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B978-3-437-21881-1.00007-9

10.1016/B978-3-437-21881-1.00007-9

978-3-437-21881-1

Abb. 7.1

Darstellung typischer Befunde der bildgebenden Diagnostik

a Bilaterale mesiotemporale Hyperintensitäten bei einem 75-jährigen Patienten mit LGI1-Enzephalitis

b Paraneoplastische Hirnstammenzephalitis bei einem jungen Mann mit Ma2-Antikörpern und einem Hodenkarzinom

c Ausgeprägte kortikal-subkortikale Läsion bei einem jungen Mann mit Status epilepticus und zugrunde liegenden GABAA-Rezeptor-Antikörpern

d Eine wichtige Differenzialdiagnose sind Hirntumoren, in diesem Fall ein niedriggradiges Gliom bei einer älteren Patientin.

Abb. 7.2

Spezifische Färbemuster der im Liquor von Patienten vorhandenen antineuronalen Antikörper (Farbtafel 1)

A–C Antikörper gegen verschiedene intrazelluläre Proteine als Marker eines paraneoplastischen Syndroms zeigen eine charakteristische Gewebefärbung, hier auf Kleinhirnschnitten der Maus.

D–F Antikörper gegen neuronale Oberflächenproteine bei Patienten mit einer autoimmunen Enzephalitis, dargestellt auf Hippocampus-Schnitten

G, H Färbemuster des Liquors von Patienten mit einer Enzephalitis durch Antikörper gegen noch unbekannte Proteine, z.B. gegen Axone (G) oder Purkinje-Zellen (H) im Kleinhirn

I Zellbasierter Assay zum Nachweis von Antikörpern gegen einzelne spezifische Proteine (hier NMDA-Rezeptoren), mittlerweile der Standardtest für bekannte Antikörper

Abb. 7.3

Wahrscheinlichkeit eines zugrunde liegenden Tumors in Abhängigkeit von dem Enzephalitis-assoziierten Antikörper. Da bei fast allen Formen paraneoplastischer und autoimmuner Enzephalitiden ein zugrunde liegender Tumor möglich ist, wenn auch in sehr unterschiedlicher Häufigkeit, muss immer mindestens eine orientierende Tumorsuche erfolgen. Bei Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene und klassischen paraneoplastischen Syndromen ist aufgrund der starken Tumorassoziation in der Regel eine weitgehende Suche inkl. FDG-PET erforderlich.

Abb. 7.4

Therapiealgorithmus. Da bei fast allen Enzephalitisformen ein Zusammenhang zwischen dem möglichst frühen Beginn einer ausreichend „aggressiven“ Immuntherapie und den neurologischen sowie neuropsychologischen Defiziten besteht, sollte möglichst früh die Diagnose gestellt, eine Erstlinien-Therapie eingeleitet werden und nach 10–14 Tagen ausbleibender Stabilisierung bereits eine Therapieeskalation erfolgen.

Abkürzungsverzeichnis

Tab. 7.1
Abkürzung Erläuterung
AMPAR α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure-Rezeptor
ANNA antineuronaler Antikörper
ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26
CASPR2 Contactin-Associated Protein-Like 2
CV2/ CRMP5 Collapsin Response Mediator Protein 5
D2R Dopamin-2-Rezeptor
DNER Delta/Notch-Like Epidermal Growth Factor-Related Receptor
DPPX Dipeptidyl-Peptidase-Like Protein 6
FBDS faziobrachiale dystone Anfälle
FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery
GABAAR Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor A
GABABR Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor B
GAD Glutamat-Decarboxylase
GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein
GluR Glutamatrezeptor
GlyR Glycinrezeptor
LE limbische Enzephalitis
LEMS Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom
LGI1 Leucine-Rich Glioma Inactivated 1
mGluR5 metabotroper Glutamatrezeptor 5
nAChR nikontinerger ganglionärer Acetylcholin-Rezeptor
NMDAR N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor
OMS Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
PCA anti-Purkinje-Zell-Antikörper
PERM progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus
PKD paraneoplastische Kleinhirndegeneration
PNS paraneoplastische neurologische Syndrome
SCLC Small Cell Lung Cancer (kleinzelliges Lungenkarzinom)
SOX Sry-Like High Mobility Group Box
VGCC Voltage-Gated Calcium Channel
VGKC Voltage-Gated Potassium Channel
Zic4 Zinc-Finger of the Cerebellum Protein 4

Paraneoplastische neurologische Syndromeparaneoplastische neurologische SyndromeKrankheitsbild – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 7.2
Definition heterogene tumorassoziierte Erkrankungsgruppe neurologischer Symptome, die nicht durch Tumormetastasen, metabolische oder nutritive Defizite, Infektionen, Koagulopathie oder Nebenwirkungen einer Tumorbehandlung hervorgerufen werden.
Klassifikation Auf dem Nachweis von Antikörpern (z.B. Hu, Yo, Ri, Ma2, Amphiphysin), eines Tumors und dem neurologischen Syndrom basiert die Einteilung in gesicherte und mögliche paraneoplastische Syndrome (Kap. 7.4). Die Antikörper sind in dieser Gruppe nicht pathogen, der neuronale Schaden entsteht vor allem durch zytotoxische T-Zellen.
Häufige Tumoren Bronchialkarzinom (v.a. SCLC), Thymom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Hodentumoren, Lymphome, Melanome
Klinisch-neurologische Syndrome Man unterscheidet klassische und nichtklassische paraneoplastische neurologische Syndrome (Tab. 7.5 und Tab. 7.6).
Therapie Prognostisch wichtig ist die rasche Antigenentfernung durch Therapie der zugrunde liegenden malignen Erkrankung. Die Immuntherapie ist oft sehr begrenzt wirksam, wahrscheinlich mitbedingt durch den oft späten Therapiebeginn.
Wichtige Leitlinien

Antikörpervermittelte Enzephalitidenantikörpervermittelte EnzephalitidenKrankheitsbild – Übersicht zum Krankheitsbild

Tab. 7.3
Definition heterogene Gruppe immunvermittelter Enzephalitiden, die mit dem Auftreten monospezifischer Antikörper gegen neuronale und gliale Antigene in Serum und Liquor einhergehen
Klassifikation Prinzipiell lässt sich die Gruppe der antikörpervermittelten Enzephalitiden nach der Zielstruktur der Antikörper in drei Hauptgruppen einteilen, die Antikörper sind in den meisten Fällen direkt pathogen:
  • Neurotransmitter-Rezeptoren (NMDAR, AMPAR, mGluR5, GABAAR, GABABR, GlyR)

  • Ionenkanal-Untereinheiten oder Zelladhäsionsmoleküle (LGI1, CASPR2, DPPX, IgLON5)

  • Gliale Strukturen (GFAP)

Klinisch-neurologische Syndrome Die klinische Präsentation ist vielgestaltig, abhängig vom Zielantigen des Antikörpers. Die NMDAR-Enzephalitis folgt in der Regel einem stereotypen Verlauf mit Prodromalstadium, schizophreniformem Syndrom, epileptischen Anfällen und vegetativen Störungen.
Diagnostik Jeder Patient mit Verdacht auf eine antikörpervermittelte Enzephalitis sollte eine MRT-, EEG- und Liquoruntersuchung inkl. Antikörperdiagnostik erhalten.
Therapie Die Mehrzahl der antikörpervermittelten Enzephalitiden ist durch eine immunsuppressive Therapie günstig zu beeinflussen. Intravenöse und orale Glukokortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und Plasmapherese bzw. Immunadsorption sind Therapien der 1. Wahl. Bei ausbleibender Besserung nach zwei Wochen sollte ein Therapeutikum der 2. Wahl, vor allem Rituximab und Cyclophosphamid, ggf. auch Bortezomib oder Methotrexat, erwogen werden.
Wichtige Leitlinien

Onkoneuronale AntikörperAntikörperonkoneuronale

Tab. 7.4
Antikörper Klinische Syndrome Assoziierte Tumoren
Gut charakterisierte paraneoplastische Antikörper
Hu (ANNA-1) Enzephalomyelitis, Hirnstammenzephalitis, LE, PKD, Denny-Brown-Syndrom, gastrointestinale Pseudoobstruktion, autonome Neuropathie, OMS SCLC, Prostatakarzinom, Neuroblastom, Thymom
Ri (ANNA-2) OMS, PKD, Enzephalomyelitis Mamma-, Ovarialkarzinom, SCLC, Medulloblastom
Yo (PCA-1) PKD gynäkologische Tumoren (Ovarial-, Mamma-, Endometriumkarzinom)
CV2/CRMP5 Enzephalomyelitis, LE, PKD, Neuropathie SCLC, Thymom
Ma-1 Hirnstammenzephalitis, LE und Neuropathie Mamma-, Bronchial-, Kolonkarzinom
Ma-2/Ta Hirnstammenzephalitis und LE Keimzelltumoren
Amphiphysin Stiff-Person-Syndrom Mammakarzinom, SCLC, Thymom, Hodgkin-Lymphom
Recoverin paraneoplastische Retinopathie Bronchial-, Kolon-, Endometriumkarzinom
Tr (DNER) PKD Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom
SOX-1 LEMS, PKD, Enzephalitis, Neuropathie SCLC
Partiell charakterisierte paraneoplastische Antikörper
PCA-2 Neuropathie, PKD, LE, Hirnstammenzephalitis, LEMS SCLC
Zic-4 PKD SCLC
ANNA-3 LE, Hirnstammenzephalitis, Denny-Brown-Syndrom, PKD SCLC
GAD Stiff-Person-Syndrom, LE, Ataxie nur selten paraneoplastisch, dann Thymom, Mamma-, Kolonkarzinom

Klassische paraneoplastische Syndromeparaneoplastische neurologische Syndromeklassische

Tab. 7.5
Zentrales Nervensystem Peripheres Nervensystem Neuromuskuläre Endplatte und Muskel
Enzephalomyelitis subakute sensorische Neuronopathie Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom
limbische Enzephalitis chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion Dermatomyositis
subakute Kleinhirndegeneration
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom

Nichtklassische PNSparaneoplastische neurologische Syndromenichtklassische

Tab. 7.6
PNS Symptome Assoziierte Antikörper Assoziierte Tumoren
Zentrales Nervensystem
Hirnstammenzephalitis Augenbewegungsstörung, Nystagmus, Dysarthrie, Dysphagie, Schwindel, Hypoventilation Hu, Ma2/Ta SCLC, Hodentumor, Mamma-, Nierenzell-, Prostatakarzinom
Optikusneuritis Visusverlust unbekannt Bronchialkarzinome
paraneoplastische Retinopathie subakut progrediente, meist asymmetrische Visusminderung, Photopsien, Blendungsempfindlichkeit, Skotome und Gesichtsfelddefekte Recoverin, Enolase Bronchialkarzinom, Rhabdomyosarkom, Endometrium-, Prostata-, Mammakarzinom, malignes Melanom
Stiff-Person-Syndrom progressive Muskelsteife, Rigidität, Spasmen der axialen Muskulatur, Hyperreflexie Amphiphysin, GAD, GlyR Mammakarzinom, SCLC
nekrotisierende Myelopathie meist thorakales Myelon, absteigende Sensibilitätsstörungen, Inkontinenz, schlaffe oder spastische Parese bis hin zu Tetraplegie und häufig Ateminsuffizienz unbekannt verschiedene Karzinome und Lymphome
Motoneuronerkrankung meist Affektion der Vorderhornzellen mit progredienter asymmetrischer Schwäche unbekannt Lymphome
Peripheres Nervensystem
akute sensomotorische Neuropathie aufsteigende Paresen und Sensibilitätsstörungen Gangliosid-Antikörper Hodgkin-Lymphom
chronische sensomotorische Neuropathie sensomotorische Polyneuropathie CV2/CRMP5 Bronchialkarzinome
Paraproteinämie-assoziierte Neuropathie sensomotorische Polyneuropathie, gelegentlich mit autonomer Beteiligung - Lymphome, multiples Myelom, Plasmozytom, POEMS (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen [Skin])
Vaskulitis-assoziierte Neuropathie schmerzhafte, asymmetrische sensomotorische Defizite unbekannt SCLC, Prostata-, Endometriumkarzinom, Lymphome
Neuromuskuläre Endplatte und Muskel
Myasthenia gravis (Kap. 5.4) belastungsabhängige Schwäche AChR, Titin Thymom
Neuromuskuläre Endplatte und Muskel
erworbene Neuromyotonie Muskelsteife, Myokymien, Krämpfe, Pseudomyotonie, Schwäche LGI1, CASPR2 Thymome, SCLC, Hodgkin-Lymphom
akute nekrotisierende Myositis symmetrische, schmerzhafte proximale Schwäche unbekannt Bronchial-, Mammakarzinom, gastrointestinale Karzinome

Diagnose einer NMDAR-EnzephalitisNMDAR-EnzephalitisDiagnose (Graus et al. 2016)

Tab. 7.7
Definitive NMDAR-Enzephalitis
  • 1.

    Mindestens eines der folgenden Hauptsymptome mit (sub)akutem Auftreten:

    • Verhaltensstörungen oder kognitive Defizite

    • Sprachstörungen

    • Epileptische Anfälle

    • Bewegungsstörungen (periorale Dyskinesien, Dystonien, Rigidität und Opisthotonus)

    • Vigilanzminderung

    • Autonome Dysfunktion oder Hypoventilation

  • 2.

    UND IgG-Antikörper gegen die NR1-Untereinheit des NMDAR

  • 3.

    UND Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Wahrscheinliche NMDAR-Enzephalitis
  • 1.

    Mindestens 4 der 6 Hauptsymptome

  • 2.

    UND mindestens eine der folgenden paraklinischen Auffälligkeiten

    • Auffälliges EEG (fokale oder diffuse Verlangsamung, epilepsietypische Potenziale, Extreme Delta Brush)

    • Liquor-Pleozytose oder oligoklonale Banden

  • 3.

    UND Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Antikörper bei „Medusa-Head-AtaxienMedusa-Head-Ataxien

Tab. 7.8
Antigen Pathogenetische Relevanz Syndrom Tumorassoziation Therapieansprechen
mGluR1 wahrscheinlich cerebelläre Ataxie (CA), Extremitäten-, Rumpf-Ataxie, Dysarthrie, okuläre Symptome Morbus Hodgkin, Prostatakarzinom gut
Homer-3 keine Daten Übelkeit, Erbrechen, pancerebelläres Syndrom, Verwirrtheit, komplex-fokale Anfälle keine bekannt unbekannt
Anti-Sj/ITPR1 möglich langsam progrediente Ataxie, Dysarthrie, okuläre Symptome keine bekannt unbekannt
CARP VIII keine Daten schwere, schnell progrediente cerebelläre Ataxie, Dysarthrie, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen malignes Melanom schlecht
PKCγ keine Daten Schwindel, Erbrechen, Dysarthrie, Gangataxie SCLC, Adenokarzinom unbekannt
GluRδ2 wahrscheinlich Tremor, muskuläre Hypotonie, Gangataxie, akute Enzephalitis, refraktäre fokale Anfälle keine bekannt moderat
ARHGAP26 möglich subakuter Beginn, cerebelläre Ataxie, Schwindel, Dysarthrie, okuläre Symptome, Hyperreflexie/Hyperekplexie, Übelkeit, kognitiv-affektive Symptome Ovarialkarzinom moderat
Nb keine Daten schwere cerebelläre Ataxie und okuläre Symptome, Hyperreflexie keine bekannt unbekannt
PCA-2 keine Daten cerebelläre Ataxie SCLC gut

Symptomatik weiterer antikörpervermittelter Enzephalitidenantikörpervermittelte EnzephalitidenSymptomatik

Tab. 7.9
Antigen Alter Geschlechtsverteilung Syndrom Tumorassoziation
AMPAR ältere Erwachsene w>m (9:1) limbische Enzephalitis, epileptische Anfälle, Psychosen 70%, v.a. Bronchial-, Mammakarzinom
GABAAR jüngere Erwachsene m>w (4:1) häufige epileptische Anfälle inkl. Status epilepticus und Epilepsia partialis continua, schizophreniformes Syndrom Hodgkin-Lymphom
GABABR ältere Erwachsene m=w limbische Enzephalitis mit häufigen epileptischen Anfällen 50% Bronchialkarzinom, v.a. SCLC
Dopamin-D2-Rezeptor Kinder m=w Bewegungsstörungen (Chorea, Dystonie, Tremor, okulogyre Krise, Parkinsonismus), Agitiertheit, Psychosen, Schlafstörungen keine bekannt
IgLON5 ältere Erwachsene m=w REM- und non-REM-Schlaf-Verhaltensstörungen, Schlafapnoe, Stridor, Dysarthrie, Dysphagie, Dysautonomie, Bewegungsstörungen keine bekannt
DPPX ältere Erwachsene m=w limbische Enzephalitis mit Tremor, Myoklonien, Halluzinationen, therapierefraktäre Diarrhö (50–75%) keine bekannt
GlyR ältere Erwachsene m=w PERM (Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus), Stiff-Person-Syndrom, kognitive Defizite Thymom in < 10%
mGluR5 junge Erwachsene unbekannt limbische Enzephalitis, Ophelia-Syndrom (Depression, Agitation, Halluzinationen, Gedächtnisstörung, Wesensänderungen) Hodgkin-Lymphom

Differenzialdiagnosen von PNS paraneoplastische neurologische SyndromeDifferenzialdiagnosenund antikörpervermittelte EnzephalitidenDifferenzialdiagnosenantikörpervermittelten Enzephalitiden

Tab. 7.10
Gruppen Differenzialdiagnosen Untersuchung
Zentrales Nervensystem
infektiös insbesondere HSV, HHV6, VZV, auch HIV, Listerien, Mycoplasmen, Syphilis, Kryptokokken, Tuberkulose, Morbus Whipple, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Liquor und Serumdiagnostik mit Kultur, PCR und Serologie
autoimmun Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, ADEM (akute disseminierte Enzephalomyelitis), Neurosarkoidose MRT und Serumantikörper
metabolisch/toxisch Organophosphate, Ketamin, Wernicke-Enzephalopathie, alkoholtoxisch, medikamentös (Lithium, Antikonvulsiva, Chemotherapeutika) Anamnese und toxikologische Serum- und Urinuntersuchung
vaskulär ZNS-Vaskulitis, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), Susac-Syndrom, vaskuläre Demenz MRT, Angiografie, ANA- und ANCA-Titer
neoplastisch Metastasen (insbesondere meningeal), ZNS-Lymphom MRT, Liquorzytologie
neurodegenerativ frontotemporale Demenz, Alzheimer-Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, MSA-C, Parkinson Anamnese und Verlauf, MRT, Liquordiagnostik
psychiatrisch Schizophrenie, bipolare Störung, polymorph-psychotische Störung Anamnese und Verlauf, MRT, Liquordiagnostik und EEG
Peripheres Nervensystem
infektiös HIV, VZV Serologie
autoimmun CIDP, MGUS, Anti-MAG-Neuropathie, Sjögren-Syndrom, Zöliakie Elektrophysiologie, Labor, Duodenoskopie
metabolisch/toxisch Diabetes mellitus, Chemotherapie (Cisplatin), Hypervitaminose B6, Vitamin-B12-Mangel, Porphyrie, Mitochondriopathie Anamnese, Labor, Genetik
vaskulär Kryoglobulinämie, vaskulitische Neuropathie Labor, Histologie
Neuromuskuläre Endplatte, Muskulatur
autoimmun Myasthenia gravis, immunvermittelte nekrotisierende Myopathie Antikörperbefund, Elektrophysiologie, Histologie
metabolisch/toxisch Steroidmyopathie, Botulismus Anamnese, Labor

Paraneoplastische Syndrome und antikörpervermittelte Enzephalitiden

Samuel Knauss

Harald Prüß

  • 7.1

    Einleitung und Übersicht186

  • 7.2

    Paraneoplastische neurologische Syndrome188

    • 7.2.1

      Pathophysiologie188

    • 7.2.2

      Klinische Syndrome189

  • 7.3

    Antikörpervermittelte Enzephalitiden193

    • 7.3.1

      Pathophysiologie194

    • 7.3.2

      Spezifische antikörpervermittelte Enzephalitiden194

  • 7.4

    Diagnostik197

    • 7.4.1

      Anamnese und klinische Untersuchung198

    • 7.4.2

      Apparative Diagnostik199

    • 7.4.3

      Antikörperdiagnostik200

    • 7.4.4

      Tumorsuche200

  • 7.5

    Therapie202

    • 7.5.1

      Tumortherapie202

    • 7.5.2

      Immunsuppression203

    • 7.5.3

      Supportive Therapie204

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Ein neuer syndrombasierter Konsensusleitfaden zur Diagnostik antikörpervermittelter Enzephalitiden ermöglicht einen frühzeitigen Therapiebeginn bei noch ausstehender Antikörperdiagnostik (Graus et al. 2016).

