© 2022 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-21152-2.00006-2

10.1016/B978-3-437-21152-2.00006-2

978-3-437-21152-2

Abb. 6.1

Algorithmus zum Ablauf der HNPCC-Diagnostik

Abb. 6.2

Therapie beim Kolonkarzinom UICC-Stadium 0–III

Abb. 6.3

Therapie beim Rektumkarzinom UICC-Stadium 0–III

Untersuchungen zur Früherkennung eines kolorektalen Karzinoms bei HNPCC-Patienten nach S3-Leitlinie

Tab. 6.1
Altersangabe Untersuchung Intervall
vor dem 25. Lebensjahr genetische Beratung
ab dem 25. Lebensjahr körperliche Untersuchung Jährlich
Koloskopie jährlich
Bei Frauen: gynäkologische Untersuchung einschl. transvaginaler Sonografie jährlich
ab dem 35. Lebensjahr Ösophagogastroduodenoskopie regelmäßig
bei Frauen: Endometriumbiopsie jährlich

Spigelman-KlassifikationSpigelman-Klassifikation zur Beurteilung der Duodenalpolyposis

Tab. 6.2
Punktezahl
1 2 3
Anzahl der Polypen 1–4 5–20 >20
Polypengröße (mm) 1–4 5–10 >10
Histologie tubulär tubulär villös villös
Intraepitheliale Neoplasie niedriggradig - hochgradig
Stadium 0: 0 Punkte, Stadium I: 1–4 Punkte, Stadium II: 5–6 Punkte, Stadium III: 7–8 Punkte, Stadium IV: 9–12 Punkte

Vergleich der Screeningmethoden zur Detektion eines kolorektalen Karzinoms hinsichtlich Sensitivität und Spezifität

Tab. 6.3
Untersuchung Sensitivität Spezifität
Koloskopie 94,7 ± 4,6 % 99,8 ± 0,2 %
Sigmoidoskopie (nur linkseitiges Kolon) 82,0 ± 9,3 % 83,9 %
Doppelkontrasteinlauf 82,3 ± 8,7 % 92,4 ± 14,7 %
CT-Kolonografie 95,7 ±5,9 % 98,5 ± 1,3 %
Test auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) 45,7 ± 26,5 % 87,6 ± 11,4 %
fäkale immunochemische Tests (FIT) 61–91 % 90–98 %

TNM-Klassifikation für Kolonkarzinome nach UICC

Tab. 6.4
TNM-Klassifikation Definition
T Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht bewertet werden
T0 Keine Hinweise auf Primärtumor
Tis Karzinom in situ: intraepithelial oder Invasion der Lamina propria
T1 Tumor dringt in Submukosa ein
T2 Tumor dringt in Muscularis propria ein
T3 Tumor bricht durch die Muscularis propria in die Subserosa, oder in das nicht peritonealisierte perikolische Gewebe
T4 Tumor befällt andere Organe oder Strukturen und/oder durchstößt das viszerale Peritoneum
N Lymphknoten
NX Regionale Lymphknoten können nicht bewertet werden
N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1 Metastasen in 1–3 regionalen Lymphknoten
N2 Metastasen in ≥ 4 regionalen Lymphknoten
M Fernmetastasen
MX Fernmetastasen können nicht bewertet werden
M0 Keine Fernmetastasen vorhanden
M1 Fernmetastasen vorhanden

Stadiengruppierung kolorektales Karzinom

Tab. 6.5
Stadium Primärtumor Lymphknotenstatus Fernmetastasen
0 Tis N0 M0
I T1, T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1–2 N1 (1–3 betroffene LK) M0
T1 N2a (4–6 betroffene LK) M0
IIIB T3–4 N1 (1–3 betroffene LK) M0
T2–3 N2a (4–6 betroffene LK) M0
T1–2 N2b (> 7 betroffene LK) M0
IIIC T4a N2a (4–6 betroffene LK) M0
T3-T4a N2b (> 7 betroffene LK) M0
T4b N1–2 M0
IVA jedes T Jedes N M1a (in einem Organ)
IVB jedes T Jedes N M1b (in einem Organ oder im Peritoneum)

Klassifikation nach Dukes zur Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms

Tab. 6.6
Dukes-Stadium Beschreibung TNM-Klassifikation UICC-Stadium
Dukes A Befall der Mukosa und Submukosa T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stadium I
Dukes B Befall des perikolischen perirektalen Fettgewebes T3 N0 M0
T4 N0 M0
Stadium II
Dukes C Lymphknotenmetastasen Jedes T N1 M0 Stadium III
Dukes D Fernmetastasen Jedes T Jedes N M1 Stadium IV

Operation des Kolonkarzinoms in Abhängigkeit von der Lage des TumorsHemikolektomieSigmaresektion

Tab. 6.7
Lage des Tumors Operationsverfahren
Zökum und Kolon ascendens Hemikolektomie rechts
rechte Flexur und proximales Kolon transversum erweiterte Hemikolektomie rechts
mittleres Kolon transversum Transversumresektion oder erweiterte Hemikolektomie rechts
distales Kolon transversum und linke Flexur erweiterte Hemikolektomie links
Colon descendens und proximales Sigma Hemikolektomie links
mittleres und distales Sigma (radikale) Sigmaresektion

Nachsorgeempfehlungen für Patienten mit Kolonkarzinom Stadium II oder III nach S3-Leitlinie

Tab. 6.8
Untersuchung Monate
3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60
Anamnese, körperliche Untersuchung, CEA-Bestimmung X X X X X X X
Koloskopie X X∗∗ X∗∗

wenn keine vollständige Koloskopie präoperativ erfolgt ist

∗∗

bei unauffälligem Befund (kein Adenom, kein Karzinom) nächste Koloskopie nach 5 Jahren

Nachsorgeempfehlungen für Patienten mit Rektumkarzinom Stadium II oder III nach S3-Leitlinie

Tab. 6.9
Untersuchung Monate
3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60
Anamnese, körperliche Untersuchung, CEA X X X X X X X
Koloskopie X X∗∗ X∗∗
Abdomensonografie∗∗∗ X X X X X X X
Sigmoidoskopie (Rektoskopie) X X X X
Spiralcomputertomografie + X
Röntgen Thorax X X X X X

wenn keine vollständige Koloskopie präoperativ erfolgt ist

∗∗

bei unauffälligem Befund (kein Adenom, kein Karzinom) nächste Koloskopie nach 5 Jahren

∗∗∗

nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie

+

nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvante Strahlen-/Chemotherapie) als Ausgangsbefund

Kolorektales Karzinom

DarmkrebsKolorektales KarzinomRektumkarzinomKolonkarzinom Die Inhalte des Kapitels basieren auf einer systematischen Recherche der systematischen Reviews und kontrollierten Studien der letzten 10 Jahre. Berücksichtigt wurden – so weit vorhanden – Empfehlungen nationaler und internationaler Leitlinien (u. a. S3, NCCN, ESMO). Die Arbeit erfolgte unabhängig vom onkologischen Leitlinienprogramm (OL) der DKG, welches für die Entwicklung der S3-Leitlinien verantwortlich ist. Es sei auf die offizielle S3-Leitlinie zum kolorektalen KarzinomkolorektalesKarzinom der verschiedenen interdisziplinären Fachgesellschaften hingewiesen.

Grundlagen

Unter Darmkrebs werden verschiedene Tumoren des Darms subsummiert und je nach Lokalisation differenziert. Der Oberbegriff kolorektale Karzinome umfasst Kolonkarzinome und RektumkarzinomeAnokutanlinie. Darüber hinaus werden die Tumoren histologisch klassifiziert. Über 90 % der malignen Tumoren des Dickdarms sind Adenokarzinome. Selten handelt es sich um Lymphome, Sarkome oder Karzino–ide.

Häufigkeiten und Arten

Kolorektale Karzinome gehören in Deutschland bei Frauen zu den zweithäufigsten und bei Männern zu den dritthäufigsten Tumoren.
Laut Angaben des Robert-Koch-Instituts erkrankten im Jahr 2012 33.740 Männer und 28.490 Frauen in Deutschland an Darmkrebs. Für das Jahr 2016 werden 33.400 Fälle von Darmkrebs bei Männern und 27.600 bei Frauen prognostiziert.
Kolonkarzinome treten mit einem Verhältnis von zwei zu eins häufiger auf als Rektumkarzinome.
Etwa drei Viertel aller kolorektalen Karzinome treten ab dem 65. Lebensjahr auf, bereits ab dem 50. Lebensjahr steigt die Darmkrebsinzidenz deutlich an. In den hohen Altersgruppen ist die Prävalenz von fortgeschrittenen Adenomen und Karzinomen höher als in den jüngeren Altersgruppen.
Männer haben ein höheres Risiko für fortgeschrittene kolorektale Neoplasien als Frauen. Bei älteren und männlichen Patienten ist auch das Risiko für synchrone, zweite Tumoren erhöht.
Mit erfolgreicher Entfernung eines Polypen (Kap. 6.4) sinkt das Darmkrebsrisiko bei den Betroffenen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um die Hälfte. Menschen mit Polyp-Anamnese haben allerdings weiterhin ein erhöhtes Risiko, erneut Polypen zu entwickeln.
Die Rektumkarzinom-bedingte Mortalität liegt bei 4–10/100.000 pro Jahr und ist bei Frauen niedriger als bei Männern.
Unterteilung nach Lokalisation
Die linke Darmseite ist häufiger betroffen als die rechte.
Zu den Kolonkarzinomen zählen die Karzinome mit größerem Abstand zur Anokutanlinie (> 16 cm) bis einschließlich denen der Ileozökalklappe.
Hinsichtlich der genauen Lokalisation der Karzinome innerhalb des Rektums gibt es eine weitere Unterteilung:
  • Karzinome des oberen Rektumdrittels (> 12–16 cm),

  • Karzinome des mittleren Rektumdrittels (> 6–12 cm) und

  • Karzinome des unteren Rektumdrittels (≤ 6 cm).

Unterteilung der kolorektalen Polypen
DarmpolypenPolypenBei etwa 60 % der Patienten mit proximalen Neoplasien oder fortgeschrittenen proximalen Neoplasien handelte es sich um isolierte Neoplasien. Sie können aber auch multifokal auftreten. Bei Vorliegen von distal gelegenen Adenomen ist mit dem Vorhandensein von proximalen Adenomen zu rechnen, insbesondere wenn es sich um sogenannte fortgeschrittene distale Adenome handelt.
Kolorektale Läsionen werden hinsichtlich ihrer Wachstumsform nach der gebräuchlichen Paris-KlassifikationParis-Klassifikation eingeteilt in:
  • Polypoide Läsionen (Typ I)

    • Gestielte Läsionen (Typ Ip)

    • Sessile Läsionen (Typ Is)

  • Flache Läsionen (Typ II)

    • Flach erhabene Läsionen (Typ IIa)

    • Flach flache Läsionen (Typ IIb)

    • Flach eingesenkte Läsionen (Typ IIc)

  • Ulzerierte Läsionen (Typ III)

Auch komplexe Läsionen können mit dieser Klassifikation beschrieben werden. Bei flachen und polypoiden Anteilen wird die Läsion als Paris-Typ IIa+1 s definiert.
Die „Pit-Pattern-KlassifikationPit-Pattern-Klassifikation erlaubt wiederum eine Einteilung der Läsionen bezüglich ihres Oberflächenreliefs (mukosales Muster). Diese Klassifikation kann durch die Vergrößerungsendoskopie (Zoomendoskopie, Kap. 6.3.2) erfolgen. Es werden fünf verschiedene Typen unterschieden:
  • Typ 1: Normale Darmschleimhaut

  • Typ 2: hyperplastische oder serratierte Läsionen

  • Typ 3/4: Adenom

  • Typ 5: Karzinom

Eine weitere Einteilung stellt die Klassifikation der Mikroarchitektur der mukosalen und submukosaeln Gefäße dar („Vessel-Pattern-KlassifikationVessel-Pattern-Klassifikation).
Der S3-Leitlinie zufolge kann die Beschreibung eines Polypen durch Beurteilung seines Wachstumsmusters, Oberflächenreliefs und der Gefäßarchitektur sinnvoll sein.
Unterteilung nach Histologie
Um In-situ-Karzinome im Dickdarmbereich handelt es sich bei nachweisbaren Tumorzellen innerhalb der Basalmembran der Drüsen (intraepithelial) oder in der Lamina propria (intramukös). Ein Durchbruch durch die Muscularis mucosae in die Submukosa ist jedoch nicht feststellbar.
Mit etwa 95 % stellen Adenokarzinome die häufigsten malignen Dickdarmtumoren dar. Sie entstehen aus Epithelien des Darms (Kap. 6.1.2).
Ein Großteil aller kolorektalen Karzinome entwickelt sich sporadisch, d. h. ohne dass eine positive Familienanamnese vorliegt.
Weitere histologische Typen kommen im Kolon oder Rektum nur selten oder sehr selten vor. Zu diesen gehören u. a.:
  • Plattenepithelkarzinome

  • Siegelringzellkarzinome

  • adenosquamöse und undifferenzierte Karzinome

  • neuroendokrine Tumoren

  • LymphomLymphome

  • Sarkome

  • kleinzellige Karzinome

Histologisch wird zudem zwischen low-grade und high-grade Dysplasien bzw. Tumoren differenziert.
Bei kolerektalen Polypen wird histologisch unterschieden zwischen epithelialen und nicht epithelialen Polypen (Lipom, Leiomyom), wobei letztere an dieser Stelle nicht besprochen werden. Epitheliale sporadisch auftretende Polypen können wiederum in neoplastische und nicht neoplastische Polypen unterteilt werden. Zu den neoplastischen Polypen gehören AdenomeAdenomkolorektales und sogenannte DALM („dysplasia associated lesion or mass“), zu den nicht neoplastischen Polypen werden hyperplastische, inflammatorische, juvenile und lymphoide Polypen gezählt. Des Weiteren gibt es verschiedene neoplastische und nicht neoplastische hereditär auftretende Polypen und Polyposis-Syndrome (z. B. HNPCC, FAP, Peutz-Jeghers-Syndrom).
Molekulare Pathologie
Es lassen sich kolorektale Karzinome mit hochgradiger MikrosatelliteninstabilitätMikrosatelliteninstabilität (MSI-H), mit niedriggradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-L) und mit Mikrosatellitenstabilität (MSS) unterscheiden. Als Mikrosatelliten werden kurze, repetitive nicht codierende DNA-Sequenzen bezeichnet. Eine Mikrosatelliteninstabilität liegt vor, wenn aufgrund von defekten DNA-Reparaturmechanismen eine Längenänderung der DNA-Sequenzen dieser repetitiven Fragmente stattgefunden hat. Ursache sind Defekte im Mismatch-Repair SystemMismatch-Repair System (MMR), die durch Mutationen in den Mismatch-Reparaturgenen (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) bedingt sind.
Primärtumoren mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) sind mit einer deutlich besseren Prognose und einer geringeren Inzidenz von Fernmetastasen assoziiert. Selbst bei wenig differenzierten Adenokarzinomen als Primärtumor (G3, einschließlich der muzinösen) hat der Patient eine signifikant günstigere Prognose bei Vorliegen von MSI-H.
Zur Bestimmung der MSI werden DNA-Sequenzen aus Tumorgewebe mit denen aus gesundem Gewebe verglichen (sogenannte Mikrosatellitenmarker). Dies erfolgt mittels MSI-Analytik, die eine Polymerasekettenreaktion (PCR) mit nachfolgender Fragmentanalyse nach Gewebedissektion umfasst.
Alternativ – und einfacher – kann mittels Immunhistochemie die Expression der Mismatch-Repair-Enzyme hMLH1 und -2 überprüft werden. Der Verlust der Expression von hMLH1 und -2 ist ebenfalls Ausdruck einer Mikrosatelliteninstabilität. Da die immunhistochemische Bestimmung einfacher und kostengünstiger ist, wird sie oft primär zur Beurteilung einer Mikrosatelliteninstabilität durchgeführt. Schlecht differenzierte Adenokarzinome (einschließlich muzinöse) sowie undifferenzierte Karzinome sollen routinemäßig auf die Expression von hMLH1 und 2 getestet werden, da diese Histologie hinweisend auf eine Mikrosatelliteninstabilität ist.
Karzinome mit einer BRAF-MutationBRAF-Mutation unterscheiden sich auch pathologisch von Karzinomen ohne BRAF-Mutation. Sie treten oft rechtsseitig auf, rezidivieren häufiger bei Frauen, sind häufiger schlecht differenziert und assoziiert mit MSI sowie höherem Alter.
Familiärer Darmkrebs
Mitunter treten Darmkrebserkrankungen gehäuft in einer Familie, also im Rahmen einer genetischen Prädisposition, auf. Abzugrenzen ist diese allgemeine Prädisposition von genetisch bedingten und autosomal vererbten definierten Krankheitsbildern, die bei Genmutationsträgern mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Darmkrebserkrankung auslösen. Mehrere Studien zeigen bei Verwandten ersten Grades eines Patienten mit kolorektalem Karzinom ein erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Besonders hoch ist das Risiko bei einem Manifestationsalter unter 50 Jahren. Etwa 5–10 % aller kolorektalen Karzinome gehen auf vererbte Genmutationen zurück. Dazu gehören vor allem das hereditäre nicht polypöse Kolonkarzinom (Lynch-Syndrom = HNPCC) und die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP). Ausführliche Informationen zu genetischen Ursachen Kap. 6.2.2.
Eine Differenzierung zwischen genetisch bedingten und sporadischen Karzinomen ist notwendig, da Patienten mit vererbten definierten Krankheitsbildern eine spezielle, langfristige Betreuung und intensive Vorsorgeprogramme benötigen. Bei Verdacht auf einen HNPCC (Kap. 6.2.2) erfolgt die Abgrenzung zu sporadischen Tumoren histo- und molekularpathologisch. Ein HNPCC steht im Zusammenhang mit Keimbahnmutationen an den DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MMR-Gene). Diese Gene codieren DNA-Reparaturproteine (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2), auf deren fehlende Expression das Tumorgewebe untersucht werden kann. Charakteristisch für Defekte der MMR-Gene ist zudem der Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) mittels PCR. Auch bei sporadischen Karzinomen kann eine Mikrosatelliteninstabilität vorliegen. Sie wird in 10–15 % der sporadischen kolorektalen Karzinome nachgewiesen. Meist ist sie auf eine Methylierung des MLH1-Promotors zurückzuführen, durch die das MLH1-Gen funktionsuntüchtig wird. Die Methylierung erfolgt aufgrund einer somatischen Mutation im BRAF-Gen. Eine solche Mutation kommt bei Patienten mit HNPCC nur sehr selten vor. Daher können sporadische MSI-Karzinome durch den Nachweis einer BRAF-Mutation von den hereditären Karzinomen abgegrenzt werden.

Karzinogenese

Kolorektale Adenokarzinome gehen aus Vorläuferläsionen, den Adenomen (neoplastischen Polypen) hervor. Dabei handelt es sich um intraepitheliale Neoplasien. Dies sind häufig „klassische“ Adenome der Darmschleimhaut oder auch serratierte Läsionen. Die WHO teilt klassische Adenome in niedriggradige (low-grade intraepitheliale Neoplasien; LGIEN) und hochgradige (high-grade intraepitheliale Neoplasien; HGIEN) Formen ein. Hinsichtlich ihres Wachstumsmusters gibt es noch eine weitere Differenzierung in:
  • tubuläre Adenome,

  • villöse Adenome und

  • tubulo-villöse Adenome.

Aus diesen benignen Vorläuferläsionen können sich nach unterschiedlichen Zeitabständen von mehreren Monaten bis Jahren über die Adenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-Sequenz maligne Tumoren entwickeln.
Adenom-Karzinom-Sequenz bezeichnet die Entwicklung benigner Adenome zu malignen Tumoren, die mit einer Akkumulation von molekularen Veränderungen (molekulare Genese) einhergeht. Es kommt zu zahlreichen genetischen Veränderungen: Protoonkogene (z. B. KRAS) werden aktiviert und Tumorsuppressorgene (z. B. APC, p53, DCC) deaktiviert (Kap. 1.1.2). Eine Mutation des APC-Gens kann durch Aktivierung des Wnt-Signalwegs die Kaskade der Karzinogenese anstoßen.
Die Adenom-Karzinom-Sequenz galt früher als einziger Weg der Karzinogenese, heute sind zudem die serratierte Karzinogenese und Mischtypen aus dieser und der Adenom-Karzinom-Sequenz bekannt. Bei der serratierten Karzinogenese stellen sessile serratierte AdenomeAdenomserratiertes (SSA) die Ausgangsentität dar. Sie sind häufiger mit einer Mikrosatelliteninstabilität und einem rascheren Karzinogenese-Progress assoziiert.
Der Mischtyp verfügt über beide molekularen Eigenschaften der Karzinogenesewege. Bei den Vorläuferläsionen handelt es sich um traditionelle serratierte Adenome (TSA) oder villöse Adenome. Zu den serratierten Läsionen gehören zudem hyperplastische Polypen, die jedoch formal zu den nicht neoplastischen Läsionen gezählt werden.
Etwa 8 % der bisher als hyperplastisch klassifizierten Polypen sind sessile serratierte Adenome (SSA), die ein Progressionspotentzal zum Karzinom besitzen, vor allem bei einer Größe von mehr als 1 cm und rechtsseitiger Lokalisation.
Lag bereits ein Adenom vor, ist das Risiko für die Entwicklung einer weiteren Neoplasie erhöht. Dabei nimmt das Risiko mit Anzahl der Adenome und dem Dysplasiegrad zu.
Invasives Karzinom
Kolorektale Karzinome metastasieren per continuitatem, lymphogen und hämatogen. Weitere Lokalisationen von Metastasen sind in beiden Fällen das Skelett und das Gehirn.
Per continuitatem wächst das kolorektale Karzinom vor allem in das umgebende Fettgewebe, das Peritoneum (Peritonealkarzinose) und benachbarte Strukturen. Die lymphogene Metastasierung verläuft beim Kolonkarzinom zentripedal von den parakolischen zu den zentralen paraaortalen Lymphknoten. Die lymphogene Ausbreitung des Rektumkarzinoms erfolgt entlang der A. rectalis bzw. A. mesenterica inferior. Hämatogen metastasiert das Rektumkarzinom über das venöse Abflussgebiet der Vena portae (hochsitzendes Rektumkarzinom) sowie der Vena cava inferior (tiefsitzendes Rektumkarzinom). Bei einer Metastasierung über die Vena portae entstehen zunächst Lebermetastasen. Bei einer Metastasierung über die Vena cava inferior bilden sich zuerst Lungenmetastasen.
Metastasen können synchron, d. h. gleichzeitig mit dem Primärtumor, oder metachron, d. h. einige Zeit nach Diagnose des Primärtumors, auftreten. Daten zu Unterschieden zwischen Primärtumor und metachronen oder synchronen Metastasen weisen auf keinen grundsätzlichen Unterschied zwischen den beiden Metastasentypen hin. Eine synchrone Metastasierung ist prognostisch ungünstiger.

Symptome

Kolorektales KarzinomSymptomePatienten mit kolorektalen Karzinomen zeigen keine charakteristischen Frühsymptome. Auftretende Beschwerden sind meist Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung.
Die Beschwerden können klassifiziert werden in lokale und Allgemeinsymptome. Zu den lokalen Symptomen gehören Blut im Stuhl, veränderte Stuhlgewohnheiten, Schmerzen, Krämpfe und Ileus. Allgemeinsymptome sind ungewollte Gewichtsabnahme, Leistungsknick, anämische Symptome (Blässe, verminderte Belastbarkeit, Tachykardie bei geringer Belastung) und selten paraneoplastische Syndrome. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität für die Detektion eines kolorektalen Karzinoms liegen bei rektalen Blutungen bei 47 % (95 % CI: 45–48 %) und 96 % (95 % CI: 96–96 %).

Differenzialdiagnosen

Nicht maligne Erkrankungen können zu ähnlichen klinischen Symptomen (z. B. gastrointestinale Blutungen, Unterbauchschmerzen, Übelkeit, Stuhlunregelmäßigkeiten) wie ein kolorektales Karzinom führen. Dazu gehören u. a. Hämorrhoiden, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosaColitis ulcerosa und Morbus CrohnMorbus Crohn). Letztere erhöhen allerdings das Darmkrebsrisiko von Betroffenen in Abhängigkeit von Dauer, Schweregrad und Behandelbarkeit der Erkrankung.

Checkliste Patientengespräch

Allgemeine Fragen zu Darmkrebs

  • 1.

    Wie entsteht Darmkrebs? Welche Arten von Darmkrebs gibt es?

  • 2.

    Was ist ein Darmpolyp? Warum hat sich ein Polyp in meinem Darm entwickelt?

  • 3.

    Was bedeutet Kolonkarzinom/Rektumkarzinom/kolorektales Karzinom?

  • 4.

    Woran erkennt man Darmkrebs, welche Symptome sind verdächtig?

Risikofaktoren und Prävention

Kolorektales KarzinomRisikofaktorenDieses Kapitel bezieht sich auf Risikofaktoren und Präventionsmöglichkeiten bei Karzinomen des Kolons oder Rektums. Im allgemeinen Teil (Kap. 1.2) sind grundlegende Faktoren besprochen, die Einfluss auf die Krebsentstehung und auf die Entstehung gastrointestinaler Tumoren ausüben können.

Lebensstilfaktoren

Ernährung
Die Ernährung kann das Darmkrebsrisiko beeinflussen, sie gilt als einer der wichtigsten exogenen Risikofaktoren der Darmkrebs-Ätiologie. Damit stellt sie auch einen wesentlichen Faktor in der primären Prävention des kolorektalen Karzinoms dar.
Als Risikofaktor wird in der Literatur der hohe Konsum von rotem FleischFleischverzehr (Rind, Kalb, Schwein, Lamm) und weiterverarbeitetem Fleisch diskutiert. Verschiedene Studien kamen zu dem Ergebnis, dass eine positive, lineare Beziehung zwischen hohem Verzehr von rotem Fleisch – insbesondere von gebratenem oder gegrilltem rotem Fleisch – und dem Darmkrebsrisiko besteht. Die Angaben zum Ausmaß der Risikosteigerung sind jedoch heterogen und liegen bei Werten zwischen 1,16 und 1,68 für das relative Risiko. Dennoch ist die Datenlage nicht vollständig kohärent. Es gibt auch Studien, die keine signifikante Assoziation für den Konsum von rotem Fleisch und der Darmkrebsinzidenz erbracht haben. Weißes Fleisch von Geflügel und/oder Geflügelprodukte sind hingegen nicht mit einer höheren Karzinominzidenz verbunden.
Eine Hypothese zur Erklärung einer möglicherweise erhöhten Karzinogenese durch den Konsum von rotem Fleisch ist, dass das darin enthaltene Häm-Eisen die Zellproliferation erhöht und die endogene Bildung von karzinogenen N-Nitroso-Verbindungen sowie die von zytotoxischen und genotoxischen Aldehyden katalysiert.
Ähnlich wie beim roten Fleisch ist die Datenlage für weiterverarbeitetes Fleisch. Die Mehrzahl der Studien stellt eine Assoziation zwischen dem Verzehr von Fleisch- und Wurstwaren und einem erhöhtem Darmkrebsrisiko fest. Die International Agency for Research on Cancer (IARC) der WHO stuft weiterverarbeitetes Fleisch als karzinogen für den Menschen und damit in die höchste Risikostufe Gruppe 1 ein. Rotes Fleisch stufen die Experten generell als wahrscheinlich karzinogen ein. Mögliche Ursache für die Schädlichkeit verarbeiteter Fleischwaren könnte neben der Bildung von Karzinogenen bei der Weiterverarbeitung auch der hohe Fettgehalt sein. Allerdings fanden mehrere Studien keinerlei Assoziation zwischen Konsum von tierischem Fett und dem Darmkrebsrisiko. Der Bericht des World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research verweist aber dennoch auf die Möglichkeit eines Zusammenhangs.
Mehrere Studien zeigen, dