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B978-3-437-21881-1.00013-4

10.1016/B978-3-437-21881-1.00013-4

978-3-437-21881-1

Abb. 13.1

Nozizeptiver Schmerz

Abb. 13.2

Neuropathischer Schmerz

Abb. 13.3

Psychobiologisches Modell der SchmerzchronifizierungSchmerzchronifizierung

Abb. 13.4

Jeder unzureichend behandelte akute Schmerz kann chronisch werden und zu chronischen Stressreaktionen wie Angst und Depression führen.

Abb. 13.5

Disinhibition eines Lamina-1-Neurons: ATP-Freisetzung aktiviert die Expression von purinergen P2X4-Rezeptoren auf aktivierter Mikroglia. BDNF wird freigesetzt und der K+/Cl--Ko-Transporter KCC2 gehemmt. Die intrazelluläre Cl-Konzentration nimmt zu. GABA erhöht den Cl--Ausstrom und löst unter diesen Bedingungen keine Hemmung, sondern eine Depolarisation aus. Durch die Depolarisation werden synergistisch (spannungsabhängige) NMDA-Rezeptor-vermittelte glutamaterge Wirkungen verstärkt. Die rezeptiven Eigenschaften des Neurons wechseln von „nozizeptiv spezifisch“ zu „multirezeptiv“ (WDR; Beggs und Salter 2010).

Abb. 13.6

Dynamische Interaktionen multipler Faktoren bei Chronifizierungsmechanismen

Schmerz

Walter Zieglgänsberger

Herta Flor

  • 13.1

    Nozizeption und Schmerz290

  • 13.2

    Funktionelle und strukturelle Veränderungen – neuronale Plastizität290

    • 13.2.1

      Akuter Schmerz291

    • 13.2.2

      Nozizeptiver Schmerz291

    • 13.2.3

      Neuropathischer Schmerz291

    • 13.2.4

      Mixed Pain293

    • 13.2.5

      Akuter versus chronischer Schmerz293

    • 13.2.6

      Chronischer Schmerz und Stress294

  • 13.3

    Physiologie der Nozizeption295

    • 13.3.1

      Afferente Fasern295

    • 13.3.2

      Nozizeptoren295

    • 13.3.3

      Spannungsgesteuerte Natriumkanäle296

    • 13.3.4

      Veränderungen im peripheren Gewebe296

    • 13.3.5

      Neurotransmitter299

    • 13.3.6

      Spinofugal projizierende Neurone300

    • 13.3.7

      WDR-Neurone300

    • 13.3.8

      Rezeptive Felder301

    • 13.3.9

      Deszendierende Bahnsysteme302

    • 13.3.10

      „Gating“302

    • 13.3.11

      Antichronifizierungssysteme303

    • 13.3.12

      Dendriten und Spines303

    • 13.3.13

      Gliazellen304

  • 13.4

    Konsequenzen für Klinik und Praxis304

    • 13.4.1

      Operante Konditionierung und belohnungsrelevante neuronale Schaltkreise304

    • 13.4.2

      Schmerzgedächtnis305

    • 13.4.3

      Re-Learning308

    • 13.4.4

      Angstgeprägte Erwartungshaltung309

    • 13.4.5

      Placebo309

    • 13.4.6

      Schlaf310

    • 13.4.7

      Transkranielle Stimulation310

    • 13.4.8

      Perioperative Schmerztherapie310

    • 13.4.9

      Cannabinoide – Endocannabinoide311

Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick

  • Chronischer Schmerz unterscheidet sich vom akuten Schmerz dadurch, dass nozizeptive Prozesse in den Hintergrund treten und der Schmerz mehr durch Lernen und neuroplastische Prozesse beeinflusst wird.

  • Die Aktivität der Gliazellen kann entscheidend zur Chronifizierung beitragen.

  • Neuere therapeutische Ansätze fokussieren auf das Re-Learning und aktivieren gezielt schmerzhemmende Mechanismen.

  • Chronischer Schmerz ist kein andauernder Akutschmerz.

  • Chronischer Schmerz ist eine eigenständige Krankheit mit einer multifaktoriellen Genese.

  • Chronische Schmerzzustände haben keine erkennbare physiologische Funktion.

  • Die ausgelösten Schonhaltungen wirken sich häufig ungünstig aus.

  • Die Erinnerung an das Schmerzgeschehen beeinträchtigt den Patienten meist stärker als das initiale Schmerzerlebnis.

  • Behandlungsalgorithmen richten sich nicht nur auf die Stelle der peripheren Gewebeschädigung, sondern zunehmend auf die dadurch ausgelösten neuroplastischen Veränderungen im ZNS.

  • Der schmerzlindernde Placeboeffekt ist eine unbewusste Aktivierung endogener (u.a. opioiderger) Systeme durch engagierte Behandler und kein unlauterer Täuschungsversuch.

Nozizeption und Schmerz

NozizeptionNozizeption beschreibt die Aufnahme und Verarbeitung potenziell aversiver Reize aus dem peripheren oder viszeralen Gewebe. SchmerzSchmerz entsteht durch den Einfluss dieser nozizeptiven Information auf Strukturen im Zentralnervensystem (ZNS), in denen spätere Handlungsstrategien festgelegt werden. Neurone und Gliazellen (Mikroglia, Astro- und Oligodendrozyten) reagieren auf nozizeptive Reize mit einer Veränderung der Expression zahlreicher Rezeptoren und Signalmoleküle und gewinnen so, gemeinsam mit epigenetischen Veränderungen und adulter Neuroneogenese, Einfluss auf die Verarbeitung und Speicherung sensorischer Information im ZNS. Sensorische Reize wirken dann auf Systeme, die durch vorausgegangene afferente Signale modifiziert worden sind. Schädigende Reize sensibilisieren periphere und zentralnervöse Strukturen. Die Fähigkeit von Nervenzellen, nach wiederholter Aktivierung effektiver auf den gleichen Reiz zu reagieren, wird heute ganz allgemein als wesentlicher Faktor für Gedächtnisbildung angesehen (Basbaum et al. 2009; Woolf 2011).
In den vergangenen Jahrzehnten lenkten Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung den Blick in der Schmerzmedizin zunehmend auf diese maladaptiven neuroplastischen Veränderungen. Die biopsychosozialen Komponenten chronischer Schmerzzustände erfordern interdisziplinäre Disease-Management-Programme in Versorgungsstrukturen, die den psychischen und körperlichen Wünschen des einzelnen Patienten entgegenkommen.

Funktionelle und strukturelle Veränderungen – neuronale Plastizität

Akute Schadreize neuronale Plastizitätbeeinflussen in zahlreichen Strukturen des ZNS die Entladungstätigkeit von Nervenzellen. Neuronale Netzwerke interagieren miteinander und führen durch eine Veränderung zeitlich-räumlicher Muster ihrer Entladungstätigkeit in diesem komplexen, sich selbst organisierenden, nichtlinearen System zu Lern- und Gedächtnisvorgängen. Neuronale Plastizität in Bezug auf Schmerz bedeutet, dass es infolge von Verletzungen oder anderen pathologischen Ereignissen zu anhaltenden Veränderungen der neuronalen Entladungstätigkeit und zu strukturellen Veränderungen kommt. Auch nach Wegfall der Schmerzursache können „Erinnerungen“ (episodisches, deklaratives bzw. explizites Gedächtnis) an ein aversives Ereignis aktiv bleiben oder reaktiviert werden (Kap. 13.4.2).

Akuter Schmerz

Akute Schmerzreize erfüllen Schmerzakuteraufgrund ihrer Warnfunktion eine eminent wichtige physiologische Aufgabe. Üblicherweise sind diese Schmerzen lokalisiert und zeitlich begrenzt. So angestoßene Lernvorgänge führen zu überlebenswichtigen Abwehr- und Vermeidungsreaktionen („Gebranntes Kind scheut das Feuer“). Bereits sehr einfache Nervensysteme lernen, Schadreize zu vermeiden.

Nozizeptiver Schmerz

Schmerz, der durch die Aktivierung von Nozizeptoren (meist multimodal; Kap. 13.3.2) ausgelöst wird, wird als NozizeptorschmerzNozizeptorschmerz oder nozizeptiverSchmerznozizeptiver Schmerz bezeichnet. Die ins Rückenmark einlaufenden Aktionspotenziale depolarisieren präsynaptische Terminale im Hinterhorn des Rückenmarks und setzen erregende Neurotransmitter wie L-Glutamat und Substanz P aus Aδ- und C-Fasern (Kap. 13.3.2) frei. Die Frequenz, die Anzahl der afferenten Impulse und die freigesetzten Transmitter und Signalmoleküle codieren die afferente Information (Abb. 13.1).

Neuropathischer Schmerz

NeuropathischeSchmerzneuropathischer Schmerzen treten nach einer Schädigung des peripheren oder des zentralen Nervensystems auf. Eine axonale Verletzung ist dabei keine Voraussetzung für die Entwicklung neuropathischer Schmerzen. Auch Demyelinisierung kann mit Allodynie und Hyperalgesie assoziiert sein (Jensen und Finnerup 2014). Bereits kurz nach einer Nervenverletzung oder einer trophischen Einschränkung kommt es zu massiven neuronalen Umbauvorgängen, die eng mit dem Immunsystem in Verbindung stehen (Abb. 13.2). Keine der gegenwärtig gebräuchlichen Klassifikationen deckt alle Aspekte zur Ätiologie, zu der anatomischen Verteilung, den Mechanismen und Symptomen sowie deren Behandlung ab (Zieglgänsberger et al. 2005; International Association for the Study of Pain [IASP] 2012).
Neuropathischer Schmerz entsteht nicht durch einen singulären Mechanismus, sondern involviert
  • periphere,

  • spinale und

  • supraspinale Prozesse,

die dann zu komplexen sensorischen Defiziten und Missempfindungen führen.
Neuropathische Schmerzen treten häufig unabhängig von einem akuten Stimulus auf. Zahlreiche neuropathische Schmerzsituationen gehen mit Immunantworten und Veränderungen am Gefäßsystem (Vaskulitis) einher. Wie es im Rahmen einer Immunaktivierung oder bei neoplastischen Veränderungen zu lokalisierten Hyperalgesien, z.B. am meist nur leicht hypertrophierten Periost von Extremitäten, kommt, ist Gegenstand aktueller Forschungsansätze (Selvaraj und Kuner 2015).

