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B978-3-437-21881-1.00020-1

10.1016/B978-3-437-21881-1.00020-1

978-3-437-21881-1

Abb. 20.1

Phänotypverteilung innerhalb einer Familie mit X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie

Abb. 20.2

Grundlegende kernspintomografische Unterscheidungsmerkmale hypomyelinisierender versus demyelinisierender Leukodystrophien:

links: hypomyelinisierende Leukodystrophie(erhöhtes oder isointenses Signal in T1-gewichteten Sequenzen, flau erhöhtes Signal in T2-gewichteten Sequenzen)

rechts: demyelinisierende Leukodystrophie (gemindertes Signal in T1-gewichteten Sequenzen, deutlich erhöhtes Signal in T2-gewichteten Sequenzen)

Abb. 20.3

Charakteristische MRT-Veränderungen ausgewählter Leukodystrophien (cave: atypische MRT-Muster immer möglich)

a diffuse T2-Signalanhebungen beider Marklager bei metachromatischer Leukodystrophie

b T2-Signalanhebung beider Marklager mit zentraler Signalminderung in FLAIR-Sequenzen bei Vanishing White Matter Disease

c T2-Signalanhebung mit periventrikulärer Betonung bei globoidzelliger Leukodystrophie (Morbus Krabbe)

d T2-Signalanhebung im Bereich des Nucleus dentatus des Kleinhirns bei zerebrotendinöser Xanthomatose

e Kleinhirnatrophie bei Pol-III-assoziierter hypomyelinisierender Leukodystrophie

f Hirnstammläsionen (häufig subependymal) bei Morbus Alexander

g frontal betontes Demyelinisierungsmuster bei hereditärer, diffuser Leukodystrophie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia

h symmetrisch parieto-occipitales Demyelinisierungsmuster bei zerebraler Adrenoleukodystrophie

i komplette Demyelinisierung langer Rückenmarksbahnen bei Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie Laktaterhöhung (LBSL)

j thorakal betonte Atrophie des Rückenmarks bei der Adrenomyeloneuropathie-Variante der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie

Abb. 20.4

Gentherapeutische Techniken. Ex-vivo-GentherapieEx-vivo-Gentherapie: Genetisch defekte Zielzellen (1) werden entnommen, ex vivo durch genetisch manipulierte Vektoren (2) transfiziert (3) und anschließend reinfundiert (4). In-vivo-GentherapieIn-vivo-Gentherapie: Genetisch modifizierte virale Vektoren werden intravenös (A) oder direkt intraparenchymatös (B) infundiert.

LeukodystrophienLeukodystrophienKrankheitsbild – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 20.1
Definition Heterogene Gruppe von erblichen Erkrankungen myelinbildender Oligodendrozyten und anderer Gliazellen wie Astrozyten, Ependymzellen oder Mikroglia (Vanderver et al. 2015).
Die zugrunde liegenden Pathomechanismen variieren stark, u.a. finden sich angeborene Störungen des Stoffwechsels, Störungen der Proteinbiosynthese, oxidativer Stress oder Funktionsstörungen der mitochondrialen Atmungskette. Mit fortschreitender Zerstörung des Myelins kommt es im Verlauf der Erkrankung sekundär zu meist signifikanten axonalen Schäden. Die Beteiligung des peripheren Nervensystems liegt in einigen, aber nicht bei allen Leukodystrophien vor.
Grundsätzlich kann eine primäre Störung der Myelinbildung (hypomyelinisierende Leukodystrophien) von einem vorzeitigen Myelinabbau (demyelinisierende Leukodystrophien) unterschieden werden.
Manifestationsalter Leukodystrophien treten in jedem Lebensalter auf, mit deutlichem Schwerpunkt im Kindes- und Jugendalter (Bonkowsky et al. 2010). Zunehmend werden jedoch auch Leukodystrophien mit primärem Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter neu beschrieben (Tab. 20.2; Köhler et al. 2018).
Diagnostik Zur Darstellung von Schädigungen der weißen Substanz ist die zerebrale MRT die Methode der Wahl (Schiffmann und van der Knaap 2009; Steenweg et al. 2010). Es finden sich häufig für spezifische Leukodystrophien diagnostisch wegweisende Schädigungsmuster mit flächigen oder fokal betonten Signalanhebungen in T2/FLAIR-gewichteten Sequenzen (Tab. 20.4). Hypomyelinisierende Leukodystrophien zeigen eine Signalanhebung auch in T1-gewichteten Sequenzen im Gegensatz zu demyelinisierenden Leukodystrophien, die in T1-Wichtung eine deutliche Signalminderung aufweisen. Ergänzend kann eine spinale Bildgebung oder MR-Spektroskopie sinnvoll sein.
Diagnosesicherung erfolgt biochemisch bei vorliegender Stoffwechselstörung oder molekulargenetisch (Tab. 20.2).
Therapeutische Optionen Die meisten Leukodystrophien sind nur symptomatisch und supportiv behandelbar. Daneben stehen jedoch für andere Leukodystrophien metabolische Therapien (Enzymersatztherapie, Substitutions-, Substratrestriktions- und Enzyminhibitionstherapie) und zellbasierte Therapien (hämatopoetische Stammzelltransplantation, Ex-vivo-Gentherapie) zur Verfügung.
Wichtige Leitlinien Deutsche Gesellschaft für Neurologie (https://www.dgn.org/leitlinien/inhalte-nach-kapiteln; Schöls et al. 2017)

Leukodystrophien des ErwachsenenaltersLeukodystrophiendes Erwachsenenalters – Gene, klinische Symptome und biochemische Befunde

