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B978-3-437-21152-2.00015-3

10.1016/B978-3-437-21152-2.00015-3

978-3-437-21152-2

Histopathologisches Grading der neuroendokrinen Neoplasien nach WHO (2010)

Tab. 15.1
WHO-Klassifikation 2010 Histologische Differenzierung Ki67-Index (Mitoserate)
Neuroendokriner Tumor G1 Hoch ≤ 2 %
(< 2 Mitosen/10 HPF1)
Neuroendokriner Tumor G2 Hoch 3–20 %
(2–20 Mitosen/10 HPF)
Neuroendokrines Karzinom G3
  • kleinzelliger Typ

  • großzelliger Typ

Niedrig > 20 %
(> 20 Mitosen/10 HPF)
MANEC
(gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom)
Hyperplastische und präneoplastische Läsionen

1

HPF: high power fields

Charakteristika der neuroendokrinen Tumoren des Magens

Tab. 15.2
Typ 1 Typ 2 Typ 3
Anteile der NEN des Magens in % 70–80 5–6 14–25
Tumoreigenschaften Meist klein (<1–2 cm), multiple Tumoren in 65 % der Fälle Meist klein (<1–2 cm), multiple Tumoren Meist groß (> 2 cm), einzelne Tumoren
Begleitende Merkmale Chronische atrophische Gastritis Gastrinome/MEN-1-Mutation Keine
Pathologie Häufig NET G1 NET G1-G2 NEC G3
Serum-Gastrin-Spiegel Erhöht Erhöht Normal
Magensaft-pH Deutlich erhöht Deutlich verringert Normal
Metastasen in % 2–5 10–30 50–100

KlassifikationNEN, neuroendokrine NeoplasienHormonhypersekrektionssyndrome der NEN nach Herkunftsort und hormoneller AktivitätKarzinoid-SyndromGastrinomInsulinomWhipple-TriasGlukagonomVIPomGHRHomACTHomSomatostatinomPPomNeurotensinomCCKom

Tab. 15.3
Syndrom/Tumor Sezerniertes Hormon Tumorlokalisation Symptome
Karzinoid-Syndrom Serotonin Ileum, Appendix, Pankreas, Rektum, Bronchialsystem Flush, Diarrhö, Endokardfibrose, Bronchospasmus
Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) Gastrin Pankreas, Duodenum, Magen Refluxkrankheit, Peptische Ulzera, Diarrhö, Säurehypersekretion
Insulinom Insulin Pankreas Whipple-Trias: Neuro-Hypoglykämie, niedriger Blutzucker, Besserung nach Glukosezufuhr
Glukagonom Glukagon Pankreas Nekrolytisches migratorisches
Erythem, Diabetes mellitus,
Gewichtsverlust
VIPom (Verner-Morrison-Syndrom) VIP (Vasoaktives intestinales Peptid) Pankreas Wässrige Diarrhö, Hypokaliämie-Achlorhydrie-Syndrom (WDHA)
GHRHom/GRFom GHRH/GRF (Growth-Hormon Releasing Hormone/Growth-Hormon Releasing Factor) Pankreas Akromegalie-Syndrom
ACTHom/CRHom ACTH/CRH (Adrenokortikotropes Hormon/Corticotropin-Releasing-Hormon) Pankreas, Bronchialsystem Cushing-Syndrom
Somatostatinom Somatostatin Pankreas, Duodenum Diabetes mellitus, Steatorrhoe, Diarrhö
PET mit Sekretion von Kalzitonin Kalzitonin Pankreas Unspezifisch (Diarrhö)
PET mit Sekretion von Renin Renin Pankreas Unspezifisch (Hypertonie)
PET mit Sekretion von luteinisierendem Hormon Luteinisierendes Hormon Pankreas Anovulation, Virilisation (Frauen); verminderte Libido (Männern)
PET mit Sekretion von Erythropoetin Erythropoetin Pankreas Polyzythämie
PET mit Sekretion von IGF Insulinwachstumsfaktor Pankreas Hypoglykämie
PPom
(nicht funktionell)
Pankreatisches Polypeptid
(nicht funktionell aktiv)
Pankreas Unspezifisch
Neurotensinom
(nicht funktionell)
Neurotensin Pankreas Unspezifisch
CCKom Cholezystokinin Pankreas Gastrinomähnliche Symptome
PET mit Sekretion von PTHrP Parathormon related Peptide Pankreas Hyperkalzämie

TNM-Klassifikation für gastrointestinale neuroendokrine Neoplasien nach ENETS bzw. UICC

Tab. 15.4
TNM-Kategorien Beschreibung
T für alle Lokalisationen Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
(m) Bei multiplen Tumoren
T Magen
T1 Tumor infiltriert Lamina propria oder Submukosa und ist in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria oder Subserosa oder ist in größter Ausdehnung > 1 cm
T3 Tumor infiltriert die Serosa
T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen
T Duodenum/Ampulla/Proximales Jejunum
T1 Tumor infiltriert Lamina propria oder Submukosa und ist in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria oder ist in größter Ausdehnung > 1 cm
T3 Tumor infiltriert Pankreas oder Retroperitoneum
T4 Tumor infiltriert Peritoneum oder andere Organe
T Unteres Jejunum/Ileum
T1 Tumor infiltriert Mukosa oder Submukosa und ist in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria oder ist in größter Ausdehnung > 1 cm
T3 Tumor infiltiert Subserosa
T4 Tumor infiltriert Peritoneum oder andere Organe
T Pankreas
Nach ENETS
T1 Tumor beschränkt auf Pankreas und in größter Ausdehnung ≤ 2 cm
T2 Tumor beschränkt auf Pankreas und in größter Ausdehnung 2–4 cm
T3 Tumor beschränkt auf Pankreas und in größter Ausdehnung > 4 cm oder infiltriert Duodenum oder Ductus hepaticus communis (DHC)
T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen (Magen, Milz, Kolon, Nebenniere) oder große Blutgefäße (Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior)
Nach UICC/AJCC
T1 Tumor beschränkt auf Pankreas und in größter Ausdehnung ≤ 2 cm
T2 Tumor beschränkt auf Pankreas und in größter Ausdehnung > 2 cm
T3 Tumorausbreitung jenseits des Pankreas, keine Infiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior
T4 Infiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior
T Appendix
Nach ENETS
T1 Tumor infiltriert Submukosa und Muscularis propria und ist in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T2 Tumor infiltriert Submukosa, Muscularis propria und/oder minimal (max. 3 mm) Subserosa/Mesoappendix und ist in größter Ausdehnung ≤ 2 cm
T3 Tumor infiltriert Subserosa/Mesoappendix tief (> 3 mm) und/oder ist in größter Ausdehnung > 2 cm
T4 Tumor infiltriert Peritoneum/andere Organe
Nach UICC/AJCC
T1a Tumor ist in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T1b Tumor ist > 1 cm aber in größter Ausdehnung ≤ 2 cm
T2 Tumor ist > 2 cm aber in größter Ausdehnung ≤ 4 cm oder Ausbreitung in das Zoekum
T3 Tumor ist > 4 cm oder Ausbreitung in das Ileum
T4 Tumor perforiert Peritoneum oder infiltriert andere angrenzende Organe oder Strukturen, z. B. Bauchwand und Skelettmuskulatur
T Kolon/Rektum
T1 Tumor infiltriert Mukosa oder Submukosa
T1a Tumor in größter Ausdehnung ≤ 1 cm
T1b Tumor in größter Ausdehnung 1–2 cm
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria oder ist in größter Ausdehnung > 2 cm
T3 Tumor infiltriert Subserosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe
T4 Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen und/oder perforiert viszerales Peritoneum
N für alle Lokalisationen Regionäre Lymphknotenmetastasen
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regioniären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen
M für alle Lokalisationen Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

Stadiengruppierung für gastrointestinale neuroendokrine Neoplasien

Tab. 15.5
Stadium TNM
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
IIA T2 N0 M0
IIB T3 N0 M0
IIIA T4 N0 M0
IIIB Jedes T N1 M0
IV Jedes T Jedes N M1

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien (GEP-NET)

Gastroenteropankreatische NEN, neuroendokrine Neoplasienneuroendokrine Tumoren (GEP-NET) bilden eine heterogene Gruppe von Neoplasien und haben in der Regel ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen System. Die Tumorzellen weisen sowohl Merkmale endokriner als auch neuronaler Zellen auf. Gemäß der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) bedeutet „neuroendokrin“ im Zusammenhang mit einer neoplastischen Erkrankung die Expression von neuroendokrinen Markern in Tumorzellen.

Die allgemeinen Bezeichnungen KarzinoidKarzinoid oder NeuroendokrinomNeuroendokrinom für neuroendokrine Neoplasien werden heute nicht mehr verwendet.

Aufgrund der Seltenheit gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren ist die evidenzbasierte Datenlage sehr eingeschränkt. Die Angaben zu Diagnostik und Therapie folgen überwiegend den Leitlinien und Empfehlungen der ENETS sowie der ESMO (European Society of Medical Oncology).

Grundlagen

Häufigkeiten und Arten

Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts treten selten auf. Sie stellen etwa 0,5–2 % aller Neoplasien und 1 % aller gastrointestinalen Tumoren dar. Eine aktuelle Erhebung aus Kanada, die Daten von 5.619 NET-Patienten aus dem Zeitraum von 1994 bis 2009 analysierte, zeigt eine steigende Inzidenz von 2,48 auf 5,86 Fälle pro 100.000 pro Jahr.
NET können in jeder Altersgruppe vorkommen, wobei die höchste Inzidenz ab einem Alter über 50 Jahren vorliegt. Eine Ausnahme bilden die NET der Appendix, die gehäuft in einem Alter um 40 Jahre auftreten.
Es gibt verschiedene Prinzipien zur Einteilung der neuroendokrinen Neoplasien (NEN).
Einteilung nach Histologie
Die WHO-Klassifikation basiert auf der histologischen Differenzierung sowie dem Proliferationsindex (Ki-67 oder MIB-1) zur Risikostratifizierung (Tab. 15.1). Die WHO-Klassifikation unterteilt die gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (NEN), die potenziell alle maligne sind, in zwei Untergruppen:
  • hoch differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET),

  • gering differenzierte neuroendokrine KarzinomeKarzinomneuroendokrines (NEC),

  • sehr selten treten gemischte adeno-neuroendokrine Karzinome (MANECMANEC) auf,

  • hyperplastische und präneoplastische Läsionen als Vorläuferläsionen von NET.

Einteilung nach Lokalisation
Entsprechend ihrer Primärlokalisation werden die neuroendokrinen Neoplasien eingeteilt in Tumoren:
  • des Magens,

  • des Duodenums,

  • des Jejunums/Ileums,

  • der Appendix,

  • des Zäkums/Kolons,

  • des Rektums und

  • des Pankreas.

Die ENETS klassifiziert die Tumoren wie folgt und gibt entsprechend dieser Gruppen Therapieempfehlungen:
  • gastroduodenale Tumoren: Magen, Duodenum,

  • funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren (F-p-NET) und nicht funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren (NF-p-NET),

  • neuroendokrine Neoplasien (NEN) des Jejunums und Ileums,

  • neuroendokrine Neoplasien der Appendix,

  • kolorektale neuroendokrine Neoplasien,

  • hochgradige gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren und neuroendokrine Karzinome,

  • Fernmetastasen von intestinalen NEN, von NEN des Pankreas und des Bronchialsystems sowie NEN unbekannter Primärtumoren.

Pankreatische endokrine Neoplasien
Pankreatische endokrine NEN, neuroendokrine Neoplasiendes PankreasTumoren (PET) können sporadisch oder im Rahmen hereditärer Syndrome auftreten. Die hereditären Tumoren treten üblicherweise in jüngeren Jahren auf als die sporadischen.
Es werden funktionelle und nicht funktionelle pankreatische Tumoren unterschieden.
Die häufigsten funktionellen NET sind GastrinomeGastrinom und Insulinome, die hier konkret besprochen werden. Alle übrigen werden zusammenfassend als seltene funktionelle pankreatische Tumoren abgehandelt. Gastrinome sind im Duodenum oder Pankreas lokalisiert. In seltenen Fällen treten sie in anderen abdominalen Organen (Magen, Leber, Gallengang, Ovar) oder extraabdominal (Herz, kleinzelliger Lungenkrebs) auf. Die Inzidenz von Gastrinomen beträgt 0,5–2/1 Million pro Jahr. InsulinomeInsulinom sind neuroendokrine Neoplasien, die nahezu ausschließlich im Pankreas vorkommen. Die Inzidenz liegt bei 1–3/1 Million pro Jahr, von denen weniger als 10 % maligne sind. Sie können in jedem Alter entstehen, treten jedoch vermehrt im 5. Lebensjahrzent und häufiger bei Frauen auf. Es handelt sich meist um kleine Tumoren (82 % < 2 cm, 47 % < 1 cm). Seltenere pankreatische NET sind meist im Pankreas aber auch an anderen Organen lokalisiert. Zu ihnen gehören VIPome, Somatostatinome, GRHome, ACTHome und pankreatische NET, die Karzinoid-Syndrome oder HyperkalzämieHyperkalzämie verursachen. Jeder Tumor ist mit spezifischen und teilweise auch unspezifischen Symptomen assoziiert. Die seltenen funktionellen Tumoren können zudem 5 weitere Syndrome beinhalten: pankreatische Tumoren mit einer Sekretion von Kalzitonin, Renin, luteinisierendem Hormon, Erythropoetin und Insulinwachstumsfaktor (IGF). Der Großteil der Patienten präsentiert sich mit Metastasen in der Leber (40–90 %). Somatostatinome können im Pankreas oder im oberen Dünndarm auftreten. Die duodenalen Formen sind jedoch nur selten mit einem funktionellen Syndrom (Somatostatinom-Syndrom) assoziiert. Das Somatostatinom existiert praktisch nicht, im Anglo-Amerikanischen Sprachraum werden als Somatostatinome somatostatinexprimierende NEN bezeichnet, dies ist nicht gleichbedeutend mit einer Sekretion. Somatostatin wird nur experimentell im Blutkreislauf bestimmt. In Deutschland konnte in einer Umfrage bisher kein Somatostatinom identifiziert werden. Eine neue Funktionalität ist das CCKom – ein cholezystokininproduzierender Tumor.
Neuroendokrine Tumoren des Magens und des Duodenums
Neuroendokrine Tumoren des MagensNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Magens werden in 3 verschiedene Typen unterteilt (Tab. 15.2). Sie sind größtenteils nicht funktionell und entstehen aufgrund einer Hyperplasie der ECL-Zellen (enterochromaffin-like). Die jährliche Inzidenz von neuroendokrinen Tumoren des Magens von Typ 1 und 2 liegt bei etwa 0,2 pro 100.000 Einwohner. Häufiger kommen Tumoren vom Typ 1 vor (70–80 %). Sie sind in der Regel gutartig. Typ-2-Tumoren sind viel seltener. Sie sind in bis zu 35 % der Fälle bei Diagnosestellung bereits metastasiert. Tumoren vom Typ-3 zeigen ein noch höheres malignes Potenzial. Bei 50–100 % Patienten liegen bei Diagnosestellung Metastasen vor. Typ-1-Tumoren treten häufiger bei Frauen auf und 70–80 % werden im 5. und 7. Lebensjahrzehnt diagnostiziert. Kleine NET des Magens sind im Allgemeinen asymptomatisch. Obwohl in der Literatur weniger als 1 % der Patienten mit atypischem Karzinoid-Syndrom über Beschwerden klagt, zeigt die klinische Erfahrung, dass Typ-1-Tumoren häufiger mit Dyspepsie und Anämie assoziiert sind, ähnlich einer atrophischen Gastritis.
Neuroendokrine Tumoren des DuodenumsNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Duodenums stellen 1,8–3,8 % aller neuroendokrinen Neoplasien dar. 90 % der duodenalen NEN sind nicht mit einem funktionellen Syndrom assoziiert, obwohl > 95 % gastrointestinale Peptide oder Amine synthetisieren. Von den funktionellen duodenalen NEN verursachen die meisten ein ZES, einige ein Karzinoid-Syndrom und wenige ein anderes Syndrom. Größtenteils entstehen sie im proximalen Duodenum und bei etwa 40–60 % liegen Lymphknotenmetastasen vor. Ein Teil der duodenalen NEN entwickelt sich in der periampullären Region (20 %) und unterscheidet sich deutlich von den anderen duodenalen Tumoren.
Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und des Ileums
Die größte Gruppe der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) sind gut differenzierte NET des Dünndarms (Karzinoide).
Die Inzidenz von neuroendokrinen Neoplasien des Jejunums und Ileums liegt bei 0,67–0,81/100.000 Einwohner pro Jahr. Sie repräsentieren etwa 30–50 % aller Dünndarm-Tumoren. Der Altersdurchschnitt von Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose beläuft sich auf 60 bis 65 Jahre. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines NEN, neuroendokrine Neoplasiendes Jejunums und des IleumsNEN im Dünndarm besteht bei Menschen, bei denen ein Angehöriger ersten Grades von dieser Erkrankung betroffen ist. Neuroendokrine Neoplasien im Jejunum oder Ileum sind in der Regel nicht mit einem MEN-1-Syndrom assoziiert. Eine Häufung dieser Tumoren innerhalb einer Familie tritt selten auf.
Neuroendokrine Neoplasien und Becherzellkarzinoide der Appendix
Neuroendokrine Tumoren der Appendix zeigen eine Inzidenz von 0,15/100.000 pro Jahr. Sie werden etwas häufiger bei Frauen als bei Männern, in einem durchschnittlichen Alter von 40–50 Jahren, diagnostiziert. Deutlich häufiger fallen sie im Rahmen einer Appendektomie auf mit einer Rate von 3–5/1.000 Appendektomien. Die meisten Tumoren (70 %) sind lokalisiert an der Appendixspitze.
Daneben gibt es Becherzellkarzinoide. Diese Tumoren der Appendix werden abgegrenzt von den Appendix-NEN, neuroendokrine Neoplasiender AppendixNEN. Sie gehören zu den gemischten adenoneuroendokrinen Karzinomen (MANEC) und sind biologisch ein Subtyp der Adenokarzinome. Aufgrund der Seltenheit gibt es nur wenige Daten und die meisten Angaben zur Behandlung basieren auf Expertenmeinungen.
BecherzellkarzinoideBecherzellkarzinoide treten mit einer Inzidenz von 0,01–0,05/100.000 pro Jahr auf. Weitere epitheliale Neoplasien der Appendix werden in Kap. 5 besprochen. Etwa zwei Drittel der Becherzellkarzinoiode werden zufällig im Rahmen einer Appendektomie oder einer Ileozökalresektion diagnostiziert. Sie treten vorwiegend im 5. Lebensjahrzehnt auf. Lokalisiert sind sie meist im mittleren Drittel der Appendix und können eine AppendizitisAppendizitis verursachen. Etwa 10 % der Tumoren sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert in Leber, Ovarien oder Peritoneum.
Kolorektale neuroendokrine Neoplasien
Kolorektale neuroendokrine Tumoren stellen etwa 4–7 % der neuroendokrinen Tumoren dar. In den letzten Jahren ist eine steigende Inzidenz von rektalen NET festzustellen.
Die histologische Klassifikation erfolgt nach den WHO-Kriterien. Hereditäre Tumorsyndrome sind bei kolorektalen neuroendokrinen Tumoren sehr selten.
Einteilung nach Funktionalität
Etwa 40 % aller GEP-NET führen aufgrund ihres Potenzials zur autonomen Sekretion von Peptidhormonen und biogenen Aminen und damit zu spezifischen Symptomen. Sie werden als funktionell aktive Tumoren bezeichnet, in Abhängigkeit vom Hormon z. B. als Insulinome, Glukagonome. Als häufigstes Hormonsekretionssyndrom tritt das Karzinoid-Syndrom auf.
Nicht funktionelle NEN, neuroendokrine Neoplasiendes Kolons und des RektumsNEN kommen häufiger vor und führen zu unspezifischen Symptomen. Sie lassen sich pathologisch nicht von den funktionell aktiven NEN unterscheiden. Zwar können sie ebenfalls Hormone enthalten, setzen diese jedoch nicht frei oder die sezierten Hormone oder Peptide verursachen keine spezifischen Symptome.
In allen Lokalisationen können funktionelle und nicht funktionelle NEN auftreten. In Tab. 15.3 sind die verschiedenen Hormonhypersekretionssyndrome mit den entsprechenden Symptomen zusammengefasst. Funktionelle NEN können auch zwei oder mehr funktionelle Syndrome ausbilden, dies kann im Lauf der Tumorerkrankung geschehen. Die meisten funktionellen Syndrome sind mit einer höheren Tumorlast assoziiert außer die Insulinome.
Familiäre neuroendokrine Tumoren
Neuroendokrine Neoplasien treten auch im Rahmen hereditärer Syndrome auf. Meist handelt es sich dabei um Neoplasien des Pankreas. Zu den genetischen Erkrankungen mit NEN-Manifestation gehören:
  • multiple endokrine Neoplasie Typ 1 und 2 (MEN-1),