Merke

Typische neuropathische Schmerzsyndromeneuropathische Schmerzsyndrome:

  • Postherpetische Neuralgie (mit und ohne C-Faser-Untergang)

  • Diabetische Neuropathie

  • Durch Neurotoxine und Zytostatika ausgelöste Neuropathien

  • Schmerzen nach Schlaganfall

  • Thalamussyndrom, Rückenmarksverletzungen, ischämische Infarkte, Multiple Sklerose

  • Karpaltunnel-, Engpass-, Wurzelkompressionssyndrome

  • CRPS I/II (komplexe regionale Schmerzsyndrome: I ohne, II mit Nervenverletzung; frühere Bezeichnung: Morbus Sudeck; Marinus et al. 2011)

  • Phantomschmerz

  • Tumoren

  • Infektiöse und autoimmune Plexusneuritiden

Ein gut validierter Fragebogen (painDETECTpainDETECT) mit hoher Sensitivität und Spezifität wurde vom Deutschen Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS) entwickelt. Eine weitere Abklärung zu den Mechanismen neuropathischer Schmerzen kann über eine quantitative sensorische Testung (QST), das Kernstück eines mittlerweile auch international akzeptierten Diagnoseverfahrens, erfolgen (Gerhardt et al. 2016; Maier et al. 2010; Mucke et al. 2014; Pfau et al. 2014; Rolke et al. 2006; Tesarz et al. 2015; Vollert et al. 2016).
Bei Polyneuropathien treten die sensiblen, motorischen und autonomen Störungen meist distal symmetrisch auf. Dabei ist es häufig nicht möglich, zwischen axonalen und demyelinisierenden Formen zu unterscheiden. Durch die Veränderungen kommt es sowohl zu Schmerzzuständen als auch zu funktionellen und trophischen Ausfällen durch autonome Denervierung. Häufige Auslöser für eine schmerzhafte Polyneuropathie sind ein unzureichend therapierter Diabetes mellitus, Alkoholabusus oder die Nebenwirkungen von Chemotherapeutika. Auch HIV-assoziierte und paraneoplastische sowie inflammatorische und genetisch bedingte Veränderungen führen zu den meist nicht reversiblen Schmerzzuständen oder auch zum Verlust der Schmerzempfindung und zur Störung autonomer Funktionen. Small-Fiber-Neuropathien sind eine Subgruppe der sensiblen Neuropathien, die überwiegend C- und Aδ- Fasern betreffen und durch brennende Schmerzen und Par- und Dysästhesien an den Akren charakterisiert sind. Die neurologische Routineuntersuchung ergibt meist keinen pathologischen Befund. Nur Zusatzuntersuchungen können die Diagnose sichern. Bereits eine gestörte Glukosetoleranz kann zu diesen Veränderungen führen (Grone et al. 2014). Eine mögliche hereditäre Komponente mit Mutationen im Gen, das für Nav1.7 codiert (Kap. 13.3.3), wird diskutiert (https://www.dgn.org/leitlinien/2331-ll-44-2012-diagnostik-bei-polyneuropathien).
Neuropathische Schmerzen reagieren meist nicht auf die üblichen Analgetika. Nur für wenige Erkrankungen, die zu neuropathischen Schmerzen führen, ist eine kausale Therapie möglich (u.a. akute Bandscheibenvorfälle, Engpass-Syndrome, entzündliche Myelitiden oder Radikulotiden). Zur symptomatischen Behandlung stehen heute Substanzen aus verschiedenen Medikamentengruppen zur Verfügung (u.a. trizyklische Antidepressiva, Antikonvulsiva, Lidocain-Pflaster, Capsaicin-Salbe).

Mixed Pain

Bei einer Verletzung oder Schädigung eines peripheren Nervs z.B. durch einen Bandscheibenvorfall oder einen einwachsenden Tumor kommt es immer auch zu entzündlichen Veränderungen (Mixed PainSchmerzMixed PainMixed Pain). Nozizeptoren in Nn. nervorum werden durch Entzündungsmediatoren wie z.B. TNF-α aktiviert und lösen dann an der Läsionsstelle einen nozizeptiven Schmerz aus. Bei einer ektopischen Auslösung (mechanisch, elektrisch) von Aktionspotenzialen an einem peripheren Nerv wird der Reiz immer im Verteilungsgebiet dieses Nervs in der Peripherie empfunden.

Merke

Mixed Pain findet sich z.B. bei:

  • Lumbalgien

  • Schmerzen nach Bandscheibenoperationen

  • Tumorschmerzen

Akuter versus chronischer Schmerz

Der Übergang von akuten zu chronischen Schmerzen ist in der Schmerzforschung seit Jahrzehnten ein wichtiges Thema. Lange hatte man chronischen Schmerz lediglich als eine Fortsetzung von akutem Schmerz gesehen. In den letzten Jahren hat sich jedoch zunehmend die Erkenntnis durchgesetzt, dass Lern- und Gedächtnisprozesse eine wesentliche Rolle in der Schmerzchronifizierung spielen. In den neuronalen Netzwerken, die in emotionale und motivationale Prozesse involviert sind, kommt es dabei zu funktionellen und strukturellen Veränderungen (Navratilova et al. 2014). Diese Forschungslinien können in neuen psychobiologischen Modellen der Schmerzchronifizierung zusammengebracht werden (Abb. 13.3).
Prädiktoren der Chronifizierung
Zahlreiche epidemiologische SchmerzchronifizierungPrädiktorenund klinische Studien untersuchten Prädiktoren für den Übergang von akuten zu chronischen Schmerzen. Diese Studien haben mehrere, vor allem psychosoziale Risikofaktoren identifiziert, die den Übergang von einem physiologischen Vorgang zu einem pathologischen Krankheitsprozess anzeigen.
Zu diesen Faktoren gehören:
In Längsschnittstudien zum chronischen Schmerz wurden genetische und epigenetische Risikofaktoren identifiziert und der Versuch unternommen, sie in ein psychobiologisches Modell zu integrieren. Das Ziel ist die Identifikation von gemeinsamen und unterschiedlichen Lern-, Gedächtnis- und Gehirnplastizitätsmechanismen über verschiedene Schmerzstörungen hinweg, eine daraus ableitbare mechanismenbasierte Klassifikation und ein personalisierter verhaltensbezogener kombinierter pharmakologischer Behandlungsansatz.

Chronischer Schmerz und Stress

Jeder unzureichend SchmerzchronifizierungStressbehandelte akute Schmerz kann chronisch werden und führt dann zu chronischen Stressreaktionen wie Angst und Depression (Abb. 13.4). Die Mechanismen der Schmerzchronifizierung schließen die Persönlichkeitsstruktur und die individuellen affektiv-emotionalen Reaktionsmuster ebenso ein wie soziale Faktoren (Kap. 13.4).
Aus wissenschaftlicher Sicht lässt sich kein exakter Zeitpunkt angeben, ab dem von einem chronischen Schmerz gesprochen werden kann. Mithilfe der Stadieneinteilung nach Gerbershagen ist es möglich, den Grad der Chronifizierung von Schmerzzuständen zu dokumentieren.
Chronischer Schmerz bewirkt:
  • Verlust von Kompetenz, Selbstwirksamkeit und Lebensqualität

  • Fokussierung auf Schmerz

  • Katastrophendenken

  • Hilflosigkeit

  • Kontrollverlust

  • Sozialen Rückzug

  • Sozialen Kompetenzverlust

  • Dysphorische Verstimmung

  • Depression

  • Angst

  • Hypervigilanz

  • Schlafstörungen

Physiologie der Nozizeption

Afferente Fasern

Afferente sensorische NervenfasernNervenfasernafferente sensorische aus den Geweben der Peripherie und den Viszera unterscheiden sich durch:
In ihren Zellkörpern im Spinalganglion werden neben den zur Strukturerhaltung notwendigen Bausteinen insbesondere
  • Rezeptorproteine,

  • Neurotransmitter und

  • Neuropeptide

synthetisiert, die dann gemeinsam mit anderen Signalmolekülen durch axonale Transportvorgänge sowohl in die Peripherie als auch in die präsynaptischen Nervenendigungen in das Hinterhorn des Rückenmarks und seine analogen rostralen Strukturen transportiert werden.
Jede neuronale Aktivität in primär afferenten Fasern beeinflusst die Genexpression im Soma dieser Spinalganglienzellen und u.U. kommt es dadurch zu ausgeprägten Änderungen ihrer elektrischen Erregbarkeit (Phenotypic Switch).
Die Bedeutung der verschiedenen Rezeptoren auf dem Soma sensorischer Neuronen im Spinalganglion ist derzeit noch weitgehend unklar. Es ist durchaus vorstellbar, dass Liganden für diese Rezeptoren aus anderen Somata oder einsprossenden Fasern freigesetzt werden (Cross Talk) oder über den Blutweg zu ihren Zielstrukturen gelangen (Kap. 13.2.3; Jänig und McLachlan 2013; Jänig et al. 2014).

Nozizeptoren

NozizeptorenNozizeptoren sind freie Nervenendigungen von unmyelinisierten C- oder geringgradig myelinisierten Aδ-Fasern im Gewebe.
Multimodale Nozizeptoren (zahlenmäßig weit überwiegend) werden aktiviert durch:
  • Starke mechanische Reize

  • Thermische Reize (Hitze: ca. 43 °C; Kälte: ca. 7 °C)

  • Chemische Reize

Nozizeptoren zeigen üblicherweise keine oder nur eine sehr geringe Spontanaktivität. Eine besondere Gruppe bilden die „schlafenden“ Nozizeptoren, die erst nach einer Sensibilisierung, z.B. im Rahmen einer akuten Entzündung in Gelenken, aktivierbar werden (Schaible et al. 2011).
Die unterschiedlichen Nozizeptortypen werden durch schmerzhafte Reize häufig gemeinsam mit anderen afferenten Fasern aktiviert. Substanzen, die unterschiedliche Gruppen von Fasern erregen, erzeugen ein schmerzhaftes Hitze- oder Kältegefühl (z.B. Capsaicin und Senföl bzw. Menthol und Kohlensäure; Magerl et al. 1998). Auch eine rasch wechselnde thermische Reizung von afferenten Nervenfasern kann einen starken Schmerz auslösen. Keiner der thermischen Reize muss dazu die Schmerzschwelle überschreiten (Craig und Bushnell 1994). Die so evozierten Schmerzen bieten einen Erklärungsansatz u.a. für den typischen Brennschmerz beim Thalamussyndrom.
Die Innervation der Viszera unterscheidet sich von anderen Anteilen des Körpers durch eine deutlich geringere Dichte. Eine Dehnung von Viszera aktiviert multimodale C-Fasern und Aδ-Fasern, deren Aktivierung dann zu einem nur schwer lokalisierbaren Schmerz führt, der meist auch in andere Regionen und Gewebe, z.B. Haut, ausstrahlt (Gebhardt und Bielefeldt 2016). Überraschenderweise löst nur die Dehnung, z.B. der Harnblase, nicht aber die Durchtrennung des Gewebes eine starke nozizeptive Reaktion aus.
Nozizeptoren im Muskel sind unmyelinisierte C- (Gruppe IV) oder gering myelinisierte Aδ-Fasern (Gruppe III). Sie werden durch ATP und durch Protonen erregt. ATP bindet vorwiegend an purinerge P2X3, die auf diesen Nozizeptoren exprimiert sind. Auch Nerve Growth Factor (NGF) und Neuropeptide, die durch neurogene Inflammation (Axonreflex) im Muskel freigesetzt werden, aktivieren Nozizeptoren (Mense 2008).

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle

Derzeit sind 9 Gene bekannt, die für die α-Untereinheit (Pore des Ionenkanals) von spannungsgesteuerten Natriumkanälenspannungsgesteuerte Natriumkanäle codieren. Man unterscheidet:
  • Tetrodotoxin-(TTX-)sensitive (Nav1.1 bis Nav1.7) und

  • TTX-insensitive Natriumkanäle (Nav1.8 bis Nav1.9).