Tab. 20.2
Erkrankung Gen Klinische Symptome Biochemische Befunde
Hypomyelinisierende Leukodystrophien
hypomyelinisierende Leukodystrophie mit Atrophie der Basalganglien und des Kleinhirns TUBB4A
  • Kindheit: Dystonie, Nystagmus, leichte kognitive Defizite, Ataxie, Spastik

  • Adoleszenz, Erwachsenenalter: spastisch-ataktisches Gangbild, Dystonie

keine
Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung PLP1
  • Kindheit: Dystonie, Nystagmus, Ataxie, Spastik, leichte kognitive Defizite und Polyneuropathie in einigen Fällen

  • Adoleszenz: Spastik, Ataxie

keine
Pelizaeus-Merzbacher-like Disease GJC2
  • Kindheit: Dystonie, Nystagmus, Ataxie, Spastik, leichte kognitive Defizite

  • Adoleszenz: Spastik, Ataxie

keine
Pol-III-assoziierte Erkrankungen (4H-Syndrome – Hypomyelinisierung, Hypodontie und hypogonadotroper Hypogonadismus) POLR3A and B
  • Dystonie, Nystagmus, Ataxie, Spastik, leichte kognitive Defizite

  • Verzögerte oder fehlende Pubertät

keine
Demyelinisierende Leukodystrophien
AARS2-assoziierte Leukodystrophie AARS2
  • Ataxie, Spastik, leichte kognitive Defizite

  • Ovarielle Funktionsstörung

keine
Demyelinisierende Leukodystrophien
X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ABCD1
  • Adrenomyeloneuropathie: spastische Paraparese, distal symmetrische sensible Störungen, Blasen-, Mastdarm- und sexuelle Funktionsstörungen

  • Adulte zerebrale X-ALD: Verhaltensstörungen, Psychose, Demenz

  • Später: spastische Paraparese, Ataxie und andere neurologische Symptome

gesättigte, überlangkettige Fettsäuren (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA) erhöht
Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung GBE1
  • Spastische Paraparese, distale sensorisch betonte Polyneuropathie, Blasenstörungen, zerebelläre Ataxie

  • Parkinson-ähnliche Bilder

  • ALS-ähnliche Symptomatik bei Patienten mit PNP

  • Später: kognitive Defizite

verminderte Aktivität des 1,4-α-Glucan-verzweigenden Enzyms (Branching Enzyme)
Pathologie: Polyglucosankörperchen in Astrozyten und Nervenzellfortsätzen
Morbus Alexander GFAP
  • Kindheit: Makrozephalie, Entwicklungsverzögerung und frühzeitige Demenz, Spastik, epileptische Anfälle

  • Erwachsenenalter: bulbäre Symptome, Spastik, zerebelläre Ataxie, okuläre Symptome, Gaumensegelmyoklonus, autonome Störungen

erhöhtes GFAP im Liquor
Pathologie: Rosenthal-Fasern
autosomal dominante Leukodystrophie mit autonomen SymptomenLMNB1 spastisch-ataktisches Gangbild, kognitive Störungen, autonome Störungenkeine
cerebrotendinöse Xanthomatose CYP27A1
  • Kindheit: Katarakt, chronische Diarrhö und Xanthome

  • Erwachsenenalter: zerebelläre Ataxie, Spastik, epileptische Anfälle, mäßige kognitive Defizite, PNP, Xanthome

Serum-Cholestanol und Gallenalkohole erhöht
reduzierte Sterol-27-Hydroxylase-Aktivität in Leukozyten
Chlorid-Ionenkanal-2-(ClC-2-)assoziierte Leukoenzephalopathie mit Myelinödem CLC2 zerebelläre Ataxie, visuelle Probleme, Optikusneuropathie, kognitive Defizite und Kopfschmerzen keine
Vanishing White Matter Disease EIF2B 1-5
  • Kindheit: progressive spastisch-ataktische Gangstörung

  • Erwachsenenalter: spastische Paraparese, psychiatrische Symptome, Ataxie; ovarielle Dysfunktion (kann deutlich vor den neurologischen Störungen vorkommen)

keine
globoidzellige Leukodystrophie, Morbus Krabbe GALC
  • Kindheit: Irritabilität, Enzephalopathie, Polyneuropathie, spastische Tetraparese

  • Adoleszenz, Erwachsenenalter: spastische Tetraparese, Ataxie, Polyneuropathie, kognitive Störungen

  • Später: Erblindung, Taubheit

reduzierte Galaktozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten und Fibroblasten
hereditäre diffuse Leukoenzephalopathie mit axonalen Spheroiden (HDLS) CSF1Rkognitive und psychiatrische Störungen, spastisch-ataktisches Gangbild, epileptische Anfälle, Blasenstörungenkeine
Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Spinalmarks und Laktaterhöhung (LBSL) DARS2zerebelläre und sensorische Ataxie, Spastik, Hinterstrangsymptomekeine
megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC) HEPACAM MLC1leichte kognitive Störungen, Spastik, Ataxie, Dysarthrie, epileptische Anfälle keine
metachromatische Leukodystrophie (MLD) ARSA
PSAP
  • Kindheit: Gangstörungen, Spastik, Ataxie, Polyneuropathie

  • Adoleszenz, Erwachsenenalter: Psychose, kognitiver Abbau, PNP

  • Später: spastisch-ataktischer Gang, Blasenstörungen

verminderte Arylsulfatase-A-Aktivität, erhöhte Sulfatidausscheidung im Urin
Sjögren-Larsson-Syndrom ALDH3A2spastische Paraparese, geistige Retardierung, Makuladystrophie, IchthyoseLow Fatty Aldehyde Dehydrogenase in Fibroblasten

Extrazerebrale Symptome bei Leukodystrophien

Tab. 20.3
Extrazerebrales Symptom Leukodystrophie
ophthalmologische Symptome
  • Katarakt: CTX