  • Eine wachsende Gruppe autoimmunvermittelter Ataxien mit Antikörpern gegen Purkinje-Zellen wurde als „Medusa Head Ataxia“ zusammengefasst (Jarius und Wildemann 2015a).

  • Anhaltend werden neue Entitäten der antikörpervermittelten Enzephalitiden beschrieben:

    • Auch Antikörper gegen Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) als astrogliale Zielstruktur können mit einer immunvermittelten Enzephalitis assoziiert sein (Fang et al. 2016).

    • Die Enzephalitis mit Antikörpern gegen Neurexin-3α zeigt einen ähnlichen Phänotyp wie die N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-(NMDAR-)Enzephalitis (Waters und Irani 2016).

  • Neue Daten existieren zum Verlauf und zur Behandlungsprognose der NMDAR-Enzephalitis:

    • Die Höhe des NMDAR-Antikörpertiters im Liquor korreliert mit Outcome und Rückfällen (Gresa-Arribas et al. 2014).

    • Die NMDAR-Enzephalitis lässt sich durch eine Immuntherapie meist gut beeinflussen und hat überwiegend eine günstige Prognose, auch bei sehr protrahierten Verläufen. Allerdings behalten viele Patienten subtile Störungen von Gedächtnis, Aufmerksamkeit oder Konzentration zurück (Titulaer et al. 2013).

  • Eine NMDAR-Enzephalitis kann auch durch eine HSV-1-Enzephalitis getriggert werden (Armangue et al. 2015).

  • Bei paraneoplastischen neurologischen Syndromen mit initial fehlendem Tumornachweis sollte in regelmäßigen Abständen in den ersten vier Jahren eine Tumorsuche wiederholt werden. Beim Lambert-Eaton myasthenischen Syndrom (LEMS) reichen zwei Jahre (Titulaer et al. 2010; Titulaer et al. 2008).

Paraneoplastische neurologische Syndromeparaneoplastische neurologische Syndrome und antikörpervermittelte Enzephalitidenantikörpervermittelte Enzephalitiden sind eine heterogene Gruppe neuropsychiatrischer Erkrankungen, bei denen antineuronale Antikörper eine Rolle spielen. Die klassischen paraneoplastischen neurologischen Syndrome weisen eine hohe Tumorassoziation auf und sind häufig mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene assoziiert. Davon abzugrenzen ist die neue und deutlich häufigere Gruppe der fakultativ tumorassoziierten neurologischen Syndrome; hierbei sind die Antikörper meist gegen neuronale Oberflächen-Antigene gerichtet. Die Entdeckung pathogener antineuronaler Oberflächen-Antikörper hat zu einem Paradigmenwechsel in der Diagnostik und Therapie immunvermittelter Enzephalitiden geführt. Eine rasche Diagnose und Therapie ist bei dieser Erkrankungsgruppe entscheidend für die Prognose. Dieses Kapitel konzentriert sich daher auf die richtige diagnostische Zuordnung und gibt Hilfestellungen zur Therapieentscheidung für die wichtigsten paraneoplastischen Syndrome und antikörpervermittelten Enzephalitiden. Zum besseren Verständnis fasst Tab. 7.1 die wichtigsten in diesem Kapitel verwendeten Abkürzungen zusammen.

Einleitung und Übersicht

Seit der Entdeckung des gegen das intrazelluläre Hu-Protein gerichteten anti-Hu-Antikörpers im Jahr 1985 im Zusammenhang mit der als Denny-Brown-SyndromDenny-Brown-Syndrom bekannten subakuten sensorischen Neuronopathie wurden zahlreiche weitere antikörperassoziierte paraneoplastische neurologische Syndrome beschrieben. Die Ursache der neurologischen Symptomatik ist dabei definitionsgemäß nicht direkt durch den Tumor, Metastasen, tumorbedingte metabolische Entgleisungen oder Therapiekomplikationen begründet, sondern beruht auf einer tumorgetriggerten Immunantwort. Jede Ebene des Nervensystems vom Kortex bis zur neuromuskulären Endplatte und den Muskeln kann Ziel des Krankheitsprozesses sein. Meist sind ältere Menschen betroffen und das Auftreten der neurologischen Symptome geht der Tumormanifestation in der Regel Wochen bis Monate, selten Jahre, voraus. Die erfolgreiche Tumorbehandlung ist bei insgesamt schlechtem Ansprechen auf eine Immuntherapie prognoseentscheidend. Die diagnostisch wichtigen onkoneuronalen AntikörperAntikörperonkoneuronale (Hu, Yo, Ri, Ma2 etc.) haben wahrscheinlich in der Mehrzahl der Fälle keine pathogenetische Relevanz, da sich die Zielantigene der „gut charakterisierten“ onkoneuronalen Antikörper intrazellulär befinden. Stattdessen scheinen zytotoxische T-Zellen eine entscheidende Rolle zu spielen.
Eine völlig andere Situation liegt dagegen für die gegen neuronale OberflächenstrukturenAntikörpergegen neuronale Oberflächenstrukturen gerichteten Antikörper vor. Bei dieser Gruppe der fakultativ paraneoplastischen antikörpervermittelten Enzephalitiden sind die Antikörper meist direkt pathogen. Seit der Entdeckung der ersten und zugleich häufigsten Form, der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis im Jahr 2007, werden in anhaltend rascher Folge neue antikörperassoziierte Enzephalitiden beschrieben. Sie können in jedem Lebensalter auftreten. Die Geschlechtspräferenz hängt vom Antikörper ab. Im Gegensatz zu den klassischen paraneoplastischen neurologischen Syndromen zeigen sie meist eine deutliche Besserung durch eine Immuntherapie. Dabei entscheiden die rechtzeitige Diagnose und ein früher Therapiebeginn über die Prognose.
Beide Erkrankungsgruppen eint die Möglichkeit einer zugrunde liegenden Tumorerkrankung, der charakteristische subakute Krankheitsbeginn und das Vorliegen antineuronaler Antikörper. Da sowohl klassische paraneoplastische Syndrome ohne Tumormanifestation auftreten als auch antikörpervermittelte Enzephalitiden tumorassoziiert sein können, ist die strikte Trennung beider Entitäten vornehmlich historisch bedingt. Stattdessen sind beide Erkrankungsgruppen als ein Kontinuum immunologischer Autoreaktivität anzusehen. Angesichts der sehr vielfältigen klinischen Präsentation ist die Kenntnis der klassischen paraneoplastischen und der antikörpervermittelten neurologischen Syndrome für alle medizinischen Disziplinen, insbesondere jedoch für Neurologen und Psychiater, unerlässlich (Tab. 7.2, Tab. 7.3). Nur dadurch lässt sich eine zugrunde liegende Tumorerkrankung frühzeitig erkennen und eine unter Umständen weitreichende Immuntherapie rechtzeitig einleiten.

Paraneoplastische neurologische Syndrome

Paraneoplastische neurologische Syndromeparaneoplastische neurologische Syndrome (PNS) umfassen alle tumorassoziierten Komplikationen, die nicht direkt durch Metastasen, vaskuläre, infektiöse, metabolische oder therapiebedinge Ursachen verursacht sind. Sie sind wesentlich seltener als nicht immunvermittelte paraneoplastische Erkrankungen (z.B. paraneoplastische endokrine oder hämatologische Syndrome). Der am häufigsten assoziierte Tumor ist das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC). Beim SCLC treten in 9% der Fälle ein oder mehrere PNS auf (Gozzard et al. 2015). PNS können jede Ebene des Nervensystems betreffen. Man unterscheidet zwischen klassischen und nichtklassischen PNS sowie zwischen PNS, die das zentrale Nervensystem, das periphere Nervensystem oder die neuromuskuläre Endplatte und den Muskel betreffen. Die assoziierten Antikörper werden in „gut charakterisierte“ und „partiell charakterisierte“ Antikörper unterteilt (Tab. 7.4).

Pathophysiologie

Die Pathogenese der paraneoplastische neurologische SyndromePathophysiologiePNS ist nicht vollständig verstanden. Die klassischen onkoneuronalen Antikörper scheinen nicht direkt pathogen zu sein. Experimentelle Transfusionen von Patientenserum und aktive Immunisierungen im Tierversuch konnten kein entsprechendes Krankheitsbild auslösen. Grund dafür ist wahrscheinlich die intrazelluläre Lokalisation der Zielantigene (Graus et al. 2009). Es wird hauptsächlich ein durch zytotoxische T-Zellen vermittelter Mechanismus mit oligoklonaler T-Zell-Rezeptor-Expansion und Autoreaktivität gegen neuronale Strukturen angenommen (Dalmau et al. 1999). Als Trigger dieser Autoimmunität ist die ektope Antigenpräsentation von sonst ausschließlich neuronal exprimierten Antigenen durch den Tumor wahrscheinlich. Nach Einwanderung von Immunzellen in das Parenchym kommt es zu direkter Schädigung mit neuronalem Zelluntergang und daraus resultierenden neurologischen Ausfällen. Histologische Untersuchungen zeigen häufig eine perivaskuläre und interstitielle T-Lymphozyteninfiltration mit gelegentlich zusätzlichen perivaskulären B-Zell- und Plasmazellinfiltraten.
Die Immunogenität tumorexprimierter neuronaler Antigene ist wahrscheinlich durch eine abweichende Antigen-Präsentation im Tumor begründet; sie ist Teil der gegen fast alle Tumoren gerichteten Immunreaktion. So finden sich z.B. bei 26% der SCLC-Fälle niedrigtitrige Antikörper gegen Hu, während es nur bei einem geringen Anteil der Patienten zur Ausbildung eines PNS kommt. Ob diese Immunreaktion gegen den Tumor effektiv zur Tumorreduktion führt und ob Patienten mit PNS oder onkoneuronalen Antikörpern dadurch ein verbessertes Outcome bezüglich der Tumorerkrankung haben, ist weiterhin umstritten (Monstad et al. 2004).
Eine Sonderstellung in der Gruppe der Antikörper gegen intrazelluläre Antigene nehmen GAD- und Amphiphysin-Antikörper ein. Beide sind nur in seltenen Fällen mit einem Tumor assoziiert, scheinen jedoch trotz der intrazellulären Lokalisation der Zielantigene eine pathogenetische Relevanz zu haben. Grund dafür könnte eine Exposition während der Fusion bzw. Wiederaufnahme von synaptischen Vesikeln sein.