Die Verteilung der verschiedenen Isoformen und die unterschiedliche Beeinflussbarkeit ihrer Kanalkinetik durch Phosphorylierung spielen für die Erregbarkeit einer sensiblen Faser eine große Rolle. Der Besatz mit unterschiedlichen spannungsgesteuerten Natriumkanälen ändert sich unter verschiedenen pathophysiologisch relevanten Bedingungen, da die Gene für Isoformen unterschiedlich an- und abgeschaltet werden können.
Die α-Untereinheit spannungsgesteuerter Natriumkanäle besteht aus einer Proteinstruktur mit viermal wiederholtem Motiv und ist mit jeweils zwei β-Untereinheiten (beta1–3) verbunden. Natriumkanäle sind wie andere Ionenkanäle durch einen Multiproteinkomplex mit der umgebenden Membran und dem Zytoskelett des Axons funktionell eng gekoppelt.
Untersuchungen zeigen, dass spannungsgesteuerte Natriumkanäle (Nav1.8) durch ein intermediäres Stoffwechselprodukt (Methylglyoxal) des Zuckerstoffwechsels sensibilisiert werden. Hier bietet sich ein Erklärungsansatz für die vermehrte Entstehung ektopisch gebildeter Aktionspotenziale im Rahmen einer diabetischen Polyneuropathie (Bierhaus et al. 2012).
Einige Isoformen von spannungsgesteuerten Natriumkanälen finden sich bevorzugt oder ausschließlich auf Nozizeptoren. Autosomal vererbte Mutationen des spannungsgesteuerten Natriumkanals Nav1.7, der durch das SCN9A-Gen codiert wird, führen zu einer ausgeprägten Funktionserhöhung und damit zu schwer therapierbaren Schmerzen vorwiegend an Händen und Füßen (Erythermalgie). Fehlt dieser Natriumkanal, dann leidet der Patient ganz erheblich unter den Folgen seiner Schmerzunempfindlichkeit, ähnlich wie bei einer Lepraerkrankung.
Die von Oligodendrogliazellen (Schwann-ZellenSchwann-Zellen) gebildeten MyelinscheidenMyelinscheiden stehen in engem funktionellem Zusammenhang mit Ionenkanälen auf Axonen. Jede Veränderung der Myelinisierung führt zu einer veränderten Verteilung unterschiedlicher spannungsgesteuerter Natriumkanäle und dadurch zu einer veränderten Generierung und Weiterleitung von Aktionspotenzialen (Waxman und Zamponi 2014).
Nach einer Verletzung eines peripheren Nervs akkumulieren Natriumkanäle an bestimmten Stellen der Axone (Clustering) und auf ihrem Soma im Spinalganglion. Gleichzeitig kommt es zu einer massiven Abnahme spannungsgesteuerter Kaliumkanäle (vermutlich vorwiegend Kv1.4). Da die Erregbarkeit primär afferenter Nervenfasern unter diesen Umständen steigt, kommt es unter diesen Bedingungen häufiger zu einer ektopischen Auslösung von Aktionspotenzialen.

Veränderungen im peripheren Gewebe

Orthodrom in Nozizeptoren durch einen schmerzhaften Reiz oder eine Schädigung ausgelöste Aktionspotenziale laufen von einer Verzweigungsstelle der afferenten Faser aus wieder (antidrom) in das Verteilungsgebiet der Nervenfaser ein (AxonreflexAxonreflex) und setzen Signalmoleküle frei (neurogene Entzündungneurogene Entzündung). Diese Moleküle regulieren u.a. die Weite und Durchlässigkeit von Blutgefäßen, die ihrerseits auch einige dieser Moleküle ins extrazelluläre Gewebe freisetzen und so die Erregbarkeit nozizeptiver Fasern modulieren.
Die Mehrzahl dieser Signalmoleküle spielt auch für die Signalverarbeitung im ZNS eine wichtige Rolle (neurogene Neuroinflammationneurogene Neuroinflammation; Xanthos und Sandkühler 2014).

Merke

Freisetzung von:

  • Neurotransmittern

  • Glutamat, GABA, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Histamin

  • Neuropeptiden

  • Substanz P, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Somatostatin, Neuropeptid Y, Bradykinin

  • Signalmolekülen

  • ATP, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)

  • Endothelin, NO, NGF (Nerve Growth Factor)

  • DAMP (Danger-Associated Molecular Patterns), Complement, Zytokinen, Resolvinen, Lipoxinen, IgE, PAF (Platelet-activating Factor), CB (Endocannabinoid), Prostaglandinen

Freisetzung aus:

  • Makrophagen

  • Mastzellen

  • T-Zellen

  • CD4+

  • CD8+

  • Dendritischen Zellen

Diese Zellen sind Quellen und Zielstrukturen für pro-inflammatorische und antiinflammatorische Signalmoleküle.

Vermittlung der Wirkungen über die Aktivierung von:

  • Ionenkanälen

  • Metabotropen Rezeptoren

  • Transportersystemen

Ionenkanäle und Rezeptoren
TRPV1 (Transient Receptor Potential ChannelTransient Receptor Potential Channel oder Vanilloid-RezeptorVanilloid-Rezeptor) ist ein auswärts gleichrichtender Kationenkanal mit hoher Permeabilität für Kalzium, der durch Capsaicin, dem wesentlichen Inhaltsstoff von rotem Pfeffer, aktiviert wird. Nach Sensitivierung durch Protonen, ATP, Bradykinin, Prostaglandine oder NGF kann dieser Kanal auch bei Körpertemperatur aktiviert werden.
Senföl (und Capsaicin) depolarisieren Nozizeptoren durch die Aktivierung von ANKTM1-Rezeptoren, einem weiteren Mitglied der TRP-Rezeptorfamilie, das auch durch körpereigene cannabisartige wirkende Substanzen (Endocannabinoide; Kap. 13.4.9) wie Anandamid erregt wird. Nach einer Nervenverletzung oder bei diabetischer Neuropathie kommt es in peripheren Nervenfasern zu einer vermehrten Expression von TRPV1 (Davis et al. 2000; Schaible et al. 2011).
ASICS (Acid-Sensing Ion ChannelsAcid-Sensing Ion Channel) werden auf dünnen sensorischen Fasern exprimiert und durch Protonen aktiviert. Bradykinin, 5-Hydroxytryptamin (5-HT) sowie Prostaglandine erhöhen die Leitfähigkeit dieses protonensensitiven Kanals. Man kennt derzeit vier verschiedene Mitglieder (ASIC 1–4) dieser Ionenkanalfamilie, die alle vermutlich den pH-Wert des Gewebes signalisieren. Ihre Rolle für die Entstehung eines tonisch aktiven nozizeptiven Inputs aus übersäuertem Gewebe ist noch nicht sicher geklärt. Vor einiger Zeit entdeckte Peptide aus dem Gift der Mambaschlange (Mambalgine) scheinen ihre starke analgetische Wirkung über diese Rezeptoren zu vermitteln (Diochot et al. 2012, 2016).
ProstaglandineProstaglandine (PGD2, PGE2, PGF2alpha, PGI2) werden unter Entzündungsbedingungen freigesetzt und sind an der Entstehung von Hyperalgesie und Allodynie beteiligt. Nozizeptive Afferenzen exprimieren Prostaglandin-Rezeptoren (E1, E2). PGE2 verstärkt Ionenströme durch TTX-resistente Natriumkanäle (Phosphorylierung des Kanalproteins durch Proteinkinase A sowie ERK1- und ERK2-Kinasen (Extracellular Signal-Regulated Kinases) und spannungsabhängige Kalziumkanäle und inhibiert spannungsabhängige Kaliumkanäle in nozizeptiven Afferenzen. Es senkt so die Schwelle für die Auslösung von Aktionspotenzialen und führt zu höheren Entladungsraten und salvenartigen Entladungen in Nozizeptoren. Durch diese Entladungssalven wird an Synapsen im Hinterhorn z.B. vermehrt Substanz P freigesetzt (Zieglgänsberger 2009).
Nichtsteroidale Antiphlogistikanichtsteroidale Antiphlogistika blockieren die Zyklooxygenasen COX1 und COX2, zwei für die Biosynthese von Prostaglandinen essenzielle Isoenzyme. Im Rückenmark ist die mRNA der beiden COX-Isoformen konstitutiv exprimiert. Im Rahmen einer Entzündung kommt es innerhalb weniger Stunden zu einer deutlichen Hochregulation von COX2. Tierexperimentelle Untersuchungen lassen vermuten, dass COX-Inhibitoren ihre Wirkung im ZNS über inhibitorische Glyzin-Rezeptoren, die auf inhibitorischen Interneuronen exprimiert sind, auslösen. PGE2 bindet dazu an E2-Rezeptoren und inaktiviert α-3-Untereinheiten des Glyzin-Rezeptors durch Phosphorylierung. Dieser Subtyp des Glyzin-Rezeptors kommt fast ausschließlich im Hinterhorn des Rückenmarks vor. Wird dieser wichtige inhibitorische Transmitter in seiner Wirkung eingeschränkt, kommt es zur Disinhibition, d.h., nozizeptive Reize werden effektiver weitergeleitet (Harvey et al. 2004; Harvey und Yee 2013).
Bradykinin wirkt stark algetisch. Dieses Peptid sensibilisiert Nozizeptoren für andere Schmerzreize. Gewebeschäden führen zur Aktivierung des proteolytischen Enzymsystems Kallikrein, das durch Abspaltung vom Vorläuferprotein Kininogen BradykininBradykinin erzeugt. Bradykinin bindet an spezifische B2-Rezeptoren und löst einen schnell inaktivierenden Einwärtsstrom aus. Die Aktivierung von B2-Rezeptoren führt zur Aktivierung von PLC (Phospholipase C), der Arachidonsäureproduktion und über IP3 (Phosphoinositol-3-Phosphat) zur Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Speichern.
PurinePurine wie das ATP (Adenosintriphosphat) zeigen durch ihren Anstieg einen Gewebeschaden an (Freisetzung aus Keratinozyten z.B. als Erklärungsansatz für die Auslösung von Akupunktureffekten; Burnstock 2009). Nozizeptoren exprimieren ionotrope P2X- und metabotrope P2Y-Rezeptoren, die auf ATP reagieren. Die Bedeutung dieser purinergen Mechanismen für die nozizeptive Informationsübertragung wird durch die offensichtlich sehr spezifische Verteilung der Rezeptoren, die durch ATP (als Ko-Transmitter freigesetzt) und Adenosin aktiviert werden, unterstrichen (Goldman et al. 2010; Takano et al. 2012).
ZytokineZytokine werden als kurzlebige regulatorische Polypeptide von Nervenzellen und Gewebszellen bei Bedarf gebildet und binden an extrazelluläre Rezeptoren. Mikrogliazellen exprimieren den CX3CR1-Rezeptor nach einer Nervenschädigung und werden durch Fractalkin, einem konstitutiv exprimierten Chemokin, das in Neuronen produziert wird, aktiviert. Mikrogliazellen sind über diesen Neuron-Glia-Signalweg eng mit inflammatorischen und neuropathischen Reaktionen verknüpft. Das prototypische proinflammatorische Zytokin TNF-α wird nach Verletzungen von mehreren Zellarten gebildet (Kap. 13.2.4).
Trophische Faktoren (NeurotrophineNeurotrophine) werden nach einer Nervenverletzung von dedifferenzierten Schwann-Zellen gebildet und führen rasch zu profunden Änderungen an Nervenfasern. Die Rolle dieser Signalmoleküle wurde bisher meist nur in der Entwicklung des Nervensystems gesehen. Durch die Veränderung des Phosphorylierungsstatus (Neurotrophine aktivieren Tyrosinkinasen) von Nervenzellen und ihre Wirkung auf Ionentransportsysteme (Disinhibition, Abb. 13.5) gewinnen trophische Faktoren wie BDNF einen raschen und direkten Einfluss auf synaptische Übertragungsmechanismen im ZNS.
Die Schmerzunempfindlichkeit im Rahmen einer hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie (HSAN IV, CIPA) beruht auf einer autosomal rezessiv vererbten Mutation des NTRK1-Gens, das für einen Tyrosinkinaserezeptor codiert und so entscheidend an der Ausbildung und Erhaltung des nozizeptiven Systems beteiligt ist.
OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren vermitteln ihre analgetischen Wirkungen über prä- und postsynaptische Wirkmechanismen an Neuronen im ZNS und über Angriffspunkte für Opioidagonisten auf Nozizeptoren in der Peripherie. Neue Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung dieser auf Nozizeptoren exprimierten Opioidrezeptoren durch den Opioidantagonisten Methylnaltrexon die Toleranzentwicklung (Williams et al. 2013) und die Entwicklung einer opioidinduzierten Hyperalgesie (OIH) verhindert, ohne dabei die analgetische Wirkung des Opioids abzuschwächen (Corder et al. 2017). Tierexperimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine hemmende Wirkung eines Opioidagonisten nach Beendigung der Applikation (akuter Entzug) in eine Erhöhung der neuronalen Entladungstätigkeit ausmündet (Satoh et al. 1976). Diese Erhöhung der neuronalen Erregbarkeit führt dann über die Aktivierung von NMDA-vermittelten glutamatergen Wirkungen (Kap. 13.3.5) zu einer Steigerung synaptischer Übertragungsvorgänge (LTP) (Drdla et al. 2009; Sandkühler und Gruber-Schoffnegger 2012)

Neurotransmitter

L-Glutamat
  • Bildung L-GlutamatNeurotransmitterim Soma der sensiblen Neuronen im Spinalganglion

  • Aktiver Transport in die präsynaptischen Terminalen

  • Freisetzung durch Impulse aus der Peripherie

  • Aktivierung (Depolarisation) von

    • (Ionotropen) NMDA-, AMPA-, Kainat-Rezeptoren

    • Metabotropen Glutamat-Rezeptoren (Parsons et al. 2005)

Depolarisation führt über eine Signalkaskade zu:
  • Funktionellen und strukturellen Veränderungen der Nervenzellen (meist von einer Veränderung der Genexpression begleitet)

  • Verstärkung synaptischer Übertragungsmechanismen

  • Long-term Potentiation, LTP; Nervenzellen reagieren effektiver auf einen sensorischen Reiz nach wiederholter Reizung

Meist genügt bereits eine sehr kurze Reizung nozizeptiver Afferenzen, um die Effektivität erregender synaptischer Übertragungsmechanismen zwischen afferenten Fasern und spinofugalen Projektionsneuronen im Hinterhorn des Rückenmarks zu erhöhen (Arendt-Nielsen 2015; Yunus 2015). Im Tierexperiment führt eine niederfrequente elektrische Stimulation zu einer Normalisierung einer gesteigerten synaptischen Aktivität (Long-term Depression, LTD; Randic et al. 1993; Sandkühler et al. 1997). Es gibt Hinweise, dass LTD nur einen geringen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration induziert, der nicht Kinasen, sondern Phosphatasen aktiviert (Dodt et al. 1999; Ruscheweyh et al. 2011; Sandkühler und Gruber-Schoffnegger 2012; Woolf 2011).
Synaptisch freigesetztes Glutamat aktiviert intrazelluläre Proteinkinasen und phosphoryliert CREB (cAMP Responsive Binding Protein), den konstitutiv exprimierten Transkriptionsfaktor der Nervenzelle, der als wesentlicher Kopplungsfaktor zwischen synaptischer Aktivierung und Genexpression gilt. CREB-Bindungsstellen finden sich in den Promoterregionen zahlreicher Gene. Dieser Transkriptionsfaktor aktiviert nach seiner Phosphorylierung IEGs (Immediate Early Genes) wie das c-fos- und das c-jun-Gen. Die aktivierten IEGs erhöhen ihre Transkriptionsrate und bilden die Proteine Fos und Jun, die nach einer Dimerisierung ebenfalls als Transkriptionsfaktor (AP1) in dieser Signalübertragungskaskade dienen.
Substanz P
Substanz PSubstanz P und L-Glutamat sind in zahlreichen Terminalen von nozizeptiven Afferenzen ko-lokalisiert. Synaptisch freigesetzte Substanz P löst durch die Aktivierung von Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1) an Hinterhornneuronen langsame erregende synaptische Potenziale aus (Hoheisel et al. 1997). Bei allen chronischen Schmerzmodellen findet sich eine deutliche Veränderung im Neuropeptidmetabolismus. Vermutlich tragen diese Peptidwirkungen wesentlich zur zentralen Sensibilisierung benachbarter Neurone bei (Volum Transmission). Die Aktivierung von NK1-Rezeptoren sensibilisiert NMDA-Rezeptoren durch Phosphorylierung und erhöht so die intrazelluläre Ca2+-Ionenkonzentration (Zieglgänsberger 2018).
GABA
GABA (Gamma-AminobuttersäureGamma-Aminobuttersäure) spielt (gemeinsam mit Glyzin) als inhibitorischer Transmitter, der vorwiegend von segmentalen Interneuronen ausgeschüttet wird, eine Schlüsselrolle in der Verarbeitung nozizeptiver Informationen auf Rückenmarksebene (Kap. 13.3.10). Es gibt zahlreiche tierexperimentelle Hinweise dafür, dass die Blockade GABAerger Hemmung im Rückenmark zu einer Sensibilisierung von nozizeptiven Nervenzellen in Lamina 1 und 5 und zu Hyperalgesie und Allodynie führt.
Die Hemmeffekte werden vermittelt durch:
  • GABAA-Rezeptoren (ionotrop)

  • GABAB-Rezeptoren (metabotrop)

Die Aktivierung des GABAA-Rezeptors löst eine Erhöhung der Cl--Ionen-Permeabilität aus, die zu einer Hyperpolarisation führt (inhibitorisches postsynaptisches Potenzial, Early IPSP; Abb. 13.5).
Der GABAB-Rezeptor (typischer Agonist: Baclofen; Lioresal®) vermittelt eine langsame Hyperpolarisation (Late IPSP). GABAB-Rezeptoren finden sich dicht gepackt im Hinterhorn, vorwiegend auf primär-afferenten C-Fasern und postsynaptisch auf spinofugalen Projektionsneuronen (Melin et al. 2013).

Spinofugal projizierende Neurone

Sensorische Afferenzen aus der Peripherie und den inneren Organen enden mit ihren präsynaptischen Terminalen an spinofugal projizierenden Neuronenspinofugal projizierende Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks oder den analogen Strukturen im verlängerten Mark (Kuner 2015).
Die Einteilung nach Rexed unterscheidet im Rückenmark (nach Lage des Somas) 6 Laminae. Afferenzen:
  • Lamina 1, 2 und 5 – C- und Aδ-Fasern

  • Lamina 2 und 3 – fast ausschließlich C-Fasern

  • Lamina 1, 3, 4 und 5 – auch nichtnozizeptive Afferenzen

Die Einteilung der Laminae nach der Lage des Somas ist nur begrenzt hilfreich, da dies das Ausbreitungsgebiet der Dendriten nicht berücksichtigt. Die Dendriten von Nervenzellen in Lamina 5 mit der größten Dichte an synaptischen Kontakten breiten sich beispielsweise bis in Lamina 2 (Substantia gelatinosa) aus.
Axone aus Lamina 1 und 5 bilden den Hauptanteil spinofugaler Projektionen (Basbaum et al. 2009). Sie steigen größtenteils als Tractus spinothalamicus kontralateral (anterolateral) über den Lemniscus medialis zum Thalamus auf.
Über Kollateralen, die ins Vorderhorn und über mehrere Segmente nach rostral und caudal projizieren, aktivieren diese Projektionsneurone auch Neurone in ihrer näheren Umgebung. Tierexperimentell lässt sich nachweisen, dass es z.B. unter dem Einfluss einer Monarthritis nach einigen Stunden zu einer massiven Zunahme der ipsi- und kontralateralen neuronalen Aktivität im Hinterhorn des Rückenmarks mit Ausdehnung in das Vorderhorn, den Thalamus und den Neokortex kommt (Schadrack et al. 1999). Der Einfluss einer Aktivierung einer Hinterwurzel bleibt also nicht auf das Segment beschränkt. Es gibt sogar Evidenz dafür, dass besonders ausgeprägte Veränderungen (microRNA; Targets: spannungsgesteuerte Natrium- und Kalziumkanäle, purinerge P2X-Rezeptoren) in nicht unmittelbar betroffenen Spinalganglienzellen auftreten (von Schack et al. 2011).

WDR-Neurone

Neurone in Lamina 1 und 5 (Lamina-1-NeuroneLamina-1-Neurone nur bei Entzündung; Kap. 13.3.8) sind häufig vom multirezeptiven Wide-Dynamic-Range-Typ (WDR-NeuroneWDR-Neurone). Diese multirezeptiven Neurone reagieren auf schmerzhafte und nicht schmerzhafte Reize und steigern ihre Entladungsaktivität bei einer Zunahme der Reizintensität. Die Unterscheidung von WDR-Neuronen und „nozizeptiv-spezifischen Neuronen“ ist schwierig, da bereits geringe Änderungen des Membranpotenzials die Aktivierbarkeit dieser Neurone stark beeinflussen. So werden Neurone, die vorher nur durch starken Druck aktivierbar waren (nur scheinbar „nozizeptiv-spezifisch“), unter dem lokalen Einfluss geringer Mengen Glutamat depolarisiert und können dann auch durch leichte Berührung oder Haarbewegungen aktiviert werden, da nun vorher unterschwellige synaptische Signale die Auslöseschwelle für Aktionspotenziale erreichen. Erwartungsgemäß werden diese Neurone unter dem Einfluss des inhibitorischen Transmitters GABA weniger erregbar bzw. unerregbar (Melnechuk 1978; Zieglgänsberger und Herz 1971).
WDR-Neurone sind multirezeptiv. Sie erhalten konvergenten synaptischen Zustrom aus:
  • Haut

  • Muskel

  • Gelenk

  • Gefäßsystem

  • Meningen

  • Intestinum

Bei einer Entzündung im Intestinum nimmt z.B. die Sensitivität für leichte Berührungsreize der Haut zu (Referred Pain). Wird ein Teil dieser konvergierenden erregenden Afferenzen durch ein Lokalanästhetikum ausgeschaltet, nimmt die Erregbarkeit dieser Neurone ab und die aktivitätsabhängige Genexpression in diesen Neuronen wird reduziert.
Tierexperimentell wurde gezeigt, dass es nach einer Nervenverletzung an WDR-Neuronen zu ausgeprägten funktionellen (Vergrößerung von Excitatory Postsynaptic Potentials, EPSPs) und strukturellen neuroplastischen Veränderungen an ihren Dendriten und Spines kommt (Cao et al. 2017; Tang et al. 1999).

Rezeptive Felder

Bei zahlreichen Nervenzellen im Hinterhorn des Rückenmarks und analogen Anteilen des Trigeminuskomplexes lassen sich durch sensorische Reizung in der Peripherie transiente Depolarisationen (EPSPs) und überschwellige Entladungen auslösen (rezeptive Felderrezeptive Felder). Steigern diese Neurone ihre Erregbarkeit, dann dehnt sich ihr rezeptives Feld in der Peripherie aus. Auch bei einer anhaltenden Erregbarkeitssteigerung z.B. im Gefolge einer Entzündung kommt es zu einer solchen Expansion rezeptiver Felder von Rückenmarksneuronen. Die Übererregbarkeit und das Ansprechen auf Signale über das ursprüngliche rezeptive Feld hinaus bleiben langfristig selbst nach Wegfall oder Blockade des auslösenden Reizes bestehen.
Die erregenden rezeptiven Felder der meisten dieser Neurone im Hinterhorn sind asymmetrisch von inhibitorischen rezeptiven Feldern begrenzt. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass eine elektrische Reizung dieser inhibitorischen Felder zu einer länger anhaltenden Unterdrückung der Aktivität spinofugaler Projektionsneurone führt. Inhibitorische Wirkungen lassen sich auch durch Reizung von Sehnen, Muskeln und Gelenken auslösen (Melnechuk 1978; Zieglgänsberger und Herz 1971; Zieglgänsberger 1986).
Aus diesen Überlegungen lassen sich Erklärungsansätze für verschiedene therapeutische Maßnahmen ableiten (z.B. transkutane elektrische Nervenstimulation, TENS; Akupunktur). Es ist davon auszugehen, dass eine transiente Unterdrückung neuronaler Aktivität von Hinterhornneuronen z.B. durch TENS, akut wirkende Analgetika und Akupunktur bei Patienten auch zum Abbau zentraler Sensibilisierung führt (Baeumler et al. 2015; Burnstock 2009).
Bindet GABA an GABAA-Rezeptoren (in adulten Systemen, in vivo), kommt es zu einem Einstrom von Cl--Ionen (und Bikarbonat-Ionen). GABAerge Hemmung neuronaler Entladungstätigkeit wird durch Hyperpolarisation des Membranpotenzials oder auch durch eine lokale Leitfähigkeitserhöhung (Shunting) der postsynaptischen Membran vermittelt. Die hyperpolarisierende Wirkung durch die Aktivierung von GABAA-Rezeptoren (Cl--Ioneneinstrom) kommt nur bei einer vergleichsweise niedrigen intrazellulären Cl--Ionen-Konzentration zustande. Um eine effektive Hemmung aufrechtzuerhalten, ist eine Chloridextrusion durch Transporter notwendig (Abb. 13.5).

Deszendierende Bahnsysteme

Deszendierende neuronale Bahnsystemedeszendierende Bahnsysteme nehmen ihren Ursprung vorwiegend aus Strukturen des Mittelhirns und des Hirnstamms und beeinflussen Hinterhornneurone direkt oder über die Aktivierung von segmentalen Interneuronen. Die Aktivität dieser Bahnsysteme führt dabei nicht zu einer unspezifischen Abnahme der neuronalen Entladungen im Rückenmark. Tiere können beispielsweise noch auf Berührung reagieren, obwohl ihre Schmerz-Flucht-Reflexe deutlich abgeschwächt sind.
Neurone aus dem Nucleus-Raphe-Komplex schicken ihre serotonergen (5-HT-)Axone über den lateralen Funiculus nach kaudal und wirken über verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen auf Neurone in Laminae 1, 2 und 5, wo sie offensichtlich unterschiedliche schmerzrelevante Wirkmechanismen beeinflussen.
Das periaquäduktale Grau (PAG) hat vermutlich keine direkten spinalen Projektionen, sondern entfaltet seine Hemmwirkung auf spinale Neurone indirekt über den Nucleus-Raphe-Komplex.
Verschiedene Kerngebiete aus dem Pons, insbesondere aus dem Locus coeruleus, schicken noradrenerge Fasern nach kaudal, die, ähnlich wie Fasern aus den Raphe-magnus-Kerngebieten, vorwiegend hemmend über die Aktivierung von α-2-Adrenorezeptoren auf spinale Neurone wirken. Neben den oben aufgeführten gibt es noch weitere, tierexperimentell nachgewiesene deszendierende Bahnsysteme (u.a. cholinerge, dopaminerge), die auf die neuronale Entladung spinofugaler Neurone meist hemmend wirken. Opioide verstärken diese Hemmwirkungen (Mazo et al. 2015; Niesters et al. 2014; Suzan et al. 2013).
Deszendierende Bahnsysteme und die Rolle von Stress
Die Möglichkeit, deszendierende BahnsystemeStressSchmerz durch absteigende hemmende neuronale Bahnen zu kontrollieren, ist ein grundlegender Mechanismus, der im Übergang vom akuten zum chronischen Schmerz gestört ist. Dies lässt sich z.B. durch den Mechanismus der StressanalgesieStressanalgesie testen, bei dem durch einen akuten Stressor das absteigende schmerzhemmende System aktiviert wird. In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass ein defizitäres absteigendes Schmerzhemmsystem Chronifizierung vorhersagt und typisch für chronische Schmerzzustände ist (Nahman-Averbuch et al. 2016; Yarnitsky et al. 2008, 2012; Yarnitsky 2015). Dieses System wird auch durch frühkindlichen Stress beeinträchtigt. Dies könnte den engen Zusammenhang von chronischen Schmerzzuständen und Traumatisierung erklären (Hermann et al. 2006; Tesarz et al. 2015, 2016). Stress beeinflusst überdies Lern- und Gedächtnisprozesse und könnte insbesondere das Verlernen aversiver Gedächtnisinhalte wie z.B. von Schmerz beeinträchtigen (Elsenbruch und Wolf 2015; Kap. 13.4.1 und Kap. 13.4.2).

„Gating“

Neuronale, gliale, endokrine und immunologische Faktoren modulieren den nozizeptiven Input an der ersten Integrationsebene im ZNS („GatingGating“) (Abb. 13.1).
Am „Gating“ beteiligte Neurotransmitter/Modulatoren:
  • Aktivierend

    • Glutamat

    • Substanz P

  • Hemmend

    • GABA

    • Glyzin

    • Endorphine

    • Endocannabinoide

    • Monoamine

    • Neurosteroide

Nervenzellen und die sie umgebenden Gliazellen (möglicherweise auch Endothelzellen in der Umgebung von Blutgefäßen) produzieren Faktoren, die auf die neuronale Erregbarkeit Einfluss nehmen (Xanthos und Sandkühler 2014). Eine gesteigerte Schmerzempfindung entwickelt sich entweder als Ergebnis einer erniedrigten Reizschwelle der Nozizeptoren (primäre HyperalgesieHyperalgesie) oder neuroplastischer Veränderungen im ZNS (sekundäre Hyperalgesie).
Es ist vorstellbar, dass auch über endokrine Einflüsse die Schmerzempfindung stark beeinflusst wird (z.B. im Rahmen einer FibromyalgieFibromyalgie). So gibt es Hinweise dafür, dass die menopausale Umstellung des Endokriniums eine Abschwächung dieser Kontrollmechanismen auslöst. Eine daraus resultierende erhöhte Schmerzempfindlichkeit, wie sie z.B. für die Fibromyalgie typisch ist, könnte dann zu schmerzhaften Muskelverspannungen, Schlafstörungen, Gereiztheit, innerer Anspannung und Depression führen.

Antichronifizierungssysteme

Es gibt zahlreiche, insbesondere tierexperimentelle Hinweise, dass „AntichronifizierungssystemeAntichronifizierungssysteme“ die Entwicklung neuronaler Überaktivität in schmerzrelevanten Systemen („Schmerzmatrix“) begrenzen.
Vermutlich verhindern neuronale Schaltkreise wie
  • das Endorphinsystem,

  • das Endocannabinoidsystem,

  • Neurosteroide,

  • GABAerge/glyzinerge und

  • monaminerge deszendierende Bahnsysteme,

dass nicht aus jedem akuten Schmerz chronische Schmerzzustände entstehen.

Dendriten und Spines

Strukturelle und funktionelle Vorgänge an Dendriten und ihren kleinen Fortsätzen, den Spines, stehen heute im Mittelpunkt molekularer Ansätze, GedächtnismechanismenGedächtnismechanismen im Gehirn aufzuklären (Attardo et al. 2015; Dodt et al. 2007, 2013; Yuste und Denk 1995). Auf SpinesSpines, an denen vorwiegend erregende Synapsen ansetzen, wirken noch zahlreiche weitere Signalmoleküle u.a. von Gliazellen (Transport und Aufnahme), dem Immunsystem und extrazellulären Matrixstrukturen, wie den perineuronalen Netzen.
Perineuronale Netzeperineuronale Netze sind extrazelluläre Matrixproteine vorwiegend in der Umgebung des Somas und der proximalen Dendriten. Sie finden sich besonders dicht auf Parvalbumin-positiven „Fast Spiking“ GABAergen Interneuronen, deren Rolle u.a. in der weiträumigen Synchronisation hochfrequenter Gamma-Oszillationen gesehen wird. Perineuronale Netze spielen auch für die Bewahrung aversiver Engramme eine wichtige Rolle (Gogolla et al. 2009). Der Auf- und Umbau perineuronaler Netze wird durch neuronale und gliale Faktoren gesteuert und schränkt die neuronale Plastizität nach Abschluss einer frühen Entwicklungsphase (Critical Period) erheblich ein. Es gibt Anhaltspunkte, dass es möglich sein könnte, den Einfluss dieser Strukturen auf Neurone rückgängig zu machen und neuroplastische Wirkungen wieder zu verstärken (Sorg et al. 2016).
Die KurzzeitspeicherungKurzzeitspeicherung von Information in DendritenDendriten erfolgt durch Modulation der synaptischen Übertragung. Neuere Untersuchungsergebnisse legen nahe, dass daran, wie auch bei der Langzeitspeicherung, eine De-novo-Proteinsynthese beteiligt ist. Entgegen früheren Annahmen integrieren Dendriten synaptische Signale und leiten sie nicht nur passiv zum Soma der Nervenzelle weiter. Aktionspotenziale, die durch das Axon weitergeleitet werden, laufen auch retrograd (Backfiring, Backpropagating) in Dendriten ein und öffnen u.a. verschiedene spannungsabhängige Kalziumkanäle sowie ligandengesteuerte und spannungsabhängige Ionenkanäle (NMDA). Abhängig von einem engen zeitlichen Fenster, kommt es zu einer Verstärkung oder einer Abschwächung synaptischer Potenziale.
Chronischer StressStresschronischer führt zu einer Rückbildung von Dendriten und zu einem Verlust von Spines u.a. in limbischen Strukturen wie dem Hippocampus (Vermehrung in anderen limbischen Strukturen wie der Amygdala). Diese Veränderung ist mit Defiziten in kognitiven Leistungen verbunden. Bei chronischen Schmerzpatienten kommt es, verbunden mit einer Reduktion von Spines, zu einem Verlust grauer Substanz im Frontalkortex und im Thalamus (Chen und Baram 2016; Radley et al. 2006; Valet et al. 2009). Spines unterliegen einem kontinuierlichen Wandel (Caroni et al. 2012). Dieser wichtige Turnover (phasisch, hormongesteuert) nimmt im erwachsenen Nervensystem zwar etwas ab, steht aber offensichtlich lebenslang zur Verfügung.

Gliazellen

OligodendrogliazellenOligodendrogliazellen im ZNS (Schwann-Zellen in der Peripherie) ummanteln mit ihren Myelinscheiden Axone und stehen eng mit deren Energiestoffwechsel in Verbindung (Feldman et al. 2017; Nave 2010; Tzvetanova und Nave 2014). Gliazellen sind integrale Bestandteile von Stoffwechsel- und Transportsystemen und stehen in enger Beziehung zu synaptischen Übertragungsmechanismen (Magistretti und Allaman 2015).
Das Gehirn macht etwa 2% unseres Körpergewichts aus, beansprucht aber etwa 20% unseres Energiebedarfs. Glukose ist das wichtigste Energiesubstrat. Sowohl Astrozyten als auch Neurone sind an Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung in verschiedenen Hirnarealen in unterschiedlicher Gewichtung beteiligt. Glukose kann direkt oder nach Umwandlung in Laktat, das dann von Astrogliazellen an Neurone weitergegeben wird, zur Bildung von ATP genutzt werden. Gezielte Eingriffe in diese Wiederaufnahme- und Transportprozesse bieten möglicherweise neue therapeutische Optionen.
Die makrogliale Steuerung des Gefäßsystems (BOLD-Signal beim fMRI dient als Surrogatmarker für neuronale Aktivität) und das mikrogliale Immunsystem reagieren sehr rasch und nachhaltig auf schmerzhafte Reize mit einer Veränderung der Expression zahlreicher Signalmoleküle (Grace et al. 2014). In tierexperimentellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass eine Abschwächung einer mikroglialen Aktivierung durch Minocyclin neuropathische Schmerzen anhaltend reduzieren kann (Chang und Waxman 2010; Abb. 13.5).

Konsequenzen für Klinik und Praxis

Operante Konditionierung und belohnungsrelevante neuronale Schaltkreise

Merke

ChronifizierungsvorgängeChronifizierungsvorgänge werden durch den rechtzeitigen und konsequenten Einsatz entsprechender Therapiealgorithmen verhindert oder abgeschwächt.

Klinische und experimentelle Untersuchungen liefern überzeugende Hinweise, dass die Schmerzwahrnehmung ein dynamischer Prozess ist, in den die Auswirkungen früherer Erfahrungen und Erlebnisse einfließen. Bis in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts hinein dominierte die Vorstellung, das Schmerzgefühl entstehe vermittels eines weitgehend passiven und starren Übertragungssystems, das die von peripheren Nervenfasern aufgenommenen Signale praktisch unverändert über den Thalamus zur Großhirnrinde weiterleite. Neue Wege zur Schmerzkontrolle taten sich erstmals auf, als Melzack und Wall (1965) ein Schmerzmodell entwickelten, das von einer aktiven Rolle des Gehirns ausging (Gate Control Theory of PainGate Control Theory of Pain) und das, trotz einiger im Lichte neuer Erkenntnisse der Neurowissenschaften nicht mehr haltbaren Annahmen, klinisch relevant bleibt.
Die International Association for the Study of Pain (IASP) definierte kurz nach ihrer Gründung (1974) SchmerzSchmerz als ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung verknüpft ist. Sie betrachtete Schmerz als eine Submodalität der somatischen Sensibilität, die im Gegensatz zu Hunger oder Durst auf einen Teil des Körpers lokalisiert wird, in dem sie wahrgenommen wird. Dabei kann der Begriff „Schmerz“ einen Gefühlszustand oder ein Sinneserlebnis beschreiben. Diese frühe Definition enthält noch keine direkten Hinweise auf Lernvorgänge oder neuronale Plastizität.
In den 1970er-Jahren schlug der Psychologe W. E. Fordyce (1976) ein operantes Lernmodell chronischer Schmerzen vor (Main et al. 2015). Das operante Modell postuliert, dass akutes „Schmerzverhalten“ wie Humpeln unter die Kontrolle externer Verstärkerkontingenzen kommt und so zur Chronifizierung beiträgt. Schmerzverhalten kann direkt positiv, z.B. durch Aufmerksamkeit, verstärkt, aber auch durch negative Verstärkung wie z.B. Abnahme von Schmerz bei Medikamenteneinnahme aufrechterhalten werden. Mangelnde Belohnung von gesundem Verhalten kann ebenfalls hierzu beitragen. Diese operante Verstärkung von Schmerzverhalten hat vermutlich ihre neurophysiologische Grundlage in einem neuronalen Schaltkreis zwischen dem Nucleus accumbens und dem präfrontalen Kortex, der von der Arbeitsgruppe von Vania Apkarian (Baliki et al. 2015) als wichtig für die Schmerzchronifizierung beschrieben wurde. Als wichtige Schaltstellen für Belohnungslernen spielen neben dem Nucleus accumbens auch Anteile des Striatums eine wichtige Rolle in der Erzeugung von Vorhersagefehlern, die motiviertes Verhalten steuern. Bei einer Untersuchung an Jugendlichen zeigte sich, dass Schmerzsymptome auf der Basis entsprechender Hirnreaktion vorhergesagt werden können. Besonders dorsale Anteile des Striatums scheinen mit der Rückmeldung von Belohnungsreizen eng verknüpft zu sein. Der Einfluss auf das Belohnungssystem wird durch opioiderge Mechanismen moduliert (Nees et al. 2017).

Schmerzgedächtnis

Die Steigerung der Entladungsaktivität von Projektionsneuronen im Hinterhorn des Rückenmarks nach nozizeptiver Reizung ist für die Entstehung eines „Schmerzgedächtnisses“ wesentlich – ist jedoch nicht mit dem „SchmerzgedächtnisSchmerzgedächtnis“ gleichzusetzen.
Aversive Reize aktivieren limbische Strukturen, in denen Handlungsstrategien festgelegt werden. Es ist dabei unerheblich, ob es sich um somatische oder soziale Reize handelt (Eisenberger et al. 2003; Eisenberger 2012). Bleibt ein akuter Schmerz durch eine suffiziente Schmerztherapie weitgehend unter Kontrolle, baut der Patient weniger Angst auf. Er erlebt Selbstwirksamkeit und entwickelt zunehmend Vertrauen in schmerztherapeutische Maßnahmen, die so im weitesten Sinne anxiolytisch wirksam werden.
Zu den hervorstechendsten klinischen Beispielen neuronaler Plastizitätneuronale Plastizität zählen Amputationspatienten, die in ihrem Phantomglied mitunter ähnliche oder identische Schmerzen empfinden wie zuvor in dem Körperteil, als es noch vorhanden war. Phantomschmerz tritt gehäuft dann auf, wenn vor der Amputation bereits starke Schmerzen bestanden. Fehlt eine Extremität bereits von Geburt an, kommt es zu keinem PhantomschmerzPhantomschmerz(-gefühl).
Eine Amputation führt zu nachhaltigen Reorganisationsvorgängen, u.a. im primär somatosensorischen Kortex. Nach einer Armamputation werden die somatosensorischen Repräsentationsfelder im Neokortex von Arealen z.B. aus dem Kinn- und Mundbereich übernommen. Es kommt zu einer funktionellen Verstärkung von erregenden Synapsen und möglicherweise auch zum Aufbau neuer Verbindungen durch Auswachsen neuer Axone (Sprouting). Durch gezielte sensorische Stimulation lassen sich kortikale Reorganisationen, die u.U. maßgeblich an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Phantomschmerzen beteiligt sind, reduzieren oder sogar vermeiden. Hier ist es besonders wichtig, dass möglichst früh z.B. myoelektrische Prothesen eingesetzt werden.
Die Inzidenz von Phantomschmerz bleibt relativ niedrig, wenn man Patienten vor der Amputation durch Epiduralanästhesie oder ein Opioid schmerzfrei macht und so das zentrale Sensibilisierungspotenzial gegenüber Schadreizen rechtzeitig herabsetzt. Durch örtliche und spinale Anästhesie, Opioide oder entzündungshemmende Wirkstoffe lassen sich auch postoperative Probleme mit schmerzhaften Narben oder Phantom- und Stumpfschmerzen vermindern.
Emotionales Lernen und die Aufrechterhaltung von Chronizität
Emotionale Faktoren, emotionales Lernendie schon lange als wichtige Modulatoren von Schmerz erkannt wurden, werden zunehmend als Prädiktoren von ChronizitätChronizität, Prädiktoren identifiziert (Thieme et al. 2004). Sowohl Angst als auch Depression können zur Sensibilisierung für Schmerz führen und schmerzhemmende Prozesse beeinträchtigen. Aversives emotionales Lernen, bei dem ein zunächst neutraler Reiz zum Gefahrensignal für Angst und Schmerz wird, dürfte hier eine besondere Rolle spielen. Hier steht vor allem die Furcht vor Schmerz bei Bewegung (Kinesiophobie) im Vordergrund (Vlaeyen und Linton 2000). Patienten mit chronischen Schmerzen haben gelernt, Signale von drohendem Schmerz zu überschätzen und Sicherheitssignale zu unterschätzen. So nimmt bei Patienten mit FibromyalgieFibromyalgie Schmerz in negativen emotionalen Situationen etwas stärker zu als bei Gesunden. Diese Patienten sind nicht in der Lage, Schmerz durch positive Emotionen zu hemmen (Kamping et al. 2013). Diese erhöhte negative Emotionalität auf Kosten appetitiver Prozesse könnte ein grundlegender Chronifizierungsfaktor sein. Neurophysiologische Untersuchungen zeigen, dass neuronale Schaltkreise, die ursprünglich in die Verarbeitung nozizeptiver Signale involviert sind, zunehmend auch in die Verarbeitung von Emotionen einbezogen werden (Hashmi et al. 2013).
Diese Befunde legen nahe, dass es verschiedene Zeitverläufe von ChronifizierungsmechanismenChronifizierungsmechanismen gibt, bei denen unterschiedliche Faktoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten wirksam werden (Baliki und Apkarian 2015). Daher ist es wichtig, diese unterschiedlichen Mechanismen zu unterschiedlichen Zeitpunkten sorgfältig zu erfassen, um eventuell Untergruppen zu identifizieren und entsprechende Therapiealgorithmen für diese Patienten zu entwickeln. Abb. 13.6 zeigt die dynamischen Interaktionen multipler Faktoren. Hier ist es insbesondere vordringlich, Faktoren zu identifizieren, die Resilienz ggf. verstärken (Cousins et al. 2015; Kap. 13.4.4).
Multimodale Therapie

Merke

Ein wichtiger Unterschied:

Bei akuten Schmerzen kommt der Arzt meist zum Patienten, bei chronischen Schmerzen kommt ein meist frustrierter Patient zum Arzt.

Zu Beginn einer multimodalen TherapieSchmerzmultimodale Therapiemultimodale Therapie erhält der Patient üblicherweise gleichzeitig mit anderen Maßnahmen eine Medikation, die ihn möglichst verlässlich schmerzfrei hält. Da Schmerz, Angst und Depression in ihrer Entstehung eng miteinander verknüpft sind, können synergistische Effekte zwischen AnalgetikaAnalgetika und „Ko-AnalgetikaKo-Analgetika“ (s.u.) erwartet werden. Da diese Patienten unter Schlafstörungen leiden, meist einen sehr dysphorischen Eindruck machen und deutliche Zeichen eines sozialen Rückzugs zeigen, werden sie häufig nicht auf die geklagten Schmerzen, sondern auf eine möglicherweise vorliegende psychische Problematik untersucht (Arnold et al. 2009, 2014, 2015; Baron et al. 2007; Casser et al. 2013; Frettloh et al. 2009; Kamper et al. 2014; Nagel et al. 2012; Treede et al. 2011).
Statt auf die alleinige Gabe von Analgetika wird die Therapie im Verlauf vermehrt ihren Schwerpunkt auf „Ko-Analgetika“ (Antidepressiva, Antiepileptika) und auf die Förderung der Extinktion von schmerzassoziierten Inhalten durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen setzen:
  • Pharmakologische Interventionen:

    • Analgetika/Ko-Analgetika (Antidepressiva, Antiepileptika; synergistische Effekte durch unterschiedliche Angriffspunkte)

    • Cannabis (Extinktionstraining wird effektiver, wenn es mit einer niedrigen Dosis Cannabis kombiniert wird; Kap. 13.4.9)

    • D-Cycloserin (Verstärkung NMDA-Rezeptor-vermittelter L-Glutamatwirkungen; noch weitgehend experimentell)

  • Verhaltenstherapeutische Trainingsverfahren (u.a.):

    • Operante Gruppentherapie

    • Expositionstraining

    • Sensorisches Diskriminationstraining

    • Neurofeedback

    • Spiegeltherapie (Zusammenfassung: Moseley und Flor 2012)

Die Therapie chronischer Schmerzen muss dem Patienten ein multimodales Angebot machen, das vor allem auf eine Revision des Schmerzgedächtnisses abzielt. Ziel einer multimodalen Therapie ist die Modifikation einer dysfunktionalen Kognition. Das Gedächtnis lässt sich durch neue Engramme (Re-LearningSchmerzRe-LearningRe-Learning) zum „Vergessen“ bewegen. Neue Erfahrungen können neue positive Erwartungshaltungen schaffen. Dabei verschwindet das alte Verhaltensrepertoire allmählich, indem es durch neue Inhalte überlagert wird (Kap. 13.4.3). Wichtig ist dabei, dass die vom Patienten erwarteten Schmerzen in der therapeutischen Lernphase ausbleiben und er einen sogenannten Vorhersagefehler erlebt. Dieser zeigt dem Patienten, dass etwas Neues möglich ist, und korrigiert so seine Erwartungshaltung. Der Patient erhält mit dieser neuen Erfahrung ein „Safety-Signal“, das seine Resilienz verstärkt.
Während dieser pharmakologisch gestützten Verhaltenstherapie soll der Patient erkennen, dass er wieder aktiv werden kann. Das Erlebnis der deutlichen Schmerzlinderung oder sogar Schmerzfreiheit ist für dieses Therapiekonzept außerordentlich wichtig. Hilflosigkeit und Kontrollverlust betreffen eher ältere Menschen, die sich ärgern und darüber trauern, dass sie bestimmte Dinge nicht mehr können. Diese Patienten ertragen gelegentlich andere starke Schmerzen scheinbar ungerührt, fürchten sich aber davor, z.B. von ihrem Sitz aufzustehen oder einige Schritte zu gehen.
Da auch akute aversive Reize limbische Strukturen aktivieren, in denen eventuell dann angstgeprägte Handlungsstrategien festgelegt werden, ist eine adäquate und effiziente Behandlung akuter Schmerzen auch dann notwendig, wenn die Erfahrung lehrt, dass diese meist nach kurzer Zeit spontan wieder abklingen würden.
Bei allen im Zusammenhang mit chronischen Schmerzzuständen ergriffenen Maßnahmen muss darauf geachtet werden, dass sie nicht nur kurzfristig eingesetzt werden dürfen. Fehlgeschlagene Therapieversuche wirken als Nocebo. Stress, der in dieser Konstellation wirksam ist, kann zu stressinduzierten Erkrankungen führen. Angsterkrankungen und affektive Störungen wie die Depression gelten heute als stressinduzierte Erkrankungen (Kap. 13.2.6). Extremer Stress kann zu Symptomen einer posttraumatischen Stresserkrankung mit Steigerung der Aktivität der Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) führen (Joëls und Baram 2009). Es gibt sehr detaillierte Erklärungsansätze aus der Grundlagenforschung, wie es durch eine Modulation der Affinität des Steroidrezeptors zu Reaktionen des Stresshormonsystems kommt (Schmidt et al. 2010, 2011).
Ein wichtiges Element der Therapie chronischer Schmerzpatienten ist die Vermeidung von Durchbruchschmerzen. Hilfreich sind dabei Schmerzmittel, deren Wirkspiegel über möglichst lange Zeit konstant bleibt. Die Gabe retardierter Analgetika sollte nach einem strikten Zeitschema erfolgen. Unter einer Behandlung mit akut wirkenden Analgetika mit kurzer Halbwertszeit oder einer Bedarfsmedikation zur Kupierung von Schmerzdurchbrüchen wird der Patient u.U. zunehmend auf das Wiederauftreten des Schmerzes (End-of-Dose-EffektEnd-of-Dose-Effekt) konditioniert und entwickelt eine negative Erwartungshaltung. Er wartet dann – durch die Art und Weise der Therapie konditioniert – praktisch auf das Wiederauftreten des Schmerzes.
Eine AngstkonditionierungAngstkonditionierung kann auch durch das Führen eines Schmerztagebuches gefördert werden, in dem nur negative Erfahrungen festgehalten sind – quasi als Stütze des chronifizierenden Schmerzgedächtnisses. Nützlicher erscheint folgendes Vorgehen: Der Patient dokumentiert, was er ohne Schmerzen bzw. bei erträglichen Restschmerzen wieder leisten und unternehmen kann und wie viele Stunden er ungestört schläft. Die Aufmerksamkeitsfokussierung auf den Schmerz wird z.B. auch durch häufiges Nachfragen und -tasten nach schmerzhaften Körperregionen (z.B. myofasziale Triggerpunkte) verstärkt. Es ist zu befürchten, dass allein durch solche Maßnahmen auch in vorher weniger empfindlichen Körperregionen Schmerzen erzeugt werden können und zu entsprechenden Abwehrreaktionen gegen das Palpieren führen. Zur Katastrophisierung tragen oft auch Partner der Patienten bei, indem sie deren Probleme aus Mitgefühl und Überfürsorglichkeit dramatisieren. Grundsätzlich sollte sich der chronische Schmerzpatient möglichst wenig mit der Erwartung von Schmerzen beschäftigen. Die Erfahrung lehrt, dass die Suche nach Zuwendung ein Grundbedürfnis eines kranken Menschen ist, um mit der Angst – Symptom und Motor der Krankheit – fertigzuwerden. Negative Emotionalität führt dabei zur weiteren Einengung des aktuellen Repertoires von Kognition und Verhalten. Nur positive Emotionen sind mit einer Erweiterung des Denkens und Handelns und dem Aufbau stärkerer Ressourcen verbunden.
Multimodale Therapie:
  • Weniger aversiver Input durch

    • Analgetika/Ko-Analgetika

    • Stimulation hemmender Systeme

  • Neuer Input durch

    • „Enriched Environment“*

    • Physikalische Therapie

    • Psychologische Betreuung

    • Resilienzverstärkung

    • Achtsamkeitsbasierte kognitive Interventionen

  • *„Enriched Environment“:

    • Positive soziale Interaktion

    • Emotionale Unterstützung

    • Stress-, aber nicht spannungsfreie Atmosphäre

    • Neue Herausforderungen

    • Auswahlmöglichkeiten

Re-Learning

Das Gehirn hat keine „Löschtaste“. Es lässt sich aber durch neue Lernvorgänge (Re-LearningSchmerzRe-LearningRe-Learning) zum „Vergessen“ (Extinktion) bewegen. Das alte Verhaltensrepertoire schwindet, indem es durch neue Inhalte überlagert wird. Eine Schmerzreduzierung wirkt als sehr starker Motivator auch für andere, gleichzeitig durchgeführte Maßnahmen. Das Wiedererlangen der Selbstwirksamkeit ist ein wesentlicher Bestandteil des Therapiekonzeptes. Schmerzfrei und entspannt im Stufenbett zu liegen und die Verantwortung an das betreuende Personal zu delegieren, bringt den Patienten nicht weiter. Re-Learning ist kontextspezifisch und muss daher realitätsnah erfolgen: Der Patient muss im Hinblick auf seine eigene Lebenswirklichkeit, seinen Beruf und seine Freizeitaktivitäten rehabilitiert werden (Haase et al. 2012).
Neue Ergebnisse aus Untersuchungen mit bildgebenden Techniken lassen den Schluss zu, dass eine konsequente Steigerung des sensorischen Inputs durch ein „Enriched Environment“ die Aktivität in neuronalen Netzwerken nachhaltig beeinflusst und die Möglichkeit für anhaltende Engrammbildung eröffnet. In Tierexperimenten wurde gezeigt, dass durch ein „Enriched Environment“ das Gehirngewicht zunimmt, sich die Spines und Dendriten von Nervenzellen verändern und es in einigen Hirnregionen sogar zur Bildung neuer Nervenzellen (adulte Neuroneogenese) kommt. (Notabene: Die Lernfähigkeit des Gehirns bleibt auch im Alter erhalten.)
In Zukunft wird das Re-Learning wahrscheinlich mit Substanzen gefördert werden können, die das Lernen unterstützen. In Tierversuchen wurden diese sogenannten Neuroenhancer schon erfolgreich erprobt. Hier besteht aber ein mögliches Problem. Es hat sich in früheren Untersuchungen gezeigt, dass Tiere, deren Lernfähigkeit durch die Expression zusätzlicher Glutamatrezeptoren (NMDA) gesteigert wurde, rascher chronische Schmerzen entwickeln (Tang et al. 1999).

Angstgeprägte Erwartungshaltung

Bei Patienten mit chronischenSchmerzangstgeprägte Erwartungshaltung SchmerzchronischerSchmerzen spielen Angst und Hilflosigkeit eine dominierende Rolle und erzeugen das Gefühl des Ausgeliefertseins. Die Fähigkeit, Schmerzen zu ertragen, wird stark von kulturellen und sozialen Faktoren beeinflusst, während die individuelle Schmerzschwelle genetisch vorgegeben ist. Chronische Schmerzpatienten leben ständig in der Erwartung von wiederauftretenden Schmerzen, während Sportler und Masochisten unter den jeweils gegebenen Bedingungen keine Angst entwickeln und keine typischen Reaktionen auf den allem Augenschein nach massiven nozizeptiven Einstrom zeigen. Durch Angst konditionierter Schmerz kann durch akustische, visuelle und olfaktorische Umgebungsreize ausgelöst und verstärkt werden. Diese Reize rufen die Erinnerung an frühere Schmerzerfahrung wach und verstärken den Leidensdruck. Wer chronische Rückenschmerzen hat, wird bestimmte Bewegungen in einem bestimmten Kontext vermeiden und bestimmte Dinge nicht mehr tun, obwohl er grundsätzlich dazu in der Lage wäre.
Eine wichtige Rolle für die biopsychosozialen Komponenten chronischer Schmerzzustände spielen:
  • Anhaltende Alltagsbelastung

  • Lebensschicksale

  • Attributionsstile

  • Coping-Verhalten

  • Alter

  • Vigilanz

  • Primärer/sekundärer Krankheitsgewinn

Merke

Insbesondere das ärztliche Verhalten bei früheren Konsultationen beeinflusst die biopsychosozialen Komponenten chronischer Schmerzzustände.

Placebo

Merke

Bei allen medizinischen und psychotherapeutischen Behandlungen treten Placebowirkungen auf und führen zu anhaltenden Verhaltensänderungen. Der schmerzlindernde PlaceboeffektPlaceboeffekt ist eine unbewusste Aktivierung endogener (u.a. opioiderger) Systeme durch engagierte Behandler und kein unlauterer Täuschungsversuch.

Die Überzeugung des Arztes von der Wirksamkeit der Medikation verstärkt den Wirkeffekt beim Patienten. Ängstliche Patienten reagieren stärker auf die suggestiven Effekte von Placebos als Patienten ohne Angst. Bei Patienten mit starken kognitiven Einschränkungen, z.B. bei einer fortgeschrittenen Demenz, nimmt die Placebowirkung ab.
Assoziative Lernvorgänge bei PlacebowirkungenPlacebowirkung sind abhängig von:
  • Suggestibilität

  • Erwartung

  • Hoffnung

  • Persönlichkeitsvariablen

  • Kontext

  • Vorerfahrung

Lernvorgänge im Rahmen einer therapeutisch relevanten Placebowirkung hängen wesentlich von der Verabreichungsform und den (möglichst exakten) Einnahmeanweisungen ab. So sind Injektionen und Infusionen deutlich wirksamer als oral verabreichte Kapseln oder Tabletten und Salben besser wirksam als Tabletten. Sehr kleine und sehr große Tabletten sind besonders wirksam und weiße Tabletten nicht so wirksam wie farbige, die auch noch spezifische Wirkungen suggerieren (blaue Pillen sedieren, rote oder pinkfarbene wirken stimulierend und gut bei Schmerzen). Eine höhere Dosierung und ein unangenehmer Geschmack wirken stärker als ein angenehmer. In diese Lernvorgänge werden auch die Rahmenbedingungen (Ort, Applikationsart, Therapeut), unter denen die Maßnahmen bereits erfolgreich waren, einbezogen und bestimmen dann zunehmend den Therapieerfolg (Sinke et al. 2017).

Schlaf

Eine schlechte SchlafqualitätSchmerzSchlafSchlafSchmerz (besonders Störung des Tiefschlafs, Slow-Wave-Sleep) bzw. Schlafentzug beeinträchtigen die Lernfähigkeit (Yang und Gan 2012; Yang et al. 2014) und untergraben so ein Therapiekonzept, das auf Re-Learning beruht. Eine adäquate Behandlung der Schlafstörung ist daher wichtig. Patienten, die wegen ihrer Schmerzen dauerhaft schlecht schlafen, weil sie falsch oder unzureichend therapiert werden, erleiden kognitive Einbußen und bleiben hinter ihren intellektuellen Möglichkeiten zurück.
BenzodiazepineBenzodiazepine führen zu einer massiven Verstärkung GABAerger Hemmmechanismen, die sich in hohem Maße negativ auf Lernvorgänge auswirkt. Benzodiazepine sind zur Behandlung der Angst und eventuell der Schlafstörung nur als sehr kurze Krisenintervention gerechtfertigt. In der Dauertherapie führen sie zur Störung des Schlafprofils und zu kognitiven Einbußen wie Störungen der Selbstreflexion und der Fähigkeit zum Re-Learning, was die Therapie von chronischen Schmerzen sehr erschwert (Horlemann und Zieglgänsberger 2009).

Transkranielle Stimulation

Es gibt zahlreiche Hinweise, dass eine transkranielle Magnetstimulationtranskranielle MagnetstimulationSchmerztranskranielle Magnetstimulation zu anhaltenden Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit führt (Tremblay et al. 2016). Etablierte Therapiekonzepte für diese nichtinvasive Technik gehen von einem direkten Einfluss auf synaptische Übertragungsmechanismen aus. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass erregende glutamaterge und hemmende GABAerge neuronale Netzwerke nachhaltig beeinflusst werden können (Pashut et al. 2014). Repetitive Magnetstimulation führte zu einer Verminderung hemmender Neurotransmission durch GABAerge Synapsen (Lenz et al. 2016; Letzkus et al. 2015). Dieser Effekt wird auf eine Destabilisierung wichtiger postsynaptischer Ankermoleküle (Gephyrin-Aggregate) für den GABAA-Rezeptor zurückgeführt (Tyagarajan und Fritschy 2014). Der abschwächende Effekt auf hemmende synaptische Prozesse schließt vermutlich neben der Aktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle und NMDA-Rezeptoren auch einen Einfluss auf Genexpression, Proteinbiosynthese und Interaktionen mit Mitochondrien ein (Lenz et al. 2016).
Die Rolle von Gliazellen bei den durch repetitive Magnetstimulation ausgelösten Wirkungen auf das neurovaskuläre System ist noch weitgehend ungeklärt. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft insbesondere Untersuchungen mit optogenetischen Methoden helfen werden, den Einfluss repetitiver Stimulation durch Magnetfelder auf neuronale Aktivität in unterschiedlichen Netzwerken genauer zu erfassen.
Therapeutisch relevant ist die Möglichkeit, dass die Verminderung hemmender synaptischer Prozesse und die Ausbildung von kontext- und verhaltensspezifischer Bahnung einer assoziativen Plastizität z.B. bei Re-Learning-Prozessen im Rahmen einer multimodalen Therapie gefördert werden. Im Hinterhorn des Rückenmarks würde sich aber eine Reduzierung GABAerger Hemmung vermutlich negativ auswirken, da der nozizeptive Einstrom aus der Peripherie begünstigt würde (Gating, Kap. 13.3.10).
Wie die repetitive Magnetstimulation führt auch eine transkranielle Gleich- und Wechselstromstimulation zu anhaltenden Veränderungen neuronaler Aktivität (Nitsche und Paulus 2011). Bei dieser Technik scheint insbesondere die Position der Elektroden maßgebend für den Effekt zu sein. Diese Technik wird derzeit nicht nur in der Schmerztherapie, sondern auch in der Therapie von Schlaganfallfolgen und Depression angewendet.

Perioperative Schmerztherapie

Die Gabe von Analgetika und die Anwendung von Lokalanästhetika während und nach einer Operation sind heute guter klinischer Standard. Sie fördern nicht nur die Patientenzufriedenheit, sondern sind eine wichtige angst- und stressreduzierende Maßnahme, die insbesondere dann wichtig wird, wenn der Patient sich weiteren Operationen unterziehen muss. Es gibt eindeutige Hinweise dafür, dass eine adäquate perioperative Schmerztherapieperioperative Schmerztherapie nicht nur kurzfristig den postoperativen Schmerz reduziert und so die Lebensqualität des Patienten steigert, sondern auch stressbedingte Komplikationen verhindert (Pogatzki-Zahn und Meissner 2015). Da neuroplastische Veränderungen im Rückenmark selbst unter leichter Allgemeinnarkose ausgelöst werden können, ist eine konsequente Anwendung dieser präventiven Maßnahmen immer angezeigt.
Eine klinisch relevante prophylaktische Wirkung einer Prämedikation z.B. mit Opiaten und/oder Lokalanästhesie auf den postoperativen Schmerz wird immer noch kontrovers diskutiert. Eine kurze schmerzfreie Phase z.B. unmittelbar vor einer Amputation ist vermutlich nicht in der Lage, bereits lange vorher entstandene Engramme zu löschen (Schmerzgedächtnis).

Cannabinoide – Endocannabinoide

Seit dem 10. März 2017 ist es Ärzten Cannabinoidein Deutschland erlaubt, cannabinoidhaltige Arzneien zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung zu verschreiben.
Körpereigene cannabisartig wirkende Stoffe wie Anandamid und 2-Arachidonylglycerol (2-AG), sogenannte EndocannabinoideEndocannabinoide, interagieren in limbischen Strukturen mit Bindungsstellen (CB1 und CB2), die auch auf Haschisch und Marihuana ansprechen und u.a. das Vergessen aversiver Reize z.B. chronischer Schmerzen beeinflussen (Marsicano et al. 2002) sowie Nervenzellen vor schädlicher Überaktivierung schützen (Marsicano et al. 2003). CB1- und CB2-Rezeptoren zählen zu den häufigsten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im ZNS, die THC (Tetrahydrocannabinol) binden (Domenici et al. 2006). Diese durch Cannabis oder Endocannabinoide ausgelösten extinktionsfördernden und neuroprotektiven Mechanismen im ZNS sind vergleichsweise noch wenig erforscht, stellen aber einen faszinierenden neuen Ansatzpunkt für die Therapie chronischer Schmerzen dar (Azad et al. 2003, 2004).
Im Gegensatz zu den Opioidpeptiden, die von Peptidpräkursormolekülen durch enzymatische Spaltung gebildet und dann synaptisch aus Terminalen freigesetzt werden, stammen die (derzeit) bekannten Liganden für CB1- und CB2-Rezeptoren aus dem Arachidonsäuremetabolismus. Sie werden durch synaptische Aktivität lokal gebildet, diffundieren als retrogrades Signal auf die präsynaptischen Terminale zurück und reduzieren die Transmitterfreisetzung (u.a. von Glutamat und GABA). Cannabinoide aktivieren auch den TRPV1-Rezeptor auf Nozizeptoren. Transgene Tiere, denen der CB1-Rezeptor fehlt, haben eine kaum veränderte Schmerzschwelle, reagieren aber auf wiederholte Schmerzreize mit einer sehr ausgeprägten Erregungssteigerung. Wird bei diesen Tieren ein aversiver Reiz mit einem Tonsignal konditioniert, dann können sie im Unterschied zu intakten Tieren diese Assoziation nur noch schwer auflösen (Marsicano et al. 2002).

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