischen KM-aufnehmenden und nicht aufnehmenden Läsionen unabhängig vom Zeitpunkt

      oder

    • Neue T2-Läsionen in einer Kontrolluntersuchung im Vergleich zur Basisuntersuchung

      oder

    • Nachweis von isoliert im Liquor vorhandenen oligoklonalen Banden

1 1
  • Fehlend: Dissemination in Raum und Zeit

  • Erfüllt: Abwarten eines neuen Schubes in einem anderen Funktionssystem oder

  • MR-tomografisch:

    • Gleichzeitiges Auftreten von asymptomatischen KM- aufnehmenden und nicht aufnehmenden Läsionen oder neue T2-Läsion in einer Kontrolluntersuchung

      UND

    • T2-Läsion in mind. 2 typischen Regionen oder

    • Nachweis von isoliert im Liquor vorhandenen oligoklonalen Banden (Dissemination in Zeit)

Klinischer Verdacht auf MS ohne Schubereignis – Verdacht auf primär chronische MS kein Schub 1 Jahr klinische Progression (prospektiv oder retrospektiv)
sowie 2 von 3 weiteren Kriterien:
  • 1.

    1 oder mehrere T2-Läsionen in mindestens einer der MS-typischen Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell)

  • 2.

    2 oder mehr spinale Läsionen

  • 3.

    Positiver Liquorbefund (erhöhter IgG-Index oder Nachweis von oligoklonalen Banden)

Überblick über die zur Disease Modifying DrugsMultiple SkleroseBehandlung der MS zugelassenen DMDs in Abhängigkeit von der Verlaufsform und Krankheitsaktivität (alphabetische Reihenfolge der DMDs). Kursiv geschrieben sind die Substanzen, die für den hochaktiven Verlauf (Eskalationstherapie) infrage kommen, während die fett geschriebenen Substanzen die First-Line-Medikamente darstellen. Einzig Ocrelizumab ist für den primär chronischen Verlauf zugelassen, während Mitoxantron nur als 2. Wahl sowohl für den schubförmigen als auch den progressiven Verlauf zur Verfügung steht.

Tab. 5.4
Substanz Handelsname Dosierung Anwendung
Dimethylfumarat p.o. Tecfidera® 240 mg 2-mal pro Tag RRMS
Glatiramerazetat s.c. Copaxone® 20 mg täglich
40 mg 3-mal wöchentlich
KIS/RRMS
Interferon-β 1a i.m. Avonex® 30 µg einmal wöchentlich KIS/RRMS
Interferon-β 1a s.c. Rebif® 22 µg oder 44 µg 3-mal wöchentlich KIS/RRMS/SPMS
Interferon-β 1b s.c. Betaferon®
Extavia®
250 µg alle 2 Tage KIS/RRMS/SPMS
pegyliertes Interferon-β 1a s.c. Plegridy® 125 µg alle 2 Wochen RRMS
Teriflunomid p.o. Aubagio® 14 mg täglich RRMS
Therapien für (hoch)aktive Verläufe
Alemtuzumab i.v. Lemtrada® Jahr 1: 12 mg an 5 konsekutiven Tagen
Jahr 2: 12 mg an 3 konsekutiven Tagen
RRMS
Cladribin p.o. Mavenclad® kumulative Jahresdosis 3,5 mg/kg KG, verabreicht in Tablettenform in 2 Zyklen (jeweils in Monat 1 und Monat 2) im Jahr 1 und Jahr 2
In Studien konnte eine bis zu 4 Jahre bestehende Wirksamkeit gezeigt werden
RRMS
Fingolimod p.o. Gilenya® 0,5 mg täglich RRMS
Natalizumab i.v. Tysabri® 300 mg einmal monatlich RRMS
Ocrelizumab i.v. Ocrevus® halbjährliche Infusion (initial 2 Infusionen zu je 300 mg, danach einmalig 600 mg) RRMS und
aktive PPMS
Mitoxantron i.v. Ralenova® Novantron® Infusion zu 12 mg/m2 KÖF alle 3 Monate, bis zu Maximaldosis von 100 mg/m2 KÖF RMS und progressive MS

Empfohlenes Multiple SkleroseMonitoringMonitoring (Klotz et al. 2016; Rommer et al. 2014; Rommer und Zettl 2018)

Tab. 5.5
Zugelassenes Medikament Notwendiges Monitoring
Dimethylfumarat
  • Großes Blutbild und Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc) vor der ersten Gabe

  • Großes Blutbild nach klinischer Maßgabe

Glatiramerazetat basierend auf Fallberichten können Leberenzyme getestet werden
Interferon-β 1a und 1b großes Blutbild, Leberenzyme, Schilddrüsenparameter in regulären Intervallen (alle 3 Monate, 6 Monate für Schilddrüsenwerte)
Teriflunomid
  • Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc)

  • Leberparameter einschließlich Bilirubin und kleines Blutbild vor und während der Behandlung

  • Monatliche Leberparameterbestimmung während der ersten 6 Behandlungsmonate und nach klinischer Maßgabe

  • Kleines Blutbild nach klinischer Maßgabe

Alemtuzumab
  • Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc)

  • Kleines Blutbild, VZV-Status, Schilddrüsenparameter vor der ersten Gabe

  • Großes Blutbild und Urinanalyse monatlich, Schilddrüsenparameter alle 3 Monate bis 48 Monate nach der letzten Gabe

  • Humanes Papillomavirus sollte jährlich bei weiblichen Patienten untersucht werden

Cladribin
  • Kleines Blutbild und Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc) vor jedem jährlichen Zyklus

  • Alle 6 Monate ein kleines Blutbild sowie nach klinischer Maßgabe

Fingolimod
  • VZV-Antikörperstatus vor der Behandlung (im Fall von nicht ausreichendem Schutz ist eine Impfung empfohlen)

  • Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc)

  • Großes Blutbild und Leberparameter vor der ersten Gabe

  • Unter der Therapie: Leberparameter und großes Blutbild

Natalizumab
  • Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc)

  • JCV-Status vor der ersten Gabe und anschließend unter der Therapie

  • Ikterus: Leberparameter testen; Testungen aufgrund dieser Berichte in regelmäßigen Abständen

Ocrelizumab
  • Ausschluss einer latenten oder aktiven Infektion (HBC, HBV, HIV, Tbc)

  • Vor jeder Infusion Ausschluss akuter Infektionen

SPSSE – Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungKrankheitsbildÜbersicht zum Krankheitsbild

Tab. 5.6
Definition Heterogene Manifestation einer Autoimmunerkrankung mit gestörter Inhibition auf kortikaler oder spinaler Ebene. Hierdurch typische, aber variable Symptomatik mit zunehmender Muskelsteifigkeit und schmerzhaften Muskelkrämpfen, emotional oder durch äußere Reize getriggert. Häufig endokrinologische und psychiatrische Symptome.
Varianten
  • „Vollbild“ Stiff-Person-Erkrankung

  • „Minusvariante“ Stiff-Limb-Syndrom

  • „Plusvariante“ progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM)

Pathophysiologie
  • Immunvermittelt/autoimmun: überwiegend Autoantikörper gegen GAD65, seltener gegen Amphiphysin oder GlyR (Glycinrezeptor), sehr selten gegen weitere Antigene

  • Teilweise paraneoplastisch (ca. 10%), bes. bei Mamma- oder Bronchialkarzinomen auftretend, dann gehäuft anti-Amphiphysin-AK oder anti-GlyR-AK

Manifestationsalter
  • Mittleres Lebensalter, 30–50 Jahre

  • Frauen häufiger betroffen

  • Sehr selten in der Kindheit, Säuglingsalter möglich (Stiff-Baby-Syndrom)

Diagnostik
  • Klinische Kriterien

  • Elektrophysiologie

  • Serologie: Antikörpernachweis (20–30% negativ)

Prognose variabel, unbestimmter Verlauf, plötzliche Verschlechterungen möglich, auch lebensbedrohliche Situationen
Therapeutische Optionen
  • Symptomatisch

  • Immunmodulation/- suppression

  • Physiotherapie

  • Orthopädisch

  • Verhaltenstherapeutische Ansätze

  • Tumortherapie bei paraneoplastischer Genese

Wichtige Leitlinien EFNS Guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases (Elovaaraa et al. 2008)Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Stiff-Man-Syndrom (www.dgn.org/leitlinien/3476-030-080-stiff-man-syndrom-stiff-person-syndrom ; Meinck et al. 2017)

Symptome bei Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungSymptome138 Patienten mit SPSSE

Tab. 5.7
Symptom Häufigkeit
Gangstörung 87%
Angstattacken 65%
Skelettdeformierungen 63%
gesteigerte Erschreckbarkeit 61%
gesteigerte Eigenreflexe 59%
autonome Krisen 54%
Kopfretraktionsreflex 44%
erloschene Bauchhautreflexe 33%
Fehldiagnose psychogene Störung 78%
Augenbewegungsstörung 20%
Dysarthrie/Dysphagie 15%
positives Babinski-Zeichen 13%
Parese 12%
neuropsychologische Störung 11%
Ataxie 11%
Nystagmus 8%
Blasenentleerungsstörung 6%
Epilepsie 6%
Autoimmunretinopathide 1%

Mit SPSSE Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-Erkrankungassoziierte Erkrankungenassoziierte Erkrankungen (Burns et al. 2005; Dalakas et al. 2000)

Tab. 5.8
Typ-1-Diabetes
Hashimoto-Thyreoiditis
Perniziöse Anämie
Basedow-Erkrankung
Zöliakie
Vitiligo

Diagnostische Kriterien der SPSSE

(nach Dalakas et al. 2009)

Tab. 5.9
Hauptkriterien
  • 1.

    Steifigkeit der axialen und Extremitätenmuskulatur, durch Beteiligung der abdominalen und thorakolumbalen paraspinalen Muskeln fixierte Deformität (Hyperlordose)

  • 2.

    Aufgelagerte schmerzhafte Spasmen, hervorgerufen durch unerwartete Geräusche, emotionalen Stress oder taktile Reize

  • 3.

    EMG: Bestätigung kontinuierlicher Aktivität motorischer Einheiten in agonistischen und antagonistischen Muskeln

  • 4.

    Abwesenheit anderer neurologischer Erkrankungen oder kognitiver Störungen, welche die Steifigkeit erklären könnten

Nebenkriterien
  • 1.

    Positiver anti-GAD65-Antikörpernachweis (oder anti-Amphiphysin-Antikörper) im Serum mittels Immunzytochemie, Western Blot oder Radioimmunoassay

  • 2.

    Klinisches Ansprechen auf Benzodiazepine

Symptomatische Therapieoptionen bei der SPSSE

Tab. 5.10
Stoffgruppe/Verfahren Dosierung Bemerkung
Benzodiazepine:
  • Diazepam

  • Clonazepam

  • 5–50 (100) mg

  • (Dosis 1–6 mg, aufdosieren)

cave: Entzug
Baclofen
  • Oral

  • Intrathekale Baclofen-Pumpe

  • 5–100 mg

  • 50–800 (1 500) µg/d

bei sehr schwerer Tonuserhöhung als Ultima Ratio
Antikonvulsiva:
  • Gabapentin

  • Pregabalin

  • Valproat

  • Carbamazepin

  • Levetiracetam

Botulinumtoxin vorübergehende Entlastung bei drohender Gelenkschädigung
Ggf. Schmerztherapie:
  • Paracetamol

  • NSAR

Physiotherapie cave: Symptomverstärkung durch Stimulus-Sensitivität
Ggf. Psychopharmaka, z.B. Antidepressiva
Verhaltenstherapie Angstreduktion
Copingstrategien

GBS – Guillain-Barré-SyndromKrankheitsbildÜbersicht zum Krankheitsbild

Tab. 5.11
Definition akute entzündliche autoimmun vermittelte Polyradikuloneuropathie
Manifestationsalter kann in jedem Alter auftreten, die Inzidenz nimmt mit steigendem Alter (> 50 Jahre) leicht zu
Diagnostik
  • Anamnese

  • Klinische Symptomatik

  • NLG/EMG: Nachweis von Demyelinisierung

  • Liquoruntersuchung: Nachweis einer zytalbuminären Dissoziation (normale Zellzahl, erhöhtes Liquoreiweiß)

Therapeutische Optionen
  • Supportive Maßnahmen

  • Immuntherapie:

    • Intravenöse Immunglobuline oder

    • Plasmaaustauschverfahren

Wichtige Leitlinien DGN-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien: (https://www.dgn.org/leitlinien/2338-ll-45-2012-therapie-akuter-und-chronischer-immunvermittelter-neuropaathien-und-neuritiden)

CIDP – Übersicht zum Krankheitsbildchronische inflammatorische demyelinisierende PolyneuropathieKrankheitsbild

Tab. 5.12
Definition Chronisch verlaufende, autoimmun vermittelte entzündliche Polyradikuloneuropathie
Manifestationsalter Tritt in jedem Alter auf (mittleres Erkrankungsalter zwischen 50 und 60 Jahren)
Diagnostik
  • Klinisch-neurologische Untersuchung

  • ENG/EMG: Untersuchung motorischer und sensibler Nerven an mehreren Extremitäten

  • EMG: Nachweis neurogener Schädigung

  • Liquoruntersuchung

  • Ggf. bildgebende Verfahren: MRT (Nervenwurzeln)

  • Ggf. Nervenbiopsie

Therapeutische Optionen
  • Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

  • Steroide

  • Plasmaaustauschverfahren

  • Immunsuppressiva (Azathioprin, Cyclophosphamid)

  • Rituximab

Wichtige Leitlinien

Diagnosekriterien der Peripheral Nerve Society

(nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010a)

Tab. 5.13
Kriterium Beschreibung
Symptome
  • Chronisch progredient oder schubweise verlaufend

  • Symmetrische distale oder proximale Paresen an Armen und Beinen

  • Sensible Defizite

  • Ausprägung über einen Zeitraum von 8 Wochen

  • Hirnnerven fakultativ beteiligt

  • Schwache oder fehlende Muskeleigenreflexe

Elektrophysiologie pathologische Befunde (Demyelinisierung) in mindestens einem Nerv (i.d.R. mehrere)
Liquor
  • Eiweißerhöhung

  • Leukozyten < 10/µl

MRT Kontrastmittelanreicherung oder Hypertrophie der Cauda equina, der lumbosakralen oder zervikalen Nervenwurzeln oder der Nervenplexus
Verlauf objektive klinische Besserung nach Immuntherapie
Nervenbiopsie eindeutiger Nachweis von Demyelinisierung oder Remyelinisierung

Veränderungen in der ENG bei der CIDP

(modifiziert nach Balke et al. 2016)

Tab. 5.14
Verlängerung der distal motorischen Latenz in 2 Nerven (> 50%)
Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit in 2 motorischen Nerven (> 30%)
Verzögerte oder fehlende F-Wellen-Latenzen in ≥ 1 motorischen Nerv und Demyelinisierung in einem weiteren motorischen Nerv
Partieller Leitungsblock in ≥ 1 motorischen Nerv
Abnorme temporale Dispersion in 2 motorischen Nerven
Verlängerte distale motorische Summenaktionspotenziale in ≥ 1 motorischen Nerv

MMN – Übersicht zum Krankheitsbildmultifokale motorische NeuropathieKrankheitsbild

Tab. 5.15
Definition Chronisch entzündliche, überwiegend motorische Nerven betreffende Neuropathie
Manifestationsalter
  • Männer häufiger als Frauen betroffen (2,7:1; Vlam et al. 2012)

  • Mittleres Manifestationsalter: 40 Jahre

Diagnostik
  • Anamnese

  • Klinische Symptomatik

  • NLG/EMG: Nachweis von Leitungsblöcken und im Verlauf axonale Degeneration motorischer Nerven

  • Labor: Nachweis von GM1-IgM-Antikörpern (in etwa 50% der Fälle)

Therapeutische Optionen
  • Intravenöse Immunglobuline

  • Cyclophosphamid (2. Wahl)

Wichtige Leitlinien

Paraproteinämische Neuropathie – Übersicht zum Krankheitsbildparaproteinämische NeuropathieKrankheitsbild

Tab. 5.16
Definition Chronische demyelinisierende Neuropathie in Assoziation mit einer Paraproteinämie
Manifestationsalter Überwiegend zwischen 60. und 70. Lebensjahr
Diagnostik
  • Klinische Symptomatik

  • NLG/EMG: demyelinisierende Neuropathie

  • Labor: Nachweis einer monoklonalen Gammopathie (IgG, IgA oder IgM), Nachweis von Antikörpern gegen Myelin-assoziiertes Glykoprotein (in 50% bei IgM-Gammopathie)

  • Ausschluss maligner Plasmazellerkrankung

Therapeutische Optionen
  • Intravenöse Immunglobuline

  • Plasmapherese

  • Rituximab

  • Melphalan

Wichtige Leitlinien

Paraproteinämische Neuropathie:paraproteinämische NeuropathieDiagnostik empfohlene Diagnostik

(modifiziert nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c)

Tab. 5.17
ENG/EMG
Serumimmunfixation und IgG-, IgA- und IgM-Konzentrationen, freie Leichtketten im Serum und Urin (Bence-Jones-Proteine)
anti-MAG-Antikörper, anti-Gangliosid-Antikörper (bei IgM Paraprotein)
körperliche Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung einer peripheren Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Makroglossie oder Hinweisen auf ein POEMS-Syndrom
Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Kalzium im Serum, Phosphat, BSG, CRP, Harnsäure, Β-2-Mikroglobulin, LDH, Rheumafaktoren, Kryoglobuline
Protein im 24-Stunden-Urin
Knochenbildgebung zum Nachweis/Ausschluss lytischer oder sklerotischer Knochenläsionen
ggf. FDG-PET
Serum-VEGF-Spiegel bei V.a. POEMS-Syndrom
hämatologisches Konsil

Klassifikation einer monoklonalen Gammopathiemonoklonale Gammopathie

(modifiziert nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c)

Tab. 5.18
  • I.

    Maligne monoklonale Gammopathie:

    • Multiples Myelom

    • Solitäres Plasmozytom

    • Morbus Waldenström

    • Lymphome

    • Chronische lymphatische Leukämie

    • Amyloidose

  • II.

    Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

NSVN – nichtsystemische vaskulitische NeuropathieKrankheitsbildÜbersicht zum Krankheitsbild

Tab. 5.19
Definition Neuropathie aufgrund einer nichtsystemischen, ausschließlich die Vasa nervorum betreffenden Vaskulitis
Manifestationsalter um das 60. Lebensjahr
Diagnostik
  • Klinische Symptomatik

  • NLG/EMG: Nachweis einer überwiegend axonalen, häufig multifokalen sensomotorischen Neuropathie

  • Labor: normwertig, im Gegensatz zu Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden

Therapeutische Optionen
  • Kortison

  • Cyclophosphamid

Wichtige Leitlinien

Myasthenia gravis – Myasthenia gravisKrankheitsbildÜbersicht zum Krankheitsbild

Tab. 5.20
Definition
  • Heterogene Gruppe von Autoimmunerkrankungen mit einer postsynaptischen Störung der neuromuskulären Signalübertragung. Folge ist eine sich bei Belastung akzentuierende Schwäche von Skelettmuskeln.

  • Überwiegend Immunantwort gegen den muskulären Acetylcholinrezeptor.

  • Teilweise paraneoplastisch bei Thymom auftretend.

Manifestationsalter
  • Neonatal (passiver Antikörpertransfer transplazentar)

  • Kaukasier: Frauen jüngeres Erwachsenenalter, Männer Senium

  • Asiaten: häufig im Kindesalter

  • Bei der anti-MuSK-Myasthenie: Frauen mittleres Erwachsenenalter

Diagnostik
  • Serologie: Antikörpernachweis

  • Elektrophysiologie: niederfrequente Serienstimulation (pathologisches Dekrement?), Einzelfaser-EMG

  • Pharmakologie: therapeutischer Effekt von Acetylcholinesterase-Inhibitoren

  • CT/MRT-Thorax: Thymom?

  • Assoziierte Autoimmunerkrankungen?

Therapeutische Optionen
  • Hemmung der Acetylcholinesterase: Pyridostigmin u.a.

  • Immunsuppression: Glukokortikosteroide, Azathioprin (weitere Optionen: Mycophenolat-Mofetil, Rituximab u.a.)

  • Thymektomie (nicht bei anti-MuSK-positiver Myasthenie)

Wichtige Leitlinien

Fehlermöglichkeiten bei der Serienstimulation

Tab. 5.21
Häufig mangelhafte Durchführung:
  • Supramaximale Nervenstimulation notwendig.

  • Bewegungsartefakte werden nicht beachtet.

  • Hauttemperatur: Eine niedrige Temperatur überdeckt ein Dekrement durch Hemmung der Acetylcholinesterase.

  • Pyridostigminkarenz einhalten: Untersuchung frühestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme.

Auswahl des Muskels: Immer betroffene Muskeln untersuchen. Dies sind bei Myasthenie zumeist mimische und stammnahe Muskeln.
Das Untersuchungsergebnis fluktuiert auch im Tagesverlauf.
Der Nachweis eines pathologischen Dekrements ist ein unspezifischer Befund, der u.a. auch beim Lambert-Eaton myasthenischen Syndrom bestehen kann.
Amplituden- versus Flächendekrement: Wir verlassen uns grundsätzlich nur auf das Amplitudendekrement, was weniger artefaktanfällig ist als das Flächendekrement.

Übersicht zu den kongenitalen Myasthenie-Syndromenkongenitale Myasthenie-SyndromeÜbersicht

Tab. 5.22
Kongenitales Myasthenie-Syndrom Gen
1. Ubiquitär exprimierte Proteine
1.1. Glykosylierungsenzyme
1.1.1 GFPT1 GFPT1
1.1.2 DPAGT1 DPAGT1
1.1.3 ALG2 ALG2
1.1.4 ALG14 ALG14
1.1.5 GMPPB (GDP-Mannose Pyrophosphorylase B) (Belaya et al. 2015) GMPPB
1.2 Peptidasen
1.2.1 Prolyl-Oligopeptidase PREPL
2. Endplattenproteine
2.1 Präsynaptisch
2.1.1 Cholin-Acetyltransferase (ChAT) CHAT
2.1.2 Vesikulärer Acetylcholin-Transporter (O’Grady et al. 2016) SLC18A3
2.1.3 Cholin-Transporter (Bauche et al. 2016) SCL5A7e
2.1.4 SNAP25B (SNAP = synaptosomal-associated protein) (Shen et al. 2014) SNAP25B
2.1.5 Synaptotagmin-2-Defizienz (Herrmann et al. 2014) SYT2
2.1.6 Mangel an synaptischen Vesikeln mit verminderter Quantenausschüttung genetischer Defekt unklar
2.2 Synaptisch – Basallamina-assoziiert
2.2.1 Acetylcholinesterase-Defizienz COLQ
2.2.2 Laminin β2-Defizienz LAMB2
2.3 Postsynaptisch
2.3.1 Acetylcholinrezeptor-(AChR-)Ionenkanal
2.3.1.1 Primäre AChR-Defizienz CHRNA * , CHRNB, CHRND, CHRNE
2.3.1.2 Slow-Channel-Syndrom (verlängerte Offenzeit des AChR) CHRNA, CHRNB, CHRND, CHRNE
2.3.1.3 Fast-Channel-Syndrom (verkürzte Offenzeit des AChR) CHRNA, CHRNB, CHRND, CHRNE
2.3.1.4 Verminderte Leitfähigkeit des AchR CHRNE
2.3.1.5 Escobar-Syndrom** CHRNG
2.3.2 Gestörte Endplattenentwicklung
2.3.2.1 Rapsyn RAPSN
2.3.2.2 Dok7 DOK7
2.3.2.3 Agrin AGRN
2.3.2.4 MuSK MUSK
2.3.2.5 LRP4 LRP4
2.3.3 Andere myasthene Syndrome
2.3.3.1 Natriumkanal NaV1.4 SCN4A
2.3.3.2 Plektin 1 PLEC1
2.3.3.3 Myosin MYO9A (O’Connor et al. 2016) MYO9A
2.3.3.4 Collagen Typ XIII α1 Kette (Logan et al. 2015) COL13A1
2.3.3.5 Myasthenes Syndrom bei zentronukleärer Myopathie
2.3.3.6 Myasthenes Syndrom bei Defekten des mitochondrialen Citrattransporters

*

Untereinheiten des AChR-Ionenkanals

**

Klinisch komplexes Krankheitsbild mit multiplen Pterygien, Kamptodaktylien und Syndaktylien. Es treten Gesichtsdysmorphien, Kleinwuchs, Schwerhörigkeit und Genitalfehlbildungen auf. Normale Intelligenz.

Übersicht: kongenitale Myasthenie-Syndrome mit einem postsynaptischen Defekt der neuromuskulären Signalübertragungkongenitale Myasthenie-Syndromemit postsynaptischem Defekt der neuromuskulären Signalübertragung

Tab. 5.23
AChR-Defizienz Rapsyn Dok7 GFPT1/DPAGT1
Beginn 1. (– 6.) Lebensjahr 1. Lebensjahr bis Erwachsenenalter Kleinkind bis frühes Erwachsenenalter vor der Pubertät
erste Symptome
  • Bilaterale Ptose

  • Muskelschwäche

  • Hypotonie

  • Muskelschwäche

  • Krisen mit respiratorischer Insuffizienz

  • Gehen behindert

  • Gliedergürtelschwäche

  • Gliedergürtelschwäche

  • Muskelkraft deutlich fluktuierend

  • Erhöhung der CK-Serumaktivität möglich

kongenitale Gelenkkontrakturen bei ⅓
okuläre Symptome
  • Bilaterale Ptose

  • Externe Ophthalmoplegie

  • Bilaterale Ptose

  • Äußere Augenmuskeln nicht betroffen

  • Bilaterale Ptose

  • Äußere Augenmuskeln nicht betroffen

  • Mimische Muskeln nur selten betroffen

  • Äußere Augenmuskeln nicht betroffen

Atmung sehr selten Krisen mit respiratorischer Insuffizienz (bei Infektionen)
  • Verschlechterung der Atmung im Krankheitsverlauf

  • Respiratorische Krisen möglich

Muskelhistologie unspezifische Veränderungen tubuläre Aggregate
Verlauf zumeist nicht deutlich fortschreitend zumeist nicht deutlich fortschreitend langsam fortschreitend zumeist nicht deutlich fortschreitend
therapeutischer Effekt von AChE-Inhibitoren + + Verschlechterung möglich! +

AChR = Acetylcholinrezeptor; CK = Kreatininkinase; GFPT1 = Glutamin-Fruktose-6-Phosphattransaminase 1; + = positiver therapeutischer Effekt

Klinische Leitsymptome kongenitale Myasthenie-SyndromeLeitsymptomebei kongenitalen Myasthenie-Syndromen

Tab. 5.24
kongenitale Kontrakturen
  • Cholin-Acetyltransferase (ChAT)

  • δ- bzw. γ-Untereinheit des Acetylcholinrezeptor-Ionenkanals

  • Rapsyn

krisenartige Verschlechterung mit respiratorischer Insuffizienz insbesondere in der Kindheit bei Fieber oder bei erheblicher Belastung
  • Cholin-Acetyltransferase (ChAT)

  • Rapsyn

  • Natriumkanal-Myasthenie

Pupillen mit verzögerter Lichtreaktion gelegentlich bei Acetylcholinesterase-Defizienz (ColQ)
Gliedergürtelschwäche
  • Dok7

  • GFPT1, DPAGT1, ALG2, ALG14

  • gelegentlich bei Rapsyn, Acetylcholinesterase-Defizienz (ColQ)

tubuläre Aggregate als muskelbioptische Besonderheit GFPT1, DPAGT1, ALG2
repetitive Summenaktionspotenziale in der motorischen Neurografie (Abb. 5.12)
  • Acetylcholinesterase-Defizienz (ColQ)

  • Slow-Channel-Syndrom

Acetylcholinesterase-Inhibitoren ohne positiven Effekt
  • Acetylcholinesterase-Defizienz (ColQ), Laminin β2

  • Dok7, MuSK, Agrin, LRP4

  • Plectin

autosomal dominanter Erbgang
  • Slow-Channel-Syndrom (Abb. 5.12)

  • Synaptotagmin-2-Defizienz (kongenitales Lambert-Eaton-Syndrom mit motorischer Neuropathie)

nephrotisches Syndrom, okuläre Fehlbildung Laminin β2
epileptische Anfälle, Minderbegabung DPAGT1
Epidermolysis bullosa simplex Plectin

Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems (unter Einschluss der kongenitalen Myasthenie-Syndrome)

  • 5.1

    Multiple Sklerose und verwandte Krankheitsbilder92

    • 5.1.1

      Einführung93

    • 5.1.2

      Multiple Sklerose93

    • 5.1.3

      Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom)111

  • 5.2

    Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung118

    • 5.2.1

      Assoziierte Erkrankungen121

    • 5.2.2

      Pathogenese/Pathophysiologie121

    • 5.2.3

      Diagnostik123

    • 5.2.4

      Therapie124

  • 5.3

    Peripheres Nervensystem127

    • 5.3.1

      Einführung128

    • 5.3.2

      Guillain-Barré-Syndrom (GBS)128

    • 5.3.3

      Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)131

    • 5.3.4

      Multifokale motorische Neuropathie (MMN)134

    • 5.3.5

      Paraproteinämische Neuropathie136

    • 5.3.6

      Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)138

  • 5.4

    Myasthenia gravis141

    • 5.4.1

      Einführung141

    • 5.4.2

      Einteilung142

    • 5.4.3

      Diagnostik145

    • 5.4.4

      Assoziierte Erkrankungen146

    • 5.4.5

      Therapie147

  • 5.5

    Angeborene Störungen der neuromuskulären Signalübertragung: kongenitale Myasthenie-Syndrome151

    • 5.5.1

      Klinisches Bild151

    • 5.5.2

      Zusatzdiagnostik155

    • 5.5.3

      Therapie155

  • 5.6

    Idiopathische inflammatorische Myopathien und seltene Myositiden158

    • 5.6.1

      Einführung159

    • 5.6.2

      Idiopathische inflammatorische Myopathien159

    • 5.6.3

      Einteilung und Klassifikation der Myositiden160

    • 5.6.4

      Seltene Myositiden167

Multiple Sklerose und verwandte Krankheitsbilder

Paulus Stefan Rommer

Uwe Klaus Zettl

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Ätiopathologisch wird eine fehlgesteuerte Immunreaktion (B- und T-Zell-getriggert, unter Verlust der immunologischen Toleranz) diskutiert, die terminal zu Demyelinisierung, Axonschädigung, Synapsenverlust und konsekutiver Astrosklerose sowie zu neurodegenerativen Veränderungen führt.

  • 2017 wurde eine Revision der bislang geltenden McDonald-Diagnosekriterien veröffentlicht, die eine Diagnosefindung sensitiver (früher) und spezifischer (sicherer) ermöglichen soll.

  • Die Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) kann unter Zuhilfenahme radiologischer Parameter – unter bildmorphologischem Nachweis einer räumlichen und zeitlichen Dissemination – bereits nach dem ersten klinischen Ereignis (klinisch isoliertes Syndrom, KIS) gestellt werden.

  • Rezente Studiendaten zeigen eine hohe Anzahl an Fehldiagnosen, sodass der Differenzialdiagnostik bzw. der Ausschlussdiagnostik eine entscheidende Rolle im Prozess der Diagnosefindung zukommt.

  • In den letzten Monaten erfolgte eine Zulassung der krankheitsmodifizierenden Immuntherapeutika (DMD) Cladribin (chloriertes Analogon von Desoxyadenosin) und Ocrelizumab (humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD20) für die schubförmigen Krankheitsverlaufsformen.

  • Nach wie vor sind schon länger verfügbare DMDs eine wichtige Behandlungsalternative für Patienten mit schubförmiger MS.

  • Neueste Studienergebnisse (Ocrelizumab, Siponimod, Biotin) zeigten erstmalig Wirkung in progredienten Krankheitsverläufen und stellen neue bzw. mögliche zukünftige therapeutische Optionen dar:

    • Ocrelizumab wurde in primär chronisch progredienten Patienten getestet. Die Krankheitsprogression gegenüber mit Placebo behandelten Patienten konnte signifikant verzögert werden. Im Januar 2018 erfolgte die Zulassung von Ocrelizumab durch die EMA als erstes DMD zur Behandlung dieser Verlaufsform.