Klinische Syndrome

Klassische PNS
Limbische Enzephalitis
Die limbische Enzephalitislimbische Enzephalitis zählt zu den klassischen paraneoplastischen Syndromen, sie ist jedoch nur in 20% der Fälle tumorassoziiert und auch oft Hauptsymptom der fakultativ paraneoplastischen antikörpervermittelten Enzephalitiden sowie von Virusenzephalitiden. Sie beschreibt einen entzündlichen Prozess von Strukturen des limbischen Systems (z.B. limbischer Kortex, Gyrus cinguli, Hippocampus, Amygdala oder Hypothalamus). Da sie jedoch selten anatomisch auf limbische Areale begrenzt ist, sollte der Begriff „limbische“ Enzephalitis kritisch gesehen und in Zukunft eher ätiologisch klassifiziert werden.
Leitsymptome sind akut oder subakut auftretende, progrediente Kurz- und Arbeitsgedächtnisstörungen, fokale epileptische Anfälle, Wesensänderungen, Verhaltensauffälligkeiten und affektive Störungen (Graus et al. 2016). Typische paraklinische Zeichen sind fokale und generalisierte Verlangsamungen im EEG sowie epilepsietypische Potenziale mit temporalem Fokus, ein temporaler Hypermetabolismus im PET sowie ein hyperintenses Signal des medialen Temporallappens bi- oder unilateral in der MRT-T2/FLAIR-Wichtung. Häufig assoziierte paraneoplastische Antikörper sind – abhängig vom zugrunde liegenden Tumor – Antikörper gegen Hu, Ma/Ta, CRMP5/CV2, Ri und Amphiphysin. Bei einer antikörpervermittelten Enzephalitis finden sich häufig Antikörper gegen NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABAR und GAD.

Leitsymptome

Immunvermittelte limbische Enzephalitis (nach Graus et al. 2016)

  • Subakuter limbische EnzephalitisLeitsymptomeBeginn (unter 3 Monaten) mit Arbeitsgedächtnisstörungen, epileptischen Anfällen oder psychiatrischen Symptomen, passend zu einer Beteiligung des limbischen Systems

  • Bilaterale, streng auf den medialen Temporallappen begrenzte Signalalterationen in der MRT-T2- oder -FLAIR-Wichtung

  • Liquor-Pleozytose

  • Epilepsietypische Potenziale oder Verlangsamungen (Slow Wave) mit temporalem Fokus

  • Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Subakute Kleinhirndegeneration
Die paraneoplastische, subakute Kleinhirndegenerationparaneoplastische subakute Kleinhirndegeneration (PKD) ist eines der häufigsten PNS des zentralen Nervensystems. Patienten mit PKD klagen häufig über plötzlich aufgetretenen Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Im Verlauf von Tagen (unter 12 Wochen!) kommt es zu einem zerebellären Syndrom mit Gangunsicherheit, Extremitäten- und Rumpfataxie, Dysarthrie, Dysphagie und Augenbewegungsstörungen. Die Symptome sind typischerweise über Wochen bis Monate progredient, bevor es zu einer Stabilisierung des Krankheitsbildes mit oft massiver Behinderung kommt.

Achtung

Zu Beginn der Symptomatik findet sich oft noch kein bildmorphologisches Korrelat im Sinne einer Kleinhirnatrophie; diese kommt erst im Verlauf zur Darstellung.

Häufig assoziierte Tumoren sind gynäkologische Tumoren (V.a. Mamma-, Ovarial- und Endometriumkarzinome) bei Auftreten von Yo-Antikörpern, Bronchialkarzinome (V.a. SCLC) bei Hu- oder CV2/CRMP5-Antikörpern, Hodgkin-Lymphome bei Tr/DNER-Antikörpern und Keimzelltumoren bei Ma2/Ta-Antikörpern. Auch VGCC-Antikörper können (mit oder ohne Nachweis eines SCLC) mit einer PKD assoziiert sein. Meist besteht in diesen Fällen ein zusätzliches Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom. Das Ansprechen der PKD auf Immuntherapie oder Tumorbehandlung ist insgesamt schlecht, insbesondere bei Yo-Antikörper-assoziierter PKD, was zum Teil auch mit dem meist späten Beginn der Immuntherapie zu tun haben dürfte.
Enzephalomyelitis
Bei neurologischen Syndromen mit Beteiligung mehrerer Systeme liegt eine EnzephalomyelitisEnzephalomyelitis vor. Betroffen sind zum einen das zentrale Nervensystem im Sinne einer Hirnstammenzephalitis, limbischen Enzephalitis oder paraneoplastischen Kleinhirndegeneration, zum anderen die Spinalganglien oder das autonome Nervensystem. Der am häufigsten assoziierte Tumor ist ein SCLC, meist im Zusammenhang mit Antikörpern gegen Hu, CRMP5/CV2, Amphiphysin oder Ma/Ta, wobei Antikörper gegen Hu am häufigsten vorkommen.
Subakute sensorische Neuronopathie
Bei der subakuten sensorischen Neuronopathiesubakute sensorische Neuronopathie, auch Denny-Brown-SyndromDenny-Brown-Syndrom oder paraneoplastische Ganglionitisparaneoplastische Ganglionitis, kommt es zu einer Degeneration der Spinalganglien und Spinalnerven. Meist beginnt sie mit einem Verlust der Pallästhesie und Propriozeption, was zu typischen pseudoathetotischen Bewegungen der Finger und Extremitäten (Arm-Vorhalte-Versuch) und einer sensorischen Ataxie führt. Im Verlauf kommt es jedoch zur Beeinträchtigung aller sensorischen Qualitäten und gelegentlich auch zu einer gemischten, d.h. axonal-demyelinisierenden, motorischen Neuropathie. Häufiger Vorstellungsgrund sind Parästhesien und einschießende Schmerzen, die in einigen Fällen auch das Hauptsymptom bleiben können. Typischerweise sind diese Symptome zunächst asymmetrisch, betreffen die obere Extremität, breiten sich jedoch später auch auf andere Extremitäten aus. Zur Diagnosestellung sind elektrophysiologische Untersuchungen unerlässlich (Camdessanche et al. 2009). Assoziierter Tumor ist in 80% der Fälle ein SCLC mit Hu-Antikörpern (Dalmau et al. 1992). Weitere, häufig auch zusätzlich zu anti-Hu auftretende Antikörper sind CV2-, ANNA-3- und Amphiphysin-Antikörper. Mammakarzinome und Seminome können ebenfalls zu einer subakuten sensorischen Neuronopathie führen.
Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
Das Opsoklonus-Myoklonus-SyndromOpsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS) beschreibt ein meist akut oder subakut auftretendes gemeinsames Vorkommen plötzlicher unwillkürlicher konjugierter Augenbewegungen in meist horizontaler oder vertikaler Richtung (Opsoklonus) mit arrhythmischen Muskelzuckungen (Myoklonus). Häufig treten zusätzlich eine Gangataxie, Schlaf- und Verhaltensstörungen, Dysarthrie, Mutismus und Erbrechen in jeweils variabler Ausprägung auf. Bei Kindern ist ein OMS oft mit einem Neuroblastom assoziiert, tritt aber auch ohne begleitende Tumorerkrankung auf. Bei Erwachsenen finden sich Bronchial- (insbesondere SCLC) bzw. Mammakarzinome am häufigsten. Im Gegensatz zum kindlichen OMS, dem bisher kein paraneoplastischer Antikörper eindeutig zugeordnet werden konnte, sind beim OMS im Erwachsenenalter sehr häufig Hu- oder Ri-Antikörper nachweisbar.
Chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion
Patienten mit chronischer gastrointestinaler Pseudoobstruktionchronische gastrointestinale Pseudoobstruktion stellen sich häufig mit rein gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Völlegefühl, (postprandiales) Erbrechen, Bauchschmerzen und Dysphagie vor. Ursache dieser Symptomatik ist eine reduzierte gastrointestinale Motilität durch eine paraneoplastische autonome Neuropathie mit Untergang des Plexus myentericus. Im Verlauf kommen häufig weitere vegetative Symptome hinzu, z.B. eine Störung der Pupillomotorik, Herzrhythmusstörungen und verminderte Herzfrequenzvariabilität, Schweißsekretionsstörungen, Potenzstörungen und eine orthostatische Hypotension. Bei einer ausgeprägten orthostatischen Hypotension oder einem posturalen Tachykardiesyndrom und einer Störung der pupillären Lichtreaktion sollte zudem an das Vorliegen von Antikörpern gegen die alpha-3-Untereinheit der ganglionären, nikotinergen Acetylcholinrezeptoren gedacht werden (Vernino et al. 2000). Die assoziierten Tumorerkrankungen und Antikörper gleichen denen der subakuten, sensorischen Neuronopathie (Graus 2004).
Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom
Das Lambert-Eaton myasthenische SyndromLambert-Eaton myasthenisches Syndrom (LEMS) nimmt eine Sonderstellung innerhalb der klassischen paraneoplastischen Syndrome ein. Es ist in 60% der Fälle mit einem SCLC assoziiert. Praktisch alle paraneoplastischen LEMS sind mit Antikörpern gegen den präsynaptischen spannungsgesteuerten Kalziumkanal (VGCC) vom P/Q-Typ nachweisbar. Die Antikörper sind direkt pathogen und führen zu einer reduzierten Acetylcholinfreisetzung in den synaptischen Spalt. Bei zusätzlich auftretenden SOX-1-Antikörpern ist eine paraneoplastische Genese durch einen SCLC noch wahrscheinlicher.
Klinisch besteht bei vielen Patienten eine Trias aus einer proximalen Schwäche (insbesondere der unteren Extremität), reduzierten Muskeleigenreflexen (mit Bahnung durch eine isometrische Kontraktion für 10–15 Sekunden) und einer autonomen Dysfunktion (erektile Dysfunktion, Obstipation, Harnverhalt, trockene Augen, trockener Mund und eine verminderte Schweißsekretion). Neurophysiologisch findet sich ein Inkrement. Eine zusätzlich auftretende Kleinhirndegeneration ist beim nicht paraneoplastischen LEMS häufiger als beim SCLC-assoziierten (s.o.). Im Gegensatz zu anderen klassischen PNS ist beim LEMS eine Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren zum Tumorausschluss ausreichend (Titulaer et al. 2008). Therapeutisch werden intravenöse Immunglobuline oder Plasmaaustausch und als symptomatische Therapie der Kaliumkanalblocker Amifampridin eingesetzt. Darüber hinaus wird immunsuppressiv behandelt.
Nichtklassische PNS