  • Von Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL),

  • tuberöse Sklerose (TSC),

  • NeurofibromatoseNeurofibromatose (NF1, 2).

Genetische Tests werden nach einer genetischen Beratung nach bewährter Methodik durchgeführt.
Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1)
Der Erbgang der multiplen endokrinen NeoplasieMEN-1 ist autosomal-dominant. Es handelt sich um Mutationen im MEN-1-Gen, das auf dem langen Arm von Chromosom 11 liegt (11q13). Das Gen kodiert das Tumorsuppressorgen Menin.
Das sogenannte MEN-1-Syndrom ist durch eine syn- oder metachrone Entwicklung von gut differenzierten Tumoren der Nebenschilddrüsen, des Pankreas, Duodenums und der Hypophyse gekennzeichnet. Zudem haben MEN-1-Patienten ein höheres Risiko für einen neuroendokrinen Tumor des Bronchialsystems und des Thymus, für Nebennierentumoren, dermale Tumoren, Schilddrüsenerkrankungen und Hirnhauttumoren. Ein Hyperparathyreoidismus ist die häufigste Erstmanifestation eines MEN-1-Syndroms.
Bei etwa 20–25 % der Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) liegt eine MEN-1-Mutation vor. In etwa 70–100 % der Fälle ist dafür ein duodenales Gastrinom verantwortlich. ZES-Patienten werden daher nach Möglichkeit auf eine MEN-1-Mutation getestet. Verdacht auf eine MEN-1-Mutation bei ZES-Patienten besteht bei:
  • bereits aufgetretener Endokrinopathie beim Patienten oder einem Familienmitglied,

  • wiederkehrenden Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren,

  • vorangegangener Nierenkolik oder Nephrolithiasis,

  • aufgetretener Hyperkalzämie oder einem Syndrom aufgrund eines pankreatischen NET,

  • Vorliegen von multiplen pankreatischen oder duodenalen NET,

  • Vorliegen von karzinoiden Tumoren von Thymus, Lunge oder Magen.

Von den Insulinomen sind etwa 5 % mit einem MEN-1-Syndrom assoziiert. Bei Insulinom-Patienten besteht der Verdacht auf ein MEN-1-Syndrom, wenn persönlich oder in der Familie bereits eine Endokrinopathie aufgetreten ist (insbesondere Hyperparathyreodismus), wenn gleichzeitig ein Gastrinom oder ein anderer funktioneller/nicht funktioneller pankreatischer NET vorhanden ist. Auch bei multiplen Insulinomen oder wiederkehrender Erkrankung nach Resektion kann von einer MEN-1-Mutation ausgegangen werden.
Bei den Patienten mit nicht funktionellem pankreatischem Tumor sind nur wenige hereditär bedingt. Allerdings entwickeln 19 % der MEN-1-Patienten einen nicht funktionellen Tumor mit einer Inzidenz von 3 %, 34 % und 53 % im Alter von 20, 50 und 80 Jahren. Diese Patienten haben ein schlechteres Überleben als MEN-1-Patienten ohne pankreatische Beteiligung. Die Tumorgröße korreliert bei ihnen mit der Häufigkeit von Fernmetastasen. Patienten mit kleinerem Tumor haben eine bessere Prognose.
Genetische Tests
Ein Gentest wird in folgenden Fällen in Betracht gezogen:
  • familiäre Vorbelastung,

  • Verdacht auf MEN-1 aufgrund der klinischen oder labordiagnostischen Daten,

  • Vorliegen multipler Tumoren.

Der Gentest umfasst eine Sequenzierung des kompletten Gens und seiner Spleißvarianten.
Vor der genetischen Untersuchung muss gemäß Gendiagnostikgesetz eine humangenetische Beratung stattfinden.
Bei Gastrinom-Patienten ist ein DNA-Test hinsichtlich einer Keimbahnmutation nur angezeigt, wenn die Familienanamnese oder klinische bzw. labormedizinische Befunde auf MEN-1, VHL, tuberöse Sklerose oder multiple Tumoren schließen lassen. Dies gilt auch für Insulinom-Patienten. Bei Insulinom-Patienten stellen Vorläuferläsionen im peritumoralen pankreatischen Gewebe zudem eine Indikation für einen Gentest dar. Bei Patienten mit seltenen pankreatischen Tumoren kommt ein Gentest in Frage bei positiver MEN-1-Familienanamnese, bei verdächtigem klinischem Befund, wenn multiple Tumoren vorliegen oder wenn Vorstufen vorhanden sind. Die genetische Analyse ist nur angezeigt bei Verdacht auf MEN1, VHL, Neurofibromatose oder tuberöse Sklerose.
Für Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien des Magens erfolgt ein genetischer Test auf MEN-1 nur bei positiver Familienanamnese oder bei Vorhandensein mehrerer Tumoren ohne parallel vorliegende chronische atrophische Gastritis, wenn noch keine MEN-Diagnose gestellt wurde. Bei Patienten mit duodenalen NEN findet bei positiver Familienanamnese für MEN-1 oder bei Vorhandensein von multiplen duodenalen NEN ein Gentest statt.
Eine familiäre oder genetische Disposition für neuroendokrine Neoplasien des Jejunums oder Ileums wurde bislang nicht zweifelsfrei nachgewiesen, daher besteht keine Indikation für einen genetischen Test. Auch bei Appendix-NEN oder bei Becherzellkarzinoiden bedarf es keiner Genanalyse, da bislang keine genetischen Assoziationen berichtet wurden.
Zusätzliche labordiagnostische Tests beim MEN-1-Syndrom
Aufgrund der Häufigkeit von MEN-1 bei ZES-Patienten und da bis zu 40 % der MEN/ZES-Patienten eine negative Familiengeschichte aufweisen, werden bei allen ZES-Patienten mit Gastrinomverdacht zusätzlich verschiedene biomedizinische Tests gemacht. Diese umfassen die initial und dann jährlich durchgeführte Bestimmung von Serumkalzium (ionisiertes Kalzium) und Parathormon, um einen Hyperparathyreodismus zu sichern bzw. auszuschließen. Zudem werden zur Sicherung oder zum Ausschluss eines funktionell aktiven Hypophysentumors die hypophysären Hormone Prolaktin, ACTH, Somatotropin bestimmt.
Von Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL)
VHL ist ein autosomal-dominant vererbtesVon-Hippel-Lindau-Syndrom Syndrom, das durch eine Prädisposition für verschiedene Neoplasien (u. a. in Nieren, Nebennieren, zentralem Nervensystem, Augen, Innenohr, Nebenhoden, und Pankreas) charakterisiert ist. Es handelt sich dabei um eine Mutation des VHL-Gens – ein Tumorsuppressorgen auf dem Chromosomensegmet 3p26-p25. Die Inzidenz nicht funktioneller pankreatischer Tumoren liegt bei VHL-Patienten bei 11–17 %. Die Prognose ist bei den meisten dieser Patienten gut.

Symptome

Die Symptomatik ist abhängigNEN, neuroendokrine NeoplasienSymptome von der hormonellen Aktivität des Tumors (Tab. 15.3) sowie von der Lokalisation und Ausdehnung.
Funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren
Gastrinome
GastrinomeGastrinom sezernieren Gastrin und rufen klinisch das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES)Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) hervor, das gekennzeichnet ist durch eine Gastrin-Hypersekretion. Diese wiederum trägt zur Säurestimulation des Magens bei. Als Folge treten peptische Ulzera, gastroösophagiale Refluxerkrankung oder Ulkuskomplikationen und Diarrhö auf. Multiple Ulzera oder Ulzera in ungewöhnlichen Lokalisationen kommen seltener vor. Durch den weitverbreiteten Einsatz von Säureblockern, insbesondere Protonenpumpenhemmern, können die Symptome maskiert werden. Auf die Diagnose weist dann erst die lange Historie von Beschwerden einer peptischen Ulkuskrankheit oder einer gastroösophagealen Refluxkrankheit hin. Abdominale Schmerzen treten in 75–98 % der Fälle auf, Diarrhö in 30–73 %, Sodbrennen bei 44–56 %, Blutungen bei 44–75 %, Übelkeit/Erbrechen bei 12–30 % und Gewichtsverlust bei 7–53 % der Patienten.
Ein Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom besteht bei in der Anamnese des Patienten vorliegenden Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, die
  • wiederkehrend oder familiär bedingt sind oder einen schweren Verlauf zeigen,

  • ohne Helicobacter-pylori-Infektion oder andere Risikofaktoren (NSAID, Aspirin) aufgetreten sind,

  • mit einer schweren gastroösophagialen Refluxkrankheit assoziiert sind,

  • nicht auf die Behandlung angesprochen haben,

  • im Zusammenhang mit schwerwiegenden Komplikationen (Perforation, Penetration, Blutungen) aufgetreten sind,

  • mit Endokrinopathien oder Diarrhöen einher gehen,

  • sich endoskopisch mit ausgeprägten Magenfalten präsentieren,

  • mit Hyperkalzämie oder Hypergastrinamie einhergehen.

Ein Zollinger-Ellison-Syndrom ist auch bei Patienten mit einer Ulkuserkrankung in Erwägung zu ziehen, bei denen eine Diarrhö unverzüglich mit der Behandlung mit ProtonenpumpeninhibitorenProtonenpumpeninhibitoren gestoppt werden kann.
Bei mehr als 97 % der Patienten ist das Nüchtern-Serumgastrin erhöht, 87–90 % haben eine Magensäurehypersekretion und bei 100 % liegt der Magensäure-pH < 2. MEN-1-Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) sind häufig jünger (32–35 Jahre) als Patienten ohne hereditäre Vorbelastung. Bei bis zu 45 % der MEN/ZES-Patienten gehen die Symptome des Zollinger-Ellison-Syndroms denen eines Hyperparathyreoidismus voraus. Bei nahezu allen Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose des ZES auch parallel ein Hyperparathyreoidismus vor, der jedoch auch asymptomatisch oder in milder Form auftreten kann. Bei etwa 25 % aller MEN/ZES-Patienten gibt es keine positive Familienanamnese für ein familiäres MEN-1-Syndrom.
Insulinome
InsulinomeInsulinom treten durchschnittlich im Alter von 40–45 Jahren und in 60 % bei Frauen auf. Sie sezernieren Insulin und führen infolgedessen zu Symptomen einer Hypoglykämie. Bei den meisten Patienten kommt es sekundär zu hypoglykämisch bedingten zentralnervösen Effekten (Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen, Verhaltensänderungen, Koma etc.). Auch vermehrtes Schwitzen, Tremor und Herzklopfen können durch die gegenregulatorische Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Der durchschnittliche Zeitraum von Beginn der Beschwerden bis zur Diagnose beträgt 3 Jahre. Bei der Mehrheit der Patienten kann zudem eine Gewichtszunahme festgestellt werden.
Da teilweise die Symptome nicht spezifisch sind, ist eine breite Differenzialdiagnose in Betracht zu ziehen. Eine Hypoglykämie kann u. a. auch nach Magen-Bypass-Operationen, die zur Behandlung von Adipositas durchgeführt werden, auftreten. Die typische klinische Manifestation eines Insulinoms wird mittels Whipple-Trias beschrieben:
  • Neuro-Hypoglykämie,

  • Hypoglykämie mit niedrigen Blutzuckerwerten ≤ 2,2 mml/L (≤ 40 mg/dL),

  • Besserung der Klinik nach Glukosezufuhr.

Seltene pankreatische neuroendokrine Tumoren
Die anderen selteneren pankreatischen neuroendokrinen Tumoren werden auffällig durch Symptome, die abhängig von der hormonellen Aktivität sind (Tab. 15.3). Meist ist das erst im fortgeschrittenen Stadium der Fall. In wenigen Fällen kann sich im Laufe der Zeit zusätzlich ein zweites funktionelles Syndrom entwickeln.
Neuroendokrine Neoplasien des Jejunums und des Ileums
Das häufigsteNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Jejunums und des Ileums anfänglich auftretende Symptom bei NET des Dünndarms sind abdominale Schmerzen. Aufgrund einer Ischämie kann es zu Diarrhö und Schmerzen kommen bzw. zu Diarrhö aufgrund einer Hormon-Hypersekretion.
NET des Dünndarms (auch häufig als Karzinoide bezeichnet) zeigen sich bei 30 % der Patienten durch ein Karzinoid-SyndromKarzinoid-Syndrom, das sich durch Flush, Diarrhö und Endokardfibrose äußert. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Serotonin-Produktion und eine daraus resultierende vermehrte Ausscheidung seines Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) über den Urin. Bei 90 % der Patienten mit Karzinoid-Syndrom zeigt sich eine Flush-Symptomatik. Diarrhö tritt bei durchschnittlich 80 % der Patienten auf. Ein Karzinoid-Syndrom wird vordergründig bei Patienten mit Lebermetastasen festgestellt (95 % der Patienten). Die Sekretion von Serotonin und Peptidhormonen erfolgt nicht vom Primärtumor im Dünndarm sondern von Lebermetastasen. Bei bis zu 5 % der Patienten ist die Ursache eines Karzinoid-Syndroms eine erhöhte Tachykinin- oder Serotonin-Produktion von retroperitonealen Metastasen oder Tumoren der Ovarien. Die Stoffe können unter Umgehung der Leber direkt in den systemischen Kreislauf übergehen und die typischen Symptome verursachen.
Neuroendokrine Neoplasien und Becherzellkarzinoide der Appendix
Der GroßteilNEN, neuroendokrine Neoplasiender Appendix Becherzellkarzinoideder neuroendokrinen Tumoren der Appendix ist nicht mit Symptomen assoziiert. Bei ihnen erfolgt die Diagnose meist zufällig. Tumoren mit umfangreicher Ausbreitung oder mit Fernmetastasen können sich durch abdominale Schmerzen äußern. Eine große Tumormasse kann zu einer Darmobstruktion führen. Extrem selten ist eine Assoziation mit dem Karzinoid-Syndrom, das eine metastasierte Erkrankung anzeigt.