    • Siponimod (BAF312, Sphingosin-1-phosphat-Analogon) wurde in sekundär chronisch progredienten Patienten getestet und konnte die Krankheitsprogression gegenüber mit Placebo behandelten Patienten signifikant verzögern. Der Zulassungsprozess für diese Indikation wurde initiiert.

    • Biotin (hoch dosiertes Vitamin H) wurde in chronisch progredienten (primär und sekundär) Patienten erfolgreich getestet. Zurzeit laufen weitere Studien.

  • Die klinischen Erfahrungen der letzten Jahre zeigen die dringende Notwendigkeit des engmaschigen Therapiemonitorings sowohl bezüglich des Therapieansprechens als auch des frühestmöglichen Erfassens von Therapienebenwirkungen. Die kurzfristige Zurücknahme der Zulassung für Daclizumab am 2.3.2018 aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen unterstreicht diesen Aspekt nachdrücklich.

  • Jüngste Analysen legen die Vermutung nahe, dass im Bereich der Anwendung von symptomatischen Therapieoptionen bei MS-Patienten in Deutschland deutliche Defizite bestehen.

  • Zurzeit sind mehr als 200 Phase-III-Studien mit MS-Patienten beim Register für klinische Studien der United States National Library of Medicine (NLM) der National Institutes of Health (NIH) gemeldet (www.clinicaltrials.gov).

  • Die individuelle Auswahl der DMDs hat sowohl den Krankheitsverlauf und potenzielle Zweiterkrankungen als auch die zu erwartenden Nebenwirkungen, die Erfahrung des Therapeuten mit dem Medikament und die Lebenssituation des Patienten zu berücksichtigen.

  • Als Schubtherapie in der Behandlung der Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) kommen wie bei der MS hoch dosierte Glukokortikosteroide (GKS) oder eine Plasmaaustauschbehandlung/Immunadsorption zur Anwendung.

  • Die Standardtherapien zur Schubprophylaxe der NMOSD sind je nach Krankheitsaktivität Azathioprin oder Rituximab (für beide DMDs Off-Label-Use-Situation). Bei therapierefraktären Patienten haben sich in offenen Studien der monoklonale Antikörper gegen Il-6-Rezeptoren (Tocilizumab) und der monoklonale Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 (Verhinderung der Aktivierung des terminalen Komplementkomplex, Eculizumab) bewährt. Entsprechende klinische Phase-III-Studien für beide monoklonalen Antikörper laufen für die Indikation NMOSD.

Einführung

Immunmediierte Erkrankungen können einerseits das periphere und/oder andererseits das zentrale Nervensystem betreffen. Die häufigste neuroimmunologische Erkrankungneuroimmunologische Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) ist die Multiple Sklerose (MS). Im Rahmen der Erkrankung kommt es zu entzündlichen Läsionen im Gehirn und/oder des Rückenmarks. Sowohl Ort, Anzahl der Entzündungsherde als auch Läsionspathologie sowie klinische Präsentation und Laborparameter unterscheiden die Multiple Sklerose von anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems. Dieses Kapitel fokussiert auf die klinische Präsentation, Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose und verwandter Krankheitsbilder wie die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD).

Multiple Sklerose

Tab. 5.1 Multiple Sklerose
Abb. 5.1 zeigt die Unterteilung in schubförmige und progressive Krankheitsverläufe sowie deren Unterscheidung bezüglich Aktivität (Lublin et al. 2014; Schmidt et al. 2017).

Leitsymptome

Multiple Sklerose

Häufige Multiple SkleroseLeitsymptomeInitialsymptome sind Sehstörungen im Sinne einer Optikusneuritis, Paresen, Sensibilitätsstörungen und Koordinationsstörungen. Im Krankheitsverlauf treten in der Regel Einschränkungen der Mobilität auf, die einerseits parese-/spastik- und andererseits koordinationsbedingt oder durch ein komplexes Störungsbild begründet sein können. Schmerzen können gleichfalls wechselseitig mit einer Spastik einhergehen. Die sogenannten „weichen“ Symptome wie emotionale Störungen, kognitive Defizite, Fatigue, neurourologische oder Sexualfunktionsstörungen treten häufig – auch schon in frühen Krankheitsstadien – auf, werden jedoch nur selten bereits im Frühstadium erkannt und mit einer MS kausal in Verbindung gebracht.
Neueste Zahlen gehen davon aus, dass es in Deutschland rund 225 000 Erkrankte gibt (https://www.dmsg.de/multiple-sklerose-infos/was-ist-ms/; Holzstiege et al. 2017). Dies entspricht einer Prävalenz von 0,32%. In Österreich rechnet man mit rund 13 000 Erkrankungen (Salhofer-Polanyi et al. 2017). Frauen sind mehr als doppelt so häufig wie Männer betroffen. Das Hauptmanifestationsalter beträgt rund 20 bis 45 Jahre mit einem Erkrankungsgipfel um das 30. Lebensjahr. Jedoch können sowohl Kinder als auch Menschen jenseits des 60. Lebensjahrs erkranken (Confavreux et al. 2006; Kis et al. 2008; Wang et al. 2018; Weinshenker et al. 1989).
Klinische Erstmanifestationen sind oftmals „Sehstörungen“ (Optikusneuritis, Diplopie, internukleäre Ophthalmoplegie, Nystagmus), Paresen, Sensibilitäts- oder Koordinationsstörungen. Bei einem Krankheitsbild mit „tausend verschiedenen Gesichtern“ sind aber im klinischen Alltag weitere initiale Symptommanifestationen (Kopfschmerzen, psychiatrische, kognitive oder neurourologische Symptome) nicht selten.
Zu Beginn sind Schübe meistens reversibel; im weiteren Krankheitsverlauf kommt es überwiegend zu einer unvollständigen Rückbildung mit einer manifesten Residualsymptomatik und schließlich zu einer Akkumulierung der Behinderung.
Während im schubförmigen Verlauf eine kumulative Behinderung als Folge von akuten Krankheitsexazerbationen auftritt, nimmt die Symptomatik im chronisch progredienten Verlauf schleichend ohne akute Exazerbationen zu. Für diese Verlaufsform lässt sich der initiale Beginn häufig nicht auf einen konkreten Zeitpunkt festlegen, was zur Folge hat, dass die Diagnosestellung in der Regel mit einer deutlichen Verzögerung erfolgt.
Die MS ist eine chronische Erkrankung ohne sicheren prognostizierbaren Individualverlauf (Flachenecker und Zettl 2018). Die Lebenserwartung ist gegenüber der Normalbevölkerung um etwa 6–8 Jahre vermindert (Kingwell et al. 2012; Lunde et al. 2017).

Einteilung

Die MS lässt sich Multiple SkleroseEinteilungentsprechend dem phänomenologischen Verlauf klinisch in einen schubförmigen und einen progredienten Krankheitstyp einteilen. Während ein Schub sich akut oder subakut entwickelt, kommt es beim progredienten Verlauf zu einer Zunahme der Behinderung ohne klar abgrenzbare Zeitpunkte (Lublin et al. 1996, 2014).
Laut Definition (McDonald et al. 2001) handelt es sich bei einem Schub um das Auftreten neuer Symptome oder die Zunahme bestehender Symptome, die mindestens 24 Stunden andauern, mindestens 30 Tage nach dem letzten Schub aufgetreten sind und nicht auf andere Ursachen zurückzuführen sind (Lublin et al. 1996; Schumacher et al. 1965). Diese Ursachen können sowohl Infektionen, Fieber oder eine hohe Außentemperatur als auch körperliche Anstrengung mit einhergehender Steigerung der Körpertemperatur (Uhthoff-PhänomenUhthoff-Phänomen) sein. Ursprünglich handelt es sich bei dem Uhthoff-Phänomen, benannt nach dem deutschen Augenarzt Wilhelm Uhthoff, um eine Abnahme der Sehschärfe nach abgelaufener Optikusneuritis in Zusammenhang mit erhöhter Körpertemperatur. Heute wird das Uhthoff-Phänomen allgemein mit dem Wiederaufflackern bereits abgelaufener Symptome in Verbindung gebracht (Van Diemen et al. 1992).
Nach dem ersten Schub – wenn die Dissemination in Zeit und/oder Raum noch nicht erfüllt ist – spricht man vom ersten klinischen Ereignis (klinisch isoliertes Syndrom, KIS), das verdächtig für das Vorliegen einer MS ist (McDonald et al. 2001).
Bei Auffälligkeiten in der Magnetresonanztomografie (MRT), die mit einer MS in Einklang zu bringen sind, jedoch ohne jegliche klinische Symptomatik, spricht man von einem radiologisch isolierten Syndrom (RIS; Okuda et al. 2009). Die individuelle Bedeutung eines RIS ist noch ungeklärt (Labiano-Fontcuberta et al. 2017; Lebrun 2017; Okuda 2017). Verlaufsbeobachtungen zeigen aber, dass bei bis zu 50% dieser Personen bereits testpsychologische Auffälligkeiten zum Zeitpunkt der RIS-Diagnose vorliegen (Amato et al. 2012) und im Verlauf der nächsten 5 Jahre bis zu 30% in eine gesicherte MS übergehen (Okuda et al. 2014). Auch ein Zusammenhang des RIS mit der nachfolgenden Manifestation einer primär progredienten MS konnte zwischenzeitlich gezeigt werden (Kantarci et al. 2016).
Sind die Diagnosekriterien (Dissemination in Raum und Zeit) erfüllt und potenzielle Differenzialdiagnosen ausgeschlossen, kann die Diagnose einer MS gestellt werden.
Im Rahmen des schubförmigen Verlaufs kann es wiederholt zu Attacken mit neuen Symptomen oder Aggravierung bestehender Symptome kommen. Während sich zu Beginn die Symptome meist vollständig zurückbilden („relapsing-remitting“), kommt es als Folge von wiederholten Schüben zu einer Akkumulierung von physischen und psychischen Beeinträchtigungen. Dies ist auf eine Überschreitung der neuronalen Reservekapazität im Rahmen von Läsionen zurückzuführen. Definitionsgemäß soll zwischen den Schüben keine Progression der Behinderung auftreten. Rund 80–90% der Patienten leiden zu Beginn unter einer schubförmigen MS. Im Krankheitsverlauf kann unabhängig von der Schubaktivität die bestätigte Behinderung zunehmen (anhaltende, über mindestens 3 Monate klinisch bestätigte Krankheitsprogression). Dies wird als sekundär chronisch progredienter Verlauf bezeichnet. Häufig lässt sich der Beginn des sekundär chronischen Verlaufes nur schwer bestimmen, sodass der schubförmige und der „reine“ sekundär chronische Verlauf überlappen. Rund 50% der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf entwickeln innerhalb von 10–12 Jahren eine sekundär chronisch progrediente MS (Lublin et al. 1996; McDonald et al. 2001; Weinshenker 1998).
Manifestiert sich die Symptomprogression von Krankheitsbeginn an, spricht man vom primär chronisch progredienten Verlauf. Hiervon sind rund 10–20% der Patienten betroffen. Im Gegensatz zum schubförmigen Verlauf sind diese Patienten in der Regel älter (Erstmanifestation in der 4. oder 5. Lebensdekade). Die Verteilung zwischen Männern und Frauen ist ungefähr gleich, während im schubförmigen Verlauf die Frauen mindestens 2- bis 3-fach häufiger erkranken (Weinshenker 1998).
Die Unterscheidung der Multiple SkleroseVerlaufsformenklinischen Verlaufsformen ist insoweit von praktischer Bedeutung, da einerseits die Prognose unterschiedlich ist und andererseits die einzelnen DMDs nur für die speziellen Verlaufsformen zugelassen sind.
Pathophysiologisch dominiert im schubförmigen Verlauf die Inflammation, während im progredienten Verlauf vorrangig die Neurodegeneration die Krankheitsprogression vorantreibt. Während sich die Inflammation mit Immuntherapien gut behandeln lässt, gibt es noch keine medikamentösen Optionen, die zu einer evidenzbasierten Regeneration im Rahmen der MS führen. Neuropathologische Untersuchungen zeigen jedoch, dass selbst in fortgeschrittenen Stadien bei Patienten mit sekundär oder primär progredienten Verläufen inflammatorische Prozesse vorhanden sind und zumindest teilweise zur Krankheitsprogression beitragen können (Mahad et al. 2015). Inwieweit die Inflammation unabhängig von der Neurodegeneration abläuft oder inwieweit diese sich gegenseitig beeinflussen, ist gegenwärtig noch ungeklärt. Neueste Studien belegen jedoch zumindest in Subgruppen die Wirksamkeit von immunmodulierenden Therapien (Ocrelizumab, Siponimod) in progredienten Verläufen.
Die Progression und Behinderung wird mittels der Expanded Disability Status Scale (EDSS) gemessen. Der Score reicht von 0 (klinisch ohne pathologischen Befund) bis 10 (Tod infolge MS; Kurtzke 1983; Tab. 5.2) und wird durch die Einschränkungen in den verschiedenen Funktionssystemen (FS) bestimmt: Pyramidenbahn (z.B. Lähmungen), Kleinhirn (z.B. Ataxie), Hirnstamm (z.B. Augenmotilität), Sensorium, Blasen- und Mastdarmfunktion, Sehfunktionen, zerebrale Funktionen (z.B. Aufmerksamkeit). Kritikpunkte an der EDSS sind vor allem die im Wesentlichen auf der Mobilität basierende Bewertung des Behinderungsgrades in den mittleren und oberen Score-Bereichen sowie die nur unzureichende Berücksichtigung der „weichen MS-Symptome“ wie Fatigue oder kognitiver Defizite (Walker et al. 2016). Neue Score-Systeme wie der Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) versuchen, diesen Kritikpunkten entgegenzuwirken, haben sich aber im klinischen Alltag noch nicht durchgesetzt.

Diagnose

Die Diagnose Multiple SkleroseDiagnostikeiner MS folgt dem Grundprinzip der klinischen und paraklinischen Dissemination der Erkrankung in Raum und Zeit. Das diagnostische Grundprinzip wurde 1965 von Schumacher festgelegt (Schumacher et al. 1965) und nachfolgend durch die Kriterien von Poser (Poser et al. 1983) und McDonald (McDonald et al. 2001) weiter spezifiziert. Bis heute gelten die Prinzipien der Disseminierung im Raum (klinische oder anamnestische Episoden mit Einbezug von mindestens zwei verschiedenen Topografien [Funktionssysteme des ZNS]) und der Disseminierung in der Zeit (zwei umschriebene Schübe oder Progression über mindestens 12 Monate). Zusätzlich sollen die Symptome nicht durch andere Erkrankungen erklärbar sein. Somit ist die MS-Diagnose letztendlich eine Ausschlussdiagnose. Dies gilt auch heute noch nach wiederholt revidierten Diagnosekriterien (Tab. 5.3; Thompson et al. 2018).
1983 führte Poser erstmals paraklinische Parameter (oligoklonale Banden oder positiver IgG-Index in der Liquoruntersuchung, positive bildmorphologische Befunde, positive evozierte Potenziale [EPs]) ein, welche die Diagnose unterstützen bzw. mit einer höheren Spezifität stellen lassen sollen (Poser et al. 1983). In den ab 2001 etablierten und nachfolgend überarbeiteten McDonald-Kriterien wurden von einem Expertengremium insbesondere die pathologischen Befunde im Rahmen der MRT einerseits konkretisiert und andererseits – zu Ungunsten der anderen paraklinischen Untersuchungsbefunde – ins Zentrum der paraklinischen Diagnostik gesetzt (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005, 2011). Zurzeit gelten die revidierten Kriterien von 2017 (Thompson et al. 2018). Mithilfe der MRT können die notwendigen Diagnosevoraussetzungen – Kriterien der Disseminierung im Raum (bildmorphologischer Nachweis „klinisch stummer“ Läsionen) sowie der Disseminierung in der Zeit (Nachweis Kontrastmittel-[KM-]aufnehmender Läsion[en] oder in nachfolgenden Untersuchungen neue T2- oder KM-aufnehmende Läsion[en]) – erbracht und somit die Diagnose früher gestellt werden. Dies impliziert aber aufgrund der einerseits geringen Spezifität der bildmorphologischen Befunde und andererseits bei limitierter differenzialdiagnostischer Abklärung (z.B. ohne Liquoranalytik; Tumani et al. 2011) die große Gefahr von Fehldiagnosen (Solomon et al. 2012, 2016).
Die wiederholt überarbeiteten Diagnosekriterien erhöhten die Sensitivität möglicherweise zu Ungunsten der Spezifität. Falschdiagnosen sind häufig und haben erhebliche Konsequenzen (Solomon et al. 2016) mit teilweise fatalen Folgen (Kleinschmidt-DeMasters et al. 2005). Gründe für die Fehldiagnosen sind vor allem die Fehlinterpretationen bildmorphologischer Befunde der MRT oder klinischer Symptome und eine unzureichende Liquoranalyse. Die Diagnosekriterien wurden indes von MS-Spezialisten kritisch bewertet und diskutiert (Etemadifar und Sabeti 2018; Rommer und Zettl 2018; Sechi et al. 2018; Thompson et al. 2018).

Achtung

Auf die große Bedeutung des LiquordiagnostikMultiple SkleroseLiquorbefundes zur richtigen diagnostischen Einschätzung wird an dieser Stelle nochmals nachdrücklich hingewiesen (Abdelhak et al. 2017; Berger et al. 2005; Matute-Blanch et al. 2018; Solomon et al. 2016; Tumani et al. 2011).

Differenzialdiagnosen

Wie bereits von Multiple SkleroseDifferenzialdiagnosenSchumacher postuliert (1965), müssen entsprechend den revidierten McDonald-Kriterien (Polman et al. 2011; Thompson et al. 2018) für die Diagnose einer MS alternative Diagnosen ausgeschlossen werden. Die differenzialdiagnostische Abklärung ist heterogen und somit individuell sehr vielseitig entsprechend der klinischen Präsentation wie:
  • Pädiatrisches vs. adultes Manifestationsalter

  • Monotope vs. polytope Symptomatik

  • Einzeitige vs. mehrzeitige Symptommanifestationen

  • Symptomatik per se (z.B. Hirnnerven, Kognition, supra-/intratentoriell, Spinoaxis)

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen (Brownlee et al. 2017; Toledano et al. 2015) der MS sind in alphabetischer Reihenfolge:
  • Antiphospholipid-Syndrom

  • Erregerbedingte (infektiöse) Erkrankungen

  • Erkrankungen mit dem Leitsymptom einer progredienten spastischen Para- oder Tetraparese

  • Hashimoto-Enzephalopathie

  • Leukodystrophien

  • Neurosarkoidose

  • Primäres ZNS-Lymphom

  • Susac-Syndrom

  • Vaskulitiden und Kollagenosen

  • Vitamin-B12-Mangelsyndrom

Seltene Erkrankungen (Orphan DiseasesMultiple SkleroseOrphan Diseases) wie der Morbus FabryMorbus Fabry scheinen häufiger zu sein als bislang in der Literatur berichtet und sollten vor allem bei familiärer Häufung und kardiologischen oder nephrologischen Komplikationen in Erwägung gezogen werden (Böttcher et al. 2011).
Je nach klinischer Situation müssen weitere Differenzialdiagnosen abgeklärt werden, wie:
  • Abszesse (zerebral, spinal, septische Herdenzephalitis)

  • Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

  • Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)/primäre Lateralsklerose

  • Arteriovenöse Malformationen

  • Autosomal dominante zerebelläre Ataxien (AD-CA- bzw SCA-Typen)

  • CLIPPERS-Syndrom (CLIPPERS = Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids)

  • Kraniozervikale Übergangsanomalien

  • Medikamenten- bzw. Drogen-assoziierte Enzephalopathien

  • Mitochondriopathien (MERRF, MELAS, Leber-Optikusatrophie, Ophthalmoplegie plus)

  • Myelitis transversa (infektiös, postinfektiös, postvakzinal, vasogen)

  • Paraneoplastische Enzephalomyelopathien

  • Porphyrie

  • Ionenkanalerkrankungen wie die episodische (paroxysmale) Ataxie

  • Sneddon-Syndrom

  • Sporadische und autosomal rezessive Ataxien

  • Tropische spastische Paraparese (HTLV-1-assoziierte Myelopathie)

  • Tumoren und Metastasen

  • Vaskulitiden

  • Zerebrovaskuläre Erkrankungen (subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathien, SAE; rezidivierende Embolien bei persistierendem offenem Foramen ovale)

Ein weiterer wichtiger differenzialdiagnostischer Aspekt stellt die klare Abgrenzung der sogenannten Multiple SkleroseSonderformenSonderformen der MS dar, wie:
  • Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

  • Akute maligne Multiple Sklerose vom Typ Marburg

  • Enzephalitis periaxialis diffusa (diffuse disseminierte Sklerose, Morbus Schilder)

  • Enzephalitis periaxialis concentrica (Morbus Balo)

  • Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD, NMO, Devic-Syndrom)

Dass dies von großer differenzialtherapeutischer Bedeutung sein kann, zeigen z.B. die Befunde zur potenziellen Zunahme der Krankheitsaktivität unter einer Therapie mit einem Interferon-β-Präparat, Fingolimod oder Natalizumab beim Vorliegen einer NMOSD (Barnett et al. 2011; Kleiter et al. 2012; Papeix et al. 2007).
Zu Details der differenzialdiagnostischen Abklärung wird an dieser Stelle auf die weiterführende Literatur (Brownlee et al. 2017; Ellenberger 2016; Miller et al. 2008; Schmidt et al. 2018) verwiesen.
Die frühe Diagnosesicherung ist entscheidend, um einerseits schnellstmöglich die richtige immunmodulatorische Therapie zu initiieren und andererseits teure, mit potenziell gefährlichen Nebenwirkungen behaftete Medikamente nicht fälschlicherweise zu verordnen.

Diagnostische Schritte

Aus den differenzialdiagnostischen Überlegungen ergeben sich die entsprechenden diagnostischen Schritte. Bildlich gesprochen ähnelt die Diagnosefindung bei MS einem Puzzle. So viele Puzzleteile sollen zusammengesetzt werden, bis das entsprechende Bild (Diagnose) zweifelsfrei interpretiert werden kann. Nicht bei allen Patienten sind daher alle Schritte, insbesondere weiterführende Laboruntersuchungen, zwingend notwendig.
Neben der Anamnese (inklusive Familienanamnese) ist es vor allem die klinisch neurologische Untersuchung, die erste Hinweise auf Beeinträchtigungen der verschiedenen Funktionssysteme aufzeigt. Die klinische Untersuchung schließt die Inspektion der Haut mit ein (dermatologische Auffälligkeiten bei Vaskulitiden und Kollagenosen, Angiokeratome bei Morbus Fabry).
Laborparameter, LabordiagnostikMultiple Sklerosedie bestimmt werden sollen, umfassen CRP, Serumchemie, Blutbild, Blutzucker, ACE, Vitamin B12, ANA, Anti-Phospholipid-Antikörper, Anti-ds-DNS-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, Borrelien-Serologie und den Urinstatus. Abhängig von Untersuchungsbefunden und Anamnese sollte die Diagnostik um THPA, HTLV-1-Serologie, ENA, langkettige Fettsäuren, c/p-ANCA, Aquaporin-4-Antikörper, MOG-IgG, Mykoplasmen, Enzymbestimmung der alpha-Galaktosidase A bzw. genetische Untersuchung des GLA-Gens erweitert werden.
Eine MRT-Untersuchung des Cerebrums und zumindest als Ausgangsbefund der HWS und BWS sollte durchgeführt werden. ElektrophysiologieMultiple SkleroseElektrophysiologisch können die visuell evozierten Potenziale Hinweise auf abgelaufene Optikusneuritiden liefern bzw. helfen, Hinweise auf andere den Sehnerv beeinträchtigende Erkrankungen zu finden. Eine elektrophysiologische Bewertung bezüglich axonaler versus demyelinisierender Schädigungsmuster des N. opticus kann vor allem zu Krankheitsbeginn diagnostisch hilfreich sein. Sensorisch, motorisch und somatosensibel evozierte Potenziale können Hinweise auf abgelaufene Läsionen in den entsprechenden Funktionssystemen des ZNS geben (Patjedl und Zettl 2017).
Nach wie vor nimmt die LiquordiagnostikMultiple SkleroseLiquoruntersuchung seit Mitte des letzten Jahrhunderts (Kabat et al. 1942) einen zentralen Stellenwert in der Diagnostik ein. Einerseits sind oligoklonale Banden (OKB) und eine intrathekale IgG-Synthese hochsensitiv für eine MS (Spezifität geringer), andererseits stellen fehlende OKBs oder eine fehlende intrathekale Synthese ein Ausrufezeichen dar (DeAngelis et al. 2014; Ruprecht et al. 2016; Thompson et al. 2006; Tumani et al. 2009). In diesen Fällen sind andere Ursachen für die Symptomatik zu überdenken. OKBs werden nach einer Metaanalyse in über 90% der Patienten gefunden (Dobson et al. 2013). Sie sind ebenso als Prädiktor für die Entwicklung einer MS nach einem KIS (Huss et al. 2016) oder einem RIS (Matute-Blanch et al. 2018) zu werten.
Nachgewiesene OKBs oder eine vorhandene intrathekale IgG-Synthese weisen auf eine chronisch-entzündliche Reaktion hin und lassen die Ursachen deutlich einschränken (Böttcher et al. 2011; Solomon et al. 2016). Häufig zeigt der Liquorbefund in MS-Patienten eine Pleozytose (bis zu 50 Zellen). Eine hohe Zellzahl lässt an Differenzialdiagnosen wie Infektionen oder auch eine NMO denken. Obwohl der Liquorbefund in den aktuellen Diagnosekriterien unverständlicherweise nur eine untergeordnete Rolle spielt, ist klar ersichtlich, dass die Liquoranalytik einen zentralen Bestandteil in der Diagnostik der MS darstellt (Abdelhak et al. 2017; Fitzner et al. 2015; Zettl et al. 2005).
Trotz der entsprechenden Untersuchungen und abhängig von der Befundkonstellation kann es notwendig sein, die entsprechenden diagnostischen Schritte zu wiederholen (klinisch, radiologisch und laborchemisch), um die richtige Diagnose zu stellen.
Es sei auf die Guidelines der Deutschen Gesellschaft für Neurologie verwiesen (https://www.dgn.org/leitlinien/2333-ll-31-2012-diagnose-und-therapie-der-multiplen-sklerose).

Therapie

Die Therapie der Multiplen Sklerose umfasst vier Säulen:
  • 1.

    Kausalorientierte Immunmodulation zur Behandlung des akuten Schubes und zur Schubprophylaxe bzw. Krankheitsprogression

  • 2.

    Symptomatische Behandlungsoptionen

  • 3.

    Krankheitsverarbeitung (Coping)

  • 4.

    Sozialmedizinische Maßnahmen

Sie muss an die individuelle Situation des Patienten adaptiert werden. An dieser Stelle kann nur auf prinzipielle Aspekte der vielschichtigen und komplexen Behandlung der MS eingegangen werden, sodass hier ein ausdrücklicher Verweis auf die weiterführende aktuelle Literatur (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose e.V. 2017; Schmidt et al. 2018) erfolgt.
Therapie des Schubes
Nach Multiple SkleroseSchubtherapieAusschluss anderer Ursachen der akuten Verschlechterung (zur Definition des Schubes siehe oben), z.B. Erhöhung der Körpertemperatur im Rahmen eines Infektes, werden nach Ausschluss von Kontraindikationen in der Regel hoch dosiert GKS verabreicht. Bezüglich der Applikation hat sich die intravenöse Gabe gegenüber der oralen Gabe im deutschsprachigen Raum durchgesetzt. Üblicherweise werden 500–1 000 mg Methylprednisolon (MP) über 3–5 Tage intravenös appliziert.
Sollte sich keine befriedigende Besserung innerhalb von zwei Wochen ergeben, kann eine neuerliche Gabe über 5 Tage in einer höheren Dosierung von 2 000 mg pro Tag intravenös verabreicht werden.
Sollte es erneut zu keinem befriedigenden Ansprechen über die nächsten zwei Wochen kommen, kann eine Plasmapherese bzw. Immunadsorption in Erwägung gezogen werden. Diese sollte in der Regel in 5–8 Sitzungen durchgeführt werden (Ehler et al 2017; Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group [MSTCG] 2008). Vor allem Patienten mit einer ringförmigen KM-Aufnahme in der MRT oder bei Nachweis von Antikörpern (MOG-IgG oder Aqp-4-IgG) scheinen besonders gut auf die Therapie mittels Plasmaseparation bzw. Immunadsorption anzusprechen (Ehler et al. 2015; Stork et al. 2018; Zettl et al. 2006).
Bei der Gabe von GKS ist auf Nebenwirkungen wie Infektionen (vor allem Harnwegsinfekte, Virusinfektionen, Tbc), Blutzucker- sowie Blutdruckentgleisungen, Elektrolytstörungen und eine erhöhte Thrombosegefahr zu achten. Des Weiteren kann es vor allem bei prädisponierenden Patienten zu Schlafstörungen und psychischen Nebenwirkungen – vor allem manische Phasen wurden von den Autoren in der täglichen Praxis wiederholt gesehen – kommen.
Da es sich bei GKS um Hormone handelt, die von der Nebenniere in geringerer Dosis selbst produziert werden, sollte die Applikation in den Morgenstunden analog zur endogenen Körperausschüttung (Biorhythmus) erfolgen, um die entsprechenden Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten.
Inwieweit ein orales Ausschleichen nach GKS-Gabe notwendig ist, ist umstritten. Bei Patienten, die über eine „Entzugs“symptomatik nach Absetzen der Hochdosis-GKS-Therapie klagen, oder bei unvollständiger Symptomrückbildung nach einer GKS-Hochdosistherapie kann eine orale ausschleichende MP-Gabe über 10, maximal 14 Tage erwogen werden. So kann man z.B. beginnend mit 100 mg MP oral konsekutiv alle zwei Tage die MP-Dosis um 20 mg reduzieren.
Abhängig von der Symptomdynamik und ihrer klinischen Ausprägung, können die einzelnen Schritte des Therapiealgorithmus übersprungen werden. So kann bei entsprechender Symptomintensität und prädisponierenden Faktoren (geringes Ansprechen auf GKS-Gabe in der Vergangenheit, hervorragendes Ansprechen auf Plasmaseparation in der Anamnese) mit einer Plasmapherese bzw. Immunadsorption begonnen werden.
Bei ausgeprägten oder allergischen Reaktionen auf MP (Beistoffe) kann auf andere GKS-Präparate wie Dexamethason zurückgegriffen werden (cave: Äquivalenzdosen beachten; Umrechnungsfaktor Dexamethason : Methylprednisolon 1 : 5,3; Mager et al. 2003).
Therapie des Krankheitsverlaufs
Bislang waren Disease Modifying DrugsDMDs ausschließlich Multiple SkleroseTherapie des Krankheitsverlaufsfür den schubförmigen Krankheitsverlauf und eingeschränkt für den sekundär chronischen Verlauf evidenzbasiert verfügbar. Für den primär chronischen Verlauf war bis Januar 2018 kein DMD in Deutschland zugelassen. Mit Ocrelizumab ist nun erstmals ein DMD für den primär chronischen Verlauf bei nachweisbarer Krankheitsaktivität im On-Label-Use im klinischen Alltag einsetzbar.
DMDs für den schubförmigen Verlauf werden nach deren Wirksamkeit in den Zulassungsstudien bzw. ihrem potenziellen Nebenwirkungsspektrum unterschieden. Hierbei besteht nicht zu jedem DMD Übereinstimmung zwischen den entsprechenden Behörden wie der EMA, FDA oder der Zulassungssituation in der Schweiz bezüglich des Indikationsspektrums. Gründe hierfür sind unter anderem, dass es für die meisten DMDs keine direkten Vergleichsmöglichkeiten zwischen den einzelnen Optionen (Head-to-Head-Studien) gibt, und andererseits, dass potenzielle Nebenwirkungen, die häufig erst nach Beendigung der Zulassungsstudien auftraten, von den Behörden unterschiedlich bewertet werden.
Abhängig von der Verlaufsform und Krankheitsaktivität (moderat, aktiv, hochaktiv oder mit Nichtansprechen auf andere DMDs) kann prinzipiell auf alternative DMD-Therapieoptionen zurückgegriffen werden (Tab. 5.4).
Basierend auf der individuellen Krankheitssituation, muss in Zusammenschau bezüglich der zu erwartenden Wirksamkeit, des potenziellen Nebenwirkungsspektrums der DMDs sowie der konkreten Lebenssituation gemeinsam mit dem Patienten eine „optimale“ Therapieentscheidung getroffen werden.
Wichtig ist es, die Patienten über realistische Ziele aufzuklären. Es ist nicht das Ziel der DMDs, vorhandene Symptome oder die manifeste Behinderung primär zu reduzieren, sondern das Voranschreiten der Erkrankung (Schübe, Progression) zu verhindern. Ebenso ist der Patient darüber zu informieren, dass es trotz des jeweiligen DMDs zu einer weiteren Krankheitsverschlechterung kommen kann.