  • Optikusatrophie: VWMD, X-ALD, MLD, GLD, hypomyelinisierende Leukodystrophien

  • Makuladegeneration und perifoveale glitzernde weiße Punkte: SLS

  • Nystagmus: PMD, PMD like und andere hypomyelinisierende Leukodystrophien

  • Kortikale Erblindung: späte Erkrankungsstadien verschiedener Leukodystrophien, z.B. X-ALD, MLD u.a.

endokrine Störungen
  • Nebenniereninsuffizienz: X-ALD/AMN

  • Testikuläre Dysfunktion: X-ALD/AMN

  • Ovarielle Dysfunktion: VWMD, AARS2-L

  • Hypogonadotropher Hypogonadismus: Pol-III-assoziierte hypomyelinisierende Leukodystrophien

  • Wachstumsfaktorenmangel: Pol-III-assoziierte hypomyelinisierende Leukodystrophien

Polyneuropathie X-ALD/AMN, APBD, GLD, CTX, MLD, PMD like
Hypodontie Pol-III-assoziierte hypomyelinisierende Leukodystrophien
Hautveränderungen
  • Xanthome: CTX

  • Ichthyosis: SLS

  • Melanoderma: X-ALD/AMN

viszerale Symptome
  • Chronische Diarrhö: CTX

  • Gallenblasenerkrankungen: MLD

AARS2-L = AARS2-assoziierte Leukodystrophie; X-ALD = X-chromosomale Adrenoleukodystrophie; AMN = Adrenomyeloneuropathie; APBD = adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung; CTX = cerebrotendinöse Xanthomatose; GLD = globoidzellige Leukodystrophie; H-ABC = hypomyelinisierende Leukodystrophie mit Atrophie der Basalganglien und des Kleinhirns; MLD = metachromatische Leukodystrophie; PMD = Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung; PML like = Pelizaeus-Merzbacher-like Disease; SLS = Sjögren-Larsson-Syndrom; VWMD = Vanishing White Matter Disease

MRT-Muster bei leukodystrophischen Erkrankungen (bearbeitet nach Köhler et al. 2018) LeukodystrophienMRT-Muster

Tab. 20.4
MRT-Befunde Leukodystrophie
Hypomyelinisierung
(T2↑, T1↑, → oder [↓] relativ zur grauen Hirnsubstanz; Abb. 20.2 links)
  • Pol-III-assoziierte hypomyelinisierende Leukodystrophien

  • Hypomyelinisierende Leukodystrophie mit Atrophie der Basalganglien und des Zerebellums (H-ABC-Syndrom)

  • Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung (PMD)

  • Pelizaeus-Merzbacher-like Disease (PMLD)

Demyelinisierung
(T2↑, T1↓ relativ zur grauen Hirnsubstanz; Abb. 20.2 rechts)
diffuse Demyelinisierung des gesamten Marklagers
  • Metachromatische Leukodystrophie (Abb. 20.3a)

  • eIF2B-assoziierte Erkrankungen (Vanishing White Matter Disease; Abb. 20.3b)

  • Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten

  • Späte Krankheitsstadien demyelinisierender Leukodystrophien

periventrikulär betonte Demyelinisierungsmuster
  • Metachromatische Leukodystrophie

  • Globoidzellige Leukodystrophie (Abb. 20.3c)

  • Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Spinalmarks sowie Laktaterhöhung

  • Sjögren-Larssen-Syndrom

  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

große, teilweise asymmetrische Marklagerläsionen
  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

  • Hereditäre, diffuse Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia

  • Vanishing White Matter Disease

zerebelläre Mitbeteiligung und/oder Mitbeteiligung des mittleren Kleinhirnstiels
  • Zerebrotendinöse Xanthomatose (Nucleus dentatus; Abb. 20.3d)

  • X-chromosomale Adrenoleukodystrophie

  • Morbus Alexander

  • Autosomal dominante Leukodystrophie mit autonomen Symptomen

  • Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie Laktaterhöhung

  • Hypomyelinisierende Leukodystrophien (Atrophie; Abb. 20.3e)

  • AARS2-assoziierte Leukodystrophie

dominante Hirnstammbeteiligung
  • Morbus Alexander (Abb. 20.3f)

  • Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie Laktaterhöhung

  • Autosomal dominante Leukodystrophie mit autonomen Symptomen

  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

frontal betontes Demyelinisierungsmuster
  • Morbus Alexander

  • Metachromatische Leukodystrophie

  • X-chromosomale ALD (ca. 20%)

  • Hereditäre, diffuse Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia (Abb. 20.3g)

parieto-occipitales Demyelinisierungsmuster
  • X-chromosomale ALD (ca. 80%; Abb. 20.3h)

  • Globoidzellige Leukodystrophie

  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

temporal betontes Demyelinisierungsmuster
  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

  • Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten

multifokale Demyelinisierungen
  • Hereditäre, diffuse Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia

  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

  • Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie Laktaterhöhung

  • Morbus Alexander

  • Sjögren-Larssen-Syndrom

Zystenbildung (FLAIR-Sequenzen)
  • Vanishing White Matter Disease

  • Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten

Kontrastmittel aufnehmende Läsionen
  • Morbus Alexander

  • X-chromosomale ALD (zerebrale Formen)

Atrophie des Corpus callosum
  • eIF2B-assoziierte Erkrankungen (Vanishing White Matter Disease)

  • Autosomal dominante Leukodystrophie mit autonomen Symptomen

  • Hereditäre, diffuse Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden und pigmentierter Glia

  • AARS2-assoziierte Leukodystrophie

Demyelinisierung langer Rückenmarksbahnen
  • X-ALD (Spätformen)