Merke

Diagnosekriterien eines PNS (Graus 2004)

Sicheres PNS

  • Klassisches paraneoplastische neurologische SyndromeDiagnosekriterienPNS UND Tumor innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der neurologischen Symptome

  • Nichtklassisches PNS, das sich nach Tumorbehandlung ohne zusätzliche Immuntherapie deutlich bessert (wenn für das Syndrom keine Besserung im Spontanverlauf beschrieben ist)

  • Nichtklassisches PNS mit gut und/oder partiell charakterisierten onkoneuronalen Antikörpern UND Tumor innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der neurologischen Symptome

  • Neurologisches Syndrom (klassisch und nichtklassisch) mit gut charakterisierten Antikörpern ohne Tumornachweis

Mögliches PNS

  • Klassisches PNS mit hoher Tumorassoziation ohne onkoneuronale Antikörper und ohne Tumornachweis

  • Neurologisches Syndrom (klassisch und nichtklassisch) mit partiell charakterisierten onkoneuronalen Antikörpern ohne Tumornachweis

  • Nichtklassisches PNS ohne onkoneuronale Antikörper und ohne Tumornachweis 2 Jahre nach Manifestation

Antikörpervermittelte Enzephalitiden

Innerhalb der großen Gruppe ätiologisch unterschiedlicher Enzephalitidenantikörpervermittelte EnzephalitidenEnzephalitidenantikörpervermittelte gab es in den letzten Jahren einen rasanten Zuwachs bei den durch pathogene Autoantikörper verursachten Formen. Bei diesen immunvermittelten Erkrankungen des Gehirns liegen monospezifische Antikörper gegen neuronale oder gliale Antigene vor, die – in Abgrenzung zu paraneoplastischen Enzephalitiden – selbst für neuronale Funktionsstörungen und Zelltod verantwortlich sind. Die antikörpervermittelten Enzephalitiden (Synonyme: Autoimmunenzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis) sind in der klinischen Präsentation äußerst vielgestaltig und haben unterschiedliche Häufigkeiten, Triggerfaktoren und Altersverteilungen, abhängig vom zugrunde liegenden Antikörper. In ihrer Summe sind antikörpervermittelte Enzephalitiden keine seltenen Erkrankungen. Allein die Inzidenz des häufigsten Subtyps, der NMDAR-Enzephalitis, übersteigt die einzelner Virusenzephalitiden.
Das Alter der Patienten mit einer NMDAR-Enzephalitis reicht von Säuglingen bis ins hohe Lebensalter, besonders häufig tritt sie bei Kindern und jungen Frauen auf. Sie kann durch ein Ovarialteratom, aber auch durch eine Virusenzephalitis getriggert werden. In den meisten Fällen einer antikörpervermittelten Enzephalitis beginnt die Erkrankung mit Stimmungs- und Verhaltensänderungen sowie Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefiziten. Im Verlauf kommt es bei fast allen antikörpervermittelten Enzephalitiden zum Auftreten von epileptischen Anfällen. Durch eine immunsuppressive Behandlung ist im Gegensatz zu den paraneoplastischen Enzephalitiden meist eine deutliche Besserung zu erreichen. Prognoseentscheidend ist dabei die frühe Diagnosestellung und der Beginn einer ausreichend „aggressiven“ Immuntherapie, möglichst innerhalb weniger Tage nach Symptombeginn.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie antikörpervermittelte EnzephalitidenPathophysiologieunterscheidet sich innerhalb der antikörpervermittelten Enzephalitiden maßgeblich in Abhängigkeit von den zugrunde liegenden Antikörpern. Durch experimentellen Transfer von Patientenliquor oder -serum in Versuchstiere konnte für einige der Antikörper ein direkter pathogener Effekt nachgewiesen werden. Der Mechanismus kann mit dem der Myasthenia gravis verglichen werden, die als Gegenstück der antikörpervermittelten Enzephalitiden im peripheren Nervensystem angesehen werden kann (Kap. 5.4). Zielstrukturen der antikörpervermittelten Enzephalitiden sind exzitatorische Transmitter-Rezeptoren (NMDA-, AMPA-Rezeptor), inhibitorische Transmitter-Rezeptoren (GAD, GABAB-, GABAA-, Glyzin-Rezeptor) und Ionenkanal-Untereinheiten oder Zelladhäsionsmoleküle (VGKC-Komplex, LGI1, CASPR2, DPPX, IgLON5; Varley et al. 2014). Die Bindung der Antikörper führt bei einigen Formen zur Rezeptorinternalisierung (z.B. bei NMDAR-, GABAR-, AMPAR-Enzephalitis; Dalmau et al. 2017; Prüß 2016) oder zu einer Störung transsynaptischer Signalkaskaden und Aktivierung des Komplementsystems (LGI1; Bien et al. 2012). Neben Tumoren (Tabata et al. 2014) stellen Viren (Prüss et al. 2012) und potenziell auch die Exposition neuronalen Gewebes (Fleischmann et al. 2015; Prüss et al. 2014; Titulaer et al. 2014) wichtige Trigger für die Bildung antineuronaler Antikörper dar.

Spezifische antikörpervermittelte Enzephalitiden

NMDAR-Enzephalitis
Die NMDAR-EnzephalitisNMDAR-Enzephalitis ist die häufigste Form antikörpervermittelter Enzephalitiden. Zu ihr liegen die meisten klinischen und experimentellen Untersuchungsergebnisse vor; daher dient sie hinsichtlich Diagnostik (Tab. 7.7) und Therapie als Modellerkrankung für die gesamte Gruppe der antikörpervermittelten Enzephalitiden.
95% der NMDAR-Enzephalitis-Patienten sind jünger als 45 Jahre, 37% sogar jünger als 18 Jahre. Betroffen sind vor allem Mädchen und junge Frauen (80%). Bei erwachsenen Frauen ist die NMDAR-Enzephalitis in 50% mit einem Ovarialteratom assoziiert. Bei Männern ist ein paraneoplastisches Auftreten äußerst selten und kann dann mit Keimzelltumoren, SCLC, Mediastinaltumoren oder Morbus Hodgkin assoziiert sein. Auch eine HSV-Enzephalitis ist als Trigger einer NMDAR-Enzephalitis mittlerweile gut belegt, die mit positiven NMDAR-Antikörpern assoziierten klinischen Symptome täuschen einen virusbedingten Rückfall der HSV-Enzephalitis vor (Prüss et al. 2012). Die unterschiedliche jahreszeitliche Verteilung von tumornegativen (April bis September) und tumorassoziierten (Oktober bis März) NMDAR-Enzephalitiden legt das Vorhandensein weiterer, bisher unbekannter Umweltfaktoren nahe.
Der klinische Verlauf einer NMDAR-Enzephalitis folgt meist einem charakteristischen Muster. Nach einer Prodromalphase, die einem viralen Infekt ähnelt (Fieber, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit), werden Jugendliche und Erwachsene meist mit Verhaltensstörungen im Sinne eines schizophreniformen Syndroms auffällig. Die Ähnlichkeit zu einer ersten schizophrenen Episode kann diagnostische Schwierigkeiten bereiten. Häufige Symptome sind Psychosen mit Halluzinationen, Aggressivität und Agitation oder Katatonie sowie Insomnie. Im Verlauf kommt es neben den für eine limbische Enzephalitis typischen Gedächtnisstörungen aber auch zu Bewegungsstörungen (v.a. periorale Dyskinesien, Dystonien, Rigidität und Opisthotonus), Sprachstörungen und vegetativer Instabilität (Hyperthermie, Herzfrequenz- und Blutdruckschwankungen, Hypoventilation), häufig bis hin zur Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung. In den ersten vier Wochen der Erkrankung zeigen Kinder häufiger nur Bewegungsstörungen und epileptische Anfälle; im Verlauf ähnelt die Symptomatik immer mehr der von Erwachsenen.
Auch bei fulminanten und protrahierten Verläufen ist durch eine ausreichend intensive Immuntherapie eine deutliche klinische Besserung zu erwarten, wenngleich Todesfälle vorkommen. Die Rückbildung der klinischen Symptome erfolgt in umgekehrter Reihenfolge. Die Prognose ist günstig, nicht zuletzt in Abhängigkeit vom frühzeitigen Therapiebeginn; 75% der Patienten können in Schule oder Beruf zurückkehren.

Achtung

Warnzeichen für eine antikörpervermittelte Enzephalitis bei primär psychiatrischer Symptomatik

(Suche nach antikörpervermittelte EnzephalitidenWarnzeichenAutoantikörpern dringend indiziert)
  • MRT-Auffälligkeiten (insbesondere mesiotemporale Hyperintensitäten, Atrophiemuster)

  • Liquorveränderungen (deutliche Eiweißerhöhung, Pleozytose)

  • EEG (Herdbefunde, Allgemeinveränderungen, Extreme Delta Brush)

  • Hochakutes Krankheitsbild (Ventilationsstörung, autonome Entgleisung)

  • Zutreffen mehrerer der folgenden Kriterien:

    • Bewegungsstörung

    • Bewusstseinsstörungen

    • Hyponatriämie

    • Subakuter Beginn und rasche Progression

    • Fokal-neurologische Defizite

    • Komorbide Autoimmunerkrankungen

    • Katatone Symptomatik

Enzephalitis mit Antikörpern gegen den VGKC-Komplex
Die Bedeutung der VGKC-Antikörper wird seit einigen Jahren kontrovers diskutiert, da sie – anders als ursprünglich angenommen – in aller Regel nicht direkt gegen spannungsgesteuerte Kaliumkanäle (VGKC) gerichtet sind, sondern gegen die mit dem makromolekularen Kanalkomplex assoziierten Proteine LGI1 (Leucine-Rich Glioma Inactivated Protein 1) oder CASPR2 (Contactin-Associated Protein Like 2). Daher sollte der Bestimmung dieser beiden Antikörper der Vorrang gegeben werden.
LGI1-Enzephalitis
Die LGI1-EnzephalitisLGI1-Enzephalitis ist die zweithäufigste antikörpervermittelte Enzephalitis. Im Gegensatz zur NMDAR-Enzephalitis betrifft sie vorwiegend Männer (m:w = 2:1) im höheren Erwachsenenalter (Median 60 Jahre; Irani et al. 2010). In weniger als 10% der Fälle liegt ein Tumor vor (meist Thymome). Charakteristisch für die LGI1-Enzephalitis ist eine limbische Enzephalitis mit führenden Gedächtnisstörungen, die einem rasch progredienten dementiellen Syndrom ähneln kann und daher gelegentlich als primär neurodegenerative Demenz eingeschätzt wird. Der limbischen Enzephalitis können die pathognomonischen faziobrachialen dystonen Anfälle (FBDS) vorausgehen, kurze stereotype Zuckungen des Gesichts und des ipsi- oder bilateralen Arms. Häufig werden diese von sensiblen Symptomen begleitet; in seltenen Fällen können FBDS auch rein sensibel auftreten und sind dann eine diagnostische Herausforderung. Die LGI1-Enzephalitis muss bereits im Stadium der FBDS wirksam behandelt werden, da sich die Prognose hinsichtlich Rückbildung der Gedächtnisstörungen nach dem Übergang in eine manifeste limbische Enzephalitis dramatisch verschlechtert. Weitere typische Zeichen im Verlauf der Erkrankung sind eine ausgeprägte Hyponatriämie und eine REM-Schlaf-Verhaltensstörung.
CASPR2-Enzephalitis
Die Diagnose einer CASPR2-EnzephalitisCASPR2-Enzephalitis wird durch den für eine antikörpervermittelte Enzephalitis ungewöhnlichen schleichenden Beginn und langsamen Verlauf erschwert (in 30% der Fälle entwickeln sich die Symptome über 1 Jahr). Betroffen sind vor allem Männer im höheren Alter (m:w = 9:1). Häufigste Syndrome sind eine limbische Enzephalitis und eine Hyperexzitabilität des peripheren Nervensystems, in dieser Kombination auch als Morvan-Syndrom bezeichnet (29% der Fälle). Die Häufigkeit einer Tumorassoziation, insbesondere mit Thymomen, scheint bei einem Morvan-Syndrom höher zu liegen (ca. 40%; Irani et al. 2012) als bei rein zentraler Symptomatik (<10%; Lancaster et al. 2011). Im Verlauf kann es zu epileptischen Anfällen, cerebellärer Ataxie, Dysautonomie, Insomnie und neuropathischen Schmerzen kommen. Über 90% der Patienten bessern sich durch eine Immuntherapie; allerdings treten bei ca. einem Viertel der Patienten Rückfälle auf. Die Prognose ist insgesamt gut, bei ungefähr 75% der Patienten bleibt nur eine leichte Behinderung zurück.
Antikörpervermittelte Cerebellitiden
Analog zu den Enzephalitiden existiert keine klare Grenze zwischen paraneoplastischen und antikörpervermittelten Cerebellitiden. Charakteristisch für die antikörpervermittelten Cerebellitidenantikörpervermittelte Cerebellitiden ist das Auftreten antineuronaler Antikörper gegen kleinhirnspezifische Antigene. Für eine Untergruppe der autoimmunen cerebellären Ataxien ist aufgrund des typischen Färbemusters der Purkinje-Zellen in der Immunhistochemie der Begriff der „Medusa Head Ataxia“ in Gebrauch (Tab. 7.8; Jarius und Wildemann 2015a–c). Die assoziierten Antikörper richten sich häufig gegen Antigene, die in die mGluR1/Kalzium-Signalkaskaden von Purkinje-Zellen involviert sind. Für einige der Antikörper legen Transferexperimente eine direkte Pathogenität nahe. Die Häufigkeit einer Tumorassoziation unterscheidet sich je nach Antikörper, ebenso die Besserung unter Immuntherapie und die Prognose.
Andere spezifische Syndrome

Diagnostik

Die frühzeitige Diagnosestellung eines paraneoplastischen neurologischen Syndroms oder einer antikörpervermittelten Enzephalitis wird durch die Vielgestaltigkeit der klinischen Präsentation und die zu Beginn häufig unspezifischen Symptome erschwert. Verzögerungen von mehreren Monaten sind in der Diagnosestellung leider keine Seltenheit. Dabei ist das frühe Erkennen entscheidend für die Prognose, sowohl hinsichtlich einer assoziierten Tumorerkrankung als auch für eine erfolgreiche Immuntherapie. Für die Diagnose einer antikörpervermittelten Enzephalitis wurden daher in einem internationalen Experten-Konsensus neue Kriterien definiert, die einen frühen Therapiebeginn auch bei noch ausstehendem Antikörperbefund stützen.

Merke

Diagnostische Kriterien einer wahrscheinlichen antikörpervermittelten Enzephalitis (Graus et al. 2016)

Es müssen alle drei antikörpervermittelte Enzephalitidendiagnostische KriterienKriterien erfüllt sein:
  • 1.

    Subakuter Beginn (< 3 Monate) von Arbeits- und Kurzzeitgedächtnisstörungen, Wesensänderungen, Vigilanzstörung oder psychiatrischen Symptomen

  • 2.

    Mindestens eines der folgenden Kriterien

    • Neues fokal-neurologisches Defizit

    • Neu aufgetretene epileptische Anfälle

    • Liquor-Pleozytose (typischerweise 10–200 Zellen/µl)

    • Passender MRT-Befund

  • 3.

    Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Besonderen Stellenwert hat dabei der Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen (Tab. 7.10). Letztlich beweisend ist jedoch nur der positive Nachweis spezifischer Antikörper.
Bei jedem subakuten Auftreten eines der beschriebenen Syndrome sollte an eine autoimmune Ursache gedacht werden. Bei jedem Patienten mit dem Verdacht auf ein PNS oder eine antikörpervermittelte Enzephalitis sollten eine zerebrale MRT, ein EEG und eine Lumbalpunktion mit Antikörperdiagnostik aus Liquor und Serum durchgeführt werden. Bei Verdacht auf ein tumorassoziiertes Syndrom (klassisches PNS, onkoneuronale Antikörper) muss in Abhängigkeit der wahrscheinlichsten Tumoren eine ausreichende Tumorsuche mit den geeigneten Modalitäten durchgeführt werden.

Anamnese und klinische Untersuchung

Da viele Symptome paraneoplastische neurologische SyndromeAnamneseantikörpervermittelte EnzephalitidenAnamneseam Anfang unspezifisch sein können, muss die Möglichkeit eines PNS oder einer antikörpervermittelten Enzephalitis niedrigschwellig in Erwägung gezogen werden. Bei schon länger bestehendem Verlauf lassen sich hingegen oftmals spezifische Hinweise erheben, gerade bei den klassischen PNS mit ihren charakteristischen Symptomkonstellationen. Besonderes Augenmerk gilt den Zeichen einer zentralen Beteiligung, kognitiven Störungen, Gleichgewichtsstörungen, aber auch der zeitlichen Dynamik. Eine genaue Anamnese bezüglich der Risikofaktoren für die jeweiligen assoziierten Tumoren ist entscheidend (z. B. Raucheranamnese, gynäkologische Anamnese, Gewichtsverlust, B-Symptomatik).
Bei antikörpervermittelten Enzephalitiden bereiten insbesondere Fälle mit einer primär psychiatrischen Erscheinungsform diagnostische Schwierigkeiten. In diesen Fällen sind zusätzlich auftretende autonome Störungen, Bewegungsstörungen, Bewusstseinsstörungen, Hyponatriämie, eine rasche Progression, katatone Symptome, das Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen (z. B. Hashimoto-Schilddrüsenerkrankung) oder fokale neurologische Defizite Warnhinweise für das Vorliegen einer antikörpervermittelten Enzephalitis. Unabhängig davon sollte eine Antikörperdiagnostik immer dann erfolgen, wenn typische Auffälligkeiten in der MRT, im Liquor oder im EEG (s.u.) bekannt sind oder ein hochakutes Krankheitsbild besteht.

Apparative Diagnostik

Bildgebende Verfahren
Die MRT-Bildgebung gehört paraneoplastische neurologische SyndromeBildgebungantikörpervermittelte EnzephalitidenBildgebungMRTparaneoplastische neurologische SyndromeMRTantikörpervermittelte Enzephalitidenzum Standardrepertoire in der (Differenzial-)Diagnostik von PNS und antikörpervermittelten Enzephalitiden. Allerdings kann auch bei ausgeprägter Klinik die Routinebildgebung einen Normalbefund zeigen, z.B. in der Frühphase einer paraneoplastischen Kleinhirndegeneration oder sogar in 50% bei Patienten mit NMDAR-Enzephalitis. Typisch für eine antikörpervermittelte oder paraneoplastische limbische Enzephalitis sind mesiotemporale Hyperintensitäten in FLAIR- oder T2-gewichteten Sequenzen (Abb. 7.1). Das Ausmaß der Auffälligkeiten in der MRT kann auch zur Prognoseabschätzung hilfreich sein. Bestimmte Antikörper gehen mit typischen Veränderungen in der Bildgebung einher; z.B. haben LGI1-Enzephalitis-Patienten häufig eine bilaterale Hippocampusatrophie, die bezüglich persistierender kognitiver Defizite auf eine schlechte Prognose hinweist (Malter et al. 2014). Im Gegensatz zu vielen anderen antikörpervermittelten Enzephalitiden zeigen alle Patienten mit GABAAR-Enzephalitis Auffälligkeiten in der MRT, vor allem multifokale diffuse kortikale und subkortikale T2-/FLAIR-Signalveränderungen. Subtile Veränderungen der weißen Substanz und der hippocampalen Netzwerke können mit weiterentwickelten Verfahren der funktionellen Bildgebung erfasst werden.
Bei unauffälliger MRT-Bildgebung kann eine FDG-PET-Untersuchung pathologische Veränderungen aufzeigen. Bei der NMDAR-EnzephalitisNMDAR-EnzephalitisFDG-PET wurde ein fronto-occipitaler Gradient der Glukoseaufnahme nachgewiesen; es zeigt sich ein vom Krankheitsstadium abhängiger relativer frontotemporaler Hypermetabolismus und occipitaler Hypometabolismus. Bei Enzephalitiden mit LGI1- oder CASPR2-Antikörpern mit Beteiligung limbischer Strukturen wurden mehrfach PET-Veränderungen im Basalganglienmetabolismus nachgewiesen (Heine et al. 2015).
EEG
Auch die paraneoplastische neurologische SyndromeEEGantikörpervermittelte EnzephalitidenEEGEEG-Untersuchung ist fester Bestandteil der Diagnostik bei Verdacht auf ein PNS oder eine antikörpervermittelte Enzephalitis. Bei fast allen antikörpervermittelten Enzephalitiden treten im Verlauf epileptische Anfälle auf. Der Ausschluss nonkonvulsiver epileptischer Anfälle ist nicht nur bei Bewusstseinsstörungen sinnvoll. Generell sind EEG-Veränderungen bei paraneoplastischen und autoimmunen Enzephalitiden sehr häufig, wenn auch nicht spezifisch; dazu zählen fokale oder generalisierte Verlangsamungen, epileptiforme Potenziale und PLEDs (= periodische lateralisierte epileptiforme Entladungen [Discharges]). Für eine NMDAR-Enzephalitis ist das Auftreten von Beta-/Delta-Paroxysmen charakteristisch (Extreme Delta Brush; Schmitt et al. 2012).