Checkliste Patientengespräch

Allgemeine Fragen zu neuroendokrinen Tumoren

  • 1.

    Was sind gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien oder Tumoren?

  • 2.

    Was sind Ursachen und Risiken für einen NET?

  • 3.

    Welche Symptome treten auf?

  • 4.

    Was verursacht die Beschwerden bei einem NET?

  • 5.

    Wie unterscheiden sich gastroenteropankreatische NET von anderen Krebsarten des Magen-Darm-Trakts, wie z. B. Darmkrebs?

  • 6.

    Bin ich erblich vorbelastet?

Diagnostik

Screening und Früherkennung

NEN, neuroendokrine NeoplasienDiagnostikEine gezielte Früherkennung sporadisch auftretender Tumoren ist nur im Fall spezifischer Symptome möglich (z. B. beim Zollinger-Ellison-Syndrom).
Genetische Tests ermöglichen die Früherkennung von Familienmitgliedern von MEN-1-Patienten. Bei Genträgern können regelmäßige biochemische Analysen sowie körperliche Untersuchungen und Bildgebung Hinweise auf Tumoren geben.

Tumordiagnostik

Patienten mit Verdacht auf einen neuroendokrinen Tumor und entsprechenden klinischen Symptomen werden möglichst an ein Zentrum, das auf diese Erkrankungen spezialisiert ist, überwiesen. Die Ziele der Tumordiagnostik bestehen in der Bestimmung der Primärlokalisation und der Ausdehnung des Tumors, der Proliferationsrate (Ki67), Prüfung auf Funktionalität und Resektabilität. Eine histopathologische Diagnosesicherung ist in allen Fällen erforderlich. Um eine eindeutige Klassifizierung zu ermöglichen, ist eine ausführliche Beschreibung des mikro- und makroskopischen sowie des immunhistochemischen Befunds notwendig. Zur Sicherung der Diagnose wird die bildgebende Diagnostik mit biochemischen Analysen relevanter Biomarker kombiniert. In der Diagnostik funktioneller pankreatischer NET sind zusätzlich zum immunhistochemischen Befund der Nachweis einer überhöhten Menge des spezifischen Serum-Hormonmarkers (z. B. Gastrin bei ZES) sowie der entsprechende klinische Nachweis (z. B. Magensäurehypersekretion bei ZES) erforderlich.
MEN-1-Patienten entwickeln nicht ausschließlich funktionelle pankreatische oder duodenale NET. In anderen Organen und Geweben liegen häufig insbesondere nicht funktionelle Tumoren vor. Daher ist bei diesen Patienten weiterführende Diagnostik in Form einer gründlichen körperlichen Untersuchung und mithilfe von bildgebenden Verfahren notwendig.
Das Vorliegen von Lebermetastasen ist abhängig von der Lage des Primärtumors, der Tumorausbreitung (T-Stadium), des histologischen Differenzierungsgrads, der Proliferationsaktivität (Grading: G1–G3). Die Lokalisationen des Primärtumors im Pankreas, im rechten Hemikolon sowie im Dünndarm sind am häufigsten mit Lebermetastasen bei Diagnosestellung assoziiert. Bei genauer Ausbreitungsdiagnostik zeigen 80–90 % der Patienten mit Tumor im Dünndarm Lebermetastasen. Bei Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind es 60–70 %. Das Karzinoid-Syndrom ist häufig assoziiert mit Fernmetastasen. Bei Patienten mit malignem Insulinom liegen in etwa 90 % der Fälle Lebermetastasen vor. Schlecht differenzierte endokrine Karzinome G3 sind häufiger mit Lebermetastasen assoziiert als gut differenzierte neuroendokrine Tumoren G1–G2.
Bildgebung
Die ENETS empfiehlt in der Bildgebung bei pankreatischen NEN die kontrastmittelverstärkte Sonografie in Kombination mit einer CT- oder MRT-Untersuchung. Die Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie ist die bewährte Methode zum Nachweis einer extrahepatischen Manifestation. Inzwischen wird ersatzweise in der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung auch die PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern verwendet. Bei pankreatischen Tumoren kann die Sicherung der Diagnose mittels endoskopischer ultraschallgeführter Feinnadelpunktion erfolgen. Die kontrastmittelverstärkte Sonografie wird zum Nachweis von Lebermetastasen eingesetzt.
Verfahren
Sonografie
Die Sonografie sowie die kontrastmittelgestützte Sonografie führen je nach Anwender zu großen Schwankungen in der Sensitivität und Spezifität. Für die Diagnose pankreatischer NEN wird eine Detektionsrate von 39 % angegeben. Die kontrastmittelverstärkte Sonografie zeigt bessere Ergebnisse in der Diagnose von nicht funktionellen pankreatischen Tumoren und auch eine höhere Sensitivität in der Detektion von Lebermetastasen im Vergleich zum herkömmlichen Ultraschall.
Der endoskopische Ultraschall ist eine effektive Methode, um pankreatische NEN zu identifizieren, insbesondere mittels endoskopischer ultraschallgeführter Feinnadelpunktion.
Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (SRS)
Das präoperative Staging beinhaltetSomatostatin-Rezeptor-Szintigrafie, wenn möglich, eine Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (SRS; Octreotid-ScanOctreotid-Scan) idealerweise kombiniert mit dem SPECT-Verfahren zur Tumorlokalisation. Voraussetzung ist die Expression von Somatostastin-Rezeptoren auf der Tumoroberfläche, die bei nahezu allen NEN stattfindet. Bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren hat diese eine Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 80 % und ist die Hauptmethode, um die Primärlokalisation und die Ausbreitung des Tumors zu bestimmen. Die SRS wird als erster Schritt im Staging angewendet sowie wenn die Darstellung extrahepatischer Metastasen für therapeutische Entscheidungen notwendig ist. Nicht alle Tumoren exprimieren Somatostatin-Rezeptoren vom Typ2. Deshalb wird je nach Tumorlokalisation unterstützend ein CT oder ein MRT angefertigt.
Positronenemissionstomografie (PET)
Ersatzweise kann zur Primärtumorsuche und Ausbreitungsdiagnostik auch eine PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern, wie einem radioaktiv markierten Somatostatin-Analogon, durchgeführt werden. Mittels PET-Untersuchung ist eine höhere räumliche Auflösung und Quantifizierung möglich, woraus eine höhere Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur Szintigrafie resultiert. Ein häufig verwendeter Tracer ist 68Ga-DOTATOC. Dabei ist DOTA-Phe-Tyr-Octreotid mit dem Radionuklid Gallium-68 markiert. Bei DOTA handelt es sich um einen Komplexbildner und bei TOC um eine abgewandelte Form des synthetischen Somatostatin-AnalogonsSomatostatin-Analoga Octreotid. Octreotid ist durch den Austausch von Aminosäuren verändert. Weitere Tracer sind z. B. die Somatostatin-Analoga DOTATATE (DOTA-Tyr-Thre-Octreotid) oder DOTANOC (DOTA-Naphtyl-Octreotid).
Die PET mit galliummarkiertem Somatostatin-Analogon ist genauer in der Detektion von NEN als die PET mit 18F-Fluorodeoxyglukose. Auch im Vergleich zur PET-Untersuchung mit 111In-DTPAOC SPECT zeigt die Untersuchung mit Gallium bessere Ergebnisse, die zudem eine höhere klinische Relevanz haben. In der Pankreasregion zeigen beide Untersuchungen eine vergleichbare Genauigkeit. Desweiteren werden die Tracer 18F-DOPA (6-Fluorid-18-Fluoro-Levodopa) und 11C-5-HTP (11-Carbon-5-Hydroxytryptophan) im Staging und bei der Identifikation von Tumoren eingesetzt.
Computertomografie und Magnetresonanztomografie
Zur Bestimmung der Tumorlokalisation und -ausbreitung werden zusätzlich unterstützend zur SRS ein CT oder ein MRT angefertigt, da nicht alle Tumoren eine Somatostatin-Rezeptor-Expression aufweisen.
Nicht funktionelle pankreatische Neoplasien erscheinen im CT-Scan typischerweise als hypervaskularisierte Läsionen. Sie können Kalzifikationen haben. Zusätzlich werden Bereiche von zystischer Degeneration als Regionen mit geringerer Vaskularität sichtbar. Sensitivität und Spezifität der CT in der Diagnose von pankreatischen NEN liegen bei 73 % und 96 %.
Das Mehrphasen-CT hat eine ähnliche Effektivität beim Nachweis von pankreatischen NEN wie die Magnetresonanztomografie.
Weitere bildgebende Verfahren
Zusätzlich kann eine Endoskopie (Gastroskopie, endoskopische Sonografie, Koloskopie, Kapselendoskopie etc.) durchgeführt werden.
Kolorektale neuroendokrine Tumoren sind häufig ein Zufallsbefund bei einer Endoskopie.
Bildgebung in Abhängigkeit von der Tumorlage
Funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren
Gastrinome
Bei allen GastrinomPatienten mit biochemisch nachgewiesenem Zollinger-Ellison-Syndrom sind bildgebende Verfahren zur Lokalisierung des Tumors angezeigt. Initial empfiehlt die ENETS die Endoskopie mit sorgfältiger Inspektion des Duodenums gefolgt von einer Untersuchung mittels CT, MRT oder Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (SRS). Zeigen diese Untersuchungen negative Ergebnisse und kommt eine Operation in Betracht, folgt ein endoskopischer Ultraschall. Bei diesem werden die meisten pankreatischen Gastrinome erkannt, jedoch etwa 50 % der duodenalen Tumoren übersehen. Bei < 10 % der Patienten ist auch nach dieser Untersuchung die Tumorlokalisation unklar. In diesen Fällen kann eine selektive Angiografie mit Sekretin-Stimulation und anschließender Blutentnahme aus den Lebervenen in Erwägung gezogen werden. Ziel ist eine Regionalisierung der Gastrinquelle.
Die SRS dient zum initialen Tumorstaging und zur Detektion von Leber- oder anderen Fernmetastasen. Allerdings werden dabei etwa 50 % der Tumoren < 1 cm übersehen. Das MRT ist eine sensitive Methode zur Detektion von Lebermetastasen bei endokrinen Tumoren.
Bei allen Patienten wird im Rahmen der Operation ein intraoperativer Ultraschall vorgenommen und duodenale Läsionen werden mittels Duodenotomie entfernt. Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Lebermetastasen treten zusätzlich Knochenmetastasen auf. Aus diesem Grund erfolgt bei diesen Patienten eine Detektion mit SRS oder MRT. Die PET-CT-Untersuchung kommt inzwischen aufgrund der erhöhten Sensitivität und Spezifität häufiger in der Diagnostik von Gastrinomen zum Einsatz. Das FDG-PET/CT hat sich allerdings auch in der Diagnostik von Gastrinomen nicht bewährt, da die Tumoren nur eine geringe Proliferation zeigen. Hingegen zeigt die PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern, wie einem radioaktiv markierten Somatostatin-Analogon, in neueren Studien eine höhere Sensitivität als andere Verfahren.
Insulinome
Bei InsulinomenInsulinom handelt es sich meist um kleine Tumoren, was die Detektion erschwert. Ultraschall, CT und MRT werden häufig eingesetzt, zeigen in einigen Studien jedoch nur in 10–40 % der Fälle verlässliche Ergebnisse. Für die Detektion von Metastasen in der Leber, die bei < 10 % der Insulinom-Patienten vorkommen, werden Ultraschall oder CT angewendet. Die SRS ist zur Lokalisation nur in 50 % der Fälle eindeutig, der endoskopische Ultraschall hingegen zeigt in 70–95 % korrekte Ergebnisse. Dieser ist die Methode der Wahl, wenn andere nicht invasive Untersuchungen kein Ergebnis gebracht haben. Die Sensitivität der selektiven Angiografie liegt bei 60 %. In Kombination mit einer Blutentnahme aus den Lebervenen zur Insulinbestimmung nach Kalziumverabreichung wird eine Sensitivität von 88–100 % erreicht.
Ein intraoperativer Ultraschall kann zur Lokalisation des Insulinoms und im weiteren Schritt zu Entscheidungen während des chirurgischen Eingriffs dienen.
Das FDG-PET/CT hat sich in der Diagnostik von Insulinomen nicht bewährt, da die Tumoren nur eine geringe Proliferation zeigen. Hingegen zeigt die PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern, wie einem radioaktiv markierten Somatostatin-Analogon, in neueren Studien eine höhere Sensitivität als andere Verfahren. Insulinome überexprimieren GLP-1-Rezeptoren, sodass mittels GLP-1-Analoga und Szintigrafie eine Lokalisation erfolgen kann. Allerdings ist der mögliche Stellenwert dieser diagnostischen Methode bislang noch unklar.
Seltene pankreatische neuroendokrine Tumoren
Die Diagnostik seltener pankreatischer neuroendokriner Tumoren erfolgt durch den biochemischen Nachweis des spezifischen Hormons und des dazugehörigen Krankheitsbildes.
Die ENETS empfiehlt, stets die Kombination aus Multidetektor-Computertomografie oder MRT und SRS-SPECT-VerfahrenSPECT-Verfahren (Single Photon Emission Computed Tomography) einzusetzen. Bei Patienten mit seltenen pankreatischen Tumoren sowie Metastasen in der Leber ist der Einsatz von endoskopischem Ultraschall nur selten notwendig. Er kann unterstützend eingesetzt werden bei Patienten mit großen oder aggressiven Tumoren, um die Tumorausbreitung im Hinblick auf die chirurgische Intervention konkreter zu definieren.
Die endoskopische ultraschallgeführte Feinnadelpunktion stellt eine effektive und sichere Methode zur Entnahme von Gewebeproben pankreatischer NET dar. Zur Genauigkeit des PET-CT sind nur unzureichende Daten vorhanden, sodass es bislang nicht routinemäßig eingesetzt wird. Bei unklaren Ergebnissen nach Durchführung der genannten bildgebenden Verfahren kann eine PET-Untersuchung mit spezifischem Tracer (Gallium-68-markiertes Somatostatin-Analogon) in Erwägung gezogen werden.
MEN-1-Tumoren
Bei NachweisMEN-1 eines Hyperparathyreoidismus sind spezifische Untersuchungen der Nebenschilddrüsen zur Lokalisation erforderlich. Zu diesen gehören Ultraschall, CT/MRT und eine Szintigrafie der Nebenschilddrüsen mit dem Radiopharmakon Technetium-99 m-SESTAMIBI. Alle Patienten benötigen ein MRT der Sella turcica-Region sowie Patienten ab dem 20. Lebensjahr ein CT von Thorax und Abdomen. Bei MEN/ZES-Patienten empfiehlt die ENETS zur Feststellung von gastrointestinalen NET eine Endoskopie des oberen GI-Trakts.
Der endoskopische Ultraschall ist sensitiver als andere Schnittbildverfahren (CT, MRT, Ultraschall) in der Detektion kleiner nicht funktioneller pankreatischer NET. Das betrifft insbesondere die Detektion von Tumoren in Pankreaskopf oder -körper-Region sowie die Ermittlung von deren Größe. Ferner spricht das Vorliegen von multiplen pankreatischen Tumoren bei der endoskopischen Ultraschalluntersuchung für eine MEN-1-Mutation. Eine generelle Anwendung des endoskopischen Ultraschalls bei MEN-1-Patienten ist zur Überwachung sinnvoll, obwohl kleine pankreatische NET (< 2 cm) nicht routinemäßig operativ entfernt werden. Raumforderungen von mehr als 2 cm sollten entfernt werden. Dies gilt auch für alle Raumforderungen mit einer raschen Progredienz.
Die PET-CT-Untersuchung mit dem Radionuklid Gallium-68 ist sensitiver als alle anderen Verfahren. Allerdings ist der Stellenwert der Methode in der Diagnose bei MEN-1-Patienten bislang unklar.
Neuroendokrine Tumoren des Magens und des Duodenums
Die DiagnoseNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Magens bei neuroendokrinen Tumoren des Magens erfolgt mittels Endoskopie des oberen GI-Trakts. Neben Biopsien aus dem Hauptbefund werden Stufenbiopsate aus Antrum (2 Biopsien) und Fundus (4 Biopsien) sowie von den größten Polypen entnommen. Für Typ-1- und kleine Typ-2-Tumoren ist eine Endoskopie mit Entnahme von Biopsien ausreichend. Bei Tumoren mit einer Größe > 1–2 cm kommt vor der endoskopischen Resektion ein endoskopischer Ultraschall zur Anwendung. CT, MRT und SRS sind bei Typ-1-Tumoren nicht angezeigt, können aber für die Diagnostik von Typ-2-Tumoren zur Abklärung eines MEN-1-Syndroms in Frage kommen.
Die endoskopische UntersuchungNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Duodenums des oberen GI-Trakts ist die sensitivste Methode zur Detektion und Diagnose der meisten duodenalen neuroendokrinen Neoplasien, gefolgt von der endoskopischen Sonografie zur Ausbreitungsdiagnostik. Zudem kann eine endoskopische Ultraschalluntersuchung vor der Resektion polypoider Läsionen sinnvoll sein. Ein Mehrschicht-CT oder MRT des Abdomens und die SRS werden angewendet, um die Ausbreitung der Erkrankung vollständig zu erfassen und mögliche Fernmetastasen zu erkennen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen, können mithilfe einer Skelett-Szintigrafie, einer SRS und des MRTs der Wirbelsäule mögliche Knochenmetastasen identifiziert werden.
Neuroendokrine Tumoren des Jejunums und des Ileums
NEN, neuroendokrine Neoplasiendes Jejunums und des IleumsDie Suche nach dem Primärtumor wird mittels CT oder MRT durchgeführt, gefolgt von der SRS, idealerweise kombiniert mit dem SPECT-Verfahren (Single Photon Emission Computed Tomography). Die Kombination aus PET-Untersuchung mit dem Tracer 68Ga-DOTATOC mit einem herkömmlichen oder 3-Phasenkontrast-CT hat eine höhere Sensitivität, ist jedoch nicht überall verfügbar. Vorzugsweise wird das CT mit anderen bildgebenden Verfahren kombiniert. Der transabdominale Ultraschall kann unterstützend angewendet werden.
Weitere mögliche Verfahren zur Lokalisation des Primätumors sind Enteroklysma-CT/-MR oder endoskopische Techniken wie Videokapselendoskopie oder die Doppelballon-Enteroskopie. Der endoskopische Ultraschall hat keine Bedeutung in der Diagnostik von neuroendokrinen Dünndarmtumoren. Die Koloskopie kann nützlich in der Detektion von Primärtumoren im distalen Ileum sein oder zum Ausschluss anderer maligner Darmerkrankungen, insbesondere des kolorektalen Karzinoms.
Neuroendokrine Neoplasien und Becherzellkarzinoide der Appendix
Der Großteil NEN, neuroendokrine Neoplasiender Appendixder gut differenzierten NEN der Appendix wird zufällig diagnostiziert. Bei einer Tumorgröße von < 1 cm und R0-Resektion sind keine weiteren postoperativen diagnostischen Maßnahmen erforderlich. Bei einer Tumorgröße von 1 bis maximal 2 cm und R0-Resektion ist die Datenlage unklar. Sinnvoll ist ein CT oder MRT des Abdomens, um einen Befall der Lymphknoten oder Fernmetastasen auszuschließen. Bei tiefer Mesoappendix-Invasion oder Gefäßinfiltration sowie bei Tumoren > 2 cm können zur Ausbreitungsdiagnostik ein CT oder MRT des Abdomens sowie eine SRS, idealerweise kombiniert mit dem SPECT-Verfahren, durchgeführt werden. Alternativ ist auch der Einsatz einer Somatostatin-Rezeptor-PET-Untersuchung in Kombination mit einem herkömmlichem oder dem 3-Phasenkontrast-CT möglich.
Bei Becherzellkarzinoiden sind nach dem initialen diagnostisch chirurgischen Eingriff ähnliche Untersuchungen notwendig wie bei NEN der Appendix mit höherem Risiko (> 2 cm). Aufgrund des höheren Risikos für Fernmetastasen wird zusätzlich zur CT-Untersuchung von Abdomen und Becken und der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung ein CT des Brustraums durchgeführt. Bei negativer Somatostatin-Rezeptor-PET kann ein FGD-PET erfolgen. Die ENETS empfiehlt ein lebenslanges Screening auf synchrone oder metachrone Tumoren.
Kolorektale neuroendokrine Tumoren
Zur DetektionNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Kolons und des Rektums und Charakterisierung von kolorektalen Polypen wird die Koloskopie eingesetzt. Im Staging bei Verdacht auf eine metastasierte Erkrankung oder ein Rezidiv sind CT- oder MRT-Aufnahmen angezeigt. In diesem Fall kann auch die Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie mit Indium-111 oder eine PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern und Gallium-68 in Frage kommen. Der endoskopische Ultraschall ist wichtig zur Beurteilung rektaler neuroendokriner Tumoren.
Labordiagnostik
Zur SicherungNEN, neuroendokrine NeoplasienLabordiagnostik der Diagnose wird die bildgebende Diagnostik mit biochemischen Analysen relevanter Biomarker kombiniert, z. B. der neurosekretorischen Vesikelmarker Chromogranin AChromogranin A und SynaptophysinSynaptophysin. Viele neuroendokrinen Neoplasien exprimieren den neuroendokrinen Marker Chromogranin A (CgA), dessen Nachweis entscheidend ist für die Diagnose. Bei CgA handelt es sich histopathologisch um einen hoch spezifischen, jedoch weniger sensitiven Tumormarker für alle neuroendokrinen Tumoren. Hingegen ist Synaptophysin histopathologisch ein hoch sensitiver, jedoch im Einzelfall weniger spezifischer Marker.
Patienten mit schlecht differenzierten G3-Tumoren haben meist normale CgA-Serumwerte. Bei ihnen kann die neuronenspezifische EnolaseNeuronenspezifische Enolase (NSE) einen relevanten Marker darstellen.
Zur Charakterisierung hormonell aktiver Tumoren sind zusätzliche labordiagnostische Maßnahmen notwendig. Bei ihnen wird der Nachweis spezifischer Hormone zur Klärung der Ursache der klinischen Symptome herangezogen (Tab. 15.3). Allerdings lässt der immunhistochemische Nachweis spezifischer Hormone nicht unmittelbar auf eine systemische Hormonsekretion und eine funktionelle Aktivität des Tumors schließen. Einige NET sind positiv in der Immunhistochemie, während die Tumormarker im Serum nicht erhöht sind.
Histologie
Eine histopathologische Diagnosesicherung ist in allen Fällen erforderlich. Die Materialgewinnung erfolgt endoskopisch, sonografisch gesteuert oder chirurgisch. Die Bestimmung des Proliferationsmarkers Ki67 ist erforderlich, um eine Einteilung des Tumors gemäß WHO-Klassifikation vorzunehmen. Hier gibt es genaue Vorgaben der ENETS, welche Parameter die pathologische Diagnose umfassen muss (Chromogranin A, Synaptophysin, Grading nach Ki67 und Differenzierung).
Nicht funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren
Nicht funktionelle pankreatische endokrine Tumoren können sowohl erhöhte Serumlevel von CgA als auch von pankreatischem PolypeptidPankreatisches Polypeptid (PP) hervorrufen. Die Nahrungsaufnahme kann Einfluss auf den PP-Wert haben, weshalb dessen Sensitivität und Spezifität kontrovers diskutiert werden. Die Bestimmung von PP kann sinnvoll sein in der Früherkennung pankreatischer Tumoren bei MEN-1-Patienten. Ein gezieltes hormonelles Screening ist erst notwendig, wenn ein Patient sich im Verlauf mit hormonellen Symptomen vorstellt oder ein entsprechender Verdacht besteht.
Funktionelle pankreatische neuroendokrine Tumoren
Gastrinome
Bei VerdachtGastrinom auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES)Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES), erfolgt die Bestimmung des Nüchtern-Serumgastrins, das bei > 97 % der ZES-Patienten erhöht ist. Der Nachweis allein ist jedoch nicht hinreichend für die Diagnosestellung, da es verschiedene Ursachen für eine Hypergastrinämie geben kann. Daneben wird während der Endoskopie der pH-Wert des Magensafts bestimmt (nach Unterbrechung einer Therapie mit Protonenpumpenhemmern von mindestens einer Woche und der Ersatztherapie mit H2-Blockern). Bei einer > 10-fachen Erhöhung des Nüchtern-Serumgastrins und einem Magensaft-pH < 2 kann die Diagnose eines ZES gestellt werden. Eine EndosonografieEndosonografie ist bei Verdacht auf Gastrinome immer notwendig und wird auch bei unklaren Fällen durchgeführt.
Selten entwickeln Patienten mit metastasierter Erkrankung ein ektopes Cushing-Syndrom, das eine sehr schlechte Prognose aufweist. Bei klinischem Verdacht wird die Kortisolausscheidung im 24-h-Urin gemessen. Zudem kann versucht werden, mittels Dexamethasongabe die körpereigene Kortisolproduktion zu unterdrücken. Persistierend erhöhte Kortisolwerte nach Blutentnahme können auf ein Cushing-Syndrom hinweisen.
Histologie
Die histologische Untersuchung umfasst die konventionelle HE-Färbung sowie die Immunfärbung mittels Antikörper für Chromogranin A, Synaptophysin und Gastrin. Gelegentlich ist der immunhistochemische Befund auch im Fall einer korrekten Diagnose negativ. Zudem ist die Bestimmung des Proliferationsindex (Anzahl der Mitosen und Ki67-Index) erforderlich. Die Immunhistochemie für p53, den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp-2 (SSTR2) und Marker für eine lymphovaskuläre Invasion sind optional. Bei MEN-1-Patienten können bei Vorliegen multipler Tumoren verschiedene Hormone exprimiert werden. Die immunhistochemische Färbung wird entsprechend bei allen Primärtumoren und Metastasen geprüft.
Insulinome
Zur DiagnosestellungInsulinom eines Insulinoms können folgende 6 Kriterien herangezogen werden:
  • Blutglukose ≤ 2,2 mml/l (≤ 40 mg/dl),