  • Globoidzellige Leukodystrophie (Morbus Krabbe)

  • Leukoenzephalopathie mit Beteiligung des Hirnstamms und des Rückenmarks sowie Laktaterhöhung

  • Hypomyelinisierende Leukodystrophie mit Hirnstamm und Spinalmarkbeteiligung

  • Leukodystrophie mit Beteiligung von Chlorid-Ionenkanälen (ClC-2) und Myelinödem

  • AARS2-assoziierte Leukodystrophie

spinale Atrophie
  • Adrenomyeloneuropathie-Variante der X-ALD

  • Adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung

  • Morbus Alexander

Genetische Erkrankungen mit Beteiligung des zentralen Myelins (Auswahl), die NICHT als Leukodystrophie klassifiziert werden können

Tab. 20.5
Erkrankung Gen
Genetische Vaskulopathien mit Myelinbeteiligung
zerebral autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) NOTCH3
zerebral autosomal rezessive Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CARASIL) HTRA1
COL4A1-assoziierte Leukoenzephalopathie COL4A1
Morbus Fabry GLA
retinale Vaskulopathie mit Leukodystrophie (RVCL) TREX1
polyzystische lipomembranöse Osteodysplasie mit sklerosierender Leukoenzephalopathie (PLOSL) TREM2, TYROBP
Genetische neurodegenerative Erkrankungen mit Myelinbeteiligung
dentato-rubro-pallido-luysische Atrophie (DRPLA) ATN1
fragiles X-assoziiertes Tremor-Ataxie-Syndrom FMR1
Angeborene Stoffwechseldefekte mit Myelinbeteiligung
Aspartylglucosaminurie AGA
methylmalonische, isovalerische und propionische Azidurie MUT, IVD, PCCA oder PCCB
Erkrankungen im Glykoprotein-Abbau, z.B. Alpha-Mannosidose, Beta-Mannosidose und Sialidose MAN2B1, MANBA, NEU1
Galaktosämie GALT
GM1-Gangliosidose (Typ III) GLB1
GM2-Gangliosidose GM2A
hereditäre Homozystinurie, z.B. Methylentetrahydrofolat-Reduktase- und Cystathionin-Beta-Synthetase-Defizienz MTHFR, CBS
Phenylketonurie PAH
Organazidurien, z.B. L-2-Hydroxyglutarazidurie und 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-Lyase-Defizienz L2HGDH, HMGCL
Sonstige genetische Erkrankungen mit Myelinbeteiligung
Morbus Wilson ATP7B

Leukodystrophien

Wolfgang Köhler

  • 20.1

    Einführung419

  • 20.2

    Einteilung421

  • 20.3

    Klinisches Bild423

  • 20.4

    Diagnostik425

    • 20.4.1

      Radiologische Diagnostik425

    • 20.4.2

      Biochemische und molekulargenetische Diagnostik429

  • 20.5

    Differenzialdiagnostik429

  • 20.6

    Behandlung430

    • 20.6.1

      Symptomatische Therapien430

    • 20.6.2

      Metabolische Therapien430

    • 20.6.3

      Zellbasierte Therapien431

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Bei jungen Erwachsenen mit unklarer progredienter Paraspastik, Ataxie oder früh beginnender Demenz oder Psychosen sollten differenzialdiagnostisch leukodystrophische Erkrankungen gezielt ausgeschlossen werden.

  • Zum diagnostischen Algorithmus gehört eine ausführliche Familienanamnese, die Suche nach systemischen Organbeteiligungen und eine kompetente Musteranalyse der zerebralen MRT-Veränderungen.

  • Die meisten Leukodystrophien können molekulargenetisch bestätigt werden.

  • Für einige Leukodystrophien (X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie, globoidzellige Leukodystrophie u.a.) kann eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

  • Der Einsatz einer Ex-vivo-Gentherapie bei kindlicher zerebraler X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie steht kurz vor der klinischen Anwendung.

Einführung

LeukodystrophienLeukodystrophien sind eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen der myelinbildenden Oligodendrozyten und anderer, nicht neuronaler Gliazellen des Hirngewebes wie Astrozyten oder Mikroglia (Köhler et al. 2018). Sie bilden eine heterogene Gruppe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) mit sehr variablen klinischen Manifestationen und pathologischen Mechanismen. Bei einigen (aber nicht allen) Leukodystrophien ist die periphere Glia mit beteiligt, sodass klinisch eine Kombination aus zentralen und peripheren Symptomen resultiert.
Der Begriff Leukodystrophie bezieht sich auf eine primäre Störung (Dystrophie) der weißen Hirnsubstanz (Leuko) und ist traditionell für vererbbare Störungen reserviert (Tab. 20.1). Leukodystrophien sind somit klar abgegrenzt von anderen Erkrankungen mit Beteiligung des Myelins (sogenannte Leukoenzephalopathien), z.B. erworbene ZNS-Myelinerkrankungen wie die Multiple Sklerose, vaskuläre, toxische oder traumatische Myelinschädigungen, aber auch hereditäre Leukoenzephalopathien mit primär neuronaler Manifestation oder mit überwiegend systemischer Beteiligung, wie etwa viele angeborene Stoffwechselstörungen oder mitochondriale Erkrankungen.
Leukodystrophien treten in jedem Alter auf, mit deutlichem Schwerpunkt im jüngeren Lebensalter. Dieses Kapitel beschreibt primär adulte Leukodystrophien bzw. solche mit frühem Beginn und Prävalenz bis zum Erwachsenenalter.

Leitsymptome

Leukodystrophie

Leitsymptome für LeukodystrophienLeukodystrophienLeitsymptome im jungen Erwachsenenalter sind chronisch progrediente spastisch-ataktische Syndrome und/oder organische Psychosyndrome, Psychosen, kognitiver Abbau und Demenzen unterschiedlicher Schweregrade.
Hypomyelinisierende Leukodystrophien sind vorwiegend gekennzeichnet durch progrediente Ataxien, dyskinetische Syndrome, Dysarthrie und Nystagmus.
Einige Leukodystrophien sind charakterisiert durch eine Mitbeteiligung nichtzerebraler Organe, z.B. demyelinisierende sensomotorische Neuropathie, Dermatosen, Hepatosplenomegalie oder Nebennierenrindeninsuffizienz.

Einteilung

LeukodystrophienLeukodystrophienEinteilung können grundsätzlich unterteilt werden in:
  • Erkrankungen mit primärer Myelinisierungsstörung mit fehlender oder unvollständiger Myelinbildung (hypomyelinisierende Leukodystrophien) und

  • Erkrankungen mit vorzeitigem Abbau von intaktem Myelin (demyelinisierende Leukodystrophien; Tab. 20.2).

Diese Unterteilung ist klinisch relevant, da sowohl radiologische (Kap. 21.4.1) als auch klinische (Kap. 21.3) Unterscheidungsmerkmale wegweisend für die Diagnosefindung sein können.
Eine weitere wichtige Differenzierung gelingt durch den Nachweis einer genetisch determinierten biochemischen Störung. Viele (aber nicht alle) Leukodystrophien weisen zusätzlich eine angeborene Stoffwechselstörung auf, die biochemisch exakt definiert und diagnostisch verwertet werden kann (Tab. 20.2). In solchen Fällen bietet der Nachweis einer Stoffwechselstörung prinzipiell die Möglichkeit eines therapeutischen Ansatzes, z. B. in Form einer Enzymersatztherapie oder krankheitsspezifischen Diät. Darüber hinaus ist eine Mitbeteiligung extrazerebraler Organe häufig diagnostisch wegweisend (Tab. 20.3).
Klinisch bedeutsam ist die Abgrenzung der „klassischen“ Leukodystrophien von genetisch determinierten metabolischen oder vaskulären Leukoenzephalopathien mit sekundärer Beteiligung der weißen Substanz (Tab. 20.5).
Grundsätzliche Klassifikation leukodystrophischer Erkrankungen:
  • Myelinisierung:

    • Hypomyelinisierende Leukodystrophien

    • Demyelinisierende Leukodystrophien

  • Stoffwechselstörung:

    • Leukodystrophien mit bekanntem metabolischen Defekt

    • Leukodystrophien ohne bekannten metabolischen Defekt

  • Mitbeteiligung extrazerebraler Organe:

    • Leukodystrophien mit extrazerebraler Organbeteiligung

    • Leukodystrophien ohne extrazerebrale Organbeteiligung

Klinisches Bild

LeukodystrophienLeukodystrophienklinisches Bild manifestieren sich in jedem Lebensalter. In der Regel ist der klinische Verlauf chronisch progredient, wenngleich Ausnahmen möglich sind; z. B. kommen schubartige Verschlechterungen nach Bagatelltraumata oder Infektionen vor. Eines der generellen Merkmale leukodystrophischer Erkrankungen ist deren große phänotypische Variabilität. Meist besteht keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation, d.h., es finden sich unterschiedliche Phänotypen in Hinblick auf Erkrankungsbeginn, Verlauf und klinische Ausprägung innerhalb einer Familie (Abb. 20.1).
Leukodystrophien haben häufig ihren Erkrankungsbeginn bereits im Kindes- und Jugendalter, allerdings werden zunehmend auch Erkrankungen mit Beginn im Erwachsenenalter neu charakterisiert (Tab. 20.2).
Leitsymptome der Leukodystrophien sind einerseits progrediente, meist beinbetonte, spastisch-ataktische Syndrome sowie andererseits psychopathologische bzw. kognitive Störungen unterschiedlicher Schweregrade. Beide Syndrome können isoliert oder in Kombination vorkommen. Weitere häufige Symptome sind distal symmetrische, nicht selten querschnittsartige sensible Störungen der unteren Extremitäten sowie Blasen- und Mastdarmstörungen. Bulbäre Störungen und zerebelläre Ataxie finden sich meist in späteren Krankheitsstadien, bei speziellen Erkrankungen wie Morbus Alexander oder hypomyelinisierenden Leukodystrophien, aber auch bereits früh im Krankheitsverlauf, zusammen mit dystonen Bewegungsstörungen und Epilepsien.
Die Bandbreite und der Verlauf kognitiver Störungen sind hochgradig variabel, von subtilen Verhaltensstörungen bis hin zu schweren und rasch progredienten demenziellen Bildern, Psychosen und komplettem Realitätsverlust.
Extrazerebrale Symptome
Extrazerebrale Symptome sind nicht selten diagnostisch wegweisend für das Vorliegen einer spezifischen LeukodystrophieLeukodystrophienextrazerebrale Symptome (Tab. 20.3). Polyneuropathie bei metachromatischer Leukodystrophie (MLD), Adrenoleukodystrophie oder adulter Polyglucosankörperchen-Erkrankung, Gallenblasenerkrankungen bei MLD, Katarakte bei zerebrotendinöser Xanthomatose oder hypogonadotropher Hypogonadismus bei Pol-III-assoziierten hypomyelinisierenden Leukokodystrophien sind zwar meist keine lebensbedrohlichen, aber symptomatisch behandelbare Symptome (Adang et al. 2017). In anderen Fällen können rechtzeitiges Erkennen und konsequente Behandlung einer Organmitbeteiligung lebensbedrohliche Komplikationen vermeiden, z.B. eine akute Nebenniereninsuffizienz bei X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie.