Antikörperdiagnostik

Die AntikörperdiagnostikAntikörperdiagnostikparaneoplastische neurologische SyndromeAntikörperdiagnostikantikörpervermittelte EnzephalitidenAntikörperdiagnostik ist sowohl bei den PNS als auch bei den antikörpervermittelten Enzephalitiden zentrales Element der Diagnostik. Generell sollte die Antikörpersuche so früh wie möglich erfolgen. Bei jeder Liquorpunktion empfiehlt sich die Abnahme zusätzlichen Materials und Asservierung bei -20 °C oder -80 °C, um gegebenenfalls eine spätere Antikörperdiagnostik in einem Forschungslabor zu ermöglichen. Unspezifische Zeichen eines zugrunde liegenden Immunprozesses sind eine Pleozytose (oft 10–200 Zellen/µl), ein erhöhtes Liquoreiweiß, selektiv im Liquor nachgewiesene oligoklonale Banden oder eine intrathekale Immunglobulinsynthese im Reiber-Diagramm.
Um falsch positive und unspezifische Ergebnisse zu vermeiden, werden Antikörper möglichst durch zwei unabhängige Verfahren bestimmt. Bei intrazellulären Antigenen liefert der Nachweis sowohl mittels Immunhistochemie auf Hirnschnitten als auch in einem Bestätigungstest per Immunoblot oder ELISA die sicherste Aussage. Bei den klassischen onkoneuronalen Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene ist eine Bestimmung im Serum in der Regel ausreichend. Bei Verdacht auf eine antikörpervermittelte Enzephalitis mit direkt pathogenen Antikörpern gegen neuronale Oberflächenstrukturen sollte immer die Bestimmung aus Liquor und Serum erfolgen, da die alleinige Bestimmung aus dem Serum in bis zu 20% zu negativen Befunden führen kann. Außerdem ist die Bedeutung eines positiven Serumbefundes ohne Nachweis der Antikörper im Liquor für bestimmte Antikörper fraglich, z.B. gegen NMDAR, AMPAR, GABABR, DPPX oder mGluR5. Enzephalitiden mit Antikörpern gegen LGI1, CASPR2, GlyR und GABAAR können hingegen auch bei alleinigem Vorliegen der Antikörper im Serum diagnostiziert werden.
Traditionell werden Antikörper gegen neuronale Oberflächen-Antigene durch Inkubation von Hirnschnitten mit Patientenmaterial getestet. Mittlerweile haben sich jedoch zellbasierte Assays aufgrund der besseren Sensitivität zur Standarddiagnostik entwickelt (Abb. 7.2). In diesen wird das jeweilige Ziel-Antigen auf der Oberfläche von gentechnisch veränderten Zellen stark exprimiert und durch Bindung der Patienten-Antikörper eine Färbereaktion ermöglicht. Praktisch alle gut charakterisierten Enzephalitis-Antikörper sind Immunglobuline des Isotyps IgG. Zunehmend werden jedoch auch neurologische Syndrome in Assoziation mit IgA-Antikörpern beschrieben (z.B. gegen Synapsin bei limbischer Enzephalitis; Piepgras et al. 2015; oder gegen NMDAR bei atypischen Demenzen; Prüß et al. 2012). Bei einigen Antikörpern, z.B. NMDAR-Antikörpern im Liquor, haben die positiven Titer nicht nur einen diagnostischen Wert, sondern korrelieren mit dem Krankheitsverlauf und sind daher für Therapiekontrollen verwendbar.

Tumorsuche

Bei Vorliegen eines paraneoplastische neurologische SyndromeTumorsucheantikörpervermittelte EnzephalitidenTumorsucheklassischen PNS und eines gut charakterisierten onkoneuronalen Antikörpers besteht eine Tumorwahrscheinlichkeit von über 90%. Für die Wahl des sinnvollen diagnostischen Verfahrens zur Tumorsuche kann der Antikörperbefund bereits wichtige Hinweise zur mutmaßlichen Tumorlokalisation liefern (Tab. 7.4, Abb. 7.3). Als Standardbildgebung stehen Body-CT mit Kontrastmittel, MRT und Ultraschall zur Verfügung, bei negativen Befunden ist aufgrund der höheren Sensitivität und Spezifität das Ganzkörper-FDG-PET die Methode der Wahl (20–40% Sensitivität, ca. 85% Spezifität; Hadjivassiliou et al. 2009). Die Ausnahme bilden nicht metastasierte Hauttumoren, hochdifferenzierte Teratome sowie Tumoren des Urogenitalsystems, bei denen die PET-CT nur begrenzt sensitiv ist. Die einem PNS zugrunde liegenden Tumoren sind häufig noch sehr klein und können daher dem Nachweis entgehen, sodass bei negativem Tumornachweis Wiederholungen der Tumordiagnostik in (3- bis) 6-monatigen Abständen für mindestens 4 Jahre empfohlen werden. Bei einem LEMS genügt ein Beobachtungszeitraum von 2 Jahren.

Therapie

Die Therapie richtet sich maßgeblich paraneoplastische neurologische SyndromeTherapieantikörpervermittelte EnzephalitidenTherapienach dem jeweiligen Syndrom und den assoziierten Antikörpern (Abb. 7.4). Generell ist die Besserung durch eine Therapie bei den Erkrankungen mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächen-Antigene deutlich besser als bei solchen mit Antikörpern gegen intrazelluläre Proteine. Kontrollierte Studien zu verschiedenen Therapieregimen der PNS oder der antikörpervermittelten Enzephalitiden sind rar. Ein Großteil der verfügbaren Daten zu den antikörpervermittelten Syndromen stammt von den häufigsten Formen, insbesondere der NMDAR-Enzephalitis; für die anderen liegen nur kleine Fallserien vor.

Tumortherapie

Grundpfeiler der Behandlung paraneoplastische neurologische SyndromeTumortherapieeines jeden PNS – sowohl mit Antikörpern gegen intrazelluläre als auch gegen Oberflächen-Antigene – ist die möglichst rasche und vollständige Tumortherapie. Man nimmt an, dass der Immunprozess durch die Entfernung des im Tumor ektop produzierten Autoantigens nicht weiter unterhalten wird. Allerdings setzen sich bei etlichen Patienten die neuronalen Schäden auch nach Tumorentfernung fort, was für eine Persistenz des Autoimmunprozesses bei diesen Patienten spricht. Dennoch ist insbesondere bei PNS mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene die Tumorentfernung für die Prognose der neurologischen Symptomatik entscheidend.
Ein wesentlicher Grund dafür, warum diese PNS-Patienten sich auch unter einer immunsuppressiven Therapie kaum bessern, ist der bereits entstandene irreversible strukturelle Schaden bei klinischer Erstmanifestation. Sollte dieser Schaden klar erkennbar sein (z.B. durch eine fortgeschrittene Hirnatrophie) und sich auch unter Fortsetzung oder Eskalation einer Immuntherapie nach 3 bis 6 Monaten keine Besserung zeigen, dann ist deren Weiterführung in dieser Patientengruppe nicht zu empfehlen (Borisow et al. 2013). Im Gegensatz dazu können antikörpervermittelte Enzephalitiden auch noch nach mehrmonatigen Verläufen eine substanzielle Besserung unter immunsuppressiver Behandlung zeigen.

Immunsuppression

Sowohl für die Therapie der paraneoplastische neurologische SyndromeImmunsuppressionantikörpervermittelte EnzephalitidenImmunsuppressionPNS als auch für antikörpervermittelte Enzephalitiden wird als Erstlinientherapie am häufigsten hoch dosiertes Methylprednisolon (1 000 mg/d i.v. für 5 Tage) eingesetzt, in der Regel zusammen mit einem Plasmaseparationsverfahren oder intravenösen Immunglobulinen (2 g IVIG/kg KG, verteilt über 3–5 Tage). Etwa die Hälfte der Patienten mit einer NMDAR-Enzephalitis zeigt darunter eine partielle Remission, Rückfälle treten unter alleiniger Erstlinientherapie allerdings in etwa 10–20% auf, wobei eine Abhängigkeit zum frühen Beginn der Immuntherapie besteht.

Achtung

Bei ausbleibender Wirkung sollte bereits nach zwei Wochen eine Zweitlinientherapie angestrebt werden.

Mittel der Wahl bei den antikörpervermittelten Enzephalitiden ist der anti-CD20-Antikörper RituximabRituximab. Diese B-Zell-depletierende Therapie wird aufgrund der guten Verträglichkeit und Wirksamkeit von vielen Zentren bereits in der Ersttherapie eingesetzt. Die Rituximab-Gabe erfolgt in einer Dosierung von jeweils 1 000 mg im Abstand von 14 Tagen (mit folgenden Gaben im 6-monatigen Abstand) oder in einer Dosierung von 375 mg/m2 KOF einmal pro Woche für vier Wochen.
Als Zweitlinientherapie kommt ebenso CyclophosphamidCyclophosphamid (ggf. auch in Kombination mit Rituximab) in Betracht. Bei persistierenden hohen Antikörpertitern in Serum bzw. Liquor sollte zudem ein plasmaseparierendes Verfahren wiederholt werden.

Achtung

Zu beachten ist, dass – anders als bei der Myasthenie oder dem Guillain-Barré-Syndrom – mehr Apheresezyklen (mindestens 6–9) erforderlich sind, um eine ausreichende Umverteilung von Liquor-Antikörpern zu erreichen.