  • Insulin ≥ 6 µU/ml,

  • C-Peptid ≥ 0,2 nmol/l,

  • Proinsulin ≥ 5 pmol/l,

  • β-Hydroxybutyrat ≤ 2,7 mmol/l,

  • Abwesenheit von Sulfonylharnstoff in Plasma und/oder Urin.

Das Standardverfahren in der Diagnostik ist der Hungerversuch, der eine 72-stündige Nahrungskarenz beinhaltet und nachfolgende Laboruntersuchungen. Bei Entwicklung von Symptomen und Blutglukosewerten ≤ 2,2 mml/l nach dem Nahrungsverzicht, werden auch die Werte von C-Peptid, Proinsulin und Insulin bestimmt. Bei unkontrollierter Insulinausschüttung trotz bestehender Hypoglykämie liegt ein autonom sezernierendes Insulinom vor. Zur Bestimmung werden insulinspezifische Assays (Immunoradiometrischer Assay, Immunochemilumineszenz-Assay) verwendet, da diese keine Kreuzreaktionen mit Proinsulin aufweisen.
Histologie
Die histologische Untersuchung umfasst die konventionelle HE-Färbung sowie die Immunfärbung mittels Antikörper für Chromogranin A, Synaptophysin und Insulin. Zudem ist die Bestimmung des Proliferationsindex (Anzahl der Mitosen und Ki67-Index) erforderlich. Der immunhistochemische Nachweis für eine Insulinexpression der Tumorzellen unterstützt die klinisch gestellte Diagnose, ist jedoch für diese nicht zwingend notwendig. Einige Insulinome zeigen keine positive Färbung für Insulin, trotz korrekter Diagnose, was eventuell an der schnellen Freisetzung des Insulins aus den produzierenden Zellen liegt. Bei MEN-1-Patienten mit Insulinom werden möglichst alle Primärtumoren und Metastasen auf Insulin-Färbung getestet. Hingegen ist die Immunhistochemie für Pankreatische Polypeptide (PP), Glukagon, Somatostatin sowie für p53, den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp-2 (SSTR2) und für Marker einer lymphovaskulären Invasion optional. Bei Patienten ohne MEN-1-Mutation aber mit multiplen kleinen bis sehr kleinen Insulinomen kann der Verdacht auf eine Insulinomatose bestehen. Ebenfalls muss eine Nesidioblastose bei jungen Patienten mit rezidivierender Hypoglykämie bedacht werden.
Seltene pankreatische neuroendokrine Tumoren
Histologie
Die Histologie beinhaltet die HE-Färbung sowie eine Färbung mittels Antikörpern für Chromogranin A, Synaptophysin und das spezifische vermutete Hormonsyndrom. Erforderlich ist die Bestimmung des Proliferationsindex (Anzahl der Mitosen und Ki67-Index). Optional ist die Testung auf p53, den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp-2 (SSTR2) und eine lymphovaskuläre Invasion. Bei Patienten mit MEN-1 und einem seltenen pankreatischen Tumor werden alle Primärtumoren und Metastasen auf Insulin-Färbung sowie zusätzlich auf pankreatische Polypeptide (PP), Glukagon und Somatostatin hin untersucht, um die vollständige Hormonexpression zu ermitteln. Bei Vorhandensein von multiplen glukagonproduzierenden Tumoren besteht möglicherweise eine Glukagon-Zell-Adenomatose.
Neuroendokrine Tumoren des Magens und des Duodenums
Neuroendokrine Tumoren des Magens
Die biochemischen NEN, neuroendokrine Neoplasiendes MagensAnalysen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Tumoren umfassen mindestens die Bestimmung des Serum-Gastrins sowie von Chromogranin A (CgA). Ein Test auf Antikörper gegen Helicobacter pylori und Belegzellen weist auf eine chronisch atrophische Gastritis hin. Die Bestimmung der Antikörper gegen Thyreoperoxidase sowie die Bestimmung der Schilddrüsenhormone sind sinnvoll zur Diagnose einer möglichen Assoziation mit einer Autoimmunthyreoiditis.
Histologie
Die Histologie schließt eine Immunhistochemie für CgA und Synaptophysin ein. Weitere zu bestimmende notwendige Parameter sind die Anzahl der Mitosen sowie der Proliferationsindex Ki67. Gegebenenfalls können Antikörper gegen VMAT2 als Marker der ECL-Zellen des Magens eingesetzt werden.
Neuroendokrine Tumoren des Duodenums
Bei allen NEN, neuroendokrine Neoplasiendes DuodenumsPatienten mit duodenalen neuroendokrinen Neoplasien erfolgt die Bestimmung von Chromogranin A. Bei entsprechenden Symptomen oder Hinweisen aufgrund der Immunhistochemie werden zusätzlich Serum-Gastrin, Somatostatin, der wachstumshormonfreisetzende Faktor (GRF) und Kortisol sowie Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im Urin geprüft.
Bei MEN-1-Patienten mit einem duodenalen NEN ist die Messung von Gastrin, CgA, Prolaktin, Glukagon, Insulin und Parathormon sowie Serumglukose und ionisiertem Kalzium indiziert.
Histologie
Die allermeisten duodenalen neuroendokrinen Neoplasien sind gut differenzierte neuroendokrine Tumoren. Bei < 1–3 % handelt es sich um neuroendokrine Karzinome (G3). Bei allen duodenalen NEN werden routinemäßig eine HE-Färbung (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) sowie eine Färbung für CgA und Synaptophysin vorgenommen. Bei entsprechender Klinik erfolgt die Bestimmung von Gastrin, Somatostatin und Serotonin. Weiterhin ist die Bestimmung der Mitosezahl sowie des Proliferationsindex Ki67 notwendig. Die Analyse von SSTR2 ist bei Erstdiagnosestellung optional.
Neuroendokrine Tumoren des Jejunums und des Ileums
Die PatientenNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Jejunums und des Ileums mit NET des Dünndarms scheiden vermehrt den Serotonin-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) über den Urin aus. Die Bestimmung des 5-HIES-Werts erfolgt in Kombination mit der CgA-Messung bei der ersten Untersuchung sowie in der Nachsorge oder bei Verdacht auf ein Rezidiv oder auf Progression des NEN. Die neuronenspezifische Enolase spielt keine Rolle in der Diagnostik der meist gut bis mäßig differenzierten neuroendokrinen Dünndarmtumoren (G1/G2).
Histologie
Die histologische Untersuchung umfasst eine Immunhistochemie für CgA, Synaptophysin und optional für Serotonin. Erforderlich ist die Bestimmung des Proliferationsindex (Anzahl der Mitosen und Ki67-Index). Optional ist die Testung auf p53, Cdx-2-Proteine und den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp-2 (SSTR2).
Neuroendokrine Neoplasien und Becherzellkarzinoide der Appendix
Die Bestimmung NEN, neuroendokrine Neoplasiender Appendixdes CgA-Werts kann als Surrogatparameter in der Diagnostik von Appendix-NEN herangezogen werden. Allerdings handelt es sich nicht um einen spezifischen Tumormarker für die Diagnose oder Nachsorge dieser Tumoren. Zur Diagnose von Becherzellkarzinoiden ist die Bestimmung von CgA nicht notwendig. Relevant sind die Tumormarker CA-19–9 und CA-125 sowie das carcinoembryonale Antigen (CEA).
Histologie
Die histologische Untersuchung umfasst wenigstens eine Immunhistochemie für CgA und Synaptophysin und optional Serotonin. Erforderlich ist zudem entweder die Angabe der Mitosenanzahl oder des Proliferationsindex Ki67. Optional ist die Testung auf p53, Cdx-2-Proteine und den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp-2 (SSTR2). Die ENETS empfiehlt bei Appendix-NEN, die eigene TNM-Klassifikation sowie zusätzlich die der UICC zu verwenden und darauf im pathologischen Befund hinzuweisen. Die Klassifikationen unterscheiden sich hinsichtlich der T-Stadien.
Der pathologische Befund bei Becherzellkarzinoiden erfordert immunhistochemische Färbungen für CgA, Synaptophysin, CEA, CK20 und PAS-AB, um andere Tumorentitäten abzugrenzen. Zudem werden Mitoseindex oder Proliferationsindex Ki67 angegeben, obwohl es bei Becherzellkarzinoiden bislang keinen Nachweis für einen Einfluss auf die Prognose gibt. Die WHO-Klassifikation schließt die Becherzellkarzinoide nicht bei den NEN der Appendix mit ein. Die TNM-Klassifikation ist dieselbe wie bei Adenokarzinomen der Appendix (Tab. 5.3).

Klassifikation

Für das Staging der neuroendokrinen Tumoren werden in der klinischen Routine folgende Klassifikationen genutzt:
  • WHO-Klassifikation von 2010 (Tab. 15.1),

  • TNM- und Grading-System der ENETS bzw. der UICC (Tab. 15.4).

TNM-Klassifikation
Die TNM-KlassifikationNEN, neuroendokrine NeoplasienKlassifikation der ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) gibt Auskunft über Tumorgröße und -ausbreitung, Lymphknotenbefall sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen (Tab. 15.4, Tab. 15.5).

Checkliste Patientengespräch

Fragen zu Früherkennung und Diagnostik

  • 1.

    Welche Untersuchungen sind bei Verdacht auf einen neuroendokrinen Tumor sinnvoll?

  • 2.

    Wie geht es weiter, wenn sich der Verdacht bestätigt? Sind weitere Untersuchungen notwendig?

  • 3.

    Wie kann ich mich auf die Untersuchung vorbereiten? Ist sie schmerzhaft?

  • 4.

    Welchen Nutzen hat die Untersuchung? Können Folgen oder Nebenwirkungen auftreten?

  • 5.

    Können bestimmte Lebensmittel die Laborwerte beeinflussen?

  • 6.

    Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Gewohnheiten, Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien …)

  • 7.

    Wie werden die verschiedenen Krankheitsstadien unterschieden?

  • 8.

    Wie lautet die genaue Diagnose?

  • 9.

    Wie sicher kann ich sein, dass die Ergebnisse richtig sind?

  • 10.

    Wie bösartig ist der Tumor? Muss ich jetzt sterben?

  • 11.

    Haben sich Tochtergeschwülste (Metastasen) gebildet?

  • 12.

    Wie erzähle ich es meinem Kind, meinem Mann …?

  • 13.

    Was passiert jetzt als nächstes?

  • 14.

    Wer entscheidet über die Therapie?

  • 15.

    Was kann ich tun, wenn ich unsicher bin, ob die Therapie die richtige für mich ist?

  • 16.

    Ist es sinnvoll, eine Zweitmeinung einzuholen?

  • 17.

    Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

Tumortherapie

Die einzige kurative NEN, neuroendokrine NeoplasienTherapieTherapieoption bei neuroendokrinen Neoplasien ist die vollständige Resektion. Das therapeutische Vorgehen ist abhängig von Lokalisation und Eigenschaften des Tumors, Stadium und Allgemeinzustand des Patienten und wird für die spezifischen Situationen ab Kap. 15.3.4 beschrieben.

Allgemeines zu Operation und lokoregionären Verfahren

Eine zytoreduktive Operation wird in Betracht gezogen, wenn eine metastasierte Erkrankung vorliegt oder wenn voraussichtlich 70 % der Tumormasse entfernt werden können. Ziel ist es, durch den Eingriff endokrine und lokale Symptome zu vermindern und die systemische Behandlung zu verbessern. Zur Effektivität lokoregionärer Verfahren oder palliativer Operationen von Lebermetastasen existieren keine randomisierten Studien. Der Einsatz ablativer oder lokoregionärer Verfahren ist abhängig von der Anzahl und Größe der Läsionen und deren Lokalisation in der Leber. Eingesetzt werden können z. B. die Radiofrequenzablation, laserinduzierte Thermotherapie oder die selektive hepatische transarterielle Embolisation (TAE), die transarterielle ChemoembolisationtransarterielleChemoembolisation (TACE) sowie die selektive interne Radiotherapie (SIRT). Die Verfahren kommen meist in Kombination mit einer systemischen medikamentösen Therapie zur Anwendung.
Eine große Tumormasse kann die lokoregionäre Therapie bei Vorliegen eines nicht funktionellen Tumors notwendig machen, um ein Down-Staging der Erkrankung zu erreichen. Mit der Radiofrequenzablation kann bei einer Tumorgröße < 5 cm bei 70–80 % eine Symptomkontrolle über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr erreicht werden. Die selektive hepatische TAE oder die TACE mit Okklusion der Leberarterie stellen eine Möglichkeit zur Behandlung von Lebermetastasen bei allen Typen neuroendokriner G1/G2-Tumoren dar. Ein vollständiges oder partielles Ansprechen hinsichtlich einer Symptomlinderung ist bei 70–100 % der Patienten zu beobachten, verbesserte Tumormarkerwerte zeigen 50–90 % und ein mittels Bildgebung nachgewiesenes Ansprechen zeigen 30–50 % der Patienten. Die Dauer der Symptomlinderung beträgt durchschnittlich 14 bis 20 Monate. Eine Kontraindikation besteht bei Patienten mit kompletter Portalvenenthrombose und eingeschränkter Leberfunktion. Die Operation nach Whipple stellt ebenfalls eine Kontraindikation für TACE/TAE aufgrund eines erhöhten Morbiditätsrisikos dar.

Allgemeines zur Strahlentherapie

Die externe Strahlentherapie wird bei neuroendokrinen Tumoren vor allem zur Symptomkontrolle bei Knochen- oder Hirnmetastasen angewendet.
Die RadiopeptidtherapieRadiopeptidtherapie (peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie, PRRT) basiert auf der Eigenschaft einiger neuroendokriner Tumoren, verstärkt Somatostatin-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche zu bilden. Eingesetzt wird ein zytotoxisches Radionuklid wie z. B. 90Yttrium und 177Lutetium gekoppelt an ein Somatostatin-Analogon (DOTATOC oder DOTATATE), das über die Rezeptorbindung auf der Tumorzelle diese irreversibel schädigt. Bedingung für diese Therapie ist der Nachweis einer Somatostatin-Rezeptor-Überexpression mittels Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung (PET).
In Studien zeigt die Radiopeptidtherapie positive Effekte in der Behandlung von NET mit Lebermetastasen. Die Ansprechraten liegen zwischen 20 und 40 %. Die Ansprechraten sind bei pankreatischen NET höher im Vergleich zu NET des Dünndarms. Die höchsten Ansprechraten wurden bislang bei metastasierten rektalen NET beobachtet.
Die Bedeutung der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) ist noch unklar, da aussagekräftige Studien bislang fehlen. Neuere Studien mit einer internen 90Yttrium-Bestrahlung erreichten bei etwa 200 Patienten mit NET und Lebermetastasen objektive Ansprechraten von 50–60 %.

Allgemeines zur medikamentösen Therapie

In der medikamentösen Therapie stehen verschiedene Möglichkeiten zur Auswahl:
  • Biotherapeutika (Somatostatin-Analoga, Interferon alpha),

  • Chemotherapie,

  • Zielgerichtete Therapie (Everolimus, Sunitinib, Bevacizumab).

Biotherapeutika
Standard in der Behandlung funktioneller Tumoren jedweder Größe ist der Einsatz von Somatostatin-AnalogaSomatostatin-Analoga. Sie sind vor allem in der symptomatischen Therapie sinnvoll, die Tumoransprechraten sind mit 5–10 % nur relativ gering.
Somatostatin-Analoga werden in der Erstlinientherapie bei funktionellen und nicht funktionellen progressiven G1–G2-Tumoren eingesetzt. Sie kommen insbesondere bei funktionellen und nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms zum Einsatz. Bei metastasierten neuroendokrinen Karzinomen G3 ist die Somatostatin-Therapie nicht angezeigt. Auch besteht keine Indikation zur adjuvanten Therapie mit Somatostatin-Analoga bei G1–G2-NET unabhängig davon, wo der Primärtumor lokalisiert ist oder ob potenziell Mikrometastasen vorliegen.
Zur Symptomkontrolle kann bei manchen Patienten der Einsatz von Interferon alpha erwogen werden. Aufgrund des Toxizitätsprofils wird dieses aber eher in der Zweitlinientherapie angewendet. Bei klinischen Symptomen, die nicht mit Somatostatin-Analoga allein kontrolliert werden können, kann eine Add-on-Therapie mit Interferon alpha einen Benefit bringen.
Chemotherapie
Die systemische Chemotherapie kann bei neuroendokrinen G3-Tumoren und neuroendokrinen Karzinomen jeder Lokalisation durchgeführt werden. G1- und G2-Tumoren zeigen nur ein geringes Ansprechen. Ausnahme sind pankreatische neuroendokrine Tumoren. Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) wird in der Erstlinie eine platinbasierte Chemotherapie durchgeführt. Je nach Tumorlokalisation unterscheiden sich progressionsfreies und Gesamtüberleben. Patienten mit NEC des Ösophagus, Kolons oder Rektums zeigen ein schlechteres Outcome als Patienten mit NEC des Magens oder Pankreas. Das Überleben liegt zwischen 7 und 19 Monaten im Vergleich zu 1 Monat bei Best Supportive Care. Standard ist die Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid. Die Ansprechraten liegen bei etwa 30 %. Insbesondere Tumoren mit einer höheren Proliferation von Ki-67 > 55 % zeigen höhere Ansprechraten (42 % vs. 15 %), jedoch ein kürzeres Überleben (10 vs. 14 Monate) verglichen mit einem Ki-67 < 55 %. Alternativ kann Carboplatin anstelle von Cisplatin eingesetzt werden.
Bislang gibt es keine etablierte Zweitlinientherapie für schlecht differenzierte endokrine Karzinome. Temozolomid allein oder in Kombination mit Capecitabin oder Bevacizumab hat in Studien positive Effekte bei diesen Karzinomen gezeigt. Eine weitere Option stellt die Anwendung von 5-Fluorouracil intravenös oder Capecitabin oral kombiniert mit Oxaliplatin oder Irinotecan dar.
Eine systemische Chemotherapie ist auch bei Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Tumoren eine Therapieoption. Sie kommt insbesondere bei progressivem Tumorwachstum innerhalb von ≤ 6–12 Monaten oder einer großen Tumormasse (Bulky disease) in Frage. G1- und G2-Tumoren werden mit einer streptozocinbasierten Chemotherapie und 5-FU therapiert. Alternativ kann bei G2-Tumoren die Kombination Temozolomid plus Capecitabin zum Einsatz kommen. Diese wird auch gegeben, wenn Streptozocin kontraindiziert oder nicht verfügbar ist. Auch bei G3-NET und bei Hochrisiko-NET mit anderer Lokalisation kann die Kombination in Erwägung gezogen werden.
Bei neuroendokrinen Neoplasien des Dünndarms wird keine Chemotherapie durchgeführt.
Zielgerichtete Therapie
Ein weiterer spezifischer Wirkstoff zur Behandlung von GEP-NET ist der mTOR-Inhibitor EverolimusEverolimus. Dieser kann allein oder in Kombination mit einem Somatostatin-Analogon eingesetzt werden. Bei Patienten mit pankreatischen NET zeigte Everolimus kombiniert mit Octreotid im Vergleich zu Placebo mit Octreotid ein verlängertes progressionsfreies Überleben (11 vs. 4,6 Monate). Everolimus kann auch bei nicht pankreatischen fortgeschrittenen NET im Falle eines Progresses empfohlen werden (z. B. intestinale NET oder NET der Lunge). Bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zökum) kommt Everolimus als Zweit- oder Drittlinientherapie nach Versagen von Somatostatin-Analoga und/oder IFN-alpha oder einer Radiopeptidtherapie in Frage.
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib hat antitumorale Effekte bei pankreatischen NET gezeigt mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung (11 vs. 5,5 Monate). Pazopanib zeigt ebenfalls antitumorale Effekte bei pNET, ist jedoch nicht für diese Indikation zugelassen.

Therapie von nicht funktionellen pankreatischen Tumoren

Nicht funktionelleNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Pankreas pankreatische Tumoren (NF-p-NET) zeichnen sich durch die Abwesenheit eines Hormonhypersekretionssyndroms aus. Immunhistochemisch kann dennoch häufiger eine Hormonproduktion nachgewiesen werden. Es treten jedoch keine spezifischen Symptome auf, da
  • die Hormone nicht sezerniert werden,

  • die Hormone bzw. Peptide klinisch inert sind (wie z. B. pankreatisches Polypeptid) oder

  • die Serumkonzentrationen sehr niedrig sind.

Die Tumoren werden klinisch auffällig, wenn sie eine Größe erreichen, die eine Kompression oder Invasion in benachbarte Organe verursacht oder wenn sie metastasieren. Nicht funktionelle pankreatische endokrine Tumoren werden meist erst in späterem Stadium diagnostiziert. Bei symptomatischen Tumoren treten meist abdominale Schmerzen (35–78 %), Gewichtsverlust (20–35 %), Anorexie und Übelkeit (45 %) auf. Weniger häufige Symptome sind intraabdominale Blutungen (4–20 %), Ikterus (17–50 %) oder palpable Tumormasse (7–40 %). In seltenen Fällen bei hereditären oder noch seltener bei sporadischen NFPT kann der Tumor im klinischen Verlauf funktionell werden und eine hormonbedingte Symptomatik verursachen.
Bei einem großen Teil der Patienten mit nicht funktionellem pankreatischem Tumor liegen bei Erstdiagnose bereits Lebermetastasen vor. In der Literatur schwanken die Angaben zwischen 32–73 %. In einer europäischen Studie mit 131 Patienten mit NF-p-NET verteilten sich die Stadien bei Erstdiagnose wie folgt: Stadium I (5 %), Stadium II (15 %), Stadium III (22 %) und Stadium IV (55 %).
Operation
Bei Patienten mit pankreatischen Neoplasien ist die Indikation für eine Operation abhängig von der klinischen Symptomkontrolle, der Tumorgröße und -lokalisation, der Ausbreitung, Malignität und Metastasierung. Die vollständige Resektion des Tumors ist mit einem Überlebensvorteil für die Patienten assoziiert. Das Management von pankreatischen Tumoren ≤ 2 cm wird noch diskutiert. Bei kleinen und asymptomatischen Läsionen ≤ 2 cm kann in ausgewählten Fällen ein nicht operativer Ansatz befürwortet werden. Dem schließt sich möglichst eine engmaschige Nachsorge alle 3 Monate im 1. Jahr und alle 6 Monate in den folgenden 2 Jahren an.
Die operative Therapie von lokal begrenzten endokrinen pankreatischen Tumoren hat die kurative R0-Resektion des Primärtumors zum Ziel. Läsionen des Pankreaskopfs werden mittels Duodenopankreatektomie, Läsionen des Pankreaskörpers oder -schwanzes mit Pankreatektomie (Pankreaslinksresektion) mit oder ohne Splenektomie entfernt. Ein alleiniges Ausschälen des Tumors (Enukleation) ist bei kleinen Tumoren möglich, wenn dies ohne Verletzung des Pankreasgangs durchgeführt werden kann. Zusätzlich erfolgt ein Lymphknoten-Sampling. Das laparoskopische Vorgehen ist insbesondere bei kleinen Tumoren sinnvoll.
Bezüglich des operativen Vorgehens bei Patienten mit MEN-1-assoziierten pankreatischen endokrinen Tumoren gibt es kontroverse Diskussionen. Aufgrund der in der Regel vorliegenden Multizentrizität der Tumoren und der meist ausgedehnten Verteilung im gesamten Pankreasparenchym ist eine kurative Operation kaum oder nur mit erheblichen Operationsfolgen möglich. Auch zur prophylaktischen Operation von benignen Läsionen bei MEN-1-Patienten gibt es keine eindeutigen Empfehlungen. Jüngste Untersuchungen kommen zu dem Ergebnis, dass bei MEN-1-bedingten pankreatischen Tumoren die frühzeitige Diagnose und chirurgische Exzision das Überleben verbessert und der Entwicklung von Fernmetastasen vorbeugt bzw. diese verzögert. Andere legen ein konservatives Vorgehen nahe, da einige Daten dafür sprechen, dass erst Tumoren > 2 cm mit einem erhöhten Risiko für Malignität assoziiert sind. Wenn eine Operation indiziert ist, können verschiedene Verfahren von der Enukleation bis zur totalen Pankreatektomie zur Anwendung kommen.
Ein intraoperativer Ultraschall ist aufgrund der hohen Rate multizentrischer Läsionen erforderlich.
Medikamentöse Therapie
Somatostatin-Analoga können eingesetzt werden bei Patienten mit langsam fortschreitenden, gering proliferierenden Tumoren mit einem Ki67 von < 10 % (G1 und G2).
Eine systemische Therapie mit Zytostatika ist indiziert bei Patienten mit inoperablen progressiven Lebermetastasen bei G1/G2 pankreatischen NET. Bei einer Kombination aus Streptozotocin und 5-Fluorouracil und/oder Doxorubicin beträgt die Ansprechrate etwa 35–40 %. Zudem kann eine temozolomidbasierte Chemotherapie allein oder in Kombination mit Capecitabin bei pankreatischen NET eingesetzt werden. Die Kombination führt zu einer partiellen Remission bei 40–70 % der Patienten.
Everolimus und Sunitinib stellen eine Therapieoption bei fortgeschrittenen pankreatischen NET dar. Sie können als Erst- oder Zweitlinientherapie nach einer Chemotherapie oder einer Therapie mit Somatostatin-Analoga angewendet werden. Auch wenn zielgerichtete Medikamente in der Erstlinie zum Einsatz kommen können, ist es laut der ENETS Konsens, dass sie aufgrund ihrer potenziellen Toxizität im Allgemeinen nicht als erste Therapieoption genutzt werden.
Strahlentherapie
Die Radiopeptidtherapie (Kap. 15.3.2) kann bei funktionellen und nicht funktionellen NEN unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors in Betracht gezogen werden.
Palliative Verfahren
Bei lokal fortgeschrittenen pankreatischen Tumoren kann ein aggressives chirurgisches Vorgehen für ausgewählte Patienten eine Behandlungsoption darstellen. In einer solchen Situation schließen die Kriterien für ein chirurgisches Vorgehen eine Invasion von benachbarten Organen (Magen, Milz, Kolon, Niere, Nebenniere) sowie die Invasion vaskulärer Strukturen ein.
Präoperativ erfolgt die Beurteilung der Resektabilität des Tumors. Eine aggressive Resektion des Tumors ergibt bei vollständiger Entfernung aller makroskopischen Tumormanifestationen einen Überlebensvorteil. Die Operation umfasst stets auch eine Lymphadenektomie und ggf. die Resektion benachbarter Organe. Ob ein Debulking bei inoperablen lokal fortgeschrittenen Tumoren vorteilhaft ist, kann aufgrund fehlender Daten nicht beurteilt werden.
Selektive (Chemo-)Embolisation
Die transarterielle Embolisation (TAE) wird in der palliativen Therapie von Patienten mit Lebermetastasen, für die eine Operation nicht in Frage kommt, eingesetzt. Ein weiteres Verfahren ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE), bei der die Embolisation und die Chemotherapie kombiniert werden. Parallel zur Applikation des Zytostatikums (5-Fluorouracil, Doxorubicin und Mitomycin C) in die Metastase erfolgt die gezielte Okklusion einer Leberarterie.
Beide Methoden sind effektiv in der Reduktion der Tumormasse und werden angewendet zur Symptomverbesserung.
Radiofrequenzablation (RFA)
Bei der Radiofrequenzablation oder Hochfrequenzablation wird die Metastase unter Bildgebung mit Ultraschall, CT oder MRT mit einer Radiofrequenzelektrode punktiert und durch die lokale Applikation von Hitze thermisch zerstört (Hitzenekrose). Die RFA stellt eine Behandlungsoption für Patienten mit nicht resektablen Metastasen mit einem Durchmesser > 5–7 cm dar. In manchen Fällen kann durch die Therapie eine Resektabilität erreicht werden. Bislang sind keine positiven Auswirkungen auf die Überlebenszeit nachgewiesen.
Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Die Selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist eine Behandlungsoption für Patienten mit Lebermetastasen. Die gezielte Bestrahlung erfolgt über sogenannte Mikrosphären, an die die radioaktive Substanz Yttrium 90 (Y-90) gebunden ist. Diese Mikrosphären werden in die Leberarterie injiziert. Durch Unterschiede in der Blutversorgung zwischen Metastasen und normalem Lebergewebe gelangen die MikrosphärenMikrosphären direkt in den Tumor, bleiben dort und geben ihre Strahlung ab. Bislang liegen nur wenige Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren vor.

Therapie von funktionellen pankreatischen Tumoren

Gastrinome
GastrinomeGastrinom sind mit einem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) assoziiert. Klinisch gibt es keinen Unterschied zwischen einem ZES, das durch ein duodenales oder ein pankreatisches Gastrinom hervorgerufen wird. Deshalb gelten die Therapieempfehlungen gleichermaßen. Lebermetastasen treten deutlich häufiger bei pankreatischen Gastrinomen (22–35 %) auf als bei duodenalen (0–10 %). Die pankreatischen Gastrinome können in jedem Pankreasbereich vorkommen und sind meist größer (im Durchschnitt 3,8 cm; 6 % < 1 cm), während duodenale Gastrinome durchschnittlich eine Größe von 0,93 cm haben (77 % < 1 cm) und vorwiegend im ersten Teil des Duodenums liegen. Zwischen 70 und 85 % der Gastrinome sind im sogenannten Gastrinom-Dreieck lokalisiert, das von Duodenum, Pankreaskopf und dem Ligamentum hepatoduodenale gebildet wird.
Operation
Aufgrund der Wirksamkeit von Protonenpumpeninhibitoren ist eine totale oder partielle Gastrektomie bei Gastrinomen nicht länger indiziert. Bei sporadischen Gastrinomen umfasst die kurative Behandlung eine Entfernung des Primärtumors sowie der involvierten Lymphknoten. Mit der Operation wird das Risiko für die Entwicklung von Lebermetastasen gesenkt, welche den wichtigsten Prognosefaktor für das Langzeitüberleben sowie das krankheitsbedingte Überleben darstellen. Die ENETS empfiehlt die Operation zur kurativen Behandlung von Patienten mit sporadischem ZES ohne Lebermetastasen und ohne Komorbiditäten, die potenziell die Überlebenszeit verringern können. Eine langfristige Kuration kann bei 20–45 % der Patienten mit sporadischem ZES mittels Operation (ausgenommen Duodenopankreatektomie) erreicht werden, jedoch nur bei 0–1 % der MEN/ZES-Patienten. Pankreatische Tumoren, die weit genug entfernt vom Pankreasgang liegen (< 3 mm), können durch alleiniges Ausschälen des Tumors (Enukleation) entfernt werden. Andernfalls ist eine Resektion erforderlich. Eine distale Pankreasresektion wird bei kaudal gelegenen Tumoren vorgenommen, eine Duodenotomie erfolgt routinemäßig zur Detektion kleiner duodenaler Gastrinome. Sporadische linksseitige pankreatische Gastrinome können mittels zentraler oder distaler Pankreatektomie (mit oder ohne Splenektomie) entfernt werden.
Bei ausgewählten Patienten mit Gastrinomen im Pankreaskopf sowie bei Patienten mit Lokalrezidiv oder persistierendem Tumor nach erfolgter Resektion kann die Duodenopankreatektomie eine alternative Behandlungsmethode sein.
Liegt ein sporadisches Gastrinom vor, wird unabhängig von der Primärlokalisation routinemäßig eine regionale Lymphadenektomie sowie eine intraoperative Exploration der Leber durchgeführt. Bis zu 30 % der Gastrinome können präoperativ nicht genau lokalisiert werden. Dann ist multidisziplinär zu entscheiden, ob operiert werden sollte. Im Falle einer Operation umfasst diese eine Laparotomie mit vollständiger Exploration der Abdominalhöhle, eine intraoperative pankreatische Ultraschalluntersuchung, eine Duodenotomie und routinemäßig eine Lymphadenektomie (zumindest im Gastrinom-Dreieck).
Eine standardmäßige chirurgische Untersuchung bei MEN/ZES-Patienten wird kontrovers diskutiert, da eine Operation ohne Whipple-Resektion in > 90 % mit einem Rezidiv assoziiert ist. In der Regel haben die Patienten mit multiplen duodenalen Gastrinomen und häufig mit Lymphknotenmetastasen und anderen pankreatischen meist nicht funktionellen NET auch ohne kurative Therapie eine ausgezeichnete Lebenserwartung, wenn nur kleine Tumoren vorliegen (< 2 cm) oder die Tumoren in der Bildgebung nicht erkennbar sind. Nichtsdestotrotz stellt die chirurgische Behandlung die einzige Möglichkeit dar, maligne Veränderungen zu verhindern bzw. zu heilen. Die laparoskopische Operation ist bei Gastrinomen umstritten, da in der präoperativen Bildgebung häufig keine Primärtumoren lokalisiert werden können, sie in der Submukosa des Duodenums liegen und häufig Lymphknotenmetastasen vorhanden sind.
Medikamentöse Therapie
Bei allen ZES-Patienten ist eine akute und langfristige Kontrolle der Magensäure-Hypersekretion zur Prävention säurebedingter Magenkomplikationen notwendig. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sind dabei die Mittel der Wahl, da sie aufgrund ihrer langen Wirkungsdauer nur ein oder zwei Mal am Tag verabreicht werden müssen. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol gehören zu den effektiven Substanzen. Die ENETS empfiehlt eine initiale Dosis äquivalent zu 60 mg Omeprazol bei Patienten mit sporadischem ZES und 40–60 mg bei MEN/ZES-Patienten. Zur Kontrolle der Magensäure-Hypersekretion von ZES-Patienten mit komplexer Erkrankung (MEN-1-Mutation und Hyperkalzämie, schwere Symptome einer gastroösophagealen Refluxkrankheit, vorangegangene Billroth-II-Resektion des Magens) können eine höhere Dosierung sowie eine häufigere Verabreichung der PPI erforderlich sein. Es wird mit zwei Mal täglich 40–60 mg Omeprazol begonnen. Im weiteren Verlauf kann die Dosierung bei den meisten Patienten mit sporadischem ZES und bei 30–50 % der MEN/ZES-Patienten reduziert werden.
Bei langfristiger Therapie wird einmal jährlich der Serum-Vitamin-B12-Spiegel kontrolliert. Neuere Studien stellten bei Patienten mit kontinuierlicher langfristiger PPI-Einnahme eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen, insbesondere der Hüfte, fest. Der Mechanismus ist unklar und es kann keine Empfehlung hinsichtlich des Follow-ups dieser Patienten gegeben werden. H2-Rezeptorenblocker können ebenfalls zur Kontrolle der Magensäure-Hypersekretion eingesetzt werden. Allerdings sind häufig hohe Dosierungen nötig. Kann keine orale Verabreichung erfolgen, z. B. während einer Operation, werden Protonenpumpeninhibitoren parenteral gegeben. Auch eine kontinuierliche Infusion von H2-Blockern ist möglich, wenngleich hohe Dosierungen erforderlich sind. Langwirkende Somatostatin-Analoga werden nicht zur Kontrolle der Säure-Hypersekretion bei ZES-Patienten angewendet, da Protonenpumpenhemmer deutlich effektiver sind und oral angewendet werden können.
Insulinome
Operation
Die StandardoperationInsulinom für sporadische Insulinome beinhaltet die Exploration und Palpation des Pankreas sowie einen intraoperativen Ultraschall. Wenn der Tumor 2–3 mm vom Pankreasgang entfernt liegt, ist eine Enukleation die Methode der Wahl. Im anderen Fall wird eine Pankreasteilresektion erforderlich (zentrale oder distale Resektion des Pankreaskopfs). Eine Lymphadenektomie ist nicht notwendig.
Bei präoperativer Lokalisation des Insulinoms können eine Enukleation im Pankreaskörper/-schwanz sowie die distale Pankreatektomie laparoskopisch vorgenommen werden. Wird ein sporadisches Insulinom nicht präoperativ lokalisiert, ist eine chirurgische Exploration indiziert. Zusätzlich können ein intraoperativer Ultraschall und eine intraoperative Insulinbestimmung oder Schnellschnittuntersuchung angezeigt sein.
In seltenen Fällen ist bei Verdacht auf ein malignes Insulinom oder ein Rezidiv eine radikale Operation mit dem Ziel der Behandlung eines lokoregionären Rezidivs oder von Lebermetastasen indiziert.
MEN-1-Patienten werden mit dem Ziel operiert, sämtliche Insulinome zu entfernen, um die übermäßige Insulinfreisetzung zu kontrollieren. Eine präoperative Abklärung, bei welchen der pankreatischen Tumoren es sich um Insulinome handelt, ist unabdingbar, da bei diesen Patienten häufig noch weitere pankreatische Tumoren vorliegen. Vor der Operation kann eine Blutentnahme aus den Lebervenen zur Insulinbestimmung nach intraarterieller Kalziumverabreichung notwendig sein.
Medikamentöse Therapie
Vor einer Operation von Patienten mit metastasierten Insulinomen erfolgt zusätzlich zur Gabe kleiner Speisenmengen und intravenöser Glukose eine medikamentöse Therapie zur Kontrolle der Hypoglykämie. Diazoxid in einer Dosierung von 50–300 mg (bis zu 600 mg am Tag) hemmt die Insulinfreisetzung durch direkte Wirkung an den Beta-Zellen. Es ist das effektivste Arzneimittel zur Kontrolle der Hypoglykämie. Als Nebenwirkungen können Ödeme, Gewichtszunahme, NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz und Hirsutismus auftreten. Weitere wirksame Medikamente sind Verapamil und Diphenylhydantoin. Bei refraktärem Auftreten können Kortikoide wie Prednisolon angewendet werden. Der Einsatz von Somatostatin-Analoga wie Octreotid und Lantreotid kann eine Möglichkeit zur Prävention einer Hypoglykämie bei einigen Patienten mit Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren darstellen. Zudem kann Interferon-alpha in ausgewählten Fällen eingesetzt werden. In neueren Studien konnten bei einer kleinen Zahl von Patienten mit malignen Insulinomen mittels mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Rapamycin) die Insulin-Sekretion und Hypoglykämien kontrolliert werden.
Seltene pankreatische neuroendokrine Tumoren
Operation
Bei seltenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren wird nach optimaler symptomatischer Kontrolle des Hormonsyndroms, wann immer die Möglichkeit besteht, eine kurative Operation durchgeführt. Da es sich häufig um große Tumoren handelt und oft Lebermetastasen vorliegen, erfolgt der Eingriff laparotomisch und beinhaltet die Pankreasresektion mit Lymphadenektomie. Ein laparoskopisches Vorgehen wird von der ENETS nicht empfohlen aufgrund der Notwendigkeit einer Lymphadenektomie sowie einer gründlichen Inspektion im Hinblick auf Invasion oder Metastasen.
Bei ausgewählten Patienten mit Cushing-Syndrom kann eine bilaterale Adrenalektomie indiziert sein. Die operative Entfernung von Lebermetastasen kann im Rahmen der Operation des Primärtumors erfolgen. Eine zytoreduktive Operation kann bei metastasierter Erkrankung in Erwägung gezogen werden, oder wenn > 90 % der Tumormasse resektabel ist und damit möglicherweise die Kontrolle des Hormonsyndroms und das Überleben verbessert werden können. Allerdings gibt es dafür bislang keine Belege durch entsprechende Daten.
Medikamentöse Therapie
Zur Kontrolle von Symptomen seltener pankreatischer NET haben sich Somatostatin-Analoga bewährt, insbesondere bei Patienten mit VIPomen, GRHomen und Glucagonomen. Langwirksame Somatostatin-Analoga können zudem effektiv in der Kontrolle einer ektopen Hormonsekretion bei einigen Fällen von Somatostatinomen sein. Die Mehrheit der Patienten mit Cushing-Syndrom im metastasierten Stadium bei Diagnosestellung erhält zunächst eine adrenostatische Therapie mit den Medikamenten Ketoconalzol oder Metyrapon anstelle einer Adrenektomie. In manchen Fällen kann eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga effektiv sein. Kortikoidrezeptor-Antagonisten wie Mifepriston sind derzeit noch in der Erprobung. Kann der Hormonüberschuss mittels Somatostatin-Analoga nicht ausreichend kontrolliert werden, stellt eine Behandlung mit Interferon-alpha allein oder in Kombination mit Somatostatin-Analoga eine Möglichkeit dar. Positive Ergebnisse in der Symptomkontrolle hat auch der Dopamin-Agonist Cabergolin gezeigt.
Fortgeschrittene oder metastasierte funktionelle Tumoren
Bei Patienten mit pankreatischen NET wird in der metastasierten Situation eine kurative Operation, wann immer es möglich ist, in Betracht gezogen. Dies gilt ebenfalls für Patienten mit resektablen Metastasen in der Leber, deren Allgemeinzustand eine Operation erlaubt. Die Art des chirurgischen Eingriffs, die Form der pankreatisch-duodenalen Resektion (Whipple Operation), der distalen pankreatischen Resektion oder Enukleation in Kombination mit einer Operation, ist abhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Aufgrund der häufigen Malignität ist eine adäquate Entfernung der Lymphknoten erforderlich. Die ESMO rät von einem laparoskopischen Eingriff ab. Bei pankreatischen G3-Tumoren wird generell von einer Operation abgesehen, da sie zum Zeitpunkt der Diagnose schon weit fortgeschritten und metastasiert sind.
Eine systemische Chemotherapie (Kap. 15.3.3) kann bei G2-Tumoren und bei G3-Karzinomen durchgeführt werden. Sie kommt für Patienten mit inoperablen progressiven Lebermetastasen gut differenzierter pankreatischer NET in Frage. Die Ansprechrate einer Therapie mit Streptomycin und 5-Fluorouracil und/oder Doxorubicin liegt bei 35–40 %. Ein weiteres mögliches Therapieregime stellt die Kombination aus 5-FU, Dacarbazin, Epirubicin oder Capezitabine und Temozolamid dar. Für dieses sind jedoch noch größere Studien notwendig.
Nicht selten werden Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (Nicht-Gastrinom) refraktär gegenüber der medikamentösen Therapie (mit Somatostatin-Analoga und/oder Interferon) und der Hormonüberschuss kann nicht hinreichend kontrolliert werden. Bei Gastrinomen trifft dies nicht zu, da Protonenpumpeninhibitoren eine langfristige effektive Therapie darstellen. Mit verschiedenen Therapien (u. a. Radiofrequenzablation, Chemoembolisation, Zytoreduktion) kann eine Symptomverbesserung bei 40–80 % der Patienten erreicht werden. Die symptomatische Kontrolle des Hormonsyndroms aller funktionellen pankreatischen NET kann durch eine zytoreduktive Operation allein oder kombiniert mit der Radiofrequenzablation gelingen. Eine Zytoreduktion kommt in Betracht bei metastasierter Erkrankung oder wenn mehr als 90 % der Tumormasse resektabel ist. Die Radiofrequenzablation wird kombiniert mit der Resektion oder auch als alleinige Therapie angewendet, wenn mehr als 10 Läsionen in der Leber sichtbar sind und wenn der größte Tumordurchmesser < 5 cm (idealerweise < 3 cm) beträgt. Die laparoskopische Radiofrequenzablation führt in > 90 % der Fälle zu einer Symptomkontrolle bei Patienten mit malignen pankreatischen NET.
Bei chirurgisch nicht resektablen progressiven oder metastasierten pankreatischen gut bis mäßig differenzierten Tumoren stellt die medikamentöse Behandlung mit Everolimus oder Sunitinib eine neue Therapieoption dar. Die Radiopeptidtherapie (Kap. 15.3.2) kann nach Versagen der medikamentösen Therapie angewendet werden.

Therapie von neuroendokrinen Tumoren des Magens und des Duodenums

Neuroendokrine Tumoren des Magens
Bei TumorenNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Magens vom Typ-1 ist eine Endoskopie mit Resektion der Läsion die bevorzugte Therapie. Wenn die Polypengröße > 1 cm beträgt, wird vor der Exzision mittels Schlinge oder endoskopischer Mukosaresektion (EMR) ein endoskopischer Ultraschall durchgeführt. Die chirurgische Entfernung kommt für die Fälle mit einer Invasion der Submukosa, mit Metastasen oder schlecht differenzierten Läsionen in Frage. Eine Unterdrückung der Gastrin-Freisetzung ist operativ durch Antrektomie (Resektion des Antrum pyloricum) oder medikamentös mit Somatostatin-Analoga (SSA) möglich. Radikalere Eingriffe sind bei positiven Lymphknoten notwendig. Bei Typ-2-Tumoren empfiehlt die ENETS nur eine lokale ExzisionlokaleExzision. Das Vorliegen von multiplen Tumoren hat nicht unbedingt einen Einfluss auf die chirurgische Behandlung. Bei Typ-3-Tumoren ist die Behandlung hinsichtlich der Operation und Chemotherapie analog zum Vorgehen bei Adenokarzinomen des Magens (Kap. 3).
Neuroendokrine Tumoren des Duodenums
DuodenaleNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Duodenums neuroendokrine Neoplasien werden operativ entfernt, es sei denn es liegen Fernmetastasen oder andere Bedingungen vor, die eine eingeschränkte Lebenserwartung oder ein erhöhtes Operationsrisiko erwarten lassen. Kleine duodenale NEN (≤ 1 cm) können lokal endoskopisch entfernt werden. Für Neoplasien der periampullären Region kann eine lokale Resektion mit Lymphadenektomie oder mit Entfernung von suspekten Lymphknoten notwendig sein. Größere duodenale NEN (> 2 cm) oder Neoplasien mit Lymphknotenmetastasen werden bevorzugt operativ behandelt. Bei Patienten mit duodenalen NEN und potenziell resektablen Lebermetastasen und keinen weiteren Fernmetastasen sowie ohne weitere Risikofaktoren für eine niedrigere Lebenserwartung kann eine chirurgische Resektion und/oder eine ablative Therapie erwogen werden.
Für Patienten mit funktionellem Syndrom ist eine spezifische Therapie hinsichtlich des Hormonüberschusses indiziert.
Antiproliferative Behandlung im fortgeschrittenen Stadium
Die Behandlung im fortgeschrittenen Stadium kann mit Somatostatin-Analoga oder mit der Radiopeptidtherapie erfolgen. Somatostatin-Analoga sind bei G1-Tumoren zu bevorzugen. Eine Chemotherapie mit der Kombination von Cisplatin und Etoposid wird in der Behandlung von G3-Tumoren angewendet. Die ENETS empfiehlt keinen frühzeitigen Einsatz der Kombination aus Somatostatin-Analogon und Interferon mit dem Ziel einer Hemmung des Tumorwachstums.

Therapie von neuroendokrinen Tumoren des Jejunums und des Ileums

NEN, neuroendokrine Neoplasiendes Jejunums und des IleumsNach Möglichkeit wird bei allen Patienten mit jejunoilealen NET eine kurative Operation durchgeführt. Die Operation des Primärtumors umfasst eine Segmentresektion mit ausgedehnter Lymphadenektomie. Im Fall eines Lymphknotenbefalls im Bereich der A. mesenterica superior empfiehlt die ENETS eine große Lymphknotendissektion. Schwere desmoplastische Reaktionen um die Arterie herum können eine radikale Tumorresektion unmöglich machen. Die vollständige Entfernung des Primärtumors und regionaler Lympknotenmetastasen verbessert das Outcome der Patienten. Das 5- und 10-Jahres-Überleben liegt bei Patienten im Stadium 1 und 2 bei 100 %. Im Stadium 3 beträgt das 5-Jahres-Überleben 95 % und das 10-Jahres-Überleben 80 %.
Zur Prävention oder Behandlung einer CholelithiasisCholelithiasis und ihrer Komplikationen (Cholezystitis, Choledocholithiasis und/oder eine CholangitisCholangitis) besteht die Möglichkeit einer prophylaktischen Cholezystektomie – insbesondere wenn eine spätere Therapie mit einem Somatostatin-Analogon erfolgen soll. Bislang gibt es keinen Nachweis für einen Vorteil durch eine Cholezystektomie. In Notfallsituationen wird sie daher vermieden.
Ein Vorliegen multizentrischer Tumoren, die in etwa 20 % der Fälle auftreten können, ändert nichts an der Indikation für die Operation. Minimal-invasive Eingriffe können erfolgen, wenn ein Einhalten der onkologischen chirurgischen Standards realistisch ist. Für Patienten mit umfangreicher mesenterialer Infiltration kommt die laparoskopische Operation nicht in Frage.
Eine prä- und perioperative Kontrolle hormonell bedingter Symptome kann mit medikamentöser Therapie erreicht werden. Nach kurativer Operation gibt es keine Indikation für eine spezifische medikamentöse Behandlung. Eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie spielt bei jejunoilealen neuroendokrinen Neoplasien keine Rolle.
Generell wird die Resektion des primären intestinalen NET und der regionalen Lymphknotenmetastasen auch bei Patienten mit Fernmetastasen in der Leber befürwortet. Dies soll die Entwicklung einer späteren mesenterialen Fibrose, einer Dünndarmobstruktion oder schmerzhafter Gefäßummantelungen verhindern. Zudem ist in den meisten Studien das Überleben durch die Operation verlängert. Allerdings beruhen die Überlebensdaten auf retrospektiven Analysen. Prospektive randomisierte Studien fehlen bislang. Die weite Resektion des Dünndarms wird möglichst vermieden, da diese ein Kurzdarmsyndrom hervorrufen kann. Die postoperative Mortalität liegt bei < 1 %, die signifikante Morbidität bei < 10 %.
Die palliative Chirurgie hat zum Ziel, die Prognose durch Reduktion der Tumormasse zu verbessern. Patienten nach Resektion des Primärtumors haben ein besseres Gesamtüberleben. Aus diesem Grund empfiehlt die ENETS, eine Resektion des Primärtumors im Dünndarm anzustreben. Auch bei symptomatischen Patienten und bei Patienten, bei denen aufgrund der Bildgebung eine Obstruktion erwartet wird, kann eine Resektion erwogen werden. Eine palliative Operation erfolgt vor allem zur Symptomlinderung oder zur Erleichterung anderer Therapieoptionen (z. B. medikamentöse oder Radionuklid-Therapie). Die Art des Eingriffs hängt von der individuellen Situation des Patienten ab. Lebermetastasen können im Rahmen der Primärtumor-Resektion oder in einer zweiten Operation entfernt werden. In der Palliativsituation ist häufig prä-, peri- und postoperativ eine medikamentöse Behandlung erforderlich.
Herzbeteiligung bei Karzinoid-Syndrom
Bei Patienten mit Karzinoid-SyndromKarzinoid-Syndrom (Kap. 15.1.2) und einer Beteiligung des Herzens empfiehlt die ENETS eine jährliche transthorakale Echokardiografie. Der Nutzen eines kardialen MRTs ist bislang noch nicht nachgewiesen. Zur Wahl des richtigen Zeitpunkts für einen operativen Eingriff am Herzen mit Austausch der Trikuspidal- und Pulmonalklappe können Messungen des Brain Natriuretic Peptids (BNP) hilfreich sein. BNP stellt einen diagnostischen Parameter hinsichtlich der Volumenbelastung des rechten Herzens dar. Die Entscheidung für kardiologische Interventionen oder einen Eingriff am Herzen wird auf individueller Basis in Zusammenarbeit mit einem Kardiologen und einem Herzchirurgen getroffen.

Therapie von neuroendokrinen Neoplasien und Becherzellkarzinoiden der Appendix

NEN, neuroendokrine Neoplasiender AppendixGut differenzierte Appendix-NEN < 2 cm können unabhängig von ihrer Lokalisation mittels Appendektomie kurativ behandelt werden. Bei Neoplasien mit einer Größe ≤ 1 cm und einer Subserosa- oder Mesoappendix-Invasion bis zu 3 mm besteht nach erfolgter Appendektomie mit freien Resektionsrändern kein Risiko für ein erneutes Auftreten. Tumoren an der Appendix-Basis, Tumoren > 2 cm, tiefe Mesoappendix-Invasion oder nicht tumorfreie Resektionsränder sind mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert. In diesen Fällen können weitere chirurgische Eingriffe angezeigt sein. Bislang gibt es keinen Beleg für einen Überlebensvorteil durch radikalere Operationen. Die rechtsseitige Hemikolektomie wird bei Tumoren mit einer Größe von 1–2 cm nur bei positiven oder unklaren Resektionsrändern vorgenommen. Desweiteren kann eine tiefe Mesoappendix-Invasion (ENETS T2), eine höherere Proliferationsrate (G2) und/oder Gefäßinvasion eine Indikation für die Hemikolektomie darstellen. Bei größeren Tumoren mit einem Durchmesser von > 2 cm erfolgt stets die rechtsseitige Hemikolektomie ggf. bei Zufallsbefund eine Nachresektion.
Die Therapie von BecherzellkarzinoideBecherzellkarzinoiden verläuft stadienabhängig analog zu der von Adenokarzinomen der Appendix (Kap. 5.4). Standardoperation bei Becherzellkarzinoiden ist die Hemikolektomie. Patienten mit fortgeschrittenen Becherzellkarzinoiden erhalten eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (Schemata Kap. 17.1.6 und Kap. 17.1.7).

Therapie von kolorektalen neuroendokrinen Tumoren

RektaleNEN, neuroendokrine Neoplasiendes Kolons und des Rektums Tumoren werden nach genauem Staging mittels onkologisch adäquater Resektion behandelt. Dies trifft auch für rektale Tumoren mit befallenen lokoregionären Lymphknoten zu. Es erfolgt eine anteriore Resektion mit totaler mesorektaler Exzisiontotale mesorektaleExzision (TME) oder eine abdominoperineale Rektumexstirpation entsprechend dem Abstand zum analen Rand. Für kleine Tumoren ist eine lokale Resektion ausreichend. Bei Patienten mit metastasierten NET kann die Resektion des Primärtumors bei drohendem Darmverschluss sinnvoll sein. Ein Überlebensvorteil wird durch den Eingriff nicht erreicht. Es gibt keine Evidenz für eine adjuvante Therapie.
Kolorektale neuroendokrine Tumoren sind zumeist nicht mit einem Karzinoid-Syndrom (Kap. 15.1.2) assoziiert.
Die Chemotherapie erfolgt bei G3 neuroendokrinen Karzinomen, spielt jedoch bei kolorektalen neuroendokrinen G1/G2-Tumoren nur eine untergeordnete Rolle.
Die Radiopeptidtherapie (Kap. 15.3.2) kann bei Patienten mit inoperabler metastasierter Erkrankung bei positiver SRS in Betracht gezogen werden.

Prognose

Die Anwesenheit NEN, neuroendokrine NeoplasienPrognosevon Lebermetastasen stellt bei allen Typen der neuroendokrinen Tumoren einen ungünstigen Prognosefaktor dar. In den letzten Jahren hat sich das 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren im Mitteldarm von ≤ 50 % auf 60–80 % verbessert. Bei metastasierten pankreatischen NET nach multidisziplinärer Behandlung beträgt es bis zu 60 %.
Nicht funktionelle pankreatische endokrine Tumoren
Das mittlere Gesamtüberleben von Patienten mit nicht funktionellen pankreatischen endokrinen Tumoren beträgt etwa 38 Monate. Das Vorliegen von Fernmetastasen ist der wichtigste prognostische Einflussfaktor. Patienten mit Fernmetastasen haben ein durchschnittliches Gesamtüberleben von 23 Monaten, während Patienten mit lokalisierter und regionaler Erkrankung ein Überleben von 124 bzw. 70 Monaten haben. Einen weiteren bedeutenden Prognosefaktor stellt der Differenzierungsgrad dar. Patienten mit G2- und G3-Tumoren zeigen ein kürzeres 5- und 10-Jahres-Überleben und ein etwa 2- und 10-fach erhöhtes Risiko zu versterben. Darüber hinaus wirken sich ein Alter > 40 Jahre sowie positive Resektionsränder negativ auf die Prognose aus.
Eine rasche Progression von Lebermetastasen (Volumenerhöhung > 25 % innerhalb von 6–12 Monaten) und die Entwicklung von Knochenmetastasen sind Indikatoren für eine schlechte Prognose.
Funktionelle pankreatische endokrine Tumoren
Patienten mit endokrinen pankreatischen Tumoren zeigen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60–100 % im lokal begrenzten Stadium, 40 % bei regionalen Lymphknotenmetastasen und 25 % bei Fernmetastasen. Über alle Stadien liegt sie im Durchschnitt bei 80 %. In spezialisierten Zentren werden für metastasierte pankreatische NET 5-Jahres-Überlebensraten von 60 % erreicht.
Gastrinome
Bei etwa 25 % der Patienten mit sporadisch auftretendem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) und bei 15 % der Patienten mit MEN-1-ZES zeigen die Gastrinome ein aggressives Wachstum. Ungefähr 30–40 % der Gastrinome gehen mit Lebermetastasen einher. Bei der Erstdiagnose sind 5–10 % der duodenalen Gastrinome und 20–25 % der pankreatischen Gastrinome mit Lebermetastasen assoziiert. Lebermetastasen stellen den wichtigsten Prognosefaktor dar. Das 10-Jahres-Gesamtüberleben beträgt bei nicht metastasierten Patienten 90–100 %, bei Patienten mit Lebermetastasen liegt es bei 10–20 %.
Weitere negative Prognosefaktoren sind:
  • unzureichende Kontrolle der Gastrin-Hypersekretion,

  • Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen,

  • weibliches Geschlecht,

  • Abwesenheit eines MEN-1-Syndroms,

  • kurzer Zeitraum zwischen Erstdiagnose und deutlich erhöhten Gastrin-Spiegeln,

  • Vorhandensein eines großen Primärtumors (1–3 cm),

  • primäres pankreatisches Gastrinom,

  • Entwicklung eines ektopen Cushing-Syndroms oder von Knochenmetastasen,

  • Vorliegen verschiedener durchflusszytometrischer Besonderheiten,

  • fortgeschrittene TNM-Klassifikation,

  • molekulare Eigenschaften (hohe HER2-StatusHER2-neu-Genexpression, erhöhte EGF- und IGF-1-Rezeptorexpression),

  • histologische Eigenschaften (Gefäßinvasion, perineurale Invasion, > 2 Mitosen pro 20 HPF, Ki67-Index > 2),

  • geringe Differenzierung.

Insulinome
90–95 % der Insulinome sind gutartig, davon können 95–100 % kurativ mittels Operation behandelt werden. Die Patienten mit Lebermetastasen (< 10 %) haben ein medianes Überleben von weniger als 2 Jahren.
Anzeichen für eine metastasierende Erkrankung und damit eine geringere Überlebenszeit sind:
  • Tumorgröße ≥ 2 cm,

  • Ki67 > 2 %,

  • molekulare Eigenschaften (chromosomale Instabilität, Chromosomenverlust 3p oder 6q).

Seltenere pankreatische NET
Bei den meisten seltenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren liegt bei Diagnose eine Metastasierung vor. Das 5-Jahres-Überleben ist viel stärker abhängig vom Tumorwachstum als vom Hormonüberschuss. Das 5-Jahres-Überleben der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung beträgt 29–45 %. Die Überlebensdaten zu den seltenen pankreatischen NET stammen allerdings aus retrospektiven Studien.
Zu den negativen prognostischen Faktoren gehören:
  • Ki67 ≥ 2 %,

  • Vorhandensein von Lebermetastasen,

  • Nachweis von Zytokeratin-19,

  • molekulare Eigenschaften (Veränderungen im Chromosom 7p, Chromosomeninstabilität).

MEN-1-Syndrom
Bei PatientenMEN-1 mit funktionellen pankreatischen NET ist die prognostische Bedeutung des MEN-1-Syndroms unklar. Einige Studien kommen zu dem Schluss, dass diese Patienten eine bessere Prognose haben, obwohl bei ihnen meist multiple Gastrinome nachgewiesen werden. Die meisten Patienten sind jung, was einen Einfluss auf das Überleben haben kann. MEN-1-Patienten weisen häufig auch multiple Insulinome auf, die in der Regel kurativ mittels Operation therapiert werden können. Es gibt jedoch keine Studien, die das Überleben von MEN-1-Patienten mit Insulinomen und Patienten mit sporadischen Tumoren vergleichen. Ältere Studien zeigen eine Abhängigkeit der Überlebenszeit von der Entwicklung und der adäquaten Behandlung eines Zollinger-Ellison-Syndroms, der Entwicklung von Nierenversagen aufgrund einer unzureichenden Therapie des Hyperparathyreoidismus sowie der Malignität des pankreatischen Tumors. In neueren Studien stellt eher der Krankheitsverlauf einen wichtigen prognostischen Faktor dar.
Neuroendokrine Tumoren des Magens und des Duodenums
Neuroendokrine Tumoren des Magens vom Typ-1 sind generell auf die Submukosa beschränkt, Metastasen und schlecht differenzierte Tumoren sind selten. Es handelt sich um eine wiederkehrende Erkrankung. Die Patienten haben generell eine gute Prognose, selten kommt es zu tumorbedingtem Versterben. Nach endoskopischem Follow-up und der Resektion von Läsionen beträgt das rezidivfreie Überleben etwa 24 %. Das krankheitsspezifische Gesamtüberleben liegt bei 100 %.
Die Typ-2- und Typ-3-Läsionen des Magens metastasieren häufig in die Leber sowie in proximale Lymphknoten. Insbesondere bei Typ-3-Tumoren sind extraabdominale Metastasen möglich. Bei den Typ-2-Magenkarzinoiden ist ein Versterben aufgrund einer metastasierten Erkrankung ungewöhnlich.
Das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit duodenalen neuroendokrinen Neoplasien beträgt:
  • 80–95 % im lokal begrenzten Stadium,

  • 65–75 % mit regionaler Beteiligung,

  • 20–40 % mit Leber- oder anderen Fernmetastasen.

Die Tumoren metastasieren zuerst in die proximalen Lymphknoten und nur selten (< 10 %) in die Leber oder in andere Organe. Eine Invasion in die Lamina muscularis mucosae, ein großer Primärtumor und erhöhte mitotische Aktivität korrelieren mit Auftreten von Metastasen oder mit aggressivem Wachstum.
Neuroendokrine Tumoren des Jejunums und des Ileums
Die Überlebensraten sind stark abhängig von der histopathologischen WHO-Klassifikation sowie vom TNM-Stadium. Ein wichtiger Prognosefaktor ist der Proliferationsindex Ki67.
Das 5-Jahres-Überleben beträgt insgesamt für alle Stadien zwischen 50 und 60 %. Im lokal begrenzten Stadium liegt es bei 80–100 %, bei regionärem Lymphknotenbefall (Stadien I–IIIa) wird es mit 70–80 %, im metastasierten Stadium mit 35–80 % angegeben.
Neuroendokrine Tumoren der Appendix
Bei lokaler Erkrankung ist die Prognose sehr gut. Das 5-Jahres-Überleben beträgt 95–100 %. Bei regionaler Erkrankung liegt es bei 85–100 %. Patienten mit Fernmetastasen haben ein 5-Jahres-Überleben von etwa 25 %.
Das Überleben von Patienten mit Becherzellkarzinoiden ist in frühen Stadien deutlich besser als in fortgeschrittenen Stadien. Bei lokoregionärer Erkrankung beträgt das 5-Jahres-Überleben 50–80 %, bei Vorliegen von Fernmetastasen liegt es bei < 20 %.
Kolorektale neuroendokrine Tumoren
Rechtsseitige neuroendokrine Tumoren des Kolons haben die schlechteste Prognose. Sie sind häufig bei Diagnosestellung metastasiert. Patienten mit rektalen neuroendokrinen Tumoren < 2 cm haben ein exzellentes Langzeitüberleben.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zur Tumortherapie

  • 1.

    Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei NET? Welche kommt für mich in Frage und warum?

  • 2.

    Wie wird die Behandlung geplant?

  • 3.

    Wo soll ich mich behandeln lassen? Gibt es ein spezialisiertes Zentrum für NET-Erkrankungen?

  • 4.

    Was ist das Ziel der Therapie?

  • 5.

    Muss ich operiert werden?

  • 6.

    Welche Auswirkungen hat die Operation? Gibt es mögliche Komplikationen oder Langzeitfolgen, auf die ich mich einstellen muss?

  • 7.

    Wirkt die medikamentöse Therapie auf jeden Fall?

  • 8.

    Welche Nebenwirkungen können die Medikamente haben, können sie Schaden anrichten?

  • 9.

    Wie lange muss ich im Krankenhaus bleiben? Wie lange werde ich voraussichtlich ausfallen (z. B. am Arbeitsplatz, bei der Versorgung der Familie)?

  • 10.

    Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

  • 11.

    Ich habe mich über neue Behandlungsmöglichkeiten informiert. Kann ich an einer Studie teilnehmen?

  • 12.

    Können komplementäre Methoden oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden?

  • 13.

    Wie wird die Lebensqualität durch die Therapie beeinflusst? Gibt es langfristige Einschränkungen?

  • 14.

    Kann den Folgen und Nebenwirkungen vorgebeugt werden?

  • 15.

    Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • 16.

    Wie viel Zeit habe ich, mich für oder gegen eine Therapie zu entscheiden?

  • 17.

    Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein?

  • 18.

    Wie können Metastasen behandelt werden?

  • 19.

    Was passiert, wenn die Krankheit durch die Behandlung nicht geheilt werden kann?

  • 20.

    Wie geht es nach der Therapie weiter?

Nachsorge

Die Nachsorge der NEN, neuroendokrine NeoplasienNachsorgePatienten erfolgt zur frühzeitigen Erkennung eines Rezidivs. Außerdem sollen eventuelle Folgeerscheinungen der Erkrankung und Therapie erkannt und behandelt werden.
Sie beinhaltet die Bestimmung biochemischer Parameter sowie konventionelle bildgebende Diagnostik.

Nicht funktionelle pankreatische endokrine Tumoren

Die Nachbeobachtung von Patienten mit pankreatischen NET hat zum Ziel, die chirurgischen Ergebnisse nach Resektion sowie die Ergebnisse und Folgen der anderen Behandlungen zu beurteilen.
Laut den Leitlinien der ENETS kann bei Patienten mit lokal begrenzten G1-Tumoren nach radikaler Resektion auf ein Nachsorge-Programm verzichtet werden. Allerdings wurde bislang in keiner Studie das Rezidivverhalten der Tumoren gemäß der WHO-Klassifikation von 2010 untersucht. Für Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Karzinomen G3 wird aufgrund des hohen Rezidivrisikos eine regelmäßige Nachsorge alle 6 Monate empfohlen, auch wenn eine vollständige Resektion des Tumors erfolgt ist.
Die Kontrollen in der Nachsorge umfassen die klinische Untersuchung und die Bestimmung des CgA-Werts. Zur weiteren bildgebenden Diagnostik stehen Ultraschall mit/ohne Kontrastmittel, Endoskopie, endoskopischer Ultraschall, CT, MRT, Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie und in manchen Zentren die PET-Untersuchung mit spezifischen Tracern zur Verfügung. Ein typisches Nachsorgeschema bei NEC besteht aus halbjährlichen Kontrollen mit sonografischer und CT- oder MRT-Untersuchung sowie der Bestimmung spezifischer Biomarker (CgA).
Bei einem Großteil der Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen NET handelt es sich um Tumoren mit rascher Progression. Zur Beurteilung des Ausmaßes kann der Proliferationsindex Ki67 herangezogen werden. Mit steigendem Ki67-Wert steigt das Progressionsrisiko jeweils um 2 %. Auf dieser Basis erfolgt die Erstellung des Nachsorgeplans.

Funktionelle pankreatische endokrine Tumoren

Gastrinome
Bei Patienten mit nicht metastasierter Erkrankungen erfolgt die Nachsorge alle 3–6 Monate. Haben sich die Werte stabilisiert, findet die Untersuchung jährlich statt. Diese umfasst biochemische Kontrollen (Vitamin B12, ionisiertes Kalzium, Parathormon, Gastrin), wenn möglich eine Beurteilung der Säurekontrolle und die Bildgebung. In der Bildgebung wird jährlich ein CT oder MRT des Abdomens sowie eine SRS mindestens alle 3 Jahre durchgeführt.
Bei MEN-1-Patienten mit ZES erfolgt das Follow-up jährlich mit einer Beurteilung der Tumorausbreitung mittels CT oder MRT des Abdomens sowie einem CT des Brustraums (zum Ausschluss eines Thymus-Karzinoids vor allem bei Männern alle 3–5 Jahre). Des Weiteren wird eine SRS mindestens alle 3 Jahre vorgenommen, ein MRT der Hypophyse alle 3–5 Jahre. Die Nachkontrolle umfasst zudem eine biochemische Beurteilung der MEN-1-Erkrankung (ionisiertes Kalzium, Serum-Parathormon, Prolaktin, Insulin), die Bestimmung des Nüchtern-Serumgastrins, wenn möglich eine Kontrolle der Magensäure-Sekretion sowie eine Endoskopie des oberen GI-Trakts. Bildgebende Diagnostik ist erforderlich, wenn das ZES nicht kurativ behandelt werden konnte.
Bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Erkrankung wird die Nachsorge in 3- bis 6-monatigen Intervallen vorgenommen. Sie beinhaltet eine CT- oder MRT-Untersuchung und wenn klinisch indiziert eine SRS sowie die Bestimmung des Nüchtern-Serumgastrins und eine Kontrolle der Magensäure-Sekretion (alle 6 Monate). Bei Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Erkrankung, die eine Chemotherapie oder andere Tumortherapie erhalten, kann die Nachsorge aufgrund spezifischer Toxizitäten in kürzeren Abständen notwendig sein.
Mindestens einmal im Jahr erfolgt die Beurteilung eines ektopen Cushing-Syndroms mittels Bestimmung des Kortisolgehalts in Serum und Urin.
Insulinome
Die Nachsorge von Insulinom-Patienten ohne MEN-1-Mutation erfolgt 3–6 Monate nach der Resektion und dann nur noch, wenn Symptome auftreten.
Bei MEN-1-Patienten oder Patienten, bei denen multiple Insulinome entfernt wurden, ist eine jährliche Nachsorge angezeigt. Neben einer sorgfältigen Anamnese der hypoglykämischen Symptome im Nüchternzustand findet eine Bestimmung von Nüchtern-Glukose, Insulin, C-Peptid und Proinsulin statt.
Seltene pankreatische neuroendokrine Tumoren
Bei Patienten mit seltenen pankreatischen NET und Metastasen wird in 3–6 monatigen Intervallen eine Kontrolluntersuchung durchgeführt, bei Patienten ohne Metastasen jährlich.
Im Falle von fehlenden Anzeichen einer Resterkrankung ist nur eine Bestimmung relevanter biochemischer Marker erforderlich. Sind diese negativ, erfolgen keine weiteren Tests. Bei Patienten mit Resterkrankung findet zusätzlich zu biochemischen Messungen eine kontrastmittelverstärkte CT-Untersuchung oder MRT-Untersuchung statt. Eine SRS wird bei klinischer Indikation durchgeführt.

Neuroendokrine Tumoren des Magens und des Duodenums

Bei NET des Magens vom Typ-1 kann es sich um häufiger wiederkehrende Tumoren handeln. Die endoskopische Nachsorgeuntersuchung finden bei Patienten mit wiederkehrenden Tumoren jährlich, bei den anderen Patienten alle 2 Jahre statt. Werden in der Nachsorge Läsionen entdeckt, erfolgt möglichst eine endoskopische Resektion. Bei jeder endoskopischen Kontrolluntersuchung werden verschiedenen Biopsien der Magenmukosa sowie der Polypen entnommen. Parallel finden klinisches und labormedizinisches Monitoring statt mit einer Bestimmung des Eisen- und Vitamin-B12-Gehalts. Bei Typ-2-Tumoren wird jährlich eine Endoskopie wiederholt. Die Nachsorge bei Typ-3-Tumoren nach Gastrektomie verläuft analog zur Nachsorge bei Adenokarzinomen des Magens.
Bei Patienten mit einem nicht funktionellen duodenalen Tumor, der im Rahmen einer Endoskopie entfernt wurde, sind Nachsorgeuntersuchungen nach 6, 24 und 36 Monaten vorgesehen. Sie umfassen eine endoskopische Untersuchung, Ultraschall oder CT des Abdomens sowie die Bestimmung des CgA-Plasmaspiegels. Für Patienten, bei denen eine postoperative Resektion erfolgt ist, werden von der ENETS Kontrollen nach 6 und 12 Monaten und danach jährlich für 3 Jahre empfohlen. Dabei sind ein Mehrschicht-CT, SRS sowie die CgA-Bestimmung vorgesehen. Bei nicht resektabler fortgeschrittener metastasierter Erkrankung, bei der aufgrund eines nicht progressiven oder symptomatischen Verlaufs keine Behandlung erfolgt ist, wird eine Nachsorge nach 3 bis 6 Monaten empfohlen. Hierzu gehören CgA-Bestimmung, Mehrschicht-CT und/oder Ultraschall und SRS.

Neuroendokrine Neoplasien und Becherzellkarzinoide der Appendix

Patienten mit gut differenzierten Appendix-NEN (< 1 cm), die zufällig diagnostiziert wurden, benötigen nach kurativer Behandlung mit R0-Resektion kein Follow-up. Für Tumoren mit einer Größe von 1–2 cm und R0-Resektion gibt es derzeit keine ausreichenden Daten für klare Empfehlungen. Laut ENETS ist bei diesen Patienten keine Nachsorge erforderlich. In Fällen von tiefer Mesoappendix-Infiltration oder Gefäßinvasion kann bildgebende Diagnostik zum Ausschluss eines Rezidivs eingesetzt werden. Bei anderen Patienten mit größeren Tumoren, Metastasen oder zusätzlichen Risikofaktoren (R1-Resektion, Tumorgröße > 2 cm) erfolgen die Kontrolluntersuchungen 6 und 12 Monate nach der Operation und danach jährlich. Es gibt jedoch keine Daten, die einen Vorteil für dieses Vorgehen belegen.
Die Nachsorge von Patienten mit Becherzellkarzinoiden nach kurativer Therapie erfolgt alle 3–6 Monate und dann jährlich. Sie orientiert sich an den Nachsorgeplänen für kolorektale Karzinome und umfasst klinische und biochemische Untersuchungen sowie Bildgebung. Aufgrund des hohen malignen Potenzials finden die Kontrolluntersuchungen für eine unbegrenzte Zeit statt. Die ENETS empfiehlt zudem regelmäßige Untersuchungen des Gastrointestinaltrakts aufgrund der hohen Koinzidenz von gastrointestinalen Neoplasien.

Kolorektale neuroendokrine Tumoren

Bei allen Patienten mit Läsionen einer Größe > 2 cm ist auch nach kurativer Resektion eine Nachsorge notwendig. Kleinere Tumoren erfordern nur bei negativen prognostischen Faktoren regelmäßige Kontrolluntersuchungen.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zu Nachsorge, Rehabilitation und dem Leben mit Krebs

  • 1.

    Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • 2.

    Finden Nachsorgeuntersuchungen statt? In welchen Abständen erfolgen sie?

  • 3.

    Welche Nachsorgeuntersuchungen werden durchgeführt?

  • 4.

    Was passiert, wenn ich einen Nachsorgetermin verpasse?

  • 5.

    Kann es zu einem Rückfall kommen? Wie hoch ist das Risiko für ein Wiederauftreten?

  • 6.

    Wie kann ein Rückfall auftreten, auch wenn das Organ operativ entfernt wurde?

  • 7.

    Was kann ich tun, um das Risiko für einen Rückfall zu senken?

  • 8.

    Ist es sinnvoll, das Immunsystem zu stärken, um eine erneute Krebserkrankung zu verhindern?

  • 9.

    Was kann man tun, wenn nach der Behandlung noch längere Zeit belastende Symptome und körperliche Folgen bestehen?

  • 10.

    Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt?

  • 11.

    Ist Sport nach der Therapie möglich?

  • 12.

    Wie sollte die Ernährung nach der Therapie umgestellt werden? Ist eine dauerhafte Umstellung nötig?

  • 13.

    Was können Angehörige für Patienten tun?

  • 14.

    Und wo gibt es Unterstützung für Angehörige? Können Sie sich Rat holen?

  • 15.

    Wo bekommt man Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Pflege zu Hause, Rente?

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Wichtige Informationen zum Weiterbetrieb der Medizinwelt