Merke

Eine umfassende Aufklärung über realistische Ziele ist die Voraussetzung, um die entsprechende Adhärenz zu gewährleisten, die bei teuren und mit Risiken behafteten Therapien notwendig ist (Heesen et al. 2014; Jarmolowicz et al. 2017; Rommer und Zettl 2018).

Hierzu werden gegenwärtig in Zusammenarbeit von DMSG (Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft) und KKNMS (Klinisches Kompetenznetz MS) entsprechende Aufklärungsmaterialien für die Patienten zu den einzelnen DMDs erarbeitet.
Im Folgenden wird auf die unterschiedlichen Therapien kurz eingegangen (Tab. 5.4).
Die Konsensgruppe des Ärztlichen Beirates der DMSG (MSTKG) hatte ursprünglich ein Stufenschema zur Anwendung der DMDs bei MS für den klinischen Alltag erstellt und konsekutiv weiterentwickelt. Wichtige Koordinaten waren hierbei die Verlaufsformen der Erkrankung, die jeweilige Zulassungssituation des DMDs bzw. Befunde aus klinischen Studien und die individuelle Krankheitsdynamik. Seit Gründung des Klinischen Kompetenznetzes MS (KKNMS) wird dieses Stufenschema von den Mitgliedern des KKNMS aktualisiert und hat Einzug in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) gefunden (https://www.dgn.org/leitlinien/2333-ll-31-2012-diagnose-und-therapie-der-multiplen-sklerose).
Das gegenwärtige Stufenschema unterscheidet nach den Indikationen KIS (klinisch isoliertes Syndrom), RRMS (Relapsing Remitting MS), SPMS (sekundär progrediente MS) und PPMS (primär progrediente MS).
Für das KIS sind Disease Modifying DrugsMultiple Skleroseverfügbare DMDs auf die seit Langem zugelassenen Injektionstherapien mit den Interferon-β-Präparaten (Interferon-β 1a i.m. [Avonex®] und Interferon-β 1a s.c. [Rebif®], Interferon-β 1b s.c. [Betaferon®, Extavia®]) sowie Glatiramerazetat (Copaxone®) beschränkt. Ob Patienten mit einem KIS behandelt werden sollen, hängt von der jeweiligen Befundkonstellation und dem Sicherheitsbedürfnis des Patienten ab. Gezeigt werden konnte, dass sich die Diagnose einer klinisch definitiven MS durch frühe Therapien mit den genannten DMDs verzögern lässt (Armoiry et al. 2018; Jacobs et al. 2000; Kappos et al. 2007). Nach heutigem Kenntnisstand sind eine hohe Läsionslast, vor allem spinal, eine Residualsymptomatik nach dem ersten Schub und positive oligoklonale Banden Parameter, die als negative Prädiktoren für den Krankheitsverlauf angesehen werden müssen (Sastre-Garriga et al. 2003).
In der Indikation RRMS unterscheidet das Schema neuerdings zwischen den Verlaufsformen „mild/moderat“ und „(hoch)aktiv“. Eine zweifelsfreie Definition für die beiden Verlaufsformen konnte sich im klinischen Alltag noch nicht durchsetzen, sodass hier die individuelle ärztliche Einschätzung der jeweiligen Situation („eminenzbasiert“) die Indikation trägt. Für die „milde/moderate“ Verlaufsform stehen derzeit sieben zugelassene DMDs in erster Linie zur Verfügung. Disease Modifying DrugsMultiple SkleroseMultiple SkleroseDisease Modifying DrugsIn alphabetischer Reihenfolge sind dies:
  • Dimethylfumarat (Tecfidera®)

  • Glatiramerazetat (Copaxone®)

  • Interferon-β 1a i.m. (Avonex®) und Interferon-β 1a s.c. (Rebif®)

  • Interferon-β 1b s.c. (Betaferon®, Extavia®)

  • Pegyliertes Interferon-β 1a s.c. (Plegridy®)

  • Teriflunomid (Aubagio®)

Dazu kommen als Mittel der 2. Wahl Azathioprin sowie für besondere Lebenssituationen (Schwangerschaft, Stillzeit) die intravenös applizierten Immunglobuline (IVIG) im Off-Label-Use-Szenario.
Zur Behandlung der (hoch)aktiven Verläufe der RRMS gelten
  • Alemtuzumab (Lemtrada®),

  • Cladribin (Mavenclad®),

  • Fingolimod (Gilenya®),

  • Natalizumab (Tysabri®) und

  • Ocrelizumab (Ocrevus®)

als DMDs der 1. Wahl. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (u.a. futuriante Hepatopathie) galt Daclizumab (Zinbryta®) als DMD der 2. Wahl. Aufgrund einer steigenden Anzahl von registrierten Meningoenzephalitiden im Rahmen einer Therapie mit Daclizumab beantragte der Hersteller die Zurücknahme der Zulassung am 02.03.2018. Unabhängig hiervon müssen alle Patienten nach Beendigung dieser Therapie mindestens noch 6 Monate entsprechend dem bekannten Risikoprofil nachuntersucht werden (http://media.biogen.com/press-release/autoimmune-diseases; http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Zinbryta/human_referral_prac_000074.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f).
Als nicht zugelassenes DMD – aber auf der Ebene der Substanzen der 2. Wahl – wird Cyclophosphamid als Ausweichpräparat für Sonderfälle aufgeführt. Als DMD der 3. Wahl werden experimentelle Therapien wie die hämatopoetische Stammzelltransplantation etc. genannt.
Für die SPMS mit aufgesetzten Schüben sind Interferon-β 1a s.c. (Rebif®), Interferon-β 1b s.c. (Betaferon®, Extavia®) und Mitoxantron (Novantron®) die zugelassenen Therapieoptionen. Die SPMS ohne aufgesetzte Schübe ist im zugelassenen Bereich nur mit Mitoxantron (Novantron®) therapierbar. Als Ausweichmöglichkeit gilt auch hier Cyclophosphamid.
Zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der PPMS mit nachweisbarer Krankheitsaktivität wurde OcrelizumabOcrelizumab (Ocrevus®) im Januar 2018 durch die EMA zugelassen.
Eine Zusammenstellung der aktuell zur Verfügung stehenden DMDs gibt Tab. 5.4. Auf die jeweilige weiterführende Literatur sei hingewiesen. Die einzelnen DMDs unterscheiden sich durch den Wirkmechanismus und die Applikationsform, den klinischen und paraklinischen Effekt auf den Krankheitsverlauf, aber auch im Nebenwirkungsprofil.
Einen Überblick über die empfohlenen Monitoringmaßnahmen vor, während und gegebenenfalls nach Beendigung der Immuntherapien gibt Tab. 5.5. Klares Ziel dieser Managementstrategie ist es, die jeweils bekannten und bedrohlichen Nebenwirkungen zu vermeiden oder frühestmöglich zu erkennen sowie unbekannte Therapieeffekte schnellstmöglich zu erfassen und zu bewerten.
Das organspezifische Spektrum von wichtigen DMD-Nebenwirkungen wird in Abb. 5.2 präsentiert.
Beispielhaft für potenziell lebensbedrohliche Nebeneffekte soll die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) erwähnt werden, die unter der Behandlung von Natalizumab, aber auch unter Dimethylfumarat und Fingolimod beobachtet worden ist. Die Gefahr der PML ist mit dem Wirkungsmechanismus der jeweiligen DMDs in Verbindung zu setzen. Natalizumab hemmt z.B. den Übertritt von Leukozyten aus der Blutbahn über die Blut-Hirn-Schranke. Somit sind innerhalb des ZNS vermindert Leukozyten zu finden. Das Risiko, an einer PML zu erkranken, korreliert mit der Therapiedauer, dem JCV-Antikörperstatus und der Art der Vortherapien. Das Risiko beträgt abhängig von diesen Faktoren zwischen 0,1 und 10 pro 1 000 Patienten (Bloomgren et al. 2012; Ho et al. 2017). Vor allem eine Immunsuppression in der Vormedikation erhöht das PML-Risiko. Die gegenwärtige Langzeiterfahrung ist im klinischen Alltag auf 12 Jahre begrenzt. Im Therapieverlauf sind in Abhängigkeit von dem Risikoprofil in 3- bis 6-monatigem Abstand zerebrale MRT-Verlaufskontrollen zur Frühdetektion einer PML indiziert (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose e.V. 2017; McGuigan et al. 2016).
Wie die gegenwärtigen Ereignisse nachdrücklich belegen, ist es Aufgabe des betreuenden Arztes, neben den bekannten Nebenwirkungen auch gegenüber noch unbekannten Risiken und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit DMDs vigilant zu sein (Rommer und Zettl 2018).
Auf die jeweiligen Wirkstoffgruppen der in Tab. 5.4 dargestellten zugelassenen DMDs wird im Folgenden kurz eingegangen. Die jeweiligen DMDs unterscheiden sich durch den Wirkmechanismus und die Applikationsform, den Effekt auf den Krankheitsverlauf, aber auch das Nebenwirkungsprofil. Dieses Nebenwirkungsprofil zu kennen, ist essenziell für den behandelnden Therapeuten, um Nebenwirkungen, die potenziell lebensgefährlich sein können, früh zu erkennen. Dem Therapiemonitoring (Therapieresponse, Adhärenz, Nebenwirkungen) kommt einerseits klinisch, aber auch paraklinisch (Laborparameter und MRT) somit eine wesentliche Funktion zu.
Der Wirkmechanismus von DimethylfumaratDimethylfumarat umfasst die Reduktion der Lymphozytenproliferation. Möglicherweise kommt es auch über den Nrf2-Signalweg (Nuclear Factor-Related Factor 2) zur Neuroprotektion. Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden, Flush und Transaminasenanstieg (Fox et al. 2012; Gold et al. 2012) wurden beschrieben. Fälle von PML, insbesondere bei deutlich erniedrigten Leukozytenwerten, wurden berichtet (Gieselbach et al. 2017). Kontrollen umfassen daher sowohl Blutbild als auch Transaminasen (Rommer und Zettl 2018).
Der Wirkmechanismus von GlatiramerazetatGlatiramerazetat ist bis dato nicht im Detail verstanden. Es werden multiple Wirkmechanismen im Blut und ZNS beschrieben. Den bekannten Nebenwirkungen und dem ausreichenden Sicherheitsprofil stehen die hohe Injektionsfrequenz, lokale Hautirritationen bis zur Lipoatrophie, Flush, Palpitationen, Tachykardie, Brustschmerzen und Dyspnoe entgegen (Johnson et al. 1995, 1998; La Mantia et al. 2016; Rommer et al. 2018a; Ziemsen et al. 2017). Bei mehr als 20-jähriger Erfahrung mit der Substanz sind bis dato keine therapieassoziierten Todesfälle beschrieben worden.
Für die Interferon-β-PräparateInterferon-β-Präparate sind multiple Wirkmechanismen (Blut und ZNS) beschrieben worden (Zettl et al. 2018). Der moderaten Wirksamkeit steht das hinreichend bekannte Nebenwirkungsprofil gegenüber. In einer Subgruppe kann es zu persistierenden neutralisierenden Antikörpern gegen die Substanz kommen (Polman et al. 2010). Weitere Nebenwirkungen umfassen grippale Symptome im Anschluss an die Injektion, lokale Hautirritationen, Schilddrüsenfunktionsstörungen, erhöhte Leberparameter und möglicherweise Depressionen. Bei mehr als 25-jähriger Erfahrung gab es bis dato keine sicher therapieassoziierten Todesfälle. Laborkontrollen umfassen das Blutbild, Transaminasen und Schilddrüsenparameter (Rommer und Zettl 2018; Zettl et al. 2018).
TeriflunomidTeriflunomid wirkt über eine Hemmung der Proliferation von B- und T-Lymphozyten. Nebenwirkungen wie Haarausdünnung, gastrointestinale Symptome und ein Transaminasenanstieg sind berichtet worden (Confavreux et al. 2014; O‘Connor et al. 2011). Das Präparat dürfte aufgrund tierexperimenteller Befunde ein erhöhtes teratogenes Potenzial besitzen. Bei entsprechend langer Halbwertszeit (enterohepatische Rezirkulation) ist dies insbesondere bei Patientinnen mit Kinderwunsch zu bedenken und diese sind darüber aufzuklären. Auch bei männlichen Patienten ist auf das teratogene Potenzial zu achten (Papadopoulou et al. 2015). Kontrollen sollten das Blutbild und die Transaminasen umfassen. Auf strenge Kontrazeption ist hinzuweisen (Klotz et al. 2016; Rommer und Zettl 2018). Auf Medikamenteninteraktionen (u.a. CYP-, P-gp-, OAT3-Interaktionen) muss geachtet werden
AlemtuzumabAlemtuzumab steht für Patienten mit einem hochaktiven schubförmigen Verlauf im Sinne einer Eskalationstherapie zur Verfügung. Nach der Infusion kommt es zu einer Depletion von CD52-positiven Zellen (insbesondere B- und T-Zellen). Insgesamt wird eine langfristige Modulation des Immunsystems angestrebt (Freedman et al. 2013). Es wird eine sehr hohe Wirksamkeit (Schubratenreduktion gegenüber einem hoch dosierten IFN-β-Präparat um mehr als 70%) mit der Möglichkeit einer langfristigen Modulation des Immunsystems beschrieben (Cohen et al. 2012; Coles et al 2012). Nebenwirkungen umfassen vor allem ein sehr hohes Risiko, andere Autoimmunerkrankungen (u.a. Schilddrüsenerkrankungen in über 30%) zeitversetzt (meist 2–3 Jahre nach Therapiestart) zu entwickeln. Selten kann es zu lebensbedrohlichen Thrombozytopenien (ITP) oder Glomerulonephritiden (Goodpasture-Syndrom) kommen. Infusionsbedingte Nebenwirkungen im Rahmen der Therapieapplikation werden beobachtet. Die Dauer des Therapieeffektes ist noch ungeklärt. Es bestehen begrenzte Langzeiterfahrungen (Coles et al. 2017). Die Adhärenz (Therapiemonitoring) des Patienten ist aufgrund des Nebenwirkungsprofils sehr wichtig. Es müssen bis einschließlich 48 Monate nach der letzten Infusion monatliche Blutbildkontrollen, ein mikrobiologischer Harnbefund und Harnsediment durchgeführt werden. TSH, T3, T4 sollten 4-mal jährlich und MRT-Untersuchungen einmal jährlich kontrolliert werden. Entsprechendes Aufklärungsmaterial ist verfügbar und sollte verwendet werden (Klotz et al. 2016; Rommer et al. 2014).
Bei CladribinCladribin handelt es sich um ein Nukleosid-Analogon von Desoxyadenosin. Als Folge kommt es zu einer Reduktion von B- und T-Lymphozyten (Leist et al. 2011). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen aufgrund einer Lymphozytenreduktion. Lymphopenien unterschiedlichen Grades können aufgrund des Mode of Action (MoA) auftreten (Giovannoni et al. 2010; Leist et al. 2014).
FingolimodFingolimod hemmt den Austritt von Lymphozyten aus den Lymphorganen. Kardiale Nebenwirkungen – vor allem bei Erstgabe – sind zu beachten. Gelegentlich zeigt sich ein Anstieg der Serumtransaminasen. Ein Makulaödem, insbesondere bei koinzidentem Diabetes mellitus, kann in den ersten Monaten auftreten. Ein Anstieg der Blutdruckwerte um 3–5 mmHg wurde berichtet. Insgesamt ist die Langzeiterfahrung im klinischen Alltag auf wenige Jahre beschränkt. Vor der ersten Gabe ist auf das Vorhandensein von Antikörpern gegen das Varizella-Zoster-Virus zu testen. Fatale Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Herpesinfektionen beschrieben. In Abhängigkeit vom VZV-Befund (Anamnese, serologischer Befund) muss eine VZV-Immunisierung vor Therapiebeginn durchgeführt werden (Winkelmann et al. 2012). Ophthalmologische Kontrollen (Makulaödem) sollten bedacht werden (Cohen et al. 2010; Kappos et al. 2010). Fälle von PML wurden berichtet (Rommer und Zettl 2018). Neben der klinischen Untersuchung sollten das Blutbild und Transaminasen kontrolliert werden (Klotz et al. 2016).
NatalizumabNatalizumab hemmt den Übertritt von Leukozyten aus der Blutbahn über die Blut-Hirn-Schranke. Es bestehen eine sehr hohe Wirksamkeit (Reduktion der Schubrate bis 70%) und eine sehr gute Verträglichkeit (Polman et al. 2006; Rudick et al. 2006), jedoch auch das Risiko einer PML (Kleinschmidt-DeMasters et al. 2005; Langer-Gould et al. 2005). Das Risiko beträgt entsprechend der Therapiedauer, dem JCV-Antikörperstatus und der Art der Vortherapien zwischen 0,1 und 10 pro 1 000 Patienten (Bloomgren et al. 2012; Ho et al. 2017). Vor allem bei Immunsuppression in der Vormedikation besteht ein erhöhtes Risiko. Die gegenwärtige Langzeiterfahrung ist im klinischen Alltag auf 12 Jahre begrenzt. Neutralisierende Antikörper (bei ca. 6% der Patienten) können die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen. Ein Anstieg der Leberenzyme und Herpesinfektionen sind beschrieben (Clerico et al. 2017). Neben klinischen Kontrollen sollte 2-mal jährlich der JCV-Antikörper-Index bestimmt werden. Leberwerte sollten regelmäßig kontrolliert werden. Jährliche und im Verlauf 3- bis 6-monatige MRT-Kontrollen zur Frühdetektion einer PML sind nach individuellem Risikoprofil indiziert (McGuigan et al. 2016).
OcrelizumabOcrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen CD20 auf B-Zellen und einer Subgruppe von T-Zellen gerichtet ist. Er zeigte erstmals positive Effekte im primär chronischen Verlauf (Montalban et al. 2017); zusätzlich konnten hochüberzeugende Ergebnisse im schubförmigen Verlauf gegenüber Interferon-β gezeigt werden (Hauser et al. 2017). Ebenso wie bei vielen anderen Immuntherapien sind schwerwiegende Infektionen (Hepatitis, HIV) vor Therapiebeginn auszuschließen. Eine erhöhte Infektionsrate unter Therapie und infusionsbedingte Nebenwirkungen im Rahmen der Therapieapplikation wurden beobachtet (Hauser et al. 2017; Montalban et al. 2017).
Therapie der Symptome
Im Multiple Sklerosesymptomatische TherapieKrankheitsverlauf kommt es zur Akkumulierung von neurologischen Ausfällen. Aus epidemiologischen Studien lässt sich erkennen, dass im natürlichen Krankheitsverlauf nach 9 Jahren multiple neurologische Ausfälle vorhanden sind, nach 16 Jahren die Gehstrecke deutlich eingeschränkt ist und nach 33 Jahren die Patienten an das Krankenbett gebunden sind (Weinshenker et al. 1989).
Einerseits wirken die neuen DMDs, sodass der Krankheitsverlauf in Zukunft möglicherweise deutlich verändert sein kann; andererseits ist es die Aufgabe des betreuenden Arztes, neben dem richtigen immunmodulierenden DMD auch die Symptome adäquat zu behandeln und somit die Lebensqualität des Patienten entscheidend zu verbessern (Jones et al. 2008).
Die am häufigsten berichteten Symptome sind Fatigue, Spastik und Miktionsstörungen bei rund 60% der Patienten, gefolgt von Tremor und Ataxie, Schmerzen, Depression, kognitiven Beeinträchtigungen bei rund 30–40% sowie in geringerem Ausmaß sexuellen Funktionsstörungen, Okulomotorikstörungen, Dysarthrie, Dysphagie, Epilepsie und paroxysmalen Syndromen (Skierlo et al. 2017; Stuke et al. 2009). Während die Fatigue das am häufigsten berichtete Symptom in den ersten 2 Jahren ist, sind es nach 15 Jahren Spastik und Blasenfunktionsstörungen (Stuke et al. 2009). Bezüglich der Sexualfunktionsstörungen gibt es in der Literatur sehr unterschiedliche Angaben. Die Prävalenz reicht bis 80% (Celik et al. 2013).
Die Therapien der jeweiligen Symptome variieren sehr stark und sind vor allem von der Verfügbarkeit jeweiliger wirksamer Medikamente abhängig. So ist es nicht verwunderlich, dass – obwohl nicht häufig berichtet – die Epilepsie das am häufigsten behandelte Symptom ist, gefolgt von Spastik, Schmerzen und Depression (Skierlo et al. 2017). Die Fatigue und kognitive Probleme hingegen werden nur in einem deutlich geringeren Ausmaß therapiert.
Therapieprinzipien umfassen pharmakologische und nichtpharmakologische Therapien wie Physio- und Ergotherapie sowie psychologisches Training im ambulanten wie auch im stationären Bereich. Ambulante und/oder stationäre Rehabilitationsmaßnahmen sind häufig sehr hilfreich und notwendig (Henze et al. 2017a–c, 2018a–d; Kesselring et al. 2005; Patejdl et al. 2015; Skierlo et al. 2017).
Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Behandlungssituation der Symptome weiterhin große quantitative und qualitative Defizite aufweist.
Einen detaillierten Überblick über die verschiedenen Therapiestrategien und -konzepte geben Henze et al. 2006, 2017a–d, 2018a, b sowie Schmidt et al. 2017.
Ein großer Teil der Patienten beschränkt die Therapie nicht auf die genannten Methoden, sondern greift auf alternative und Komplementärmethoden (ACT) zurück (Mews et al. 2012; Rommer et al. 2018b). Speziell Patienten mit einem EDSS zwischen 3 und 6 wenden verstärkt alternative oder komplementäre Behandlungsmethoden an und setzen sich vermehrt auf psychoedukativer Ebene mit der Erkrankung auseinander. Diese Patienten sollten bei dem vielschichtigen Szenario der ACT entsprechend sachlich und individuell beraten werden (Mews und Zettl 2012; Rommer et al. 2017).

Zusammenfassung

Es muss festgestellt werden, dass die jeweiligen Symptome einen unmittelbaren Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben. Eine entsprechende Therapie ist somit nicht „nur add-on“, sondern besitzt mindestens den gleichen Stellenwert wie immuntherapeutische Behandlungsansätze.

Exkurs

Schwangerschaft
Die Multiple SkleroseSchwangerschaftDiagnose einer MS wird meistens im jungen Erwachsenenalter gestellt. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Daraus ergibt sich, dass Fragen zur Familienplanung von hoher Relevanz in der Betreuung von MS-Patient/-innen sind.
Der behandelnde Arzt kann in diesem Zusammenhang mit mehreren Problemfeldern konfrontiert werden. Häufige Fragen sind:
  • I.

    Hat die MS Einfluss auf die Fertilität?

    Die MS hat per se keine Auswirkungen auf die Fertilität (Hellwig 2014). Jedoch werden Hormonstörungen bei MS-Patientinnen häufiger gesehen als in gesunden Kontrollen (polyzystisches Ovar, Hyperprolaktinämie, Schilddrüsenfunktionsstörungen). Die Störungen sind einerseits auf die MS zurückzuführen, können aber auch Nebenwirkungen von Medikamenten sein. So kann konkret die Fertilität aufgrund der DMDs (z.B. Mitoxantron, Cyclophosphoamid) beeinträchtigt sein. Des Weiteren kann eine sexuelle Dysfunktion bei beiden Geschlechtern den Schwangerschaftswunsch beeinträchtigen (Cavalla et al. 2006).

    Reproduktionsmedizinische Behandlungen können Schübe auslösen. Frauen mit MS sollten darüber aufgeklärt werden. Ein generelles Abraten von dieser Behandlung scheint jedoch nicht gerechtfertigt (Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose e.V. 2017).

  • II.

    Auswirkungen der Schwangerschaft auf die MS und Möglichkeit der Behandlung von Schüben:

    Krankheitsaktivität und Schubfrequenz nehmen in der Regel während der Schwangerschaft ab. Dies dürfte mit der Änderung der hormonellen Situation in Zusammenhang stehen („das Ungeborene schützt die Mutter“). Es ist darauf hinzuweisen, dass es trotzdem während der Schwangerschaft zu Schüben kommen kann. Nach der Geburt wird berichtet, dass es wieder zu einer Zunahme der Schubfrequenz kommt (Hellwig et al. 2012).

  • III.

    Können während der Schwangerschaft und der Stillzeit krankheitsmodifizierende Medikamente verabreicht werden?

    Inwieweit eine Therapie während der Schwangerschaft notwendig ist, kann nur auf individueller Basis entschieden werden. Während einige Medikamente auf keinen Fall während der Schwangerschaft gegeben werden dürfen (z.B. Teriflunomid), gibt es für andere Medikamente Erfahrungsberichte, die keine erhöhte Fehlbildungs- und/oder Abortrate (z.B. Glatiramerazetat und Interferon-β-Präparate) vermuten lassen. Kontrollierte wissenschaftliche Studien sind diesbezüglich aber nicht vorhanden. Somit ist auch diese Entscheidung, insbesondere unter dem Aspekt, dass kein DMD für diese Lebenssituation eine Zulassung hat, individuell mit der Patientin zu treffen.

    Ebenso können dem männlichen Partner verabreichte Medikamente embryotoxische Auswirkungen haben. Vor jeder Schwangerschaft sollte die individuelle Therapiestrategie mit den Patienten besprochen werden. Es muss eine Abwägung zwischen den Risiken und dem Nutzen der jeweiligen Therapien getroffen werden (Amato et al. 2017; Bove et al. 2014; Hellwig et al. 2012).

    Schubtherapien mittels GKS können in den ersten drei Monaten zu einer gesteigerten Abortrate oder morphologischen Fehlbildungen führen und sollten nach Nutzen-Risiko-Abschätzungen durchgeführt werden. Im 2. und 3. Trimenon ist die Fehlbildungsrate deutlich niedriger (Amato et al. 2017). Bezüglich der potenziellen Auswirkung auf funktionelle entwicklungsbiologische Aspekte (Verhalten, Kognition etc.) des Feten gibt es keine verlässlichen Daten. Plasmapheresen oder Immunadsorptionen können je nach klinischer Situation als alternative Therapieoptionen diskutiert werden. Auf eine enge Zusammenarbeit mit der Gynäkologie ist ausdrücklich zu verweisen (Bove et al. 2014).

  • IV.

    Ist mit vermehrten Komplikationen in der Schwangerschaft und bei der Geburt zu rechnen?

    Bezüglich Komplikationen unter der Geburt wurden keine signifikanten Unterschiede betreffend Diabetes mellitus, Präeklampsie, Frühgeburt und Geburtsgewicht gesehen. Jedoch ist zu erwähnen, dass nur begrenzt Informationen über Schwangerschaften von MS-Patientinnen vorliegen. Obwohl es per se keine Indikation für eine Sectio caesarea bei MS-Patientinnen gibt, ist die Sectiorate bei MS-Patientinnen höher als in der gesunden Bevölkerung. Eine Auswirkung auf die Schubrate ergibt sich dadurch nicht (Cavalla et al. 2006; Jalkanen et al. 2010).

    Prinzipiell gibt es aus neurologischer oder immunologischer Sicht aber keine Indikation für eine Sectio caesarea im Rahmen einer MS-Erkrankung (Jalkanen et al. 2010). Aufgrund neuester Daten aus der Mikrobiomforschung sollte die Indikation für eine Sectio caesarea streng gestellt werden (Moya-Perez et al. 2017; Tamburini et al. 2016).

Ähnlich wie für die Schwangerschaft Multiple SkleroseStillenkommen auch bezüglich des Stillens verschiedene Fragen auf. Hier ist ebenfalls ein individueller Behandlungsplan festzulegen. Es sollten die Krankheitsaktivität vor der Geburt und der Wunsch der Patientin berücksichtigt werden. Inwieweit Medikamente post partum gegeben werden sollen und somit ein Abstillen kurz nach der Geburt angestrebt wird, muss somit nach jeweiliger Situation entschieden werden (Portaccio et al. 2001; Vukusic et al. 2015). Prinzipiell ist aufgrund der aktuellen Daten sowohl aus immunologischer Sicht als auch unter entwicklungsbiologischen Aspekten das Stillen unbedingt zu unterstützen (Hellwig et al. 2015).
Während der Schwangerschaft und/oder nach der Geburt kann die Verabreichung intravenöser Immunglobuline (IVIG) in einer Dosierung von 10–15 g/Monat bis 0,4 g/kg KG/Monat als Alternative bei Kontraindikationen der zugelassenen DMDs empfohlen werden (Haas et al. 2005; Vukusic et al. 2015; https://www.dgn.org/leitlinien/2333-ll-31-2012-diagnose-und-therapie-der-multiplen-sklerose). Aufgrund der Off-Label-Situation ist die Kostenübernahme durch die Krankenkassen im Vorfeld zu klären.
Impfung
Häufig gestellte Fragen im Multiple SkleroseImpfungenRahmen der Behandlung von MS-Patienten in der täglichen Praxis betreffen die Sinnhaftigkeit von Impfungen (Indikations- und Reiseimpfungen) sowohl für den Krankheitsverlauf der MS per se als auch bezüglich des Impferfolgs unter einer immunmodulatorischen bzw. immunsuppressiven Therapie (Winkelmann et al. 2011).
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Impfungen im Kindes- und Jugendalter (u.a. Diphtherie, Hepatitis B, Influenza, Masern, Röteln, Tetanus) die Wahrscheinlichkeit, an einer MS zu erkranken, nicht erhöhen (Farez und Correale 2011). Im Gegenteil – es konnte bei Personen nach einer Tetanus- und Diphtherieimmunisierung ein geringeres Risiko für die Manifestation einer MS registriert werden (Hernan et al. 2006; Löbermann et al. 2012).
Basierend auf den vorliegenden Daten, gelten auch für MS-Patienten die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts (RKI), die in der Regel einmal jährlich im Epidemiologischen Bulletin des RKI und auf der Internetseite des RKI (https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Aktuelles/Impfkalender.pdf?__blob=publicationFile) veröffentlicht werden.
Zum Erfolg einer Impfung bei Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, gibt es nur sehr limitiert Daten. Die große Sorge ist in diesem Zusammenhang das verminderte oder gänzliche Nichtansprechen der Impfung. Aus diesem Grund sollte der Impferfolg durch die Bestimmung des Antikörperverlaufes im Serum (Prä- und 4–6 Wochen Postvakzination) überprüft und dokumentiert werden. Bei Ausbleiben des Impferfolgs sollte ein ausgewiesenes Impfzentrum konsultiert werden.
Für die von der STIKO im Erwachsenenalter vorgeschlagenen Impfungen mit Totimpfstoffen (Tetanus, Diphtherie, Influenza, Polio [Salk], Hepatitis A und B, Rabies [bei gefährdeten Personengruppen], Haemophilus influenzae, Pneumokokken und Meningokokken) gibt es unter einer Immuntherapie neben den oben genannten Aspekten keine zusätzlichen Bedenken. Im Gegensatz hierzu sollten Lebendimpfstoffe bei MS-Patienten generell vermieden werden; einerseits, da Lebendimpfstoffe eine Krankheitsaktivität triggern können – vor allem Gelb- und Denguefieber – und daher im Einzelfall nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung durchgeführt werden sollten. Andererseits können unter den bei MS-Patienten gebräuchlichen DMDs Impfreaktionen (Ausbruch der Infektionskrankheit durch den Lebendimpfstoff) nicht ausgeschlossen werden (Löbermann et al. 2012).
Bei Patienten mit MS, bei denen insbesondere eine Therapie mittels Fingolimod oder Alemtuzumab initiiert werden soll, ist es wichtig, auf einen ausreichenden Antikörpertiter gegen Varizellen (VZV) vor Beginn der Immuntherapie zu achten. Die STIKO empfiehlt darüber hinaus die Impfung gegen VZV bei seronegativen Patienten vor jeglicher immunsuppressiven Behandlung.
Prinzipiell sollte vor Initiierung einer Therapie mit DMDs auf einen ausreichenden Impfstatus nach den STIKO-Empfehlungen geachtet werden. Sind Impfungen unter einem DMD notwendig, müssen einerseits die oben genannten Aspekte zu Kontraindikationen sowie zum Nachweis des Impferfolges und andererseits der optimale Impfzeitpunkt in Abhängigkeit von dem jeweiligen DMD individuell beachtet werden. So sollte beispielsweise nach der Therapie mit Alemtuzumab eine Impfung möglichst erst 4–6 Monate nach der letzten Applikation durchgeführt werden, d.h. zu einem Zeitpunkt, wenn sich das Immunsystem zumindest teilweise wieder rekonstituiert hat.

Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom)

Die Neuromyelitis opticaNeuromyelitis optica (NMO) ist eine seltene Erkrankung, die aus heutiger Sicht ein eigenes Krankheitsbild darstellt. Die Krankheit verläuft in Schüben. Bevorzugt sind Sehnerv und die Spinoaxis betroffen. Im Gegensatz zur MS verlaufen die Schübe deutlich aggressiver, sodass es bereits nach ersten Schüben zu bleibenden schwerwiegenden Behinderungen (Sehverlust oder Paresen) kommen kann. Frauen scheinen deutlich häufiger betroffen zu sein. Das Manifestationsalter ist im Durchschnitt höher als bei MS-Patienten (Aboul-Enein et al. 2013; Jarius et al. 2014). Ebenso kann es in der Schwangerschaft zu Exazerbationen kommen, die schlussendlich neben einer klinischen Aggravierung auch zu einem Spontanabort führen können (Reuss et al. 2009). Als eigenständiges Krankheitsbild hat die Krankheit vor allem nach der Detektion von NMO-IgG an Bedeutung gewonnen (Lennon et al 2004). Es zeigte sich, dass die spezifischen Antikörper (NMO-IgG, heute Aqp-4-Antikörper) gegen die Wasserkanäle des Subtyps 4 (AquaporinAquaporin 4) gerichtet sind. Diese Wasserkanäle befinden sich vor allem im Bereich des Sehnervs sowie im Bereich des Rückenmarks, aber auch im Hirnstamm und außerhalb des ZNS, z.B. in der Plazenta.
Die Detektion von Aqp-4-Antikörpern hat zu einer Überarbeitung der Diagnosekriterien geführt (Wingerchuk et al. 2006). Entsprechend den Kriterien bedingt die Diagnose sowohl eine stattgehabte Optikusneuritis als auch eine Myelitis. Zusätzlich mussten zwei von drei supportiven Kriterien erfüllt sein:
  • 1.

    Aqp-4-Ak positiver Status

  • 2.

    Longitudinale transverse Myelitis (LETM – Myelitis über drei Wirbelsegmente)

  • 3.

    Baseline des kraniellen MRT nicht typisch für eine MS

Viele Patienten mit positivem Antikörperstatus erfüllten jedoch nicht alle Kriterien, sodass es 2015 zur Einführung des Begriffs der NMOSD (NMO-Spektrum-Disorders) mit revidierten Diagnosekriterien kam (Wingerchuk et al. 2015). In den aktuellen Kriterien ist keine Unterscheidung zwischen NMO und NMOSD enthalten. Mit diesen Kriterien wurde den Erfahrungen und Berichten Rechnung getragen, die zeigten, dass einige Patienten mit NMO mit einer MS vereinbare Veränderungen in der zerebralen MRT haben und zusätzlich weitere Autoimmunerkrankungen (Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Syndrom) bestehen können.
Es wird gegenwärtig zwischen Befundkonstellationen mit positivem und nichtpositivem Aqp-4-Status unterschieden.
Patienten mit positivem Aqp-4-Status:
  • 1.

    Zumindest 1 von 6 klinischen Kernkriterien

  • 2.

    Positiver Aqp-4-AK-Status (mit dem verlässlichsten verfügbaren Test)

  • 3.

    Ausschluss alternativer Diagnosen

Patienten mit negativem Aqp-4-AK-Status:
  • 1.

    Zumindest 2 klinische Kernkriterien, die auf einen oder mehrere Schübe zurückzuführen sind:

    • Zumindest 1 Kernkriterium muss jedoch eine Optikusneuritis, eine akute Myelitis im Sinne einer LETM oder ein Area-postrema-Syndrom sein

    • Dissemination im Raum muss erfüllt sein (zwei oder mehr klinische Kernkriterien)

    • Zusätzliche MR-Kriterien sollten gegebenenfalls erfüllt sein

  • 2.

    Negativer Test für Aqp-4-AK mit dem besten zur Verfügung stehenden Test

  • 3.

    Ausschluss alternativer Diagnosen

Die 6 klinischen Kernkriterien sind: Neuromyelitis opticaKernkriterien
  • 1.

    Optikusneuritis

  • 2.

    Akute Myelitis

  • 3.

    Area-postrema-Syndrom: Episode von andernfalls nicht erklärbarem Singultus, Nausea oder Erbrechen

  • 4.

    Akutes Hirnstamm-Syndrom

  • 5.

    Symptomatische Narkolepsie oder akutes dienzephales Syndrom mit NMOSD-typischen dienzephalen Veränderungen im MRT

  • 6.

    Symptomatische zerebrale Symptome, die auf typische NMOSD-Veränderungen im MRT zurückzuführen sind

Zusätzliche MRT-Anforderungen bei negativem oder unbekanntem Aqp-4-AK-Status:
  • 1.

    Akute Optikusneuritis erfordert

    • a.

      Unauffälliges Schädel-MRT oder unspezifische Veränderungen der weißen Substanz oder

    • b.

      T2-hyperintense Läsionen oder KM-aufnehmende Läsion des mindestens halben Optikusnervs oder des Chiasmas

  • 2.

    Akute Myelitis erfordert eine über drei Wirbelkörpersegmente intramedullär liegende Läsion oder über 3 Wirbelkörpersegmente reichende Atrophie bei Patienten mit Anamnese einer akuten Myelitis

  • 3.

    Area-postrema-Syndrom erfordert eine dorsal in der Medulla oblongata oder in der Area postrema liegende Läsion

  • 4.

    Akutes Hirnstamm-Syndrom erfordert eine periependymal gelegene Hirnstammläsion

Die diagnostischen Schritte entsprechen jenen im Rahmen der MS-Abklärung, sollten jedoch immer einen Aqp-4-AK-Status umfassen (Kim 2017). Dieser sollte bei negativem Nachweis, jedoch weiter bestehendem klinischem Verdacht in einem Referenzzentrum durchgeführt werden. Neue Berichte zeigen, dass Patienten mit typischer Klinik und negativem Aqp-4-AK-Status häufig MOG-IgG aufweisen. Ob es sich bei Vorhandensein von MOG-IgG mit typischer Klinik um eine NMOSD oder um ein eigenständiges Krankheitsbild handelt, ist zurzeit Gegenstand von Diskussionen. Dies sollte ebenfalls in der Diagnostik bedacht werden. Die Diagnose einer NMOSD ist von hoher Bedeutung, da manche Medikamente, die in der MS zugelassen sind, zu einer Aggravierung der NMOSD führen können oder nicht wirksam sind.
Die Schubsymptomatik sollte wie bei der MS mittels GKS therapiert werden. Jedoch sollte bei schwerer Symptomatik frühzeitig eine Plasmaseparation oder Immunadsorption diskutiert werden. Bei einzelnen Patienten bringt eine GKS-Therapie keinen Nutzen, sodass sofort eine Plasmaseparation oder Immunadsorption zu erwägen ist (Kleiter et al. 2016).
Als DauertherapieNeuromyelitis opticaTherapie hat sich als Standardtherapie Azathioprin und abhängig von der klinischen Krankheitsaktivität RituximabRituximab (Papadopoulos et al. 2014) durchgesetzt. Die Dosierung und die Intervalle zwischen den Infusionen variieren zwischen den Zentren (Rommer et al. 2016). Bei Patienten, die nicht ausreichend auf die Therapien ansprechen, scheinen der monoklonale Antikörper gegen Interleukin-6 (Tocilizumab; Ringelstein et al. 2015) und die Komplementkomponente C5 (Eculizumab) im Off-Label-Setting wirksam zu sein. Beide monoklonalen Antikörper werden gegenwärtig in klinischen Phase-III-Studien geprüft.
Zu bedenken ist, dass jede dieser Therapien für die Behandlung der NMOSD nicht zugelassen ist (Off-Label-Situation), sie jedoch entsprechend den Leitlinien der verschiedenen nationalen Vereinigungen zu empfehlen sind.

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Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung

Lutz Harms

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Es gibt zunehmend Belege für die pathophysiologische Rolle der anti-GAD- sowie anderer Autoantikörper.

  • Neue Autoantikörper gegen prä- und postsynaptische Zielantigene inhibitorischer Synapsen wurden identifiziert.

  • Die genaue Pathophysiologie des Stiff-Person-Syndroms ist weiterhin nicht völlig geklärt.

  • Es gibt Hinweise für die Heterogenität der Erkrankung und auf Zusammenhänge zwischen Antikörpertzyp und Phänotyp der Erkrankung.

  • Berichte über neue therapeutische Optionen betreffen:

    • Rituximab

    • Autologe Stammzelltherapie

Das Stiff-Person-SyndromStiff-Person-Syndrom (SPS) ist eine sehr seltene immunvermittelte Erkrankung, die das ZNS und das Endokrinium betrifft. Die Erstbeschreibung des Krankheitsbildes erfolgte 1956 durch Moersch und Woltmann. Die Reduzierung der Symptome mittels Diazepam wurde 1963 erwähnt (Howard 1963). 1988 konnte ein Zusammenhang mit anti-GAD-Antikörpern (GAD = Glutamat-Dekarboxylase) aufgedeckt und somit die Immunpathogenese nahegelegt werden (Solimena et al. 1988). Damit war der Weg für Immuntherapien bereitet. Die Entdeckung weiterer Antikörper folgte.

Um der Komplexität der Erkrankung gerecht zu werden und angesichts der Manifestation verschiedener Varianten, spricht man auch von der Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungStiff-Person-Syndrom-Spektrum-Erkrankung (SPSSE; Tab. 5.6).

Leitsymptome

SPSSE

  • KernsymptomeStiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungLeitsymptome:

    • Fortschreitende rigide Steigerung des Muskeltonus

    • Einschießende schmerzhafte Muskelversteifungen, getriggert durch externe (akustisch, taktil, visuell) oder emotionale Stimuli

  • Fakultative Symptome:

    • Gangstörungen, Sturzneigung, Skelettdeformierungen (Füße, Hyperlordose)

    • Adrenerge autonome Dysregulation

    • Psychische Symptome wie Depression, Angststörungen und Phobien (z. B. Agoraphobie)

  • PERM: zusätzlich Myoklonien, Augenbewegungsstörungen, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie, Trismus, Paresen und epileptische Anfälle möglich, gelegentlich intermittierend

Mit „Stiff-Person-Syndrom“ wird eine heterogene Gruppe von Autoimmunerkrankungen bezeichnet, die durch die gemeinsame Kernsymptomatik (s. o.) gekennzeichnet ist, sich aber durch Manifestation, Lokalisation der betroffenen Körperregion, Antikörperpräsenz und -art, Verlauf und Prognose, assoziierte Immunerkrankung oder zugrunde liegende Tumorerkrankung unterscheidet.

Neben der klassischen Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungVariantenForm des SPS werden nach der klinischen Manifestation weitere Varianten unterschieden: das fokale oder segmentale SPS (Stiff-Limb-Syndrom, SLS), das „Jerking“ SPS und die progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM). Die Erkrankung beginnt meistens mit intermittierender Steifigkeit. Typisch ist später eine fluktuierende, auch schmerzhafte Rigidität der axialen und Extremitätenmuskulatur, verbunden mit Muskelspasmen oder Myoklonien, oft Stimulus-assoziiert (Geräusche, taktile Reize, z. B. auch Kältespray und visuelle Reize). Emotionale Aspekte können die Ausprägung beeinflussen. Durch die Kontraktion antagonistischer Muskeln kommt es zu Bewegungseinschränkungen, verlangsamten Bewegungsabläufen, oft verbunden mit Stürzen und Hypertrophie der Muskulatur. Die Symptomatik befällt bei der klassischen Form zunächst die axiale Muskulatur und dehnt sich über die proximalen Extremitäten nach distal aus. Die axiale Muskelanspannung kann eine ausgeprägte Hyperlordose verursachen (Abb. 5.3). Daneben kann es zu Deformitäten verschiedener Gelenke kommen.

Die Vielfalt der Befunde und Symptome geht aus einer Aufstellung von Meinck (2013) hervor (Tab. 5.7).

Die Inzidenz der SPSSE Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungInzidenzwird auf 1:1 Mio. geschätzt (Dalakas et al. 2000). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 30–50 Jahren (Martinez-Hernandez et al. 2016) mit breiter Streuung. Auch Kinder können schon erkranken, sehr selten Neugeborene. Zu ca. zwei Dritteln sind Frauen betroffen. Vereinzelt wird eine familiäre Häufung beschrieben (Burn et al. 2003; Sander et al. 1980; Xiao et al 2015).

In ca. 10% der Fälle findet sich eine paraneoplastische Genese. Dieser Form liegen zumeist Mamma- oder Bronchialkarzinome zugrunde, oft einhergehend mit anti-Amphiphysin-Antikörpern, gelegentlich auch mit anti-GlyrR-Antikörpern. Im Gegensatz zur klassischen Variante sind dann besonders die oberen Extremitäten betroffen, gelegentlich findet sich eine im MRT darstellbare Affektion des zervikalen Myelons (Abb. 5.4, Abb. 5.5; Antoine et al. 1999; Faissner et al. 2016; Schmierer et al. 1998).

Speziell bei der PERM können assoziierte Symptome wie Gangataxie, Dysarthrie und Augenbewegungsstörungen auftreten. Die Gesichtsmuskulatur kann betroffen sein; eine Kiefersperre durch Beteiligung des M. masseter wurde beschrieben. Störungen der Sensibilität gehören nicht zum SPSSE.

Selten werden bei der SPSSE Störungen der Miktion (z. B. Harnverhalt) oder anorektale Spasmen und Konstipation beobachtet (Dumitrascu et al. 2016).

Häufig finden sich psychiatrische Symptome wie Angst, Depression, Alkoholmissbrauch und verschiedene Phobien (Hennigsen et al. 2003; Tinsley et al. 1997).

Prognostisch besteht eine breite Varianz. Während viele Patienten unter adäquater Therapie lange Zeit arbeitsfähig bleiben, erleiden andere eine schnell zunehmende Behinderung.

Achtung

Gefährdende Komplikationen

Schwere, auch Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungKomplikationenlebensbedrohliche Komplikationen des SPS (cave: Medikamentenentzug bzw. -unterbrechung, speziell Benzodiazepine oder intrathekales Baclofen):
  • Dysautonome Krisen

  • Muskelspasmen mit Ateminsuffizienz

  • Ösophageale Obstruktion (cricopharyngeale Muskelspasmen)

  • Verletzungen durch Stürze

Assoziierte Erkrankungen

Da die SPSSE Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-Erkrankungassoziierte Erkrankungenhäufig (in bis zu 70%) mit anderen autoimmunologischen Erkrankungen assoziiert ist, sollte gezielt nach diesen gesucht werden (Tab. 5.8).
Etwa ein Drittel der SPS-Patienten mit anti-GAD-Antikörpern entwickelt einen Typ-1-Diabetes. Andererseits erkranken Patienten mit einem Typ-1-Diabetes aber nur selten an SPSSE. Anti-GAD-Antikörper wiederum sind auch mit weiteren immunvermittelten Syndromen assoziiert, so mit zerebellärer Ataxie, Epilepsie, Augenbewegungsstörungen oder limbischer Enzephalitis.
Daneben kommen als Ausdruck der immunologischen Dysfunktion weitere Antikörper wie antinukleäre AK, anti-Thyreoid-AK, Anti-RNP, anti-Gliadin-AK oder anti-Belegzellen-AK ohne Bezug zur Erkrankung vor (Dalakas et al. 2000).

Pathogenese/Pathophysiologie

Dem Krankheitsbild Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungPathophysiologieliegt eine Übererregbarkeit des neuromuskulären Systems zugrunde. Hierfür finden sich Hinweise auf kortikaler und spinaler Ebene (Kim et al. 2012), vermutlich durch Störung inhibitorischer Neurone mit der Enthemmung nervaler Erregung.
Die Ursache der SPSSE ist nicht völlig geklärt; eine immunvermittelte Genese ist aber hinreichend belegt, so durch die Übertragbarkeit der Symptome durch IgG von Patienten auf Labortiere (Geis et al. 2011; Hansen et al. 2013). Bei Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungAntikörperca. 60% der Patienten mit SPSSE finden sich im Serum und Liquor Antikörper gegen das intraneurale Enzym Glutamat-Dekarboxylase (GAD; Dalakas et al. 2001). GAD ist an der Produktion des am stärksten inhibitorisch wirkenden GABA in Hirn und Rückenmark beteiligt. Es katalysiert die Decarboxylierung von L-Glutamat zu GABA. Von den beiden Isoformen GAD65 und GAD67 ist nur Erstere in die Synthese des inhibitorischen GABA einbezogen, vor allem wenn eine schnelle Synthese benötigt wird (Roth und Draguhn 2012).
Eine aktuelle Frage ist, inwieweit SPSSE und assoziierte Syndrome einen gemeinsamen pathogenetischen Mechanismus teilen (Alexopoulos und Dalakas 2013). Ebenso ist die Rolle von T-Zellen bei der Erkrankung Gegenstand der Forschung.
Es verdichten sich die Hinweise, dass weitere, erst in jüngerer Zeit charakterisierte, mit der SPSSE assoziierte Proteine der prä- oder postsynaptischen inhibitorischen Synapsen als Target einer immunvermittelten Reaktion dienen (Abb. 5.6).
Neben den klassischen Antikörpern gegen GAD und Amphiphysin finden sich AK gegen GlyR, GlyT1 und GlyT2 (Glycin-Transporter 1 und 2), DPPX (Dipeptidyl-Peptidase-Like Protein-6), GABAAR (Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptor) und Gephyrin.
Diskutiert wird gegenwärtig, inwieweit die Präsenz spezieller Autoantikörper den Phänotyp der SPSE prägt, ob hier gar einzelne Entitäten abzugrenzen oder differente therapeutische Ansätze abzuleiten sind.
Bekannt ist, dass 80% der Patienten mit einem Nachweis von Antikörpern gegen Amphiphysin eine paraneoplastische Ursache aufweisen. Diese Patienten respondieren in der Regel gut auf Steroide und Plasmapherese sowie ggf. die Tumortherapie.
In einer größeren retrospektiven Analyse wurden neben den mit 43% am häufigsten vorhandenen Antikörpern gegen GAD65anti-GAD65-Antikörper bei 19,8% gegen GlyR und bei nur 4,1% gegen andere inkl. Amphiphysin gerichtete Antikörper gefunden, 33,1% der Patienten waren Antikörper-negativ (Martinez-Hernandez et al. 2016). Kombinationen fanden sich in nur wenigen Fällen. In 3 von 26 Patienten (11,5%) ließen sich die anti-GAD65-Antikörper ausschließlich im Liquor nachweisen, bei 6 von 14 Patienten (42,8%) die anti-GlyR-Antikörper nur im Serum. In 2,4% ließen sich in neuronalen Zellkulturen unbekannte Antikörper gegen Zelloberflächenantigene detektieren.
Während die anti-GAD65-Antikörper-positiven und die -negativen Patienten häufiger ein klassisches SPS entwickelten, erkrankten die anti-GlyR-Antikörper-positiven Patienten häufiger an einem SPS-plus-Syndrom. Bei den anti-GAD65-AK-positiven Patienten war häufiger das weibliche Geschlecht betroffen und es traten öfter zusätzlich systemische autoimmune oder endokrinologische Störungen auf. Bei anti-GlyR-AK-positiven Patienten sind in der Literatur vermehrt Symptome aus dem Spektrum der PERM wie Hyperekplexie, Myoklonien, Hirnstammsymptome, Pyramidenbahnzeichen und autonome Dysfunktionen beschrieben worden (Hutchinson et al. 2008; Mas et al. 2011; McKeon et al. 2013).
Carvajal-González et al. (2014) konnten den Zusammenhang zwischen anti-GlyR-AK-Positivität und PERM bestätigen. 33 von 45 Patienten wurden als PERM klassifiziert, zwei als SPS. Bei fünf der Patienten lag eine limbische Enzephalitis bzw. eine epileptische Enzephalopathie vor. Die meisten Patienten zeigten ein deutliches Ansprechen auf eine Immuntherapie, Rückfälle kamen vor. Eine paraneoplastische Genese lag in einigen Fällen vor. Bei 3 von 45 anti-GlyR-Antikörper-positiven Patienten konnte ein Thymom nachgewiesen werden, in einem Fall ein Lymphom (Carvajal-González et al. 2014).

Achtung

Trotz immunologischer Fortschritte gibt es weiterhin „seronegative“ SPSE-Patienten, bei denen der Nachweis von verursachenden Antikörpern nicht gelingt.

Eine paraneoplastische Genese ist auch bei seronegativen Formen möglich.

Unabhängig vom Antikörperstatus sollte bei kürzeren Krankheitsverläufen (< 5 Jahren) nach einem Tumor gefahndet werden.

Bei anti-Amphiphysin-Antikörpern sollte halbjährlich nach einem Malignom gesucht werden, speziell nach Mamma- und Bronchialkarzinomen.

Diagnostik

Gerade zu Beginn der Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungDiagnostikErkrankung kommt es nicht selten zur Fehldiagnose eines dissoziativen Syndroms. Dies kann durch die z. T. „bizarr“ anmutende intermittierende Gangstörung verbunden mit psychischen Auffälligkeiten bedingt sein. Die eigentliche Differenzialdiagnose umfasst diverse Bewegungsstörungen, besonders den Formenkreis der Dystonien, spastische Syndrome, Myelopathien, die Neuromyotonie oder auch Tetanus oder Strychnin-Vergiftungen.
Die Diagnose fußt auf den klinischen Kriterien (Tab. 5.9; Dalakas et al. 2009), die anhand der aktuellen Erkenntnisse angepasst werden sollten, der Elektrophysiologie (Gershanik et al. 2009) und der Autoantikörperbestimmung. Der Nachweis von Autoantikörpern unterstützt bei typischer Klinik die Diagnose, ist aber nicht beweisend, noch schließt deren Fehlen die Diagnose aus. 20–30% der Fälle bleiben ohne den Nachweis von Autoantikörpern.
Bei Verdacht auf eine paraneoplastische Genese ist eine konsequente Tumorsuche erforderlich, ggf. mit der Positronenemissionstomografie. Die zerebrale und spinale MRT-Bildgebung kann aus differenzialdiagnostischen Gründen oder zum Nachweis einer Affektion des Myelons sinnvoll sein (Abb. 5.4).
Die Liquoruntersuchung liefert uneinheitliche Befunde; oft liegt eine milde Pleozytose vor, bei anti-Glycin-AK-Positivität wahrscheinlich häufiger als bei den anderen Gruppen. Sehr oft besteht eine autochthone IgG-Bildung bzw. zeigen sich oligoklonale Banden. Bei Vorliegen von anti-GAD-Antikörpern im Serum findet sich in der Regel auch eine intrathekale Produktion dieser Antikörper. Andere Autoantikörper wie etwa gegen die Glycin-Rezeptor-alpha-1-Untereinheit lassen sich in einem Teil der Fälle ebenfalls im Liquor nachweisen.
Oligoklonale Banden kamen bei den Antikörper-negativen Patienten nicht vor, bei GAD65-Positivität in 47,8% (11/23) und in 29,4% (5/17) bei anti-GlyR-positiven Patienten (Martinez-Hernandez et al. 2016).

Merke

In ca. 20–30% der SPSSE bleibt der AK-Status negativ.

Die Höhe des häufigsten GAD-Antikörpertiters korreliert weder mit der Krankheitsaktivität noch mit dem Krankheitsverlauf oder dem Therapieeffekt.

Elektrophysiologie

Die folgenden ElektrophysiologieStiff-Person-Syndrom-Spektrum-Erkrankungelektrophysiologischen Untersuchungsmethoden können ebenfalls zur Diagnostik eingesetzt werden (Gershanik et al. 2009; Meinck et al. 2017):
  • EMG: kontinuierliche, nicht unterdrückbare Muskelfaseraktivität mit normal konfigurierten Potenzialen motorischer Einheiten in betroffenen Muskeln in Ruhe, besonders paraspinal und proximal in Agonisten und Antagonisten, normale oder reduzierte Entladungsfrequenz

  • Elektrostimulation: Auslösung von Muskelspasmen nach kurzer Latenz von 50–80 ms, initial hypersynchron, übergehend in tonisch-desynchronisierte EMG-Aktivität (charakteristisch)

Therapie

Die Behandlung der SPSSE unterscheidet zwischen symptomatischer und immunmodulatorischer bzw. immunsuppressiver Therapie (s.a. Meinck et al. 2017). Zu wichtigen therapeutischen Fragen fehlen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung für die SPSSE Daten aus kontrollierten Studien. Unklar ist auch, wann im Krankheitsverlauf eine Immunsuppression begonnen werden und wie ggf. eine „Eskalationsstrategie“ aussehen sollte.

Symptomatische Therapie

Die umfangreichsten Stiff-Person-Syndrom-Spektrum-Erkrankungsymptomatische TherapieErfahrungen liegen für die GABA-agonistisch wirkenden BenzodiazepineBenzodiazepine (z. B. Diazepam) und Baclofen vor, die im Sinne einer „First-Line“-Therapie angewendet werden. Das Ansprechen auf Benzodiazepine wird auch als diagnostische Bestätigung angesehen. Die meisten Optionen symptomatischer Therapien gehen aus Fallberichten hervor und umfassen zentral und peripher wirksame Ansätze (Tab. 5.10).
Grundsätzlich sollte einschleichend und abhängig von Wirkung und Nebenwirkungen unter Berücksichtigung möglicher Toleranzentwicklung dosiert werden.
Neben den muskelrelaxierenden Ansätzen bzw. AntikonvulsivaAntikonvulsiva sind oft auch Analgetika und/oder PsychopharmakaPsychopharmaka indiziert. Durch kognitive Verhaltenstherapie kann infolge der Angstreduktion möglicherweise ein Einfluss auf die Muskelsteifigkeit erreicht werden (Morrisa et al. 2014).

Immuntherapien

Mit derStiff-Person-Syndrom-Spektrum-ErkrankungImmuntherapie immunmodulatorischen Therapie oder der Immunsuppression soll die Krankheitsaktivität gemindert und der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden.
Angesichts der Seltenheit und Heterogenität in Manifestation, Verlauf und zugrunde liegender Immungenese der Erkrankung sind kontrollierte Therapiestudien rar. Die meisten Empfehlungen stützen sich auf Fallserien und Einzelfallberichte.
Intravenöse Immunglobuline (IVIG)
Neben einigen intravenöse Immunglobulinenicht kontrollierten Studien, Expertenmeinungen sowie Fallserien und Fallberichten existiert eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Cross-over-Studie (Dalakas et al. 2001). Es konnte gezeigt werden, dass IVIG bei Patienten mit einer signifikanten Behinderung und ungenügendem Ansprechen auf Diazepam oder Benzodiazepin eine sichere und effektive Therapie darstellt. Die Dauer des Ansprechens betrug bei den meisten Patienten 5–12 Wochen.
Kortikosteroide
Zum Einsatz von KortikosteroidenKortikosteroide bei SPSSE existieren keine kontrollierten Studien. Positive Effekte wurden berichtet (Piccolo et al. 1988), der Effekt ist aber oft nicht befriedigend. Empfohlen wird z. B. die initial hochdosierte Gabe von Methylprednisolon (500 mg/d für 5 Tage, dann Reduktion innerhalb von 6–8 Wochen von 100 mg auf eine Erhaltungsdosis von 5–10 mg jeden zweiten Tag; Meinck et al. 2012). Allerdings sollte die Gefahr, einen Diabetes zu triggern, gerade bei GAD-positiven Patienten Anlass zur Zurückhaltung sein.
Zu weiteren Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil oder Methotrexat liegen keine kontrollierten Studien vor, lediglich in Fallberichten wurde deren Nutzen anekdotisch beschrieben.
Auch erfolgreiche Anwendungen der Plasmapherese werden mitgeteilt (De la Casa-Fages et al. 2013; Pagano et al. 2014), analog kann die Immunadsorption erwogen werden.

Neue Therapieoptionen

In Falldarstellungen wurde ein positives Ansprechen auf eine Therapie mit RituximabRituximab, einem monoklonalen Antikörper gegen CD20-B-Zellen, beschrieben (Baker et al. 2005; Lobo et al. 2010; Quereshi et al. 2012), auch bei einem therapierefraktären Fall (Sevy et al. 2012). In einer randomisierten placebokontrollierten Studie an 24 Patienten konnte zwar bei einem Drittel der Patienten eine Verbesserung erreicht werden, Signifikanz gegenüber Placebo wurde jedoch verfehlt (Dalakas et al. 2017). Als Erklärung für einen nicht konstanten Effekt wird angenommen, dass anti-GAD-Antikörper auch von langlebigen (long-lived) Plasmazellen gebildet werden (Rizzi et al. 2010).
Bei einer derartigen Konstellation wäre prinzipiell der Proteasom-Inhibitor Bortezomib zu erwägen, publizierte Erfahrungen hierzu liegen nicht vor.
Die autologe StammzelltransplantationStammzelltransplantation, autologe könnte für therapieresistente Fälle eine alternative Therapie darstellen. Sanders et al. berichteten 2014 erstmals über zwei erfolgreich behandelte anti-GAD-Antikörper-positive Patienten, die remittierten und ihr prämorbides Niveau erreichten.

Achtung

Anästhesiologisches Management

  • Bei lebensbedrohlichem Status spasmodicusStatus spasmodicus (anhaltende, rasch aufeinanderfolgende Spasmusattacken) unmittelbare intensivmedizinische Therapie: hochdosierte Benzodiazepine oder Propofol-Narkose – sehr langsames Ausschleichen

  • Cave: Inhalationsnarkotika und neuromuskuläre Blocker haben das Potenzial, eine verlängerte Hypotonie mit respiratorischem Versagen trotz voller Remission der neuromuskulären Blockade hervorzurufen.

(Hylan et al. 2016; Meinck et al. 2012)

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Z. Xiao J. Shan X. Huang Familial case report of stiff-person syndrome Clin Neurophys 126 2015 2405 2409

Peripheres Nervensystem

Helmar C. Lehmann

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Es wurden neue Erreger identifiziert, die ein Guillain-Barré-Syndrom (GBS) auslösen können (Zika-Virus, Hepatitis-E-Virus).

  • Prädiktoren für eine spätere Beatmung bei Aufnahme von GBS-Patienten ins Krankenhaus konnten identifiziert werden (Zahl der Tage zwischen Auftreten einer Muskelschwäche und Einweisung, bulbäre/faziale Schwäche, Ausmaß einer Tetraparese nach MRC).

  • Die Kinetik von intravenösem Immunglobulin ist beim GBS individuell unterschiedlich und korreliert mit Therapieansprechen. Es wird momentan eine Studie zur erneuten Gabe von intravenösen Immunglobulinen bei unzureichender Erholung durchgeführt.

  • Der Nachweis eines Sural Sparing Patterns in der initialen elektrophysiologischen Untersuchung ist spezifisch für ein GBS und kann zur Abgrenzung gegenüber anderen Neuropathien hilfreich sein.

  • Bei der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) finden sich bei etwa 10% der Patienten Autoantikörper, die gegen Proteine der Ranvier-Schnürringe gerichtet sind.

  • Bildgebende Verfahren wie der Nervenultraschall und das MRT konnten in klinischen Studien für die Diagnose einer CIDP hilfreich sein.

  • Subkutane Immunglobuline (SCIG) sind einer kürzlich veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studie zufolge wirksam in der Erhaltungstherapie bei CIDP-Patienten.

  • Eine Vergleichsstudie konnte zeigen, dass eine orale Stoßtherapie mit 4 × 40 mg/d Dexamethason monatlich gleich wirksam wie eine Dauertherapie mit Methylprednisolon (60 mg in absteigender Dosierung) ist, allerdings mit weniger Nebenwirkungen einhergeht.

  • Im Vergleich zu Kortison wird eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen weniger häufig aufgrund von Ineffektivität oder Nebenwirkungen abgebrochen.

  • Studien an humanen Motoneuronen legen nahe, dass GM1-IgM-Antikörper Axone schädigen und somit eine pathogenetische Relevanz besitzen.

  • Die einzige in kontrollierten Studien erfolgreich getestete Therapie bei der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) sind IVIG.

  • Die zusätzliche Gabe des C5-Inhibitors Eculizumab führt nicht zu einer Reduktion der IVIG-Dosis bei MMN.

  • Eine monoklonale Gammopathie findet sich bei 3% der Bevölkerung über 50 Jahre. Eine kausale Assoziation kann vor allem bei gleichzeitig bestehender demyelinisierender Polyneuropathie angenommen werden.

  • Eine demyelinisierende Polyneuropathie mit IgG- und/oder IgA-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) ist eher dem Spektrum der CIDP zuzuordnen und sollte entsprechend behandelt werden.

  • Demyelinisierende Neuropathien mit IgM-Paraprotein sprechen schlechter auf Immuntherapien an, die bei der CIDP eingesetzt werden.

  • VEGF ist im Serum von Patienten mit POEMS-Syndrom erhöht und korreliert mit der Krankheitsaktivität.

Einführung

Autoimmun vermittelte Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Synonym: ImmunneuropathienImmunneuropathien oder immunvermittelte NeuropathienNeuropathieimmunvermittelte) stellen ein Spektrum von akut oder chronisch verlaufenden entzündlichen Poly(radikulo)neuropathien dar. Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen es zu einer Schädigung des Myelins und der Axone im peripheren Nervensystem kommt. In diesem Kapitel wird ein Überblick über die wichtigsten Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Guillain-Barré-Syndroms (GBS), der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP), der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) und der paraproteinämischen Polyneuropathien gegeben. Auch die nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN) – die streng genommen nicht zu diesem Spektrum zählt, da sich die aberrante Immunantwort gegen Gefäße (Vasa nervorum) richtet – wird in diesem Kapitel abgehandelt, da sie eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt und ebenfalls einer immunsuppressiven Therapie zugänglich ist.

Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Symptome

Tab. 5.11 Guillain-Barré-Syndrom

Leitsymptome

Guillain-Barré-Syndrom

  • Häufig Guillain-Barré-SyndromLeitsymptomezwei Wochen vor Krankheitsbeginn Infektion des Gastrointestinaltrakts bzw. der Atemwege

  • Akute, meistens innerhalb von Tagen, gelegentlich innerhalb von Stunden einsetzende, progrediente Muskelschwäche, die zunächst die unteren Extremitäten betrifft und dann nach proximal fortschreitet. Im Verlauf häufig Ausbildung einer Tetraparese mit Beteiligung der Atemmuskulatur

  • Sensibilitätsstörungen (Hypästhesien und Par-/Dysästhesien)

  • Rückenschmerzen

  • Hirnnervenausfälle (bilaterale Fazialisparese, Okulomotorikstörungen)

  • Autonome Dysfunktion (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckschwankungen)

Die Inzidenzrate des GBS beträgt für Erwachsene weltweit 1,1–1,8/100 000 Fälle pro Jahr. Die Inzidenzrate in Deutschland für Erwachsene wird auf etwa 1,6–1,89/100 000 GBS-Fälle pro Jahr geschätzt (Lehmann et al. 2007). Die Erkrankung tritt etwas häufiger (1,5:1) bei Männern als bei Frauen auf.

Einteilung

Das GBS kann Guillain-Barré-SyndromEinteilunganhand der Symptomatik, des Schädigungsmusters in der Elektrophysiologie und der Pathologie (axonal/demyelinisierend) in verschiedene Subformen unterteilt werden:
  • AIDP = akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (häufigste Form in Deutschland)

  • AMAN = akute axonale motorische Neuropathie (vor allem in Asien auftretend)

  • AMSAN = akute motorische und sensible axonale Neuropathie

  • Miller-Fisher-Syndrom (MFS)

Diagnostik

Das GBS ist eine klinischeGuillain-Barré-SyndromDiagnostik Diagnose, die durch typische Befunde in der Elektroneurografie/Elektromyografie (ENG/EMG) und in der Liquoruntersuchung bestätigt wird.
Elektrophysiologie
In derElektrophysiologieGuillain-Barré-Syndrom ENG/EMG-Untersuchung finden sich häufig Zeichen einer Demyelinisierung in Form einer Reduktion der motorischen Nervenleitgeschwindigkeiten, von verlängerten distalen motorischen Latenzen, Leitungsblöcken, verlängerten F-Wellen und A-Wellen. Eine besonders spezifische Konstellation, auch im Hinblick auf die Abgrenzung gegen andere Neuropathien, ist das „Sural Nerve Sparing PatternSural Nerve Sparing Pattern“, d.h., der N. suralis ist (im Gegensatz zu vielen anderen Neuropathien) normwertig, während die sensiblen ENG der Armnerven bereits pathologisch sind (Derksen et al. 2014; Abb. 5.7).
Bei axonalen Subtypen lassen sich reduzierte Muskelsummenaktionspotenziale nachweisen. In der Frühphase können die Veränderungen fehlen oder nur minimal ausgeprägt sein, d.h., die Untersuchung sollte im Verlauf wiederholt werden. Im EMG finden sich in der Frühphase normalamplitudige Potenziale mit einer reduzierten maximalen Willküraktivität. Pathologische Spontanaktivität tritt außer bei axonalen Varianten nicht in der Frühphase auf. Im Verlauf kann sie einsetzen und weist auf eine (sekundäre) axonale Schädigung hin.

Achtung

In bis zu 20% der Fälle ist die ENG/EMG-Untersuchung beim GBS initial noch normwertig. Die häufigsten Veränderungen in der Frühphase sind Pathologien der F-Wellen. Normwertige Befunde in der ENG/EMG-Untersuchung schließen ein GBS keineswegs aus und die Untersuchung sollte im Verlauf wiederholt werden!

Liquoruntersuchung
Beim GBS findet sich typischerweise im Liquor LiquordiagnostikGuillain-Barré-Syndromeine zytalbuminäre Dissoziation (dissociation albumino-cytologique), d. h. eine normale oder nur leicht erhöhte Zellzahl (< 50/mm3), aber deutlich erhöhtes Liquoreiweiß (häufig zwischen 70 und 150 mg/dl). Auch die Liquoruntersuchung ist in der Frühphase häufig noch normal. Daher sollte bei zweifelhaften Befunden eine Kontrollpunktion angestrebt werden.
Serologie
Obwohl angenommen wird, dass SerologieGuillain-Barré-SyndromAutoantikörper bei allen GBS-Varianten eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen, sind spezifische Autoantikörper, die für die klinische Diagnostik einsetzbar sind, nur für das MFS und AMAN/AMSAN etabliert. Beim MFS finden sich in 90% IgG-Antikörper gegen GQ1b, bei AMAN und AMSAN findet man in etwa 50% der Fälle IgG-Antikörper gegen GM1 und GD1a.

Merke

Außer beim Miller-Fisher-Syndrom ist eine Autoantikörpertestung beim GBS klinisch nicht wegweisend.

Vorausgehende Infektionen

In etwa 60% der Fälle geht einem GBS eine Infektion voraus. Am häufigsten kann das Bakterium Campylobacter jejuni nachgewiesen werden (Durchfallerkrankung), gefolgt von Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae und Herpesviren. In 5% der Fälle kann eine Hepatitis-E-Infektion gefunden werden (van den Berg et al. 2014). Eine erhöhte Rate von GBS-Fällen wurde nach der Zika-Virus-Epidemie in Französisch-Polynesien und Kolumbien beschrieben (Cao-Lormeau et al. 2016; Parra et al. 2016).

Therapie

Die BehandlungGuillain-Barré-SyndromTherapie des GBS besteht einerseits im Vermeiden und im Behandeln von Komplikationen, andererseits in der Durchführung einer kausalen Immuntherapie.
Behandlung/Vermeidung von Komplikationen
  • Thromboseprophylaxe bei bettlägerigen Patienten

  • Pneumonie: antibiotische Therapie (kalkuliert), bei Erregernachweis gezielt mit entsprechenden Antibiotika

  • Engmaschiges Monitoring von

    • Blutdruck

    • Herzrhythmus

    • Sauerstoffsättigung

    • Vitalkapazität

  • Symptomorientierte Behandlung autonomer Dysfunktionen

  • Sicherung der Atemwege: bei drohender respiratorischer Erschöpfung → Intubation

  • Klinische Parameter, die bereits bei Aufnahme im Krankenhaus auf eine drohende respiratorische Erschöpfung hinweisen, sind (Walgaard et al. 2010):

    • Zeit von Symptombeginn bis Aufnahme im Krankenhaus < 1 Woche

    • Bulbäre oder faziale Schwäche

    • Vorhandensein von Paresen in den Extremitäten

Merke

Zur genaueren Abschätzung kann das Risiko über ein Prognosemodell berechnet werden: https://gbstools.erasmusmc.nl/prognosis-tool/0/0/first-week.

  • Intensive Kommunikation mit Patienten und Angehörigen

Kausale Behandlung
Intravenöse Immunglobulineintravenöse Immunglobuline (IVIG, 0,4 g/kg/d KG über 5 d) oder Plasmaaustausch/Immunadsorption. IVIG und Plasmaaustausch werden als gleich wirksam angesehen, eine Kombination der beiden Therapien ist nicht wirksamer als die Monotherapie (Hughes et al. 2012; Raphaël et al. 2012). Immunadsorption ist nicht in randomisierten Studien beim GBS getestet worden, wird aber allgemein als gleich wirksam wie die Plasmaaustauschbehandlung gesehen (Lehmann et al. 2006).
Therapierefraktäre Krankheitsverläufe
Aktuell wird in einer Studie getestet, ob bei therapierefraktären Verläufen eine erneute Therapie mit IVIG in gleicher Dosierung wirksamer ist als eine alleinige supportive Therapie (Willison et al. 2016).

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Leitsymptome

CIDP

chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie Leitsymptome
  • Subakut einsetzende Symptomatik (in der Regel ≥ 8 Wochen)

  • Hyp- oder Areflexie

  • Proximale und distale Paresen

  • Strumpf- und handschuhförmige, verteilte Hypästhesien

  • Dys- und Parästhesien

Klinisches Bild

Die klinische Präsentation chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathieklinische Symptomeeiner CIDP kann sehr variabel sein. Häufig manifestiert sich eine CIDP als generalisierte Polyneuropathie mit Hyp- oder Areflexie. Ein weiteres Leitsymptom sind schlaffe Lähmungen, die im Unterschied zu vielen anderen (längenabhängigen) Polyneuropathien auch früh an proximalen Extremitätenabschnitten auftreten können. Sensibilitätsstörungen treten in Form von strumpf- und handschuhförmig verteilten Hyp- und Parästhesien auf. Die Symptome manifestieren sich in der Regel subakut, d.h. über einen Zeitraum von 8 Wochen, sind progredient oder zeigen eine schubförmige Verschlechterung. Es gibt allerdings auch Patienten, die sich initial mit einem Krankheitsverlauf präsentieren, der eher einem GBS ähnelt. Dieser Subtyp wird als „Acute Onset CIDP“ (A-CIDP) bezeichnet. Hirnnervenausfälle oder eine autonome Dysfunktion kommen bei der CIDP eher selten vor.

Diagnostik

Die CIDP geht nicht chronische inflammatorische demyelinisierende PolyneuropathieDiagnostikmit pathognomonischen Symptomen einher. Es existieren aktuell keine sensitiven, in der klinischen Routine gut etablierten „Body-Fluid“-Biomarker (z.B. Antikörper). Zunehmend setzen sich Diagnosekriterien durch, die von der Peripheral Nerve Society entwickelt und zuletzt im Jahre 2010 überarbeitet wurden (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010a; Tab. 5.13). Neben klinischen Symptomen werden vor allem elektrophysiologische Kriterien definiert und supportive Kriterien benannt, wie die Kernspintomografie der Spinalwurzeln, die Liquordiagnostik, die Nervenbiopsie und das Ansprechen auf eine immunmodulatorische/immunsuppressive Therapie (Balke et al. 2016).
Elektrophysiologie
Bei der CIDP finden sich in der ENG Hinweise für eine Elektrophysiologiechronische inflammatorische demyelinisierende PolyneuropathieDemyelinisierung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sind (Tab. 5.14). Wiederholte Untersuchungen unter Einbezug aller Extremitäten sind sinnvoll, da die Nerven nicht immer gleich stark und nicht durchgehend von der Inflammation betroffen sind (Bril et al. 2010). Je nach Krankheitsverlauf kommt es auch zu einer sekundären axonalen Degeneration, die sich in reduzierten muskulären Summenaktionspotenzialen (MSAP) und im Nachweis neurogener Veränderungen im EMG mit pathologischer Spontanaktivität zeigt.

Merke

Als Faustregel kann man sich merken, dass mindestens zwei der oben genannten Veränderungen in zwei motorischen Nerven nachweisbar sein müssen (ohne höhergradige Reduktion des MSAP), um die Kriterien einer CIDP zu erfüllen.

Liquoruntersuchung
In der Liquoruntersuchung Liquordiagnostikchronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathiefindet sich eine normale oder allenfalls leicht erhöhte Zellzahl, aber häufig ein erhöhtes Liquoreiweiß (> 50 mg/dl), was auf eine Mitbeteiligung der Nervenwurzeln schließen lässt. Die Liquoruntersuchung dient darüber hinaus dem Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen (z.B. Borrelien).
Serologie
Verschiedene Serologiechronische inflammatorische demyelinisierende PolyneuropathieArbeitsgruppen haben in den letzten Jahren bei CIDP-Patienten Autoantikörper im Serum beschrieben, die gegen Proteine im Bereich der Ranvier-Schnürringe gerichtet sind. Es handelt sich vor allem um Antikörper vom IgG4-Subtyp gegen Contactin 1, Contactin-assoziiertes Protein und Neurofascin-155. Nur bei wenigen Patienten (5–10%) lassen sich diese Antikörper nachweisen; allerdings zeigen diese Patienten einen distinkten Phänotyp mit überwiegend motorischen Defiziten und einer ausgeprägten axonalen Schädigung in der NLG. Diese Patienten schienen auf intravenöse Immunglobuline weniger gut anzusprechen, aber teilweise auf Rituximab (Doppler et al. 2016; Mathey et al. 2015; Miura et al. 2015; Querol und Illa 2015; Querol et al. 2014).
Nervenbiopsie
Bei nicht eindeutigen Befunden in der Zusatzdiagnostik kann eine NervenbiopsieNervenbiopsie indiziert sein. Ein Kennzeichen der CIDP ist der Nachweis von entzündlichen Infiltraten. Je nach Krankheitsstadium können diese aber fehlen. Indirekte Veränderungen, die auf eine entzündliche Genese hindeuten können, sind ein endoneurales Ödem, Zeichen der Demyelinisierung und Remyelinisierung oder der Nachweis von Zwiebelschalenformationen (proliferierende Schwann-Zellen).

Merke

Fehlende entzündliche Infiltrate in der Nervenbiopsie schließen die Diagnose einer CIDP keineswegs aus.

Bildgebung (MRT und Nervensonografie)
Im MRT lassen sich Bildgebungchronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathiein STIR-Sequenzen gelegentlich Verdickungen der Nervenwurzeln und proximalen Nervenabschnitte nachweisen. Andere MRT-Techniken, die momentan in klinischen Studien untersucht werden, sind die MR-Neurografie und das Diffusion Tensor Imaging (Lichtenstein et al. 2017; Mathys et al. 2013). Zudem wird postuliert, dass mithilfe der Nervensonografie eine Unterscheidung der CIDP von anderen Neuropathien anhand einer relativen Vergrößerung des Nervendurchmessers erfolgen kann (Kerasnoudis et al. 2015).

Therapie

Die CIDP erfordert chronische inflammatorische demyelinisierende PolyneuropathieTherapiein der Regel eine dauerhafte immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie. Therapien der 1. Wahl sind Steroide oder intravenöse Immunglobuline (IVIG). Diese Therapieformen sind in randomisierten Studien auf ihre Wirksamkeit getestet worden, wobei die Evidenz für Kortison im Vergleich zu Immunglobulinen geringer ist (Eftimov et al. 2013; Hughes und Mehndiratta 2015). Eine kürzlich veröffentlichte Studie konnte zeigen, dass auch subkutane Immunglobuline wirksam in der Erhaltungstherapie bei CIDP-Patienten sind (van Schaik et al. 2018). Eine weitere Therapie, die sich in randomisierten Studien als effektiv erwiesen hat, ist der Plasmaaustausch, der in der klinischen Praxis weniger häufig als die Erstgenannten eingesetzt wird (Cocito et al. 2010; Mehndiratta et al. 2015). Im Vergleich zwischen IVIG und Methylprednisolon wird eine Therapie mit Methylprednisolon häufiger aufgrund von Ineffektivität oder Nebenwirkungen abgesetzt; allerdings kann bei denjenigen Patienten, die auf Methylprednisolon ansprechen, häufiger einer Langzeitremission beobachtet werden (Nobile-Orazio et al. 2012).
Steroide
Prinzipiell stehen verschiedene Applikationsverfahren zur Verfügung. Eine randomisierte klinische Studie konnte zeigen, dass eine Stoßtherapie mit DexamethasonDexamethason oral (4 Tage je 40 mg) genauso wirksam ist wie eine tägliche orale Therapie mit Methylprednisolon, aber weniger Nebenwirkungen zur Folge hat (van Schaik et al. 2010). Einer retrospektiven Analyse zufolge hat eine intravenöse Stoßtherapie mit Methylprednisolon ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als eine tägliche orale Therapie mit Prednisolon (Lopate et al. 2005).
Immunglobuline
Die Wirksamkeit von IVIG bei der CIDP ist in mehreren Studien demonstriert worden (Hughes und Mehndiratta 2015). IVIG werden bei der CIDP üblicherweise mit initial 2 g/kg KG verabreicht, gefolgt von wiederholten Gaben alle 3–4 Wochen in einer Dosis von 1 g/kg KG (Hughes et al. 2008). SCIG, die in einer Dosis von 0,2 g/kg oder 0,4 g/kg KG wöchentlich verabreicht werden, sind ebenso wirksam in der Erhaltungstherapie bei CIDP-Patienten (van Schaik et al. 2018).
Plasmaaustausch/Immunadsorption
Ein PlasmaaustauschPlasmaaustausch wird in der Regel bei rascher oder schubweiser Verschlechterung oder bei fehlendem Ansprechen auf Steroide oder IVIG angewandt. Häufig wird in der klinischen Praxis statt eines Plasmaaustauschs eine Immunadsorption durchgeführt, bei der selektiv Immunglobulinfraktionen depletiert werden. Sie wird in der Regel besser vertragen und hat weniger Nebenwirkungen, da Gerinnungsfaktoren nicht entfernt werden. Die Immunadsorption ist nicht in klinischen Studien bei der CIDP getestet worden. Nach Fallberichten und auch nach eigener Erfahrung kann sie eine sehr effektive Therapie darstellen (Inoue et al. 1998; Ullrich et al. 1998; Zinman et al. 2005).
Immunsuppressiva und monoklonale Antikörper
Drei Konstellationen können den Einsatz von Immunsuppressiva oder monoklonalen Antikörpern erforderlich machen:
  • I.

    Patienten, die auf Kortison ansprechen, das dann in der Langzeittherapie eingespart werden soll

  • II.

    Als Langzeittherapie bei Patienten, die mit Plasmaaustausch behandelt werden

  • III.

    Wenn Patienten weder auf Kortison noch auf IVIG oder Plasmaaustausch ansprechen

Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass der Einsatz der unten aufgeführten Substanzen überwiegend auf Fallserien beruht. Randomisierte kontrollierte Studien, die eine Wirksamkeit bei der CIDP belegen, liegen nicht vor.
Immunsuppressiva
Bei der CIDP wird häufig AzathioprinAzathioprin eingesetzt, Immunsuppressivainsbesondere wenn Kortison eingespart werden soll. Die Dosis wird anhand der absoluten Lymphozytenzahl ermittelt, die zwischen 600 und 1 200/µl liegen sollte. Die Wirkung tritt erst nach 4–8 Wochen ein. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Leukopenie sowie Cholestase und Arzneimittelfieber.
CyclophosphamidCyclophosphamid wird vor allem bei refraktären Verläufen eingesetzt. Es wird eine intravenöse Intervalltherapie mit 0,6–1 g/m2 KOF in Intervallen von 4–8 Wochen empfohlen. Als kritische kumulative Dosis wird 50 g angesehen (erhöhtes Malignomrisiko).
Der monoklonale Antikörper RituximabRituximab führt zu einer Depletion von B-Zellen. Es liegen mehrere Fallserien vor, die über einen positiven Effekt von Rituximab bei CIDP-Patienten berichten, vor allem bei Patienten mit Autoantikörpern gegen Proteine der Ranvier-Schnürringe (Benedetti et al. 2011; Querol et al. 2015).

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Leitsymptome

Multifokale motorische Neuropathie

  • Langsam multifokale motorische NeuropathieLeitsymptomeprogrediente Schwäche der Extremitätenmuskulatur (häufig an der oberen Extremität beginnend, asymmetrisch)

  • Reduzierte oder fehlende Muskeleigenreflexe

  • Erkrankungsalter zwischen 20 und 65 Jahren

  • Keine wesentlichen sensiblen Defizite (bis auf abgeschwächtes Vibrationsempfinden)

  • Keine bulbäre Symptomatik

  • Keine Beteiligung des ersten Motoneurons

Diagnostik

Elektrophysiologie
Charakteristisch multifokale motorische NeuropathieDiagnostikElektrophysiologiemultifokale motorische Neuropathiefür die MMN (bei etwa 50% aller Patienten) sind proximale Leitungsblöcke im Bereich motorischer Nerven (Reduktion des MSAPs von mehr als 50% bei proximaler Stimulation im Vergleich zur distalen Stimulation; Abb. 5.8). Diese sollten nicht an häufigen Engpassstellen auftreten und die sensiblen Nerven sollten über diesen Abschnitten ebenfalls normal leiten. Bei klinischem Verdacht auf eine MMN sollten immer so viele motorische Nerven wie möglich untersucht werden, da Leitungsblöcke auch bei klinisch nicht betroffenen Nerven auftreten können. Im EMG finden sich bei der MMN neurogen veränderte Potenziale motorischer Einheiten in betroffenen Muskeln mit Nachweis pathologischer Spontanaktivität.

Achtung

Bei einem LeitungsblockLeitungsblock sollte immer ein technisches Artefakt ausgeschlossen sein. Häufig sind vermeintliche „Leitungsblöcke“ auf eine submaximale Stimulation proximaler Nervenabschnitte zurückzuführen.

Serologie
Bei 20–85% der Patienten können im Serum IgM-Antikörper gegen GM1 nachgewiesen werden.
MRT
Durch eine Kernspintomografie proximaler Nervenabschnitte bzw. der Plexus können sich bei der MMN ödematös verbreiterte proximale Nervensegmente bzw. Plexusanteile nachweisen lassen.

Therapie

Die Wirksamkeit multifokale motorische NeuropathieTherapievon IVIG bei MMN wurde in mehreren kontrollierten randomisierten Studien belegt (Umapathi et al. 2015). Trotz IVIG-Gabe kommt es bei den meisten Patienten im Verlauf zu einer langsamen Verschlechterung der Paresen. Kortikosteroide und Plasmaaustausch sind bei der MMN nicht wirksam und können den Verlauf sogar aggravieren (Lehmann et al. 2008).
Die zusätzliche Gabe des C5-Inhibitors Eculizumab führt nicht zu einer Reduktion der IVIG-Dosis bei MMN (Willison et al. 2010).

Paraproteinämische Neuropathie

Leitsymptome

Paraproteinämische Neuropathie

  • Langsam paraproteinämische NeuropathieLeitsymptomeprogrediente, symmetrische, überwiegend sensible Polyneuropathie

  • Sensible Ataxie (bis zu 40%)

  • Tremor (obere Extremität, 30–89%)

Eine monoklonale Gammopathie findet sich in etwa 3% der Bevölkerung über 50 Jahre und in bis zu 7,5% bei über 85-Jährigen. In den meisten Fällen (73%) ist es eine IgG-monoklonale Gammopathie, gefolgt von IgM (20%) und IgA (7%; Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c). Eine monoklonale Gammopathie findet sich bei bis zu 10% der Patienten mit einer Polyneuropathie. Andererseits haben 8–37% aller Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie eine symptomatische Polyneuropathie (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c; Nobile-Orazio 2013). Eine Polyneuropathie ist häufig das erste Symptom einer ansonsten asymptomatischen monoklonalen Gammopathie.

Diagnostik

Elektrophysiologie
Die elektrophysiologischen Elektrophysiologieparaproteinämische NeuropathieVeränderungen, die man bei paraproteinämischen Neuropathien findet, ähneln denen der CIDP. Bei einer IgM-assoziierten paraproteinämischen Neuropathie findet sich eine überwiegende Beteiligung sensibler Nervenfasern (häufig ist am N. suralis kein Potenzial mehr evozierbar). Charakteristisch ist zudem eine deutliche Verlängerung der distal motorischen Latenz (DML).
Serologie
Entscheidend Serologieparaproteinämische Neuropathieist der Nachweis einer monoklonalen Gammopathie in der Serumimmunfixation (Abb. 5.9). Patienten mit einer IgM-monoklonalen Gammopathie haben in 50% der Fälle Antikörper gegen Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG). Darüber hinaus finden sich gelegentlich IgM-Antikörper gegen Ganglioside (vor allem GD1a, GD1b, GQ1b), die auf die Sonderform eines CANOMAD-Syndroms (chronisch-ataxische Neuropathie – Ophthalmoplegie – IgM-Paraprotein – Kälteagglutination – Disialosyl-Antikörper) hinweisen.
Hämatologische Abklärung
Bei Nachweis einer monoklonalen Gammopathie sollte eine differenzialdiagnostische Einordnung unter Berücksichtigung der in Tab. 5.18 genannten hämatologischen Erkrankungen erfolgen.
Liquoruntersuchung
Eine Liquoruntersuchung ist einerseits zum Ausschluss maligner Zellen indiziert, andererseits auch dann, wenn die elektrophysiologische Untersuchung keine eindeutige demyelinisierende Neuropathie zeigt. Bei 75–86% der Patienten mit paraproteinämischer Neuropathie findet sich eine Eiweißerhöhung in der Liquoruntersuchung (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c).
Nervenbiopsie
Eine Nervenbiopsie kann zum differenzialdiagnostischen Ausschluss einer Amyloidose oder einer Vaskulitis sinnvoll sein. Bei paraproteinämischen Neuropathien finden sich in elektronenmikroskopischen Untersuchungen Abnormalitäten im Bereich der Myelinschicht.

Therapie

  • Liegt paraproteinämische NeuropathieTherapieeine demyelinisierende Polyneuropathie bei IgG- oder IgA-Paraprotein vor, so sollte diese wie eine CIDP behandelt werden.

  • Bei einer demyelinisierenden Polyneuropathie, die mit einem IgM-Paraprotein assoziiert ist, können ebenfalls wie bei der CIDP IVIG, Plasmaaustausch oder Immunsuppressiva angewendet werden. Allerdings spricht dieser Subtyp häufig nicht so gut auf diese Therapien an.

  • Es existieren zwei randomisierte kontrollierte Studien zum Einsatz von Rituximab bei IgM-assoziierter paraproteinämischer Neuropathie mit anti-MAG-Antikörpern, die lediglich in Subgruppen einen Therapieerfolg zeigen konnten, aber beide nicht den primären Endpunkt erreichten (Dalakas et al. 2009; Léger et al. 2013).

  • Nach den Leitlinien der DGN kann bei leichten und mittelschweren paraproteinämischen Neuropathien ein Therapieversuch mit Melphalan erwogen werden.

  • Bei nur leicht betroffenen Patienten ohne hämatologische Grunderkrankung kann ein abwartendes Verhalten bezüglich einer immunsuppressiven Therapie erwogen werden.

  • Symptomatische Therapien zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen oder neuropathischem Tremor sollten frühzeitig erwogen werden.

Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)

Leitsymptome

Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie

  • Akut nichtsystemische vaskulitische NeuropathieLeitsymptomeoder subakut beginnend, progredient

  • Überwiegend sensible oder sensomotorische Neuropathie

  • Asymmetrisches Verteilungsmuster:

    • Mononeuropathia multiplex (einzelne Nerven)

    • Schwerpunkt Polyneuropathie (zusätzlich symmetrische Polyneuropathie)

  • Neuropathische Schmerzen (33–96%)

Diagnostik

Elektrophysiologie
  • ENG: überwiegend nichtsystemische vaskulitische NeuropathieDiagnostikaxonale sensomotorische Polyneuropathie (Collins et al. 2010)

  • EMG: neurogen alterierte Potenziale motorischer Einheiten; myopathische Veränderungen bei Begleitmyositis möglich

Serologie
Im Gegensatz zu Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden finden sich bei der NSVN keine systemischen Entzündungszeichen oder Vaskulitis-assoziierten Antikörper.
Nervenbiopsie
Die NervenbiopsieNervenbiopsienichtsystemische vaskulitische Neuropathie ist die entscheidende diagnostische Maßnahme, mit der die Diagnose einer NSVN gesichert wird. Histopathologische Kriterien sind entzündliche Infiltrate der Gefäßwände (transmural), fibrinoide Nekrosen, Disruption und Einblutungen in die Gefäßwände, Mikrothrombosen entzündeter Gefäße und eine überwiegend axonale Schädigung (Abb. 5.10). Diese tritt häufig in Form eines faszikulären Axonverlusts auf, d.h., durch lokale Ischämien kommt es zum Untergang einzelner Faszikel, während benachbarte Faszikel relativ wenig oder gar nicht betroffen sind. In der Regel sind die epineuralen Gefäße betroffen.

Therapie

Es liegen nichtsystemische vaskulitische NeuropathieTherapiekeine randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie einer NSVN vor. Neuropathien im Rahmen systemischer Vaskulitiden werden nach den Leitlinien der entsprechenden Grunderkrankung immunsuppressiv behandelt. Bei der Behandlung der NSVN werden empirisch Kortison sowie Cyclophosphamid als Intervalltherapie eingesetzt, unter Umständen auch in Kombination (Collins et al. 2010).

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Myasthenia gravis

Jörn Peter Sieb

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Neue Unterformen und assoziierte Antikörper (z.B. anti-LRP4) wurden identifiziert.

  • Zellbasierte Antikörperdiagnostik erhöht die Sensitivität der serologischen Diagnostik.

  • Einführung neuer therapeutischer Optionen: u.a.

    • Rituximab ist offenbar besonders wirksam bei anti-MuSK-positiver Myasthenia gravis. Daher sollte der Einsatz frühzeitig im Krankheitsverlauf erwogen werden, sofern sich initial eine Immunsuppression mit Azathioprin als nicht ausreichend wirksam erweist.

    • Eculizumab wurde zur Behandlung der therapierefraktären, generalisierten, anti-Acetylcholinrezeptor-(AChR-)Antikörper-positiven Myasthenia gravis zugelassen (Howard et al. 2017).

  • Zunehmend werden bereits langjährig eingesetzte Therapieoptionen im Rahmen kontrollierter Studien überprüft:

    • Der positive Effekt einer transsternalen Thymektomie bei nicht paraneoplastischer, anti-AChR-Antikörper-positiver Myasthenie bestätigte sich in der ersten prospektiven, randomisierten Thymektomie-Studie (Benatar et al. 2016).

    • Methotrexat ohne steroideinsparende Wirkung nach 12 Behandlungsmonaten bei generalisierter Myasthenie (Pasnoor et al. 2016).

  • Gehäuft finden sich Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei anti-AChR-positiver Myasthenia gravis. Zumeist tritt eine NMOSD Jahre nach der Myasthenie-Manifestation auf und eine Thymektomie erhöht möglicherweise das Risiko für diese Koinzidenz.

Einführung

Bei den myasthenen Myasthenia gravisSyndromen ist die synaptische Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel an der motorischen Endplatte in vielfältiger Weise gestört. Die Einteilung erfolgt nach der Lokalisation der Schädigung (präsynaptisch – synaptisch – postsynaptisch) und nach der Art der Schädigung (immunologisch – toxisch – angeboren). Dieses State-of-the-Art-Buch konzentriert sich auf die Erkrankungen mit aktuell wichtigen Fortschritten hinsichtlich Diagnose und Therapie. Dies sind die Myasthenia gravis als postsynaptische Autoimmunerkrankungen (Tab. 5.20) und im Kap. 5.5 die angeborenen Störungen der neuromuskulären Signalübertragung. Das Lambert-Eaton myasthenische Syndrom als präsynaptische Störung der Endplattenfunktion ist Teil des Kap. 7.

Leitsymptome

  • Mehr Myasthenia gravisLeitsymptomeoder weniger stark fluktuierende, unterschiedlich rasch (über Tage, Wochen oder Monate) zunehmende, schmerzlose, bei Belastung sich akzentuierende Muskelschwäche

  • Häufig, jedoch keineswegs immer, Beginn mit okulärer Symptomatik (Doppelbilder, Ptose am Abend)

Die Häufigkeit der Myasthenia gravisPrävalenzMyasthenia gravis (MG) wird mit 0,3–2,8 Erkrankungen pro 100 000 Einwohner angegeben (Deenen et al. 2016). Somit gibt es möglicherweise in Deutschland mehr als 20 000 Erkrankte. Von der anti-Acetylcholinrezeptor-(AChR-)Antikörper-positiven Myasthenie sind zumeist Frauen im jüngeren Erwachsenenalter und Männer im Senium betroffen. Epidemiologische Daten beschreiben international eine Zunahme der Prävalenz (Breiner et al. 2016). Die Diagnose wird nach wie vor häufig erst nach Jahren gestellt (Twork et al. 2008).
Die myasthene Schwäche ist zumeist generalisiert, wobei die stammnahen deutlicher betroffen sind als die distalen Muskeln. Charakteristisch ist eine Fluktuation der Symptomatik mit einer Zunahme im Tagesverlauf und durch muskuläre Belastung. Häufig manifestiert sich die Erkrankung mit einem okulären oder oropharyngealen Schwerpunkt. Mehrheitlich, aber keineswegs immer, beginnt sie okulär mit Doppelbildern und einer gegebenenfalls auch asymmetrisch ausgeprägten Ptose. Gelegentlich ist eine oropharyngeale Schwäche mit einer Beeinträchtigung des Sprechens, Kauens und Schluckens erstes Anzeichen der Erkrankung. Gerade die Altersmyasthenie kann foudroyant beginnen, sodass dann initial sogar die Verkennung als Schlaganfall möglich ist. Nur gelegentlich kommt es zu einer Krankheitsmanifestation erstmals postoperativ nach Einsatz von Muskelrelaxanzien oder im Rahmen von fiebrigen Infektionserkrankungen.

Einteilung

Die Myasthenia gravisEinteilungBezeichnung „Myasthenia gravis“ umfasst heute eine heterogene Gruppe von Autoimmunerkrankungen (Binks et al. 2016; Gilhus und Verschuuren 2015; Gwathmey und Burns 2015; Sieb 2014). Gemeinsames Merkmal ist eine autoimmun bedingte postsynaptische Störung der Signalübertragung an der motorischen Endplatte. Die Unterteilung erfolgt nach:
  • Verlaufstyp:

    • Okulär (bei ca. 20% aller MG-Patienten)

    • Oropharyngeal bzw. generalisiert

  • Erkrankungsbeginn:

    • Neonatal (passager, durch den transplazentaren Transfer mütterlicher Antikörper intrauterin)

    • Vor Beginn der Pubertät

    • Bei jüngeren Erwachsenen (in der Literatur uneinheitliche Altersgrenze: meist Erkrankungsbeginn vor dem 50. Geburtstag = Early Onset)

    • Bei älteren Erwachsenen (nach dem 50. Geburtstag = Late Onset)

  • Antikörperspezifität:

    • Anti-AChR (Acetylcholinrezeptor)

    • Anti-MuSK (muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase)

    • Anti-LRP4 (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4)

    • Seronegativ: kein Nachweis krankheitsspezifischer Antikörper

  • Thymushistologie:

    • Normal bzw. atrophisch

    • Thymitis

    • Thymom (paraneoplastische Myasthenia gravis)

Nach wie vor ist unklar, was diese antikörpervermittelte, T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung auslöst. Durch genomweite Assoziationsstudien wurden aktuell bei anti-AChR-positiver Myasthenie genetische Risikovarianten identifiziert (Renton et al. 2015). Diese betreffen den Haupthistokompatibilitätskomplex und einige Loci immunregulatorischer Proteine. Bemerkenswerterweise wurden auch genetische Unterschiede in Abhängigkeit vom Erkrankungsalter beobachtet.
anti-MuSK-positive MG
Bei 40–70 % aller Myasthenia gravisAutoantikörperMyasthenie-Patienten mit einer generalisierten Myasthenie ohne Nachweis von anti-AChR-Antikörpernanti-AChR-Antikörper finden sich Autoantikörper gegen eine muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK; Guptil und Sanders 2010; Pasnoor et al. 2010). Betroffen sind meist Frauen im mittleren Erwachsenenalter. Die anti-MuSK-positive Myasthenie ist eine immunologisch und klinisch eigenständige Myasthenie-Unterform. Die anti-MuSK-Antikörper sind Immunglobuline vom Typ IgG4, die anders als IgG1 und IgG3 bei der anti-AChR-Antikörper-positiven Myasthenie keine Komplementaktivierung an der Endplatte auslösen. Die myasthene Schwäche bei der anti-MuSK-positiven Myasthenie beruht vermutlich auf einer gestörten Ausbildung der AChR-Cluster an der motorischen Endplatte (Abb. 5.11). Der Thymus ist offenbar nicht an der Pathogenese der anti-MuSK-positiven Myasthenie beteiligt, sodass therapeutisch eine Thymektomie nicht empfohlen wird (Melzer et al. 2016). Die Assoziation der anti-MuSK-positiven Myasthenie mit einem Thymom ist eine Rarität. Ebenso kommen Thymome bei seronegativer Myasthenie nur extrem selten vor (Maggi et al. 2008; Richards und Howard 2017).

Achtung

Häufiger als bei der anti-AChR-positiven Myasthenie kommt es bei der anti-MuSK-positiven Myasthenie zu schweren Verläufen bis hin zur Beatmungspflichtigkeit im Rahmen von myasthenen Krisen. Es gibt jedoch auch milde Krankheitsverläufe, bei denen keine intensivierte Immunsuppression vonnöten ist.

Klinisch zeigt sich Myasthenia gravisklinische Symptometypischerweise eine deutliche oropharyngeale Schwäche. Eine Atrophie bulbärer Muskeln, wie eine Zungenatrophie, ist möglich (Farrugia et al. 2006; Takahashi et al. 2010). Gelegentlich soll das klinische Bild sogar an eine Amyotrophe Lateralsklerose erinnern (Huijbers et al. 2016). Nur ausgesprochen selten ist die anti-MuSK-positive Myasthenie auf Augensymptome beschränkt (Hanisch et al. 2006). Neugeborene von Müttern mit einer anti-MuSK-positiven Myasthenie können passager an einer neonatalen Myasthenie erkranken.
Die Diagnosefindung wird durch Besonderheiten der anti-MuSK-positiven Myasthenie gelegentlich erschwert. Elektromyografisch zeigen sich manchmal scheinbar myopathische Veränderungen auch in Kombination mit pathologischer Spontanaktivität. Die bei der anti-MuSK-positiven Myasthenie häufig besonders betroffenen oropharyngealen Muskeln sind einer Einzelfaser-EMG-Untersuchung nicht zugänglich. Die pharmakologische Testung mit Inhibitoren der Acetylcholinesterase kann falsch negative Resultate erbringen (Hatanaka et al. 2005). Acetylcholinesterase-Inhibitoren, wie Pyridostigmin, zeigen therapeutisch bei vielen anti-MuSK-positiven Patienten eine schlechte Verträglichkeit, z.B. durch die Induktion von Crampi, was mit einer verminderten Expression der Acetylcholinesterase an der Endplatte erklärt wird.
Therapeutisch ist nicht selten eine intensivierte Immunsuppression erforderlich. Auch nach eigener Erfahrung ist der Effekt des anti-CD20-Antikörpers Rituximab häufig exzellent, sodass man nicht allzu lange zögern sollte, diese Therapieoption einzusetzen, wenn z.B. mit Azathioprin keine ausreichende Besserung erreicht wird (Kap. 5.4.5).
Weitere Antikörper bei MG
Zunehmend werden Myasthenia gravisAntikörperAntikörper bislang unbekannter Spezifität bei Myasthenie beschrieben, die bei manchen Myasthenie-Patienten zusätzlich zu anti-AChR- bzw. anti-MuSK-Antikörpern vorhanden sind, bei anderen aber zum Teil auch ohne diese beiden Autoantikörper („doppelte Seronegativität“) nachweisbar sind. Insgesamt ist die pathogenetische und klinisch-neurologische Bedeutung dieser „neuen“ Myasthenie-Antikörper unklar (Gilhus et al. 2016).
anti-LRP4 (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4)Diese Myasthenie-Unterform wurde parallel von einer deutschen und einer japanischen Arbeitsgruppe identifiziert (Pevzner et al. 2012; Zhang et al. 2012). LRP4 ist der Agrinrezeptor (Abb. 5.11). Bei der anti-LRP4-positiven Myasthenie kommt es zu okulären oder nur leichtgradig generalisierten Krankheitsverläufen (Zisimopoulou et al. 2014). Vorwiegend erkranken Frauen (Geschlechterverhältnis 2,5 Frauen:1 Mann), wobei das durchschnittliche Erkrankungsalter bei Frauen 33,4 Jahre und bei Männern 41,9 Jahre beträgt. Ein Drittel der Patienten weist eine Thymushyperplasie auf. Thymome scheinen bei anti-LRP4-positiver Myasthenie nicht vorzukommen. Gelegentlich tritt der Antikörper in Kombination mit anti-AChR bzw. anti-MuSK auf (Marino et al. 2015).
anti-CortactinCortactin ist ein postsynaptisches Protein, das im Rahmen des neuromuskulären Signalwegs Agrin/LRP4-MuSK ebenfalls an der AChR-Clusterbildung beteiligt ist. Anti-Cortactin fand sich in einer spanischen Untersuchung bei ca. jedem fünften doppel-seronegativen Myasthenie-Patienten. Dies waren jüngere Patienten mit einem milden Krankheitsverlauf (Cortes-Vicente et al. 2016).
anti-AgrinDieser Antikörper kann mit anti-AChR und anti-MuSK einhergehen (Gasperi et al. 2014). Inwieweit durch anti-Agrin klinisch relevante Untergruppen charakterisiert werden, ist unklar.
anti-Collagen-QÜber Collagen Q ist die Acetylcholinesterase an der Basallamina verankert. Collagen-Q-Antikörper sollen ebenfalls den Agrin/LRP4/MuSK-Signalweg blockieren (Otsuka et al. 2015).
Antikörper gegen den Kaliumkanal Kv1.4 sollen bei japanischen Myasthenie-Patienten auf eine kardiale Affektion im Rahmen der Myasthenie hindeuten, was sich jedoch bei europäischen Patienten nicht bestätigt hat. Ryanodinrezeptor-Antikörper finden sich in 70% der Fälle von paraneoplastischer Myasthenie und bei 14% von Late-Onset-Myasthenie. Die pathogenetische Rolle dieser Ryanodinrezeptor-Antikörper ist unklar (Gilhus et al. 2016). Ryanodinrezeptoren sind Kalziumkanäle, deren Aktivierung die Freisetzung von Kalziumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytosol bewirkt, was zur Muskelfaserkontraktion führt. Auf die Bedeutung der anti-Titin-Antikörper wird in Kap. 5.4.4 eingegangen.

Achtung

Trotz dieser immunologischen Fortschritte gibt es weiterhin „seronegative“ Myasthenie-Patienten, bei denen der Nachweis von Myasthenie-verursachenden Antikörpern nicht gelingt. Die diagnostische Annahme einer „seronegativen Myasthenie“ beinhaltet das Risiko einer Fehldiagnose und nicht selten besteht statt der vermuteten „seronegativen Myasthenie“ tatsächlich z.B. eine mitochondriale Myopathie, eine oropharyngeale Muskeldystrophie oder ein kongenitales Myasthenie-Syndrom.

Diagnostik

Die Myasthenie-Diagnose Myasthenia gravisDiagnostikerfolgt serologisch, elektrophysiologisch und pharmakologisch. Bei der limitierten Sensitivität und Spezifität der diagnostischen Optionen ist es jedoch nicht immer möglich, den klinischen Verdacht durch die Zusatzdiagnostik abzusichern. Der Möglichkeit einer paraneoplastischen Verursachung muss durch die Suche nach einem Thymom nachgegangen werden. Auch sollte die Möglichkeit einer assoziierten Autoimmunerkrankung diagnostisch beachtet werden.
Serologie
Mit dem nach SerologieMyasthenia graviswie vor eingesetzten Radioimmunoassay finden sich bei ca. 50% der Fälle okulärer Myasthenie und bei ca. 10–15% der Fälle von generalisierter Myasthenie keine Autoantikörper gegen den AChR. Eine deutlich verbesserte Sensitivität wird mit zellbasierten Tests erreicht (Rodriguez et al. 2015). Dafür werden rekombinante AChR-Untereinheiten zusammen mit dem Protein Rapsyn in menschlichen Zelllinien exprimiert, wobei über Rapsyn eine Vernetzung der AChR in Gruppen an der Zelloberfläche erfolgt. Die Bindung der anti-AChR-Antikörper an diese Zellen wird visuell mittels Immunfluoreszenz erfasst.

Merke

Wichtig ist, dass die absolute Höhe des Antikörpertiters nicht die Krankheitsaktivität widerspiegelt. Auch der intraindividuelle Titerverlauf zeigt nur überaus ungenau den Krankheitsverlauf an. Es besteht keineswegs die Notwendigkeit zu regelmäßigen Titerbestimmungen (Sanders et al. 2014).

Pharmakologische Testung
Hier wird der Effekt eines Acetylcholinesterase-Inhibitors auf die myasthene Symptomatik überprüft. Dazu muss ein eindeutiges Zielsymptom, wie eine deutliche Ptose, bestehen. Aufgrund des eindeutig vorhersehbaren Wirkverlaufs sollte die Testung mit einem intravenös applizierbaren Acetylcholinesterase-Inhibitor, wie Edrophoniumchlorid (sogenannter Tensilon®-Test) oder Neostigmin, erfolgen. Falsch positive Testresultate sind möglich, wie sie z.B. bei Patienten mit einem Ponsgliom beobachtet wurden. Auf die Möglichkeit eines falsch negativen Resultats bei anti-MuSK-positiver Myasthenie ist bereits hingewiesen worden.
Elektrophysiologie
Elektrophysiologisch wird mit ElektromyografieMyasthenia gravisder niederfrequenten Serienstimulation zur Dekrementdarstellung und der Einzelfaser-Elektromyografie nach einer Störung der neuromuskulären Signalübertragung eine MG nachgewiesen. Die Serienstimulation ist zwar technisch einfach, jedoch gibt es erhebliche Fehlermöglichkeiten (Tab. 5.21; Sieb 2012). Technisch entspricht die Dekrement-Untersuchung der motorischen Neurografie. Zumeist wird das erste mit dem fünften motorischen Summenaktionspotenzial bei einer Stimulationsfrequenz von 2 oder 3 Hz verglichen. Eine Abnahme (= Dekrement) von über 9% gilt als pathologisch. Aktuell wurde vorgeschlagen, am M. frontalis bereits ein Dekrement von 7% und am M. nasalis ein Dekrement von 8% als pathologisch zu werten, um eine höhere Sensitivität zu erreichen (Abraham et al. 2017). Empfohlen wird auch, um die Sensitivität zu erhöhen, die bilaterale Untersuchung von zumindest drei Muskeln, und zwar eines mimischen Muskels, des M. trapezius und des M. anconeus am Ellenbogen (Bou et al. 2017). Typisch für die anti-AChR-positive Myasthenie ist ein Wiederanstieg der Amplitude nach dem fünften Summenaktionspotenzial, was bei anderen Störungen der neuromuskulären Signalübertragung nicht beobachtet wird (Abb. 5.12; Sanders et al. 2014).
Die Einzelfaser-Elektromyografie, die auch mit konzentrischen Nadelelektroden erfolgen kann, ist zwar ein besonders sensitives Verfahren, jedoch erfordert sie erhebliche Expertise und Untersuchungszeit, sodass sie in Deutschland kaum durchgeführt wird (Bischoff 2000; 2011).

Achtung

Die Sensitivität der Myasthenie-Diagnostik (Serologie, Elektrophysiologie, pharmakologische Testung) wird häufig überschätzt. Keineswegs ist es möglich, eine Myasthenie durch eines dieser Verfahren „auszuschließen“.

Assoziierte Erkrankungen

Nach Diagnosestellung muss nach Myasthenia gravisassoziierte Erkrankungenden häufig mit einer Myasthenie einhergehenden Begleiterkrankungen gesucht werden. Zur Suche nach einem Thymom gehört eine computer- oder kernspintomografische Untersuchung des Thorax. Bei der paraneoplastischen Myasthenie finden sich allgemein anti-AChR-Antikörper. Bei der Early-Onset-Myasthenie sind Antikörper gegen Titin bzw. gegen MGT30, ein 30 kDa großes Titinfragment, ein Hinweis auf eine paraneoplastische Genese. Titin ist ein muskuläres Protein und Bestandteil des Sarkomers. Die Bestimmung von anti-Titin-Antikörpern ist auch bei Seronegativität diagnostisch hilfreich. Der Nachweis von anti-Titin-Antikörpern ist dann ein diagnostisches Indiz, dass tatsächlich eine Myasthenie vorliegt (Stergiou 2016).
Thymom
Die Therapie der paraneoplastischen Myasthenie unterscheidet sich nicht von derjenigen ohne ThymomThymom, jedoch wird die klinische Situation durch die Notwendigkeit der Thymombehandlung erschwert. Bei nicht komplett resezierbaren Thymomen ist eventuell eine Radio- und/oder Chemotherapie erforderlich (Spaggiari et al. 2012; Venuta et al. 2012). Die Einteilung der Thymome erfolgt histologisch gemäß einer WHO-Klassifikation (den Bakker et al. 2014) und nach dem biologischen Ausbreitungsstadium des Tumors, wobei als Alternative zur Stadieneinteilung nach Masaoka die sogenannte TNM-Klassifikation vorgeschlagen wurde (International Thymic Malignancy Interest Group: www.itmig.org).
Assoziierte Autoimmunerkrankungen
Bekanntlich besteht bei Myasthenie-Patienten besonders häufig auch eine Thyreoiditis, eine Rheumatoide Arthritis oder ein Lupus erythematodes. Ebenfalls ist das Risiko einer Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) deutlich erhöht (Jarius et al. 2012; Leite et al. 2012). Hierbei gilt für diese Koinzidenz, dass:
  • Die Myasthenie teilweise schon länger als zehn Jahre vor Manifestation der NMOSD bestand

  • Vorwiegend Frauen mit einer Early-Onset-Myasthenie davon betroffen sind

  • Die Myasthenie häufig einen leichtgradigen Krankheitsverlauf ohne Notwendigkeit einer Immunsuppression aufweist

  • Eine Thymektomie möglicherweise Risikofaktor für eine spätere NMOSD ist

Therapie

Es gibt vier Behandlungsoptionen, Myasthenia gravisTherapiedie unterschiedlich rasch zu wirken beginnen:
  • Verbesserung der neuromuskulären Signalübertragung durch Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Pyridostigmin

  • Behandlung krisenhafter Verschlechterungen (Plasmapherese, Immunadsorption, intravenöse Immunglobuline)

  • Immunsuppression (Mittel der 1. Wahl: Azathioprin)

  • Thymektomie

Zu wichtigen therapeutischen Fragen der Myasthenie-Therapie fehlen nach wie vor Evidenzen aus kontrollierten Studien. Es ist z.B. unklar, ob eine frühzeitig im Krankheitsverlauf begonnene, intensive Immunsuppression entsprechend der rheumatologischen „Hit Hard and Early“-Therapiestrategie den Krankheitsverlauf abmildert und das Risiko einer Generalisation reduziert (Nagane et al. 2011).
Jeweils muss ein individueller Therapieplan erstellt werden, der im Verlauf weiter angepasst wird. Durch eine konsequente Therapie wird das Risiko myasthener Krisen reduziert und die Erkrankung vielfach derartig günstig beeinflusst, dass kaum noch eine Alltagsbeeinträchtigung besteht. Die Mortalität ist auch heute noch erhöht, wie zumindest eine aktuelle Studie aus Dänemark gezeigt hat (Handen et al. 2016). Vielfach ist lebenslang eine Immunsuppression erforderlich und einige Patienten sprechen nicht ausreichend gut auf die derzeit verfügbaren Therapieoptionen an. Auch sind schwerwiegende Behandlungskomplikationen möglich. Sich abzeichnende krisenhafte Verschlechterungen müssen frühzeitig erkannt werden. Plasmapherese, Immunadsorption und die intravenöse Gabe von Immunglobulinen in einer Dosis von 2 g/kg KG sind in etwa gleich wirksam (Cortese et al. 2011; Köhler et al. 2011; Patwa et al. 2012). Der Gemeinsame Bundesausschuss hat 2014 den zulassungsüberschreitenden Einsatz (Off-Label-Einsatz) von i.v. Immunglobulinen zur Behandlung von schweren Exazerbationen oder einer myasthenen Krise gebilligt, sodass in Deutschland der Einsatz zulasten der gesetzlichen Krankenkassen ohne Antrag möglich ist.
Der Stellenwert der seit Jahrzehnten bei nicht paraneoplastischer Myasthenie durchgeführten Thymektomie war lange Zeit unklar. Prospektiv erhobene Daten fehlten für dieses häufig zur Verlaufsbeeinflussung der Myasthenie eingesetzte Verfahren. Erst jetzt hat eine internationale, prospektiv und randomisiert durchgeführte Studie einen positiven Effekt der Thymektomie bestätigt (Wolfe et al. 2016). Untersucht wurden 18 bis 65 Jahre alte Patienten mit generalisierter Myasthenie (Stadium II bis IV der Myasthenia-Gravis-Foundation-of-America-Klassifikation) mit Nachweis von anti-AChR-Antikörpern und einer Krankheitsdauer von weniger als fünf Jahren. Die Thymektomien erfolgten transsternal mit einer En-bloc-Resektion mediastinal des Thymus-enthaltenden Gewebes durch besonders in die Studie eingewiesene Thoraxchirurgen. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. Insgesamt wurden von 2006 bis 2012 durch 36 Studienzentren 126 Patienten eingeschlossen. Nach einem Beobachtungszeitraum von drei Jahren fand sich eine signifikante Steroideinsparung durch die Thymektomie. Nach einer Thymektomie war eine Azathioprin-Immunsuppression weniger häufig erforderlich und es kam seltener zu Exazerbationen mit der Notwendigkeit einer stationären Behandlung.
Verbesserung der neuromuskulären Signalübertragung: Acetylcholinesterase-Inhibitoren
Zumeist wird das seit mehr als 60 Jahren verfügbare PyridostigminbromidPyridostigminbromid Acetylcholinesterasehemmereingesetzt. AChE-Inhibitoren wirken symptomatisch und beeinflussen nicht den Krankheitsverlauf. Bei sehr hohen Tagesdosen besteht das Risiko einer Intoxikation (cholinerge Krise), sodass nur ausnahmsweise mehr als 600 mg Pyridostigmin täglich gegeben werden sollten. Gewöhnlich werden AChE-Inhibitoren zusätzlich zu einer Immunsuppression eingesetzt. Eine Monotherapie ist nur bei okulärer Myasthenie sinnvoll, deren Symptome ausreichend durch einen AChE-Inhibitor kupiert werden können. Pyridostigmin kann zu einer Bradykardie und einer vermehrten Bronchialsekretion führen, was insbesondere bei Bestehen einer Schluckstörung oder einer respiratorischen Insuffizienz relevant ist. Gerade bei Besserung der Myasthenie durch eine Immunsuppression lässt die Verträglichkeit von Pyridostigmin nach. Die Patienten klagen dann über ein störend vermehrtes Schwitzen, erhebliche Muskelkrämpfe, einen vermehrten Harndrang oder eine Diarrhö.
Immunsuppression
Ziel der ImmunsuppressionMyasthenia gravisImmunsuppressionImmunsuppression ist es, das Risiko myasthener Krisen als lebensbedrohliche Akzentuierung der Erkrankung zu mindern und den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen.
GlukokortikosteroideGlukokortikosteroideDiese wirken rasch und zuverlässig; jedoch führt die Dauertherapie in einer Tagesdosis über der Cushing-Schwelle zu massiven Begleitwirkungen wie einer Osteoporose, einer Steroidmyopathie oder einer Kataraktbildung (Schneider-Gold et al. 2005). Wird direkt mit einer hohen Steroid-Tagesdosis behandelt, z.B. mit 60–100 mg Prednisolon, kann eine myasthene Schwäche in den ersten Therapietagen erheblich akzentuieren, was mit einem direkten Effekt auf die neuromuskuläre Übertragung erklärt wird (Dudel et al. 1979). Bei einer oropharyngealen Schwäche kann dies in einer Beatmungspflichtigkeit resultieren. Eine schrittweise Eindosierung, angepasst an die individuelle Situation, ist deshalb vielfach trotz des dann verzögerten Wirkbeginns günstiger. Auch kann parallel versucht werden, mit einer Apherese-Therapie oder mit einer i.v. Immunglobulin-Gabe den Krankheitsprozess zu dämpfen. Bei der okulären Myasthenie führt Prednisolon bereits in niedriger Dosierung für einen begrenzten Zeitraum, z.B. 20 mg für 2–4 Wochen, häufig zu einer maßgeblichen Verbesserung, was aktuell von einer kleinen, randomisierten Studie bestätigt wurde (Benatar et al. 2016).
AzathioprinAzathioprinDieses Purinanalogon wird bereits seit Ende der 1960er-Jahre in der Myasthenie-Therapie eingesetzt und es ist immer noch das einzige in Deutschland ausdrücklich für die Behandlung der generalisierten Myasthenie zugelassene Immunsuppressivum. Folgende Therapieprobleme sind besondere relevant:
  • Verzögerter Wirkbeginn: Der Azathioprin-Effekt setzt ganz allmählich ein, mit einer vollen Wirkung erst nach 12 bis 24 Therapiemonaten. Häufig muss die Zeit bis zu einer Krankheitsstabilisierung mit Prednisolon, i.v. Immunglobulinen oder auch Apheresen überbrückt werden. Folglich vergeht viel Zeit, bis die individuelle Wirksamkeit von Azathioprin beurteilt werden kann.

  • Individuelle Verträglichkeit und Pharmakogenetik: Azathioprin wird in der Dauertherapie in einer Dosis von 1,0–3,0 mg/kg KG eingesetzt. Selten zeigt sich bei Therapiebeginn eine Unverträglichkeit aufgrund einer Idiosynkrasie, deren klinisches Bild allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase beinhalten kann. Aufgrund der Möglichkeit dieser Idiosynkrasie ist es angebracht, die Verträglichkeit der Therapie über einige Tage mit einer niedrigen Tagesdosis von z.B. 50 mg Azathioprin zu testen. Kommt es zur Unverträglichkeit, muss Azathioprin ohne Verzug abgesetzt werden, um dann auf ein anderes Immunsuppressivum zu wechseln.

    Die genetisch bedingte Aktivität der Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) beeinflusst den Azathioprin-Effekt. Circa 10% der Bevölkerung sind heterozygote Träger einer Loss-of-Function-Mutation im TPMT-Gen und 0,3% sind homozygot für eine solche Mutation, sodass bei ihnen die TPMT-Aktivität fehlt und es bei Therapiebeginn zu einer überschießenden Myelosuppression kommt. Bei ca. 2% der Bevölkerung findet sich auch eine deutlich erhöhte Enzymaktivität mit einem allzu raschen Abbau der Azathioprin-Metaboliten, sodass kein ausreichender Therapieeffekt erreicht werden kann. Neben der genetischen Testung kann die TPMT-Aktivität in Erythrozyten zur individuellen Einschätzung des pharmakogenetischen Risikos einer Azathioprin-Therapie bestimmt werden. Die üblichen Azathioprin-Dosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit einem TPMT-Mangel toleriert. Zu einer überschießenden, den Patienten gefährdenden Knochenmarksuppression kann es durch eine Komedikation mit einem Xanthoxidase-Inhibitor wie Allopurinol kommen.

  • Therapiemonitoring: Ein direkter Zusammenhang der durch Azathioprin induzierten Blutbildveränderungen und dem Therapieeffekt ist nicht gesichert; trotzdem wird zumeist eine Leukozytenzahl um 4 000/µl mit einer Lymphozytenzahl von 800–1 000/µl angestrebt. Regelmäßige Laborkontrollen mit Bestimmung des Differenzialblutbildes sind notwendig, um eine überschießende Lymphopenie und eine mögliche Hepatotoxizität rechtzeitig zu erkennen. Erst bei einer stabilen Krankheitssituation über mehrere Jahre hinweg sollte sukzessive, z.B. über einen Zeitraum von 24 Monaten hinweg, Azathioprin abdosiert werden. Erfahrungsgemäß ist die allzu frühe Azathioprin-Abdosierung ein häufig begangener Therapiefehler. Manche Myasthenie-Patienten sind lebenslang auf eine Immunsuppression angewiesen. Zumindest in den ersten 10 Therapiejahren ist das Malignomrisiko nicht erhöht. Die klinische Erfahrung lehrt, dass es bei Älteren unter Azathioprin vermehrt zu einem Herpes zoster kommt. Ansonsten sind opportunistische Infektionen zumindest bei Myasthenie-Patienten in der Regel kein Problem.

Mycophenolat-MofetilMycophenolat-Mofetil (MMF)Die immunsuppressive Wirkung beruht auf einer Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und damit der Guanosin-Synthese. MMF hemmt relativ spezifisch die Proliferation von Lymphozyten, da diese auf die De-novo-Synthese von Purinen angewiesen sind. Zu den häufigeren Nebenwirkungen bei über 10% der Patienten gehören Anämie, Thrombozytopenie und eine gastrointestinale Unverträglichkeit mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Im November 2015 wies die Herstellerfirma Roche in einem Rote-Hand-Brief auf das hohe teratogene Risiko von MMF hin, mit verschärften Hinweisen zur Schwangerschaftsverhütung für Frauen und Männer.
Die Therapie ist einfach durchführbar mit Tagesdosen von 1,0–2,5 g. Überraschenderweise hatte sich die Wirksamkeit in zwei großen, kontrolliert durchgeführten Zulassungsstudien nicht bestätigt. Das Protokoll beider Studien wies erhebliche Mängel auf. Beispielsweise erscheint die Beobachtungszeit mit 12 bzw. 36 Wochen als zu kurz, um einen Therapieeffekt zu belegen. In der offenen Nachbeobachtung von Studienpatienten zeigte sich dann eine beginnende klinische Wirkung nach ca. 6 Monaten. Nach 12 Monaten konnten systematisch die Prednisolon-Dosen reduziert werden. Nach 24 Monaten waren 80% der Patienten klinisch gebessert und 55% benötigten keine Glukokortikosteroid-Therapie mehr (Hehir et al. 2010). Mycophenolat-Mofetil hat vom Gemeinsamen Bundesausschuss im Rahmen eines Off-Label-Verfahrens 2012 ein positives Votum für die Behandlung der Myasthenia gravis erhalten (www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1817). Der Einsatz bietet sich bei Azathioprin-Unverträglichkeit bzw. bei nicht ausreichender Wirksamkeit von Azathioprin bei generalisierter Myasthenie an. Die Reduktion der Tagesdosis sollte wie bei Azathioprin nach mehrjährig stabiler Krankheitssituation langsam erfolgen, z.B. jeweils um 500 mg, sofern eine ausreichende Verträglichkeit besteht (Hobson-Webb et al. 2015).
Ciclosporin A, TacrolimusBeide Immunsuppressiva haben einen hohen Stellenwert in der Transplantationsmedizin. Sie werden z.B. bei einer Graft-versus-Host-Reaktion eingesetzt. Der Wirkmechanismus von TacrolimusTacrolimus entspricht demjenigen von CiclosporinCiclosporin, jedoch besteht keine Strukturähnlichkeit. Ciclosporin ist ein 11 Aminosäuren umfassendes Peptid mit einer D-Aminosäure, während Tacrolimus eine Makrolid-Lacton-Struktur aufweist. Beide Substanzen greifen über die Inhibition von Calcineurin in die Kalzium-abhängige Signaltransduktion bei der T-Zellaktivierung ein. Zum Nebenwirkungsspektrum beider Immunsuppressiva gehören Nephrotoxizität, Hyperkaliämie, das Risiko einer Enzephalopathie, Hypertonie und Tremorinduktion. Beide Substanzen weisen zahlreiche Medikamenteninteraktionen auf und ein regelmäßiges Monitoring der Serumspiegel ist erforderlich. Zu Ciclosporin gibt es eine prospektive und kontrollierte Behandlungsstudie (Tindall et al. 1993). Die Wirksamkeit von Ciclosporin und Azathioprin ist in etwa gleich, jedoch soll sich bei Ciclosporin bereits nach 2–4 Wochen ein Wirkungseintritt zeigen. In einer ersten kontrollierten, randomisierten Studie bei 80 unter einer Therapie mit Glukokortikosteroiden stabilen Patienten mit generalisierter Myasthenie konnte ein zusätzlicher steroidsparender Effekt durch Tacrolimus nach 28 Wochen jedoch nicht gezeigt werden, was möglicherweise auf die allzu kurze Studiendauer zurückzuführen ist (Yoshikawa et al. 2011).
MethotrexatVielfach wurde MethotrexatMethotrexat als Ausweichpräparat bei Azathioprin-Unverträglichkeit propagiert, und zwar in einer Dosis von 7,5–25 mg pro Woche kombiniert mit Folsäure. Eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie konnte jedoch einen günstigen Effekt von Methotrexat bei Myasthenie nicht bestätigen (Pasnoor et al. 2016). Untersucht wurde der steroideinsparende Effekt bei generalisierter Myasthenie nach einer Therapiedauer von 12 Monaten. Die Studie verfehlte den primären Endpunkt und auch die sekundären Parameter unterschieden sich in den beiden Behandlungsarmen nicht. Die somit nachgewiesene Wirkungslosigkeit von Methotrexat bei Myasthenie überrascht, da dessen Einsatz bei rheumatoiden Erkrankungen unumstritten ist. Möglicherweise beruht die Wirksamkeit von Methotrexat bei rheumatoiden Erkrankungen auf dessen antiinflammatorischer Wirkung. Keineswegs ist jedes Immunsuppressivum bei jeder Autoimmunerkrankung wirksam (Drachman 2016).
CyclophosphamidWegen der erheblichen Toxizität sollte diese Substanz nur eingesetzt werden, wenn ansonsten keine ausreichende Stabilisierung erreicht werden konnte (Buzzard et al. 2015). Eine CyclophosphamidCyclophosphamid-Pulstherapie ist eine Ultima-Ratio-Option bei therapierefraktären Verläufen (Drachman et al. 2003). Auch wird Cyclophosphamid bei auto- und allogenen Stammzelltransplantationen bei schwersten Krankheitsverläufen eingesetzt (Bryant et al. 2016).
Neue Therapieoptionen: Rituximab, Eculizumab und anderes
Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter, chimärer Antikörper mit Anteilen von Mensch und Maus, der für die Therapie bestimmter Lymphome, der schweren Rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat und der Wegener-Granulomatose zugelassen ist. RituximabRituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, aber nicht auf Plasmazellen lokalisiert ist. Die Gabe führt zu einer über Monate anhaltenden B-Zell-Depletion. Bereits jetzt ist Rituximab, obwohl kontrollierte Studien fehlen, insbesondere bei ansonsten therapierefraktärer anti-MuSK-positiver Myasthenie eine individuell zu erwägende Therapieoption. Fallberichte, retrospektive Fallserien, kontrollierte Studien und die eigenen Erfahrungen zeigen einen anhaltend günstigen Effekt durch Rituximab auch bei schwer betroffenen und ansonsten therapierefraktären Myasthenie-Patienten. Es gibt jedoch bislang keine kontrollierten Studien zum Einsatz von Rituximab bei Myasthenie (Iorio et al. 2015). Zu den gegebenenfalls lebensbedrohlichen Therapierisiken gehören eine mögliche Hepatitis-B-Reaktivierung und eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Eine PML wurde bei Lymphom-Patienten und Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie einem systemischen Lupus erythematodes beobachtet, die in den 12 Monaten vorab mit Rituximab behandelt worden waren. Entsprechende Fallberichte zum Einsatz von Rituximab in der Myasthenie-Therapie gibt es bislang nicht.
Eculizumab als rekombinanter, humanisierter, monoklonaler IgG2/4κ-Antikörper bindet an das humane Komplementprotein C5 und hemmt somit die Aktivierung des terminalen Komplements. EculizumabEculizumab wurde 2017 zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärer, anti-AChR-positiver, generalisierter Myasthenia gravis zugelassen (Howard et al. 2017). Aufgrund der selektiven Wirkung über eine Hemmung der Komplementaktivierung ist es nicht hilfreich bei der anti-MuSK-positiven Myasthenie (s.o.).
Das Behandlungsschema besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
  • Induktionsphase: 900 mg Eculizumab als i.v. Infusion einmal pro Woche

  • Erhaltungsphase: 1 200 mg Eculizumab als i.v. Infusion in Woche 5, gefolgt von 1 200 mg Eculizumab als i.v. Infusion alle 14 ± 2 Tage

Die Studiendaten lassen darauf schließen, dass in der Regel bereits nach 12 Therapiewochen ein therapeutischer Nutzen erzielt wird. Sollte dieser ausbleiben, kann die Behandlung abgebrochen werden. Die klinischen Erfahrungen sind begrenzt. Aufgrund des Wirkmechanismus ist das Risiko einer Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis) erhöht, sodass ein sicherer Impfschutz unbedingte Therapievoraussetzung ist. Die Medikamentenkosten sind exorbitant. Insgesamt ist Eculizumab eine Option für besonders gravierende Krankheitsverläufe, die besondere Erfahrung in der Behandlung der Myasthenie und anderer neuroimmunologischer Erkrankungen erfordert.
Innovative Therapieansätze sind u.a. (Sieb 2014):
  • BelimumabBelimumab: Dies ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der die Bindung eines B-Zell-Überlebensfaktors an dessen Rezeptor auf den B-Zellen blockiert und damit die Ausdifferenzierung von B-Zellen zu den immunglobulinbildenden Plasmazellen reduziert.

  • Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (Bryant et al. 2016).

  • GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating FactorGranulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor): Dieser Faktor verstärkt u.a. die Funktion regulatorischer T-Zellen.

  • BortezomibBortezomib (Proteasom-Inhibitor): Er wirkt letal auch auf nicht paraneoplastische Plasmazellen und reduziert damit die Antikörperproduktion.

Angeborene Störungen der neuromuskulären Signalübertragung: kongenitale Myasthenie-Syndrome

Jörn Peter Sieb

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Neue genetische Untersuchungsmethoden, wie das Whole Exome Sequencing, führen seit dem Jahr 2011 anhaltend zur Identifikation neuer Unterformen der kongenitalen Myasthenie-Syndrome.

  • Bei den kongenitalen Myasthenie-Syndromen ist die neuromuskuläre Signalübertragung in vielfältiger Weise gestört. Die genetischen Defekte finden sich zumeist in den Genen für die Untereinheiten des nikotinergen Acetylcholinrezeptors des Muskels. Weiterhin sind häufig Proteine betroffen, die für die Ausbildung der Endplattenstruktur erforderlich sind. Überdies gibt es präsynaptische Defekte sowie Defekte, die Proteine betreffen, die an der synaptischen Basallamina lokalisiert sind. Aktuell wurden auch enzymatische Defekte als Ursache von kongenitalen Myasthenie-Syndromen identifiziert.

  • Klinische Besonderheiten einzelner Unterformen ermöglichen teilweise eine zielgerichtete genetische Diagnostik.

  • Es gibt spezifische Therapieoptionen. Wichtig ist, dass die vorhandenen Therapieoptionen sich bei bestimmten Syndromen günstig auswirken, jedoch bei anderen zu einer klinischen Verschlechterung führen

Leitsymptome

Kongenitale Myasthenie-Syndrome

Das klinische Bild ist uneinheitlich. Bei jeder unklaren Muskelschwäche sollte auch bei Erwachsenen die Möglichkeit eines kongenitalen Myasthenie-Syndromskongenitale Myasthenie-Syndrome erwogen werden. Gezielt muss dann elektrophysiologisch nach einer Störung der neuromuskulären Signalübertragung gesucht werden. Vielfach werden diese Erkrankungen vermutlich als seronegative Myasthenie verkannt (Garg et al. 2016).

Klinisches Bild

Das klinische Bild kongenitale Myasthenie-Syndromeklinisches Bilddieser Erkrankungen ist uneinheitlich (Engel et al. 2015).
Mutationen in der ɛ-Untereinheit des AChR, im Rapsyn-Gen bzw. im Dok7-Gen sind die häufigsten unter den kongenitalen Myasthenie-Syndromen (Tab. 5.22, Tab. 5.23). Über Rapsyn sind die AChR am Zytoskelett verankert und Dok7 ist ein muskelspezifischer Aktivator der MuSK, der für die Aggregation der AChR an der Endplatte notwendig ist (Abb. 5.11).
Die in Tab. 5.24 aufgeführten Leitsymptome können vielfach bereits klinisch-neurologisch zu einer diagnostischen Zuordnung zu einem bestimmten kongenitalen Myasthenie-Syndrom führen, sodass eine gezielte molekulargenetische Suche möglich ist.
Häufig fällt bereits im Säuglingsalter eine Schrei- und Trinkschwäche auf und die weitere motorische Entwicklung ist bei normaler Intelligenz verzögert. Kongenitale Kontrakturen treten bei einigen Syndromen auf. Ebenso ist aber eine spätere Manifestation auch erst im Erwachsenenalter möglich, wie beim Slow-Channel-Syndrom, RAPSYN- oder DOK-7-Mutationen (Abb. 5.12). Diese Syndrome werden zumeist autosomal rezessiv vererbt, weshalb ein sporadisches Auftreten keineswegs selten ist. Das Slow-Channel-Syndrom und die extrem seltene Synaptotagmin-2-Defizienz werden dominant vererbt. Das klinische Spektrum reicht von schweren, bereits im frühen Kindesalter tödlichen Krankheitsverläufen bis zu einer nur bei besonderen Ausdauerleistungen behindernden Schwäche. Neben einer andauernden Muskelschwäche registrieren die Patienten oft selbst, dass körperliche Anstrengung und teilweise auch Wärme zu einer weiteren Abnahme der Muskelkraft führen. Die klinische Untersuchung zeigt häufig eine myasthene Abnahme der Muskelkraft in Halteversuchen.
Bei Mutationen im Gen für die präsynaptische Cholin-Acetyltransferase (ChAT) mit der Folge einer gestörten Acetylcholinsynthese treten im Kindesalter charakteristischerweise bei Fieber, Überanstrengung oder aber auch ohne erkennbaren Grund Krisen mit einer sich rasch akzentuierenden Schwäche auf, die in einer lebensbedrohlichen Ateminsuffizienz münden kann. Bei diesem Syndrom sind die betroffenen Kinder im Intervall häufig weitestgehend unauffällig. Zu solch krisenartigen Verschlechterungen kommt es auch bei der Rapsyn-Defizienz und bei Veränderungen im Natriumkanal NaV1.4.

Zusatzdiagnostik

Klinisch ist bei der kongenitale Myasthenie-SyndromeZusatzdiagnostikMöglichkeit eines kongenitalen Myasthenie-Syndroms eine serologische und elektrophysiologische Diagnostik erforderlich. Der serologische Nachweis eines Immunprozesses z.B. mit Vorliegen von anti-AChR-Antikörpern belegt die Diagnose einer Myasthenia gravis und schließt das Vorliegen eines kongenitalen Myasthenie-Syndroms praktisch aus.
Elektrophysiologisch wird nach einem Beleg für eine Störung der neuromuskulären Signalübertragung gesucht. Bei den kongenitalen Myasthenien kann jedoch nach Ruhephasen in der Serienstimulation ein pathologisches Dekrement fehlen. Gegebenenfalls ist es erst durch Provokation, wie einer prolongierten 10-Hz-Serienstimulation oder einer forcierten Muskelanspannung über Minuten, nachzuweisen. In der motorischen Neurografie können sich bei der Acetylcholinesterase-Defizienz und dem Slow-Channel-Syndrom als elektrophysiologische Besonderheit repetitive Muskelsummenpotenziale (Abb. 5.12) zeigen. Bei einem nervalen Einzelreiz kommt es 5–10 ms nach dem ersten Muskelsummenpotenzial zu einer zweiten Reizantwort. Die Amplitude des zweiten Potenzials nimmt bei wiederholter Reizung rasch ab, sodass es nach wenigen Einzelreizen nicht mehr nachweisbar ist. Entsprechend fehlen diese repetitiven Summenaktionspotenziale nach einer willkürlichen Muskelanspannung und werden deshalb bei neurografischen Routineuntersuchungen übersehen.
Der muskelhistologische Nachweis von tubulären Aggregaten als an sich unspezifische muskelhistologische Auffälligkeit führte zur Identifikation von Mutationen in den Genen für die Enzyme GFPT1 (Senderek et al. 2011) und DPAGT1 (Selcen et al. 2014) als Ursache von Gliedergürtelmyasthenien. Die GFPT1 ist ein Schlüsselenzym des Hexosamin-Stoffwechsels. In diesem Stoffwechselweg wird der Aminozucker Uridindiphosphat-N-Acetylglukosamin hergestellt, der ein essenzielles Substrat für die Proteinglykosylation ist. GFPT1-Mutationen führen zu einer verminderten Expression von AChR an der Zellmembran (Zoltowska et al. 2013). DPAGT1 ist ein Glykosylierungsenzym.
Muskelhistologisch zeigen sich ansonsten nur unspezifische Veränderungen. Auffällig ist häufig die Diskrepanz zwischen nur geringfügig ausgeprägten muskelhistologischen Veränderungen und der klinischen Beeinträchtigung mit erheblichen Paresen. Eine pharmakologische Testung mit Gabe von Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Edrophoniumchlorid ist diagnostisch nicht hilfreich. Nur ein Teil dieser Syndrome zeigt entsprechend dem zugrunde liegenden Defekt eine Zunahme der Muskelkraft durch eine Hemmung des Acetylcholinesterase-Inhibitors Edrophoniumchlorid. Selbstverständlich fehlt dieser positive Effekt z.B. bei einer angeborenen Acetylcholinesterase-Defizienz oder beim Slow-Channel-Syndrom.

Therapie

Einigekongenitale Myasthenie-SyndromeTherapie kongenitale Myasthenie-Syndrome können gezielt medikamentös beeinflusst werden. Eine gezielte Pharmakotherapie setzt jedoch die möglichst genaue Charakterisierung des zugrunde liegenden Defekts der neuromuskulären Signalübertragung voraus.
Inhibitoren der Acetylcholinesterase sind nur bei einem Teil der kongenitalen Myasthenie-Syndrome therapeutisch wirksam. So können bei der ChAT-Defizienz die hier auftretenden krisenartigen Verschlechterungen mit vergleichsweise geringen Pyridostigminbromid-Gaben zumeist sehr gut beeinflusst werden. Auch ist Pyridostigmin beim Fast-Channel-Syndrom, das auf einer verkürzten Offenzeit des AChR-Ionenkanals beruht, bei GFPT1-Mutationen und bei einer AChR-Defizienz hilfreich. Eine weitere Behandlungsoption besteht in der Gabe des präsynaptisch wirkenden Kaliumkanalblockers Amifampridin, der für die Behandlung des Lambert-Eaton myasthenischen Syndroms zugelassen ist und die Ausschüttung von Acetylcholin pro nervalem Aktionspotenzial erhöht.
Bei anderen Myasthenie-Syndromen, der angeborenen Acetylcholinesterase-Defizienz, Dok7-Mutationen oder beim Slow-Channel-Syndrom, sind Acetylcholinesterase-Inhibitoren therapeutisch unwirksam bzw. verstärken möglicherweise sogar den Krankheitsprozess. Beim Slow-Channel-Syndrom führt die verlängerte Offenzeit des AChR-Ionenkanals zu einem vermehrten Kalziumeinstrom und damit zu einer Degeneration des postsynaptischen Apparats. Entsprechend ist Chinidin bzw. Chinin therapeutisch über eine Blockade des AChR wirksam. Auch kann Fluoxetin beim Slow-Channel-Syndrom eingesetzt werden. Ephedrin wurde über Jahrzehnte in der Therapie der Myasthenia gravis verwendet. Es soll sich insbesondere bei der Acetylcholinesterase-Defizienz, bei Dok7-Mutationen und einer β2-Laminin-Defizienz günstig auswirken. Alternativ zu Ephedrin werden Sympathomimetika wie Albuterol eingesetzt. Der Wirkmechanismus ist unklar.

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Idiopathische inflammatorische Myopathien und seltene Myositiden

Benedikt Schoser

Werner Stenzel

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Unterformen mit zugehörigen Myositis-spezifischen Autoantikörpern wurden identifiziert und neu klassifiziert.

  • Eine Autoantikörperdiagnostik im Serum ist heute mit verschiedenen Panels möglich.

  • Im Zweifel ist in Speziallabors eine Überprüfung notwendig.

  • Autoantikörperdiagnostik und Muskelbiopsie haben prognostische und therapeutische Relevanz (z.B. anti-TIF1γ- oder anti-NXP2-Assoziation bei Dermatomyositis mit Malignomen bei Erwachsenen).

  • Verkalkungen der Muskulatur werden vielfach bei kindlichen Dermatomyositis-Patienten mit anti-NXP2 Antikörpern gefunden.

  • Immunnekrotisierende Myopathien (INM) sind mit anti-SRP- und anti-HMGCR-Autoantikörpern assoziiert.

  • Anti-Synthetase-Syndrom-assoziierte Myositiden stellen eine eigene Entität dar, die nicht mit Dermatomyositis oder Polymyositis gleichzusetzen ist.

  • sIBM kann mit anti-cN1A/MUP44 Antikörpern assoziiert sein.

Einführung

Die idiopathischen inflammatorischen Myopathienidiopathische inflammatorische Myopathien (IIM) umfassen:
  • Die Dermatomyositis (DM)

  • Die immunnekrotisierenden Myopathien (INM oder engl. IMNM)

  • Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM; engl. Inclusion Body Myositis)

  • Die Anti-Synthetase-Syndrom-(ASS-)assoziierte Myositis

  • Die Polymyositis (PM)

Diese Entitäten sind jeweils mit bestimmten Autoantikörper-(aAK-)Profilen assoziiert und zeigen distinkte morphologische Charakteristika, die sich für die präzise Zuordnung nutzen lassen. Eine Auswahl von seltenen Myositisformen, die allgemein nicht den idiopathischen inflammatorischen Myopathien zugehörig sind und für die aktuell (noch) keine Autoantikörper identifiziert sind, wird ebenfalls dargestellt. Zudem werden konkrete differenzialdiagnostische Überlegungen erklärt. Myositiden müssen insbesondere von hereditären Erkrankungen abgegrenzt werden, da Erstere potenziell einer Therapie zugänglich sind. Die wichtigsten Neuerungen, die das diagnostische Prozedere betreffen, und die entsprechenden Informationen für die Prognose und die Versorgung der Patienten werden erläutert. Therapeutische Konsequenzen für einige der Erkrankungen, die über die Standardtherapie hinausgehen, werden gesondert hervorgehoben.

Idiopathische inflammatorische Myopathien

Leitsymptome

Myositis

Myositisidiopathische inflammatorische MyopathienDMAkute bis subakute proximale Gliedergürtelschwäche besonders der unteren Extremitäten, fast immer mit DM-typischen Hautveränderungen und generalisierten Myalgien. Juvenile und adulte Formen mit unterschiedlichen Prognosen.
INMAkute bis subakute proximale und axiale Gliedergürtelschwäche und Muskelatrophien, kardiale und pulmonale Mitbeteiligung bei anti-SRP-AK (bis 20%) möglich, im Übrigen prädominant muskuläre Klinik mit Myalgien. Chronische Verläufe möglich, alle Altersgruppen sind betroffen.
ASS-assoziierte MyositisSubakute proximale Gliedergürtelschwäche mit typischem ASS (interstitielle Lungenerkrankung und Alveolitis, Morbus Raynaud, Arthritis, Mechanikerhände etc.), betrifft ganz überwiegend Erwachsene.
PMAusschlussdiagnose bei proximaler Muskelschwäche, ohne jegliche Hauterscheinungen und ohne Nachweis von AK. Differenzialdiagnose histiozytäre Reaktion im Rahmen hereditärer Gliedergürteldystrophien.
sIBMLangsam chronisch-progrediente Erkrankung des fortgeschrittenen Erwachsenenalters mit Quadrizepsparesen und Schwäche der langen Fingerbeuger sowie Schluckstörungen. Betrifft nie Kinder oder Jugendliche – i.d.R. keine Myalgien!
Eosinophile FasziitisSubakute milde proximale Schwäche, Myalgien, Hautödeme.
Fokale MyositisLokale tumorartige Schwellung, teils in ungewöhnlichen Muskeln, nie symmetrisch (selten!!). Differenzialdiagnose Weichteiltumoren!
Neuromuskuläre SarkoidoseNahezu immer im Kontext einer systemischen Sarkoidose, Muskelbeteiligung kann milde ablaufen, oft auch zusätzliche granulomatöse Inflammation des peripheren Nervensystems mit Polyneuropathie.
Alle Myositiden sind seltene Erkrankungen, sie treten mit einer Häufigkeit von etwa 1:100 000 auf. Angaben für Häufigkeiten der einzelnen Subtypen liegen noch nicht vor (Rider et al. 2013). Viele Patienten erkranken im mittleren oder jungen Erwachsenenalter und sind dann viele Jahre therapiebedürftig. Kindliche Myositiden heilen oft zum Ende der Adoleszenz aus; es gibt jedoch wie im Erwachsenenalter komplizierte Verläufe, die einer aufwendigen Therapie bedürfen.

Einteilung und Klassifikation der Myositiden

MyositidenMyositidenEinteilung sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, für die eine autoimmune Genese postuliert wird (Benveniste et al. 2016; Dalakas 1991, 2011; Greenberg 2008; Mastaglia et al. 2003). Für die sIBM gibt es verschiedene Hypothesen zur Pathogenese, die inflammatorische, autoimmune, degenerative, mitochondriale und neoplastische Mechanismen umfassen (Benveniste et al. 2015; Greenberg et al. 2016; Weihl und Mammen 2017). Die Rolle der AutoantikörperAutoantikörperMyositiden für die Pathogenese ist noch nicht vollständig verstanden und untersucht. Die Ratio, nach der man die Erkrankung als autoimmun oder immunvermittelt einordnet, rührt im Wesentlichen daher, dass immunsuppressive Therapien bei einer Vielzahl von Fällen helfen. Dabei muss jedoch kritisch bemerkt werden, dass die therapeutische Herangehensweise sich ähnlich wie bei anderen immunvermittelten Erkrankungen des zentralen oder des peripheren Nervensystems gestaltet und dass randomisierte, kontrollierte Studien überwiegend fehlen oder auf einer alten, nicht mehr pathogenetisch sinnvollen Zusammenfassung von Entitäten beruhen. Aktuell behandeln wir Patienten mit verschiedenen Myositiden mit zurzeit identischen neuroimmunologisch bekannten Schemata. Es besteht ein dringender Bedarf nach internationalem Konsensus über Krankheitsklassifikation und spezifische Therapieregimes. Einige nach heutigen Kriterien ausreichende Therapiestudien sind inzwischen durchgeführt worden.
Durch genomweite Assoziationsstudien wurden aktuell bei verschiedenen Myositiden genetische Risikovarianten identifiziert (Rothwell et al. 2016). Diese betreffen die Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC Klasse I und II) sowie immunregulatorische Proteine, was letztlich nicht überraschend ist, jedoch bislang nicht entscheidend zum Verständnis der Pathogenese beiträgt.
Bereits Mitte des vorletzten Jahrhunderts wurden Myositiden von Wagner und Unverricht als „PolymyositisPolymyositis“ und „DermatomyositisDermatomyositis“ beschrieben. Wie Unverricht untersuchten Bohan und Peter 1975 die DM und PM systematisch klinisch und morphologisch und hoben die Hautbeteiligung bei DM als relevanten Unterschied hervor (Bohan und Peter 1975a, b). Die Beschreibung klinischer Gegebenheiten bei EinschlusskörpermyositisEinschlusskörpermyositis (sIBM) wurde später hinzugefügt (Griggs et al. 1995). Unsere Vorstellung von Immunmechanismen, die den Myositiden zugrunde liegen, geht auf frühe Arbeiten von Engel und Arahata zurück (Arahata und Engel 1984; Engel und Arahata 1986; Engel et al. 1990). Autoantikörper zur Klassifikation von Myositiden zu nutzen, scheint in Anlehnung an Konzepte aus der Neurologie (z.B. Myasthenie) oder der Rheumatologie (z.B. Vaskulitiden oder ANCA-vermittelte Erkrankungen) nahezuliegen (Allenbach et al. 2017; Benveniste et al. 2016; Betteridge et al. 2009). Wenngleich die sogenannte nekrotisierende Myopathie bereits früher mehrfach in Einzelfallberichten beschrieben wurde, erfolgte ein Konsens über die Integration der INM/IMNM zu den Myositiden und ihre Abgrenzung zu den anderen Entitäten erst im Jahre 2003 (Hoogendijk et al. 2004). Die Anti-Synthetase-Syndrom-assoziierten Myositiden wurden ebenfalls als eigenständige Entität klinisch und morphologisch identifiziert (Aouizerate et al. 2014; Mescam-Mancini et al. 2015; Stenzel et al. 2015; Uruha et al. 2016) und lassen sich klinisch der Gruppe der sogenannten Overlap-Myositiden zuordnen, die im Rahmen z.B. von Kollagenosen diagnostiziert werden können.
Eine einheitliche Klassifikation, basierend auf internationaler Konsensusfindung, existiert aktuell noch nicht. Vielfach werden immer noch die heute als obsolet einzuschätzenden Kriterien nach Bohan und Peter (1975) benutzt. Ein weiteres Problem stellen differierende Konzepte bei verschiedenen Fachdisziplinen dar, die aufgrund ihrer Fachzugehörigkeit präferenziell bestimmte Patienten sehen, die wiederum nicht oder nur selten zu anderen Fachkollegen gehen: Patienten mit reinen Muskelsymptomen wie bei sIBM oder INM werden wohl eher von Neurologen versorgt, während Patienten mit z. B. prädominanten Lungenproblemen wie bei MDA-5-assoziierten Myositiden oder Anti-Synthetase-Syndrom-Patienten eher bei Rheumatologen behandelt und amyopathische, rein die Haut betreffende Myositiden eventuell bei Dermatologen versorgt und therapiert werden.
Obwohl die präzise Rolle vieler Autoantikörper nur teilweise oder gar nicht im Hinblick auf die spezifische Pathogenese bei Myositis verstanden ist, herrscht ein breiter Konsens darüber, dass klinische Phänotypen durch Autoantikörperprofile abgebildet werden können (Benveniste et al. 2016; Betteridge et al. 2009; Rider und Miller 2011). Dies impliziert auch die wichtige Tatsache, dass Prognosen und Risikofaktoren wesentlich durch den Autoantikörperstatus bestimmt sind. Man unterscheidet zwischen Myositis-spezifischen (MSA) und Myositis-assoziierten AutoantikörpernAutoantikörperMyositis-spezifischeAutoantikörperMyositis-assoziierte (MAA). Erstere sind als singuläre Ereignisse im Serum von therapienaiven Patienten zu finden, während Letztgenannte auch in Kombination mit MSA auftreten können. Dabei existieren typische Konstellationen wie z.B. anti-Jo-1-AK und anti-Ro52-AK oder anti-cN1A/MUP44- und anti-PMScl-AK. Sollten zwei MSA gemessen werden, ist in aller Regel eine falsch positive Messung zu identifizieren.
Die MSA können in mindestens 5 verschiedene Gruppen zusammengefasst werden: Aktuell sind 8 ASS-assoziierte Autoantikörper bekannt, 5 sind mit juveniler und adulter DM assoziiert, 2 mit IMNM und einer mit sIBM. Wenngleich anti-cN1A hilfreich für die Diagnosestellung der sIBM sein kann, besitzt er nur eine geringe Spezifität für die Muskelerkrankung und kann auch bei systemischem Lupus (SLE) und Sjögren-Syndrom identifiziert werden (in 20–40%), wobei diese Patienten dann keine Muskelbeschwerden hatten (Weihl und Mammen 2017).

Achtung

Autoantikörper im Serum von Patienten mit Myositis sollten, wenn möglich, immer vor Therapiebeginn abgenommen und in spezialisierte Labore zur Analyse geschickt werden. Autoantikörper helfen bei der diagnostischen Zuordnung, bei der Prognosestellung und bei therapeutischen Entscheidungen.

Unterformen

  • MyositidenUnterformenDermatomyositis (DM)

  • Immunnekrotisierende Myositis (INM)

  • Sporadische Einschlusskörpermyositis (Sporadic Inclusion Body Myositis, sIBM)

  • Polymyositis (PM)

  • Anti-Synthetase-Syndrom

  • Overlap-Syndrome, z.B. im Rahmen von Kollagenosen

  • Eosinophile Fasziitis

  • Neuromuskuläre Sarkoidose

  • Fokale Myositiden

  • (Erregerbedingte Myositiden)

Dermatomyositis (DM)
Die DermatomyositidenDermatomyositis kennzeichnet als Hauptcharakteristikum die kombinierte Haut- und Muskelbeteiligung. Allerdings sind amyopathische Verläufe, also ohne klinische Muskelbeteiligung, beschrieben und ebenso auch rein muskuläre Fälle mit fehlender Hautbeteiligung. Klassisch lässt sich ein lilafarbenes Erythem im Dekolleté-Bereich und auf den Augenlidern sowie auf dem oberen Rücken (Schal-Zeichen) inspizieren. Zudem besteht eine subakut auftretende proximale Tetraparese, welche die Beine mehr als die Arme betrifft. Das klinische Spektrum kann sehr breit sein und durchaus eine Mitaffektion von Lungen, Gefäßen bis zu einer koronaren Herzbeteiligung (Vaskulitis!) aufweisen. Insbesondere bei Kindern sind lebensbedrohliche Verläufe mit schwerer Herzbeteiligung und Darmblutungen, Nierenversagen und ausgeprägten Ödemen beschrieben. Adulte Patienten mit TIF1γ-Autoantikörpern haben ein sehr deutlich erhöhtes Risiko, an einem Malignom zu leiden oder in den ersten 1 bis 3 Jahren nach Diagnose ein Malignom zu entwickeln. Zusammenfassend ist das klinische Spektrum breit, lässt sich jedoch inzwischen gut mit Nachweis von aktuell fünf verschiedenen bekannten Autoantikörpern homogenisieren.
Anti-Mi-2-Autoantikörperanti-Mi-2-Autoantikörper waren die ersten DM-assoziierten Antikörper (Reichlin und Mattioli 1976); sie richten sich gegen den sogenannten Nucleosome-Remodelling-Deacetylase-(NuRD-)Komplex und regulieren die Transkription. Patienten mit diesen Antikörpern leiden in aller Regel unter einer klinisch schweren, meist akut-subakuten Dermatomyositis mit Tetraparese, hohen Kreatinkinase-Werten und klassischer Hautbeteiligung. Dabei sind innere Organe eher nicht mitbetroffen und die Patienten lassen sich oft gut mit Kortikosteroiden behandeln (Hamaguchi et al. 2011; Rider et al. 2013). Morphologisch sind typische perifaszikuläre Faseratrophien/Hypotrophien erkennbar; zusätzlich finden sich ischämische Muskelfasernekrosen, die vereinzelt oder in kleinen Gruppen beieinanderliegen. Komplement ist auf dem Sarkolemm und seltener auch in der Gefäßwand abgelagert und man findet T-Zell-, aber auch B-Zell-Cluster im Perimysium. Die MHC-Klasse-I-Färbung hebt die perifaszikuläre Betonung des Prozesses hervor. Ultrastrukturell finden sich undulierende tubuloretikuläre Ablagerungen in Endothelzellen, die Reduktion der kapillären Dichte ist jedoch nicht sehr ausgeprägt.
Patienten mit TIF1γ-AutoantikörpernTIF1γ-Autoantikörper stellen eine weitere distinkte Gruppe dar. Erwachsene Patienten haben ein sehr deutlich erhöhtes Risiko (75%), an einem Malignom in den 3 Jahren vor oder nach Diagnose der DM zu erkranken (Targoff et al. 2006). Dies wurde mittlerweile in 7 unabhängigen Studien bestätigt (Hida et al. 2016; Selva-O‘Callaghan et al. 2010). Nicht überraschend spielen TIF1γ oder TRIM33 eine wichtige Rolle in der Karzinogenese und Zelldifferenzierung. Es handelt sich um ein 155/140-kDa-Protein mit nukleärer Lokalisation.
Klinisch lässt sich bei Erwachsenen oft ein typischer Hautbefund nachweisen, der pseudo-psoriasiform in lichtexponierten Arealen der Haut auftreten kann; Poikiloderma und blasenbildende Läsionen sind ebenfalls beschrieben (Fiorentino et al. 2015). Kinder haben kein erhöhtes Risiko für Malignome, neigen jedoch zu chronischeren Verläufen (Rider et al. 2013). Morphologisch fällt ein schweres Ödem der Muskulatur auf und nahezu konstant eine deutliche Ablagerung von Komplementfaktoren auf Kapillaren, was mit dem Auftreten von Malignomen korreliert (Hida et al. 2016). T-Zellen sind eher seltener und weniger dicht, B-Zellen kommen kaum vor. Auffällig ist jedoch, dass zahlreiche Muskelfasern in der perifaszikulären Region sogenannte Punched-out-Vakuolen aufweisen (Allenbach et al. 2017).
Ähnlich wie bei anti-TIF1γ-AK lässt sich auch bei Patienten mit anti-NXP2-AKanti-NXP2-Antikörper ein deutlich erhöhtes Risiko für Malignome bei erwachsenen Patienten nachweisen (Ichimura et al. 2012). Außerdem sind vielfach Verkalkungen bei chronischen Verläufen beschrieben, und zwar sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen (Garel et al. 2015). NXP2 ist ein Regulator der Transkription und des RNA-Metabolismus und wurde zunächst bei juvenilen DM-Patienten gefunden.
Viel seltener scheinen Autoantikörper gegen SAE vorzukommen. Hierbei handelt es sich um ein nukleär lokalisiertes Heterodimer, bestehend aus den Untereinheiten SAE1 und SAE2. Klinisch ist der Verlauf eher mild, manchmal kann es zu milden Lungenproblemen und Dysphagien kommen (Betteridge et al. 2009). In einer Studie ist jedoch eine Assoziation mit Malignomen beschrieben.
Erwachsene Patienten mit anti-MDA5-Autoantikörpernanti-MDA5-Autoantikörper sind zwar muskulär nur sehr milde oder gar nicht betroffen, sie haben jedoch eine sehr schlechte Gesamtprognose, da häufig schwere lebensbedrohliche interstitielle Lungenerkrankungen auftreten. Der Antikörper wurde initial anti-CADM-140 genannt (Sato et al. 2009) und der Dermatomyositis zugeordnet. Man muss jedoch vor dem Hintergrund, dass Patienten mit diesem Autoantikörper in Europa und den USA eher einen Overlap-Phänotyp mit interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), Fingerulzera, Vaskulitis, Mechanikerhänden und Arthralgien aufweisen, diskutieren, ob diese Zuordnung stimmig ist (Fiorentino und Werth 2011). Morphologisch sieht man nur fokal atrophe/hypotrophe oder regenerierende Fasern und eine ganz geringe Infiltration mit Entzündungszellen perimysial (Allenbach et al. 2016).
Immunnekrotisierende Myositis (INM/IMNM)
Patienten mit INM (engl. IMNM) immunnekrotisierende Myositisleiden unter einer meist subakuten, manchmal jedoch auch langsam chronisch-progredienten proximalen und axialen Tetraparese, die mit stark erhöhten CK-Werten einhergeht. Eine wichtige klinische Differenzialdiagnose besteht neben den Gliedergürteldystrophien des Erwachsenenalters (insbesondere Anoctaminopathie und Dysferlinopathie) zur sogenannten primär progressiven Muskelatrophie aus dem Spektrum der Amyotrophen Lateralsklerose. Meist handelt es sich um reine Muskelerkrankungen, es können jedoch auch das Herz (bis zu ⅓) und die Lunge beteiligt sein (Allenbach und Benveniste 2013; Benveniste et al. 2016; Mammen 2011).
Zwei Autoantikörper sind pathognomonisch für die Erkrankung: der anti-SRP- und der anti-HMGCR-Autoantikörperanti-HMGCR-Autoantikörper. Daneben existieren jedoch auch andere Zustände, die morphologisch einer INM entsprechen (Allenbach et al. 2017). Alle Altersgruppen können betroffen sein. Der anti-SRP-Autoantikörperanti-SRP-Autoantikörper wurde 1990 isoliert und damals als PM eingeordnet. Der AK ist ein Komplex, der aus 6 Proteinen besteht und die Translokation von neu entstehenden Proteinen auf das endoplasmatische Retikulum ermöglicht (Walter 1987). Der anti-HMGCR-Autoantikörper wurde 20 Jahre später identifiziert und zunächst einem 100/200-kDa-Protein zugeordnet, das sich später als HMGCR herausstellte (Christopher-Stine et al. 2010). Interessanterweise können bei beiden Autoantikörpern die Werte mit der Muskelkraft und CK-Werten korrelieren, sodass die Hypothese genährt wird, dass es sich um einen pathognomonischen Zusammenhang handelt. Für Patienten mit anti-HMGCR-AK konnte ein leicht erhöhtes Risiko für Malignomentstehung dokumentiert werden, was für anti-SRP-AK nicht gilt (Allenbach et al. 2016).
Morphologisch handelt es sich immer um Skelettmuskelbiopsate, die Nekrosen in diffuser Verteilung und in unterschiedlichen Stadien des Unterganges und der Regeneration aufweisen. MHC-Klasse-I-Moleküle auf der Muskelmembran sind eher schwach und diffus bzw. fokal angefärbt, während T-Zellen selten sind und keine Muskelfasern invadieren. Komplementablagerungen finden sich in den meisten Fällen auf dem Sarkolemm der Fasern (Allenbach et al. 2017).
ASS-assoziierte Myositis
Das Anti-Synthetase-SyndromASS-assoziierte MyositisAnti-Synthetase-Syndrom (ASS) ist durch den Nachweis eines von zurzeit acht bekannten Autoantikörpern, die sich gegen t-RNA-Synthetasen richten, definiert. Betroffene Patienten leiden unter Myositis, interstitieller Lungenerkrankung, Arthralgien, Mechanikerhänden/-füßen, Raynaud-Syndrom und ggf. Fieber in verschiedener Wichtung (Hervier et al. 2013). Typische heliotrope Hauterscheinungen wie bei DM finden sich nicht. Ob Malignome vermehrt auftreten können, ist bislang noch nicht abschließend geklärt. Morphologisch handelt es sich um eine distinkte Myositisform, die durch das Auftreten von perifaszikulär angeordneten Muskelfasernekrosen charakterisiert ist. Das Perimysium ist erheblich entzündlich durchbaut und erscheint fragmentiert. Mit MHC-Klasse-I- und -II-Antikörpern lassen sich die Fasern des Perimysiums per Immunhistochemie anfärben und Komplementablagerungen sind vor allem perifaszikulär auf den Fasern erkennbar. Ultrastrukturell fallen krankheitsspezifische nukleäre Aktineinschlüsse auf (Aouizerate et al. 2014; Mescam-Mancini et al. 2015; Stenzel et al. 2015; Uruha et al. 2016).
Sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM)
Die sIBM ist die sporadische Einschlusskörpermyositishäufigste chronische Myositis des Erwachsenen und tritt in aller Regel erst ab dem 50. Lebensjahr auf, Kinder mit sIBM sind nicht bekannt. Differenzialdiagnostisch muss im jüngeren Erwachsenenalter (20–40. Lj.) jedoch die GNE-Myopathie (Nonaka-Myopathie) erwogen werden, die jedoch im Gegensatz zur sIBM – den Quadrizeps aussparend – zu einer distal betonten Parese führt. Viel seltener ist die IBM mit Mutation im Gen für das Valosin Containing Protein (VCP). Im Kontext der HIV-Erkrankung kann eine sIBM auftreten, insbesondere wenn mit bestimmten Medikamenten (Zidovudine, Lamivudine) behandelt wird. In Asien ist die sIBM sehr selten. Klinisch besteht die Trias aus langsam progredienter asymmetrischer distaler Quadrizepsparese, Paresen der langen Fingerbeuger (ulnarbetont) und einer Schluckstörung. Die sIBM reagiert weitestgehend nicht auf konventionelle Therapieschemata (Benveniste et al. 2015).
Eine Muskelbiopsie ist zur präzisen Diagnosestellung und auch differenzialdiagnostisch essenziell. Sie hilft nicht zuletzt bei Therapieentscheidungen. Morphologisch ist die sIBM durch den Nachweis eines schwer alterierten myopathischen Bildes mit ausgeprägter Kalibervarianz, sogenannten Rimmed Vacuoles (geränderten Vakuolen), binde- und fettgewebigem Umbau und Muskelfasernekrosen sowie angulär-atrophe Muskelfasern gekennzeichnet. Man findet regelmäßig reichlich T-Zellen im Endomysium – oft umgeben sie Muskelfasern, hier ist dann in der Regel auch eine Hochregulation von MHC-Klasse-I-Protein nachweisbar. Ein Teil dieser T-Zellen scheint terminal aktivierten CD57+-T-Zellen bzw. LGL-Lymphozyten zu entsprechen, was den relativ therapierefraktären Status erklären soll (Greenberg et al. 2016).
Weiterhin finden sich sarkoplasmatische Defekte und Proteinaggregate sowie charakteristische Vakuolen, die defekte Autophagiewege für diverse Proteine widerspiegeln. Ultrastrukturell sind zudem sogenannte Paired Helical Filaments (Tau-Protein entsprechend) im Zytoplasma oder den Kernen erkennbar. Mitochondriale Dysfunktionen lassen sich sowohl lichtmikroskopisch als auch ultrastrukturell belegen. Ein Autoantikörper (anti-cN1A/MUP44), der sich gegen ein 43-kDa-Antigen richtet, ist für die sIBM identifiziert worden, allerdings in den beiden initialen Arbeiten nur bei etwa einem Drittel der Patienten. Auch die Sensitivität dieses Autoantikörpers ist gering, denn bei etwa 20–30% der Patienten mit Sjögren-Syndrom oder systemischem Lupus erythematodes ohne Muskelbeschwerden kann dieser Antikörper im Serum ebenfalls detektiert werden. Hier bleibt abzuwarten, ob sich die routinemäßige Bestimmung durchsetzt und inwiefern sich Patienten mit und ohne den Antikörper tatsächlich klinisch und prognostisch unterscheiden.
Polymyositis (PM)
Die PolymyositisPolymyositis als eigene Entität muss im Licht der aktuellen Diskussion um Autoantikörper, um neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Myositiden und feinere morphologische Diagnosemethoden neu überdacht werden. Dies ist auch vor dem Hintergrund wichtig, dass in den unterschiedlichen Fachdisziplinen, die sich mit Myositiden beschäftigen, unterschiedliche Konzepte zu ihrer Klassifikation/Zuordnung existieren.
Streng genommen sollte die Diagnose PM nur gestellt werden, wenn ein erwachsener Patient klinisch eine subakute proximal betonte Tetraparese ohne jede Hautsymptomatik, erhöhte CK-Werte und ein typisches EMG, aber keine Autoantikörper im Serum aufweist. Zudem sollte eine toxische, paraneoplastische oder genetische alternative Ursache ausgeschlossen sein. Als morphologische Kriterien werden die Invasion (definitives Kriterium) oder das Umgeben (mögliches Kriterium) nicht nekrotischer Muskelfasern durch CD8+-T-Zellen angeführt (Hoogendijk et al. 2004). Letzteres Kriterium ist jedoch ganz unspezifisch. Es lässt sich bei vielen anderen Erkrankungen der Skelettmuskulatur, die nicht in den Formenkreis der Myositiden gehören, ebenfalls dokumentieren und ist daher umstritten. Die Anwendung dieser Kriterien kann also zu vielen „mögliche Polymyositis“-Diagnosen führen. Wahrscheinlich fallen bei Anwendung dieser umstrittenen PM-Kriterien Patienten mit früher sIBM, unspezifischer Myositis, INM oder ASS-assoziierter Myositis, bei der kein Autoantikörper gefunden wurde (der kommerzielle Lineblot umfasst nicht alle acht Autoantikörper und ist wohl für Anti-OJ nicht ausreichend sensitiv), in diese Schublade. Als Ursache sollten klinisch und im Zweifel auch genetisch u.a. die folgenden Erkrankungen bedacht werden:
  • X-chromosomale rezessive und dominante Gliedergürteldystrophien

  • Becker-Muskeldystrophie

  • Sarkoglykanopathien

  • Anoctamin-5-, Dysferlin- und Laminopathien

  • Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

  • Myotone Dystrophie Typ 2

Die sIBM, auch im HIV-Kontext, sollte differenzialdiagnostisch immer mit erwogen werden.

Achtung

Erbliche familiäre Myositiden gibt es nicht!

Merke

Mögliche extramuskuläre Manifestationen

KardialDM/Overlap: EKG-Veränderungen, Vaskulitis, Perikarditis, dilatative Kardiomyopathie, Herzversagen
PulmonalDM/Overlap/Anti-Synthetase-Syndrom: bei ca. 10% interstitielle Lungenerkrankung (meist bei Patienten mit Myositis-assoziierten anti-Jo-1- und anti-MDA5-Antikörpern), prognostisch sehr ungünstig und teils schwer behandelbar
PM/INM/sIBM/DMRestriktive Einschränkung der Atemmuskulatur, Aspirationspneumonien sekundär zu Störungen der Schluckmuskulatur
HautUlzera und Raynaud-Syndrom bei anti-MDA5- und anti-Jo-1-Antikörpern, Gottron-Papeln, livider Ausschlag auf Dekolleté, Schultern und Oberlidern bei DM vor allem mit anti-Mi-2-Antikörpern; bei anti-TIF1γ-AK zusätzlich pseudo-psoriasiforme Hautveränderungen auf lichtexponierten Arealen der Haut, Poikiloderma und blasenbildende Läsionen

Diagnostik

Die MyositisMyositisDiagnostik-Diagnose erfolgt klinisch, serologisch, elektrophysiologisch und muskelbioptisch. Vor allem bei adulten DM-Formen und bei INM assoziiert mit anti-HMGCR-Autoantikörpern muss intensiv ein Malignom gesucht werden. Diese Patienten müssen auch in den Folgejahren diesbezüglich eng nachverfolgt werden.
Die Möglichkeit einer assoziierten Autoimmunerkrankung sollte ebenfalls bedacht werden.
Serologie
Die MyositidenSerologiemeisten Kits, die heute eingesetzt werden, um MSA und MAA zu detektieren, sind Immunassays, die lediglich qualitative Aussagen zulassen (Line Dot Immune Assay). Es gibt jedoch die Möglichkeit, mittels HEP2-Zellen indirekte Immunfluoreszenz für nukleäre oder zytoplasmatische Proteine darzustellen. Die sehr viel aufwendigere Methode der Immunpräzipitation wird in Speziallabors vorgehalten und dient häufig eher der Neuentdeckung von Autoantikörpern. Es existieren weiterhin ELISAs für einige MSA (z.B. anti-Jo-1), die eine quantitative Aussage zum Titer im Serum der Patienten zulassen (Agmon-Levin et al. 2014; Benveniste et al. 2016; Betteridge und McHugh 2016; Tansley et al. 2013).

Merke

Bei einigen Myositiden (anti-SRP-, anti-HMGCR-assoziierte INM und anti-Jo-1) kann der Autoantikörperspiegel im Serum der Patienten gut mit der Klinik und dem Ansprechen auf die Therapie korrelieren. Insofern hilft die Titerbestimmung auch im Einzelfall als Biomarker für das Monitoring der Patienten und lässt somit prognostische Aussagen zu. Für viele Myositiden ist dieser Zusammenhang jedoch bislang noch nicht abschließend geklärt.

Muskelbiopsie
Die Muskelbiopsie MyositidenMuskelbiopsiebleibt bei allen Fortschritten in der Serologie der Goldstandard und das sensitivste diagnostische Werkzeug, um eine exakte Zuordnung der Myositiden zu erreichen. Entscheidend ist selbstverständlich die präzise Wahl des Biopsieortes, die sich nach klinischen Befunden richten sollte. Die MRT-Untersuchung ist außerdem ein hilfreiches Instrument zur präbioptischen Untersuchung (Cantwell et al. 2005). Die Muskelbiopsie ermöglicht nicht nur die Untersuchung per Enzym- und Immunhistochemie, sondern auch Immunoblotuntersuchungen sowie ultrastrukturelle Darstellungen spezifischer, teils sogar krankheitsdefinierender Strukturen. Außerdem erlaubt die Kryoasservierung des Gewebes molekulare und molekulargenetische Untersuchungen noch viele Jahre nach der primären Biopsie. Sie kann zudem hilfreich sein, sollten Klinik und Autoantikörperstatus nicht eindeutig untersuchbar sein.
Bildgebung
In den vergangenen BildgebungMyositidenMyositidenBildgebungJahren hat sich die Bildgebung in der Diagnostik etabliert und zeigt Signalintensitäten in STIR- (Short-Tau-Inversion-Recovery-) sowie in fettsupprimierten Sequenzen auch in klinisch asymptomatischen Muskeln (Tomasova Studynkova et al. 2007).
Vor allem bei klinisch chronischen Krankheitsverläufen sollte eine MRTMRTMyositiden der betroffenen Muskulatur vor der Auswahl eines geeigneten Biopsiemuskels durchgeführt werden (s.o.). Ein die Inflammation begleitendes Muskelödem kann in den T2- und STIR-Sequenzen als fokale oder diffus hyperintense Signalveränderung nachgewiesen werden. Fettiger Muskelumbau ist hyperintens in der T1-Wichtung. Das Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung und der Krankheitsaktivität korreliert mit der T2- und STIR-Signalintensität.

Merke

Ein Ödem in der Muskulatur im MRT ist nicht diagnostisch für eine „Myositis“!

Je chronischer der Krankheitsverlauf, umso eher sollte ein MRT der Muskulatur vor einer Muskelbiopsie durchgeführt werden.

Elektrophysiologie
Elektrophysiologisch wird die Skelettmuskulatur intensiv in verschiedenen Muskeln untersucht. Dies kann wertvolle Hinweise im Hinblick auf eine Abgrenzung zu neurogenen Prozessen geben. Die ElektromyografieMyositidenElektromyografieElektromyografieMyositiden zeigt häufig pathologische Spontanaktivität in Form von Fibrillationen und positiven, scharfen Wellen. Bei Willkürinnervation kann das EMG myopathisch verändert sein, mit verkürzten, polyphasischen Potenzialen motorischer Einheiten niedriger Amplitude. Spezifische Veränderungen bietet das EMG jedoch nicht! Diese Veränderungen können auch bei degenerativen/genetisch bedingten Myopathien vorhanden sein.
Das Ausmaß der pathologischen Spontanaktivität ist ein Indikator für die Krankheitsaktivität bei DM und „PM“. Gemischte myopathisch und neurogen veränderte Potenziale können bei chronischem Verlauf Ausdruck von Muskelfaseruntergang und Regeneration sein (Blijham et al. 2006). Bei der sIBM ist es nicht einfach, das EMG zu interpretieren, und es ist wichtig, zusätzlich neurografische Untersuchungen zur genaueren Abgrenzung zu genuin neurogenen Prozessen durchzuführen.

Achtung

Die EMG-Untersuchung ist wichtig und diagnostisch hilfreich. Wichtig ist jedoch ebenso, die diagnostische Muskelbiopsie aus einem nicht per EMG untersuchten Muskel zu entnehmen, um Artefakte zu vermeiden (Möglichkeit der kontralateralen Entnahme bei symmetrischem Befall).

Behandlung

Symptomatisch
Krafttraining Myositidensymptomatische Therapieund regelmäßige Physiotherapie zeigen einen positiven Effekt auf die Kraft bei allen Myositis-Patienten. Es kommt zu keiner signifikanten Zunahme der CK-Werte oder der Inflammation. Training ist der Faktor, der eine Muskelregenration am stabilsten einleitet und auch das Ausmaß der nozizeptiven inflammatorischen Myalgien reduziert. Daher sollten nach Diagnosestellung bis zur Remission regelmäßig physiotherapeutisches Training, Rehabilitationsmaßnahmen und Eigentraining erfolgen.
Logopädische Betreuung ist bei einer Schluckstörung notwendig. Das Erlernen von kompensatorischen Schluckmechanismen und Anpassung der Kost können Komplikationen wie eine Aspirationspneumonie verhindern.
Für sIBM-Patienten ist ergänzend die Ergotherapie zur Stabilisierung der Handfunktion indiziert.
Immunsuppression
KortikosteroideKortikosteroideMyositiden (Prednison, Prednisolon) MyositidenImmunsuppressionsind Mittel der 1. Wahl bei DM, INM und PM. Gestartet wird mit 1–2 mg/kg KG für 2–4 Wochen mit anschließender langsamer Dosisreduktion. Im Verlauf wird in der Regel die zusätzliche Gabe eines Immunsuppressivums notwendig.
Immunsuppressiva Immunsuppressiva Myositiden :
  • Azathioprin in einer Dosierung bis 2–3 mg/kg KG wird bei generalisierter Schwäche, Ateminsuffizienz oder Schluckbeteiligung parallel initial verabreicht. Der Wirkungseintritt erfolgt in der Regel mit einer Latenz von 3–6 Monaten.

  • Methotrexat (7,5–25 mg/Woche) wirkt deutlich schneller als Azathioprin.

  • Ciclosporin (2,5–5 mg/kg KG/d, in zwei Dosen nach Plasmaspiegel und Wirkung) ist ein Reservemittel.

  • Mycophenolat-Mofetil (2 g/d) ist ebenfalls ein Reservemittel.

  • Rituximab (2 × 1 g, Abstand 14 Tage, Wiederholung nach 6 bzw. 9 Monaten) bei schwerem Verlauf oder Therapieversagen.

  • Cyclophosphamid (1–2 mg/kg KG/d p.o., 0,5–1,0 g/m2 i.v.) wird nur bei Therapieversagen der herkömmlichen Therapie eingesetzt.

Intravenöse Immunglobulineintravenöse ImmunglobulineMyositiden (IVIG): IVIG (2 g/kg KG alle 1–2 Monate) sind Mittel der 2. Wahl bei der DM additiv zu Kortikosteroiden und ggf. bei der kindlichen DM Mittel der 1. Wahl. Bei der INM und PM können IVIG bei nicht ausreichendem Therapieerfolg der Kombination Kortikosteroide/Azathioprin zusätzlich als 3-fach-Therapie genutzt werden.
Für die INM kann nach Expertenmeinung bereits initial eine Therapie mit IVIG erfolgen. Weiter gilt, dass schwere Verläufe früh in Form einer Tripeltherapie behandelt werden können.
Weitere Immuntherapien: Bei therapierefraktären Fällen können Substanzen wie Tacrolimus/FK506 oder TNF-α-Rezeptorantagonisten angewendet werden.
Erhaltungstherapie
Spätestens MyositidenErhaltungstherapienach einem halben Jahr sollte eine Dosisreduktion der Kortikosteroide unter die Cushing-Schwelle versucht werden. Immunsuppressiva sollten spätestens im Verlauf additiv gegeben werden, wenn die Steroiddosis nach mehr als 3 Monaten noch deutlich über der Cushing-Schwelle liegt und eine weitere Reduktion nicht ohne Rezidiv möglich ist.
Die sIBM ist weitgehend therapierefraktär. Insgesamt ist ihr Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie unbefriedigend. Ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden über bis zu 6 Monate ist zu rechtfertigen. Immunsuppressive Strategien sollten nicht zur Therapie eingesetzt werden. Für IVIG wurde eine signifikante Besserung der Schluckfunktion in einer kontrollierten Studie mit 10 IBM-Patienten belegt (Dalakas et al. 1997). In einer Studie mit 22 IBM-Patienten konnte im Verlauf eines Jahres eine signifikante Besserung der Alltagsaktivitäten von 11% bei gleichbleibender Muskelkraft erreicht werden (Walter et al. 2000). Ein individuelles therapeutisches Ansprechen auf IVIG ist durch Expertenmeinungen, Fallberichte bzw. retrospektive Analysen weltweit mehrfach dokumentiert worden. Es besteht ein Konsensus der deutschen Muskelzentren, dass zunächst ein sechsmonatiger Therapieversuch mit ca. vierwöchentlichen IVIG-Infusionen (initial 2 g/kg KG, danach 1 g/kg) erfolgen kann. Nach 6 Monaten sollte der Therapieerfolg klinisch (Besserung, Stabilisierung oder weitere Progression) beurteilt werden. Die oft initial inapparente Schluckstörungen und assoziierte Respirationsgefahr sollten beobachtet werden.
Die interstitielle Lungenerkrankung, die durchaus überlebenslimitierend für anti-MDA5-assoziierte Myositiden und ASS-assoziierte Myositiden ist, kann nach Expertenmeinung mit hochdosierten Kortikosteroiden in Kombination mit Basiliximab (Zou et al. 2014) oder Kalzineurin-Inhibitoren (Kurita et al. 2015) und Plasmapherese behandelt werden (Betteridge und McHugh 2016).

Seltene Myositiden

Neben den dargestellten idiopathischen inflammatorischen Myositiden (IIMs) existieren einige seltene Entitäten, die in aller Regel nicht zusammen mit den oben genannten diskutiert und in Studien verglichen werden. Ein wichtiger Unterschied ist, dass bislang keine Autoantikörper für sie entdeckt wurden. Im Folgenden werden aus Gründen der Praktikabilität die eosinophile Fasziitis, die fokale Myositis und die neuromuskuläre Sarkoidose beschrieben.

Eosinophile Fasziitis

Das nach seinem Erstbeschreiber Shulman benannte Shulman-SyndromShulman-Syndrom (eosinophile Fasziitiseosinophile Fasziitis) bezeichnet eine Erkrankung, bei der Patienten in der Regel eine gering ausgeprägte Skelettmuskelschwäche und gering erhöhte CK-Werte aufweisen. Man findet ein wechselnd ausgeprägtes Ödem der Haut; Unterarme und Beine können ebenfalls charakteristisch betroffen sein, zudem finden sich Einziehungen als sogenannte Grove Signs und Orangenhaut. Zusätzlich können unspezifische „rheumatologische Beschwerden“ wie Arthralgien, Raynaud-Syndrom, Muskelschmerzen etc. auftreten. Laborchemisch kommen eine Eosinophilie und Hypergammaglobulinämie vor (Shulman 1975). Morphologisch zeigt sich in der perimysialen Faszie und im angrenzenden Muskel ein charakteristisches, mildes, monozytär dominiertes Infiltrat; eosinophile Granulozyten sind jedoch entgegen der naheliegenden Vorstellung nicht regelmäßig zu finden. Es ist wichtig, bei entsprechendem Verdacht eine kombinierte Haut-Faszien-Muskelbiopsie vorzunehmen. Die Therapie entspricht den oben genannten Empfehlungen. Die Prognose ist in aller Regel gut.

Neuromuskuläre Sarkoidose

Die neuromuskuläre Sarkoidoseneuromuskuläre Sarkoidose betrifft meistens Patienten, die bereits unter einer systemischen Sarkoidose leiden; in Ausnahmefällen ist jedoch auch ein isolierter Befall der Muskulatur und/oder des peripheren Nervensystems (z.B. Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex) denkbar. Die typischen Laborbiomarker (Angiotensin Converting Enzyme, ACE, löslicher Interleukin-2-Rezeptor, sIL-2R, und Serum- bzw. Urin-Kalzium-Werte) sind hilfreich bei differenzialdiagnostischen Überlegungen. Die betroffenen Patienten sind meist fortgeschrittenen Alters und beklagen eine proximale mehr als distale, asymmetrische und meist schmerzlose Muskelschwäche. Schmerzen können vor allem im Kontext von Vaskulitiden auftreten. Es finden sich typisch aufgebaute, nicht nekrotisierende Granulome, häufiger im Perimysium, aber durchaus auch im Endomysium, zusammen mit kräftiger ubiquitärer MHC-Klasse-I-Hochregulation auf dem Sarkolemm von Muskelfasern. Die Therapie richtet sich nach dem Gesamtbefall vor allem innerer Organe durch die Sarkoidose. Da es sich um eine chronische Erkrankung handelt, sind Muskelsonografie und MRT zum Monitoring des Therapieerfolges hilfreich.

Fokale Myositis

Diese MyositisformMyositisfokale ist sehr selten und betrifft, wie man aus der Namensgebung ableiten kann, einen Muskel fokal, also niemals in Form eines symmetrischen Befalls. Es handelt sich dabei um eine schmerzhafte Schwellung im Muskel, die nicht mit einem Weichgewebstumor, der eine deutlich schlechtere Prognose aufweist, verwechselt werden darf. Die CK-Werte im Serum sind in aller Regel normal, andere hilfreiche Biomarker fehlen. Vielfach ist die Läsion selbstlimitierend regressiv, Kortikosteroide können verabreicht werden. In Einzelfällen sind Assoziationen mit rheumatologischen Erkrankungen und auch mit Malignomen beschrieben (Devic et al. 2016). Morphologisch findet man eine deutliche Kalibervarianz der Muskelfasern, fokale endo- und perimysial gelegene entzündliche Infiltrate und vielfach eine massive Neigung zur endomysialen Fibrosierung (Auerbach et al. 2009). Die Ätiopathogenese der fokalen Myositis ist unklar.

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