Neue Daten sprechen für die Anwendung des Proteasom-Inhibitors BortezomibBortezomib bei ausgewählten Patienten mit antikörpervermittelten Enzephalitiden. Auch bei protrahierten Verläufen kann eine Eskalation der Therapie noch zu einer deutlichen Besserung führen. Nach der Akutphase kommen Mycophenolat-MofetilMycophenolat-Mofetil, MethotrexatMethotrexat oder AzathioprinAzathioprin als remissionserhaltende Therapie in Betracht. Die Erhaltungstherapie kann über 1–3 Jahre notwendig sein. Eine engere zeitliche Empfehlung ist nicht möglich, da die antikörpervermittelten Enzephalitiden oft monophasisch sind und daher kürzere Zeiten ausreichen können, jedoch erfahrungsgemäß Rückfälle in der Regel genau dann auftreten, wenn die Immunsuppression reduziert oder abgesetzt wird.
Bei PNS mit Antikörpern gegen intrazelluläre Proteine haben Rituximab, IVIG und Apheresen wahrscheinlich nur einen geringeren Effekt, da die Antikörper nicht direkt pathogen sind und zytotoxische T-Zellen als Schadensverursacher im Vordergrund stehen. Dennoch stützen etliche Fallbeschreibungen die Indikation eines solchen Therapieversuchs, zumal die Prognose des unbehandelten Verlaufs oft sehr ungünstig ist. Das rechtfertigt auch, bei Hinweisen auf eine weiterhin floride Enzephalitis mit progredienten Defiziten sehr weitgehende Therapiemaßnahmen zu erwägen. An spezialisierten Zentren kommen hier zusätzliche Chemotherapien, Biologika (z.B. Alemtuzumab) oder sogar die autologe Stammzelltransplantation infrage.

Supportive Therapie

Abhängig vom zugrunde liegenden Antikörper sind dramatische Verläufe mit frühzeitiger intensivmedizinischer Behandlungsindikation keine Seltenheit. Die Intensivtherapie muss ggf. lange fortgesetzt werden, da auch bei Verläufen mit bereits mehrmonatiger invasiver Beatmung eine erstaunliche Besserung möglich ist. Die bei autoimmunen Enzephalitiden (v.a. bei der NMDAR-Enzephalitis) auftretenden vegetativen Entgleisungen sind manchmal kaum zu beherrschen und können eine Propofol-Narkose erfordern. Ebenso machen Herzrhythmusstörungen gelegentlich eine transiente Schrittmacheranlage notwendig. Unbedingt zu berücksichtigen ist eine langfristige supportive Therapie inklusive physiotherapeutischer und neuropsychologischer Behandlung.

Literatur

Armangue et al., 2015

T. Armangue G. Moris V. Cantarín-Extremera Autoimmune post-herpes simplex encephalitis of adults and teenagers Neurology 85 20 2015 1736 1743

Bien et al., 2012

C.G. Bien A. Vincent M.H. Barnett Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis Brain 135 5 2012 1622 1638

Bien, 2012

C.G. Bien Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz sowie Neurosarkoidose H.-C. Diener Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012 Thieme Stuttgart 1 15

Borisow et al., 2013

N. Borisow H. Prüß F. Paul Therapeutic options for autoimmune encephalomyelitis Der Nervenarzt 84 4 2013 461 465

Camdessanche et al., 2009

J.P. Camdessanche G. Jousserand K. Ferraud The pattern and diagnostic criteria of sensory neuronopathy: a case-control study Brain 132 7 2009 1723 1733

Dalmau et al., 2017

J. Dalmau C. Geis F. Graus Autoantibodies to synaptic receptors and neuronal cell surface proteins in autoimmune diseases of the central nervous system Physiological Reviews 97 2 2017 839 887

Dalmau et al., 1992

J. Dalmau F. Graus M. Rosenblum J.B. Posner Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy – a clinical study of 71 patients Medicine 71 2 1992 59

Dalmau et al., 1999

J. Dalmau H.S. Gultekin J.B. Posner Paraneoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and physiopathology. Brain Pathology Zürich, Schweiz 9 2 1999 275 284

Fang et al., 2016

B. Fang A. McKeon S.R. Hinson Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy JAMA Neurology 73 11 2016 1297 1307

Fleischmann et al., 2015

R. Fleischmann H. Prüss B. Rosche Severe cognitive impairment associated with intrathecal antibodies to the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor in a patient with multiple sclerosis JAMA Neurology 72 1 2015 96 99

Gozzard et al., 2015

P. Gozzard M. Woodhall C. Chapman Paraneoplastic neurologic disorders in small cell lung carcinoma Neurology 85 3 2015 235 239

Graus, 2004

F. Graus Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes J Neurol Neurosurg Psych 75 8 2004 1135 1140

Graus et al., 2009

F. Graus A. Saiz J. Dalmau Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS J Neurol 257 4 2009 509 517

Graus et al., 2016

F. Graus M.J. Titulaer R. Balu A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis Lancet Neurology 15 4 2016 391 404

Gresa-Arribas et al., 2014

N. Gresa-Arribas M.J. Titulaer A. Torrents Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study The Lancet Neurology 13 2 2014 167 177

Hadjivassiliou et al., 2009

M. Hadjivassiliou S.J. Alder E.J.R. van Beek PET scan in clinically suspected paraneoplastic neurological syndromes: a 6-year prospective study in a regional neuroscience unit Acta Neurologica Scandinavica 119 3 2009 186 193

Heine et al., 2015

J. Heine H. Prüß T. Bartsch C.J. Ploner F. Paul C. Finke Imaging of autoimmune encephalitis – relevance for clinical practice and hippocampal function Neuroscience 309 2015 68 83

Irani et al., 2010

S.R. Irani S. Alexander P. Waters Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia Brain 133 9 2010 2734 2748

Irani et al., 2012

S.R. Irani P. Pettingill K.A. Kleopa Morvan syndrome: clinical and serological observations in 29 cases Annals of Neurology 72 2 2012 241 255

Jarius and Wildemann, 2015a

S. Jarius B. Wildemann ‚Medusa Head Ataxia‘: the expanding spectrum of purkinje cell antibodies in autoimmune cerebellar ataxia. Part 1: anti-mGluR1, anti-Homer-3, anti-Sj/ITPR1 and anti-CARP VIII J Neuroinflammation 12 2015 166

Jarius and Wildemann, 2015b

S. Jarius B. Wildemann ‚Medusa Head Ataxia‘: the expanding spectrum of purkinje cell antibodies in autoimmune cerebellar ataxia. Part 2: anti-PKC-gamma, anti-GluR-delta2, anti-Ca/ARHGAP26 and anti-VGCC J Neuroinflammation 12 2015 167

Jarius and Wildemann, 2015c

S. Jarius B. Wildemann ‚Medusa Head Ataxia‘: the expanding spectrum of purkinje cell antibodies in autoimmune cerebellar ataxia. Part 3: anti-Yo/CDR2, anti-Nb/AP3B2, PCA-2, Anti-Tr/DNER, other antibodies, diagnostic pitfalls, summary and outlook J Neuroinflammation 12 2015 168

Lancaster et al., 2011

E. Lancaster M.G.M. Huijbers V. Bar Investigations of Caspr2, an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia Ann Neurol 69 2 2011 303 311

Leypoldt, 2012

F. Leypoldt Paraneoplastische neurologische Syndrome H.-C. Diener Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012 Thieme Stuttgart

Malter et al., 2014

M.P. Malter C. Frisch J.C. Schoene-Bake Outcome of limbic encephalitis with VGKC-complex antibodies: relation to antigenic specificity J Neurol 261 9 2014 1695 1705

Monstad et al., 2004

S.E. Monstad L. Drivsholm A. Storstein Hu and voltage-gated calcium channel (VGCC) antibodies related to the prognosis of small-cell lung cancer J Clin Oncol 22 5 2004 795 800

Piepgras et al., 2015

J. Piepgras M. Höltje C. Otto Intrathecal immunoglobulin A and G antibodies to synapsin in a patient with limbic encephalitis Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 6 2015 e169 170

Prüß, 2016

H. Prüß Pathophysiologie und Prognosefaktoren der Autoimmunenzephalitiden Fortschr Neurol Psychiatr 84 05 2016 264 270

Prüß et al., 2012

H. Prüß M. Holtje N. Maier IgA NMDA receptor antibodies are markers of synaptic immunity in slow cognitive impairment Neurology 78 22 2012 1743 1753

Prüß et al., 2012

H. Prüß C. Finke M. Höltje N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis Ann Neurol 72 6 2012 902 911

Prüß et al., 2014

H. Prüß C. Hoffmann W. Stenzel S. Saschenbrecker M. Ebinger A case of inflammatory peripheral nerve destruction antedating anti-NMDA receptor encephalitis Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 1 2 2014 e14

Schmitt et al., 2012

S.E. Schmitt K. Pargeon E.S. Frechette L.J. Hirsch Extreme delta brush – a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis Neurology 79 11 2012 1094 1100

Tabata et al., 2014

E. Tabata M. Masuda M. Eriguchi Immunopathological significance of ovarian teratoma in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis Eur Neurol 71 1–2 2014 42 48

Titulaer et al., 2010

M.J. Titulaer R. Soffietti J. Dalmau Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS Task Force Eur J Neurol 18 1 2010 19–e3

Titulaer et al., 2013

M.J. Titulaer L. McCracken I. Gabilondo Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study The Lancet Neurology 12 2 2013 157 165

Titulaer et al., 2008

M.J. Titulaer P.W. Wirtz L.N.A. Willems K.W. van Kralingen P.A.E. Sillevis Smitt J.J.G.M. Verschuuren Screening for small-cell lung cancer: a follow-up study of patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome J Clin Oncol 26 26 2008 4276 4281

Titulaer et al., 2014

M.J. Titulaer R. Höftberger IizukaT Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis Ann Neurol 75 3 2014 411 428

Varley et al., 2014

J. Varley A. Vincent S.R. Irani Clinical and experimental studies of potentially pathogenic brain-directed autoantibodies: current knowledge and future directions J Neurol 262 4 2014 1081 1095

Vernino et al., 2000

S. Vernino P.A. Low R.D. Fealey J.D. Stewart G. Farrugia V.A. Lennon Autoantibodies to ganglionic acetylcholine receptors in autoimmune autonomic neuropathies N Engl J Med 343 12 2000 847 855

Waters and Irani, 2016

P.J. Waters S.R. Irani Neurexin-3α – a new antibody target in autoimmune encephalitis Neurology 86 24 2016 2222 2223

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