Diagnostik

Bei klinischemLeukodystrophienDiagnostikMRTLeukodystrophien Verdacht auf eine leukodystrophische Erkrankung erfolgt in der Regel eine MRT-Untersuchung des Gehirns, die in vielen (aber nicht allen) Fällen ein charakteristisches, häufig erkrankungsspezifisches Muster der Signalveränderungen ergibt (Pattern Recognition; Tab. 20.4; Schiffmann und van der Knaap 2009). Eine ausführliche Familienanamnese (über mindestens drei Generationen) und die Suche nach extrazerebralen Manifestationen (Tab. 20.3) erhärten den klinischen Verdacht. Biochemische oder molekulargenetische (Tab. 20.2) Analysen bestätigen die Diagnose. Bei weiterhin unklaren Fällen erfolgen weitergehende genetische Analysen wie die Sequenzierung des gesamten Exoms. In seltenen Fällen kann auch eine Hirnbiopsie wegweisende Befunde liefern.

Merke

Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf Leukodystrophie (LD)

Leukodystrophien diagnostischer Algorithmus
  • 1.

    Schritt 1: Klinische und radiologische Symptome sprechen für das Vorliegen einer LD:

    • Spastisch-ataktische Gangstörung u./o. kognitive Defizite

    • Pattern Recognition im MRT (Hypodemyelinisierungen, Zysten, Kalzifikationen …)

  • 2.

    Schritt 2: Ausschluss anderer Erkrankungen mit Beteiligung der weißen Substanz:

    • Ausschluss vaskulärer (Risikofaktoren?), toxischer (Exposition?), entzündlicher (Labor? Liquor?), degenerativer oder neoplastischer Ursachen

    • Akuter Beginn oder schubförmiger Verlauf und initiale epileptische Anfälle sprechen eher gegen LD

  • 3.

    Schritt 3: Suche nach unterstützenden Hinweisen für die Verdachtsdiagnose LD:

    • Drei-Generationen-Familienanamnese

    • Hepatosplenomegalie, PNP, okuläre Symptome, psychiatrische Symptome, autonome Störungen, hormonelle Störungen?

  • 4.

    Schritt 4: Gezielte biochemische u./o. genetische Diagnostik:

    • Biochemische Untersuchungen: GBE1 (APBD), VLCFA (ALD), Cholestanol (CTX), Gal (GLD), ARSA (MLD), Aldehyddehydrogenase (SLS) u.a.

    • Gendiagnostik, Whole-Exome/Genome-Sequencing

  • 5.

    Schritt 5: Hirnbiopsie bei weiterhin unklaren (und rasch progredienten) Fällen

adaptiert nach Köhler et al. 2018

Radiologische Diagnostik

Das MRT ist fraglos die Methode der Wahl zur (Früh-)Erkennung von leukodystrophischen Erkrankungen (Schiffmann und van der Knaap 2009; Steenweg et al. 2010). Bereits mit einfachen Standard-T1/T2-gewichteten Sequenzen können Hinweise für das Vorliegen einer hypo- oder demyelinisierenden LeukodystrophieLeukodystrophienRadiologieMRTLeukodystrophien gefunden (Abb. 20.2) und darüber hinaus in vielen Fällen ein diagnostisch wegweisendes Leukodystrophie-Befallsmuster identifiziert werden (Abb. 20.3). Allerdings zeigen einzelne Leukodystrophie-Phänotypen atypische Muster oder keine Signalveränderungen (z.B. die Adrenomyeloneuropathie-Variante der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie). Zusätzliche MRT-Befunde wie Zystenbildung, Kalzifikationen oder Kontrastmittelaufnahme können im Einzelfall wertvolle Hinweise für eine spezifische Leukodystrophie-Diagnose liefern (Tab. 20.4).

Merke

Die Auswertung des zerebralen MRT mit der Frage nach leukodystrophischen Erkrankungen bedarf einer speziellen (radiologischen) Expertise.

Biochemische und molekulargenetische Diagnostik

Die LeukodystrophieLeukodystrophienmolekulargenetische Diagnostik-Diagnose kann in den meisten Fällen durch den Nachweis eines entsprechenden Gendefektes gesichert werden (Tab. 20.2). Bei Leukodystrophien mit bekanntem Stoffwechseldefekt sollte zusätzlich eine biochemische Sicherung der Diagnose erfolgen zum Nachweis der funktionellen Relevanz der Genveränderung. Trotz umfangreicher Analysen und Einsatz von Next-Generation-Sequencing-Methoden bleiben 20–30% aller Leukodystrophien unklar. In diesen Fällen kann ggf. eine Hirnbiopsie indiziert sein.

Differenzialdiagnostik

LeukodystrophienLeukodystrophienDifferenzialdiagnosen stellen eine seltene, aber wichtige Differenzialdiagnose bei Patienten mit Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz, sogenannte Leukoenzephalopathien, dar. Erworbene Myelinerkrankungen mit toxischer, degenerativer, entzündlicher oder vaskulärer Genese sind im Erwachsenenalter deutlich häufiger; allerdings birgt dies auch die Gefahr, seltene genetische Ursachen der Myelinerkrankung zu übersehen. Dies betrifft vor allem Leukodystrophien mit multifokalen Läsionen der weißen Substanz wie etwa die adulte Polyglucosankörperchen-Erkrankung oder die hereditäre Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden, die oftmals weder klinisch noch bildgebend von sogenannten vaskulären Enzephalopathien unterschieden werden können. Komplizierend kommt hinzu, dass neben den schon bekannten genetisch bedingten Stoffwechselstörungen mit relevanter Myelinbeteiligung auch zunehmend genetische, nicht klassisch leukodystrophische Erkrankungen mit Beteiligung des Myelins differenziert werden können, wie etwa der Morbus Fabry oder das CADASIL-Syndrom (Tab. 20.5).

Behandlung

Für die meisten Leukodystrophien stehen keine spezifischen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Umso wichtiger ist daher die multiprofessionelle Betreuung der Betroffenen und deren Familien in speziellen Behandlungszentren. Andererseits haben zunehmende Erkenntnisse der pathogenetischen Hintergründe leukodystrophischer Erkrankungen in den letzten Jahren bei einigen Leukodystrophien zur Erforschung neuer Therapieansätze geführt. Eine Übersicht der momentan laufenden klinischen Studien (Phasen I bis III) findet sich unter http://clinicaltrials.gov.
Aktuelle Behandlungsoptionen leukodystrophischer Erkrankungen:
  • Symptomatische Therapien

  • Metabolische Therapien (Enzymersatztherapie, Substitutions-, Substratrestriktions- und Enzyminhibitionstherapie)

  • Zellbasierte Therapien (hämatopoetische Stammzelltransplantation, Ex-vivo-Gentherapie)

Symptomatische Therapien

LeukodystrophienLeukodystrophiensymptomatische Therapien basieren auf einer Fülle genetischer Ursachen, die sämtlich in einer Störung der Myelinfunktion und Myelinintegrität münden. Es resultiert eine Vielzahl von Symptomen wie Spastik, Ataxie, Dystonie, Paresen, sensible Störungen, Blasen-, Mastdarmstörungen, sexuelle Funktionsstörungen, Epilepsie und psychopathologische Störungen, die wesentlich zu einer Einschränkung der Lebensqualität der Betroffenen beitragen. Hinzu kommen krankheitsspezifische Symptome einzelner Leukodystrophien wie etwa Gallenblasenprobleme bei MLD oder Nebennierenrindeninsuffizienz bei X-ALD. Es ist daher von größter Bedeutung, diese sämtlich behandelbaren Symptome systematisch zu erfassen und adäquat zu behandeln (Adang et al. 2017).

Metabolische Therapien

Therapeutische Versuche bei LeukodystrophienLeukodystrophienmetabolische Therapien mit angeborenem Stoffwechseldefekt, das defekte oder fehlende Enzym zu ersetzen, hatten aufgrund einer sehr eingeschränkten Blut-Hirn-Schrankengängigkeit nur geringen Einfluss auf die neuropathologischen Veränderungen. Dagegen können durch eine solche Enzymersatztherapie gute Effekte auf die nichtzerebrale Organpathologie erwartet werden. Beispiele hierfür sind die Enzymersatztherapie mit Glukozerebrosidase bei Morbus Gaucher oder mit α-Galaktosidase A beim Morbus Fabry, beides lysosomale Speichererkrankungen mit möglichen neuropathologischen Organveränderungen, aber keine Leukodystrophien im eigentlichen Sinn. Demgegenüber sind bei leukodystrophischen Speichererkrankungen mit vorwiegender Beteiligung neuronaler Strukturen wie etwa der metachromatischen Leukodystrophie Enzymersatztherapien bislang aus o.g. Gründen nicht erfolgreich in Hinblick auf die Prävention neuropathologischer Veränderungen. Neue Applikationsformen (intraventrikulär, intrathekal) unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke sind momentan in der klinischen Erprobung.
Bei der cerebrotendinösen Xanthomatosecerebrotendinöse Xanthomatose (CTX) führen Mutationen im CYP27A1-Gen zu einem Verlust des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase, zu Störungen im Gallensäurestoffwechsel sowie zu pathologischen Ablagerungen von Cholesterin und Cholestanol im Gehirn und in anderen Geweben. Bereits im Kindesalter treten Symptome wie hartnäckige Durchfälle, frühzeitige Katarakte und Verhaltensauffälligkeiten auf. Später zeigen sich Xanthome und fortschreitende neurologische und psychiatrische Störungen wie beispielsweise Demenz, Dystonie, atypisches Parkinson-Syndrom, periphere Neuropathie und epileptische Anfälle. Therapeutisch kann die Akkumulation von Cholesterin und biliären Alkoholen durch die orale Gabe von Chenodesoxycholsäure (CDCA, 15 mg/kg KG pro Tag) verhindert und so eine partielle Rückbildung der Symptome erreicht werden.
Bei der X-chromosomalen AdrenoleukodystrophieX-chromosomalen Adrenoleukodystrophie/AdrenomyeloneuropathieAdrenomyeloneuropathie (X-ALD/AMN) führt die genetisch determinierte Störung im Metabolismus gesättigter, überlangkettiger Fettsäuren (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA) zu deren Akkumulation in Körperflüssigkeiten und Geweben. Eine VLCFA-arme Diät in Kombination mit der Einnahme kürzerkettiger, einfach ungesättigter Fettsäuren (Glycerol-Trioleat und Glycerol-Trierucat, in 4:1-Mischung als Lorenzos Öl) führt über eine Blockade der endogenen De-novo-Synthese von VLCFA zu einer Normalisierung der ansonsten pathologisch erhöhten gesättigten VLCFA im Serum und zu verlangsamter Krankheitsprogression bei AMN (Semmler et al. 2008). Die Störung des VLCFA-Metabolismus bei X-ALD/AMN führt darüber hinaus zu einer mitochondrialen Dysfunktion, Energiemangel und zum signifikanten Anstieg oxidativer Stressparameter. Aktuell ist diesbezüglich eine Reihe von Substanzen (Biotin, Vitamin E, α-Liponsäure, Pioglitazon) in der klinischen Erprobung.
Bei der adulten Polyglucosankörperchen-ErkrankungPolyglucosankörperchen-Erkrankung führt die Mutation im GBE1-Gen zu einem defekten Glycogen Branching Enzyme und gestörtem Glykogenabbau. Klinisch findet sich eine spät manifestierende spastische Paraparese in Kombination mit einer distal symmetrischen Polyneuropathie. Aufgrund pathogenetischer Überlegungen, dass die Störung im Glykogenabbau zu einem Substratmangel im Citratzyklus und nachfolgendem Energiedefizit führen könnte, wird momentan der Einsatz einer anaplerotischen Therapie mit Triheptanoin (1–2 mg/kg KG) in klinischen Studien geprüft.

Zellbasierte Therapien

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT)
Erfahrungen mit der HSZT bestehen bei verschiedenen LeukodystrophienLeukodystrophienzellbasierte Therapien, Hämatopoetische Stammzelltransplantationinsbesondere bei beginnenden zerebralen Verlaufsformen der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie, juvenilen und adulten Formen der metachromatischen Leukodystrophie sowie vereinzelt bei globoidzelliger Leukodystrophie und hereditärer diffuser Leukoenzephalopathie mit axonalen Sphäroiden. Wesentlich für alle Erkrankungen ist der möglichst frühe Beginn der Therapie, da in fortgeschrittenen Krankheitsstadien eine Stabilisierung durch die HSZT nicht mehr erreicht werden kann. Der vermutlich wesentliche Wirkmechanismus der HSZT beruht auf der Übertragung intakter Mikroglia. Das Fortschreiten entzündlicher Demyelinisierungen kann somit gestoppt werden. Darüber hinaus kann die Einwanderung enzymkompetenter Stammzellen den genetischen Stoffwechseldefekt partiell kompensieren.
Bei kindlich zerebralen Formen der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie führt die HSZT zu einer dramatischen Verbesserung der Überlebensprognose im Vergleich zum regelhaft infausten Krankheitsverlauf bei unbehandelten Kindern (Miller et al. 2011). Erste Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit zerebral entzündlichen Verlaufsformen zeigen ähnliche Ergebnisse (Kühl et al. 2017). Limitierende Faktoren sind die transplantationsbedingten Komplikationen (Myeloablation, Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktionen) und die Spenderverfügbarkeit.
Gentherapeutische Strategien
Mithilfe gentherapeutischer Techniken können (mono-)genetische Defekte korrigiert werden in der Absicht, Krankheitssymptome zu verhindern oder zumindest abzumildern. Zielzellen werden dazu entweder ex vivo genetisch modifiziert und anschließend reinfundiert oder der Patient erhält das genetische Material in vivo systemisch oder direkt intraparenchymal zugeführt (Abb. 20.4). Als Vehikel für die Transduktion der Zielzellen mit gesundem genetischem Material eignen sich verschiedene nichtpathogene Viren. Retrovirale oder lentivirale Vektoren sind in der Lage, die Zielzellen zu „infizieren“ und das gesunde Gen in das Empfängergenom einzubauen.
Bei Patienten mit metachromatischer LeukodystrophieLeukodystrophienmetachromatische konnten mithilfe einer lentiviralen hämatopoetischen Stammzell-Gentherapie stabile motorische und kognitive Funktionen erhalten werden, bei anhaltend normalen Enzymspiegeln (Sessa et al. 2016).
Klinische Studien mit intrazerebralen Injektionen mit einem AAVrh.10-Virus zur In-vivo-Transduktion ARSA-Gen-defizienter Hirnzellen bei symptomatischen Kindern mit frühkindlicher metachromatischer Leukodystrophie sind im Gange (Aubourg 2016).
Aktuelle Ergebnisse einer gentherapeutischen Therapie mit ex vivo lentiviral transduzierten, autologen CD35+-Zellen bei kindlicher zerebraler X-ALD ergaben eine ähnliche Effektivität im Vergleich zur HSZT (Eichler et al. 2017). Wenngleich Langzeitergebnisse noch abgewartet werden müssen, so sind diese Behandlungsergebnisse von großer Bedeutung, insbesondere für Patienten, bei denen kein Knochenmarkspender zur Verfügung steht.

Literatur

Adang et al., 2017

L.A. Adang Revised consensus statement on the preventive and symptomatic care of patients with leukodystrophies Mol Genet Metab 122 1–2 2017 18 32

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J.L. Bonkowsky The burden of inherited leukodystrophies in children Neurology 75 2010 718 725

Eichler et al., 2017

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J.S. Kühl Long-term outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for adult cerebral X-linked adrenoleukodystrophy Brain 140 2017 953 966

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W.P. Miller S.M. Rothman D. Nascene Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report Blood 118 2011 1971 1978

Schiffmann and van der Knaap, 2009

R. Schiffmann M.S. van der Knaap Invited article: an MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders Neurology 72 2009 750 759

Schöls et al., 2017

L. Schöls S1-Leitlinie Leukodystrophien und hereditäre Leukencephalopathien im Erwachsenenalter Aus 2017 https://www.dgn.org/leitlinien/3413-030-118-leukodystrophien-und-hereditaere-leukencephalopathien-im-erwachsenenalter (letzter Zugriff: 28.3.2018)

Seesa et al., 2016

M. Seesa Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial Lancet 388 10043 2016 476 487

Semmler et al., 2008

A. Semmler W. Köhler H.H. Jung M. Weller M. Linnebank Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy Expert Rev Neurother 8 9 2008 1367 1379

Steenweg et al., 2010

M.E. Steenweg Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders Brain 133 10 2010 2971 2982

Vanderver et al., 2015

A. Vanderver Case definition and classification of leukodystrophies and leukoencephalopathies Mol Genet Metab 114 2015 494 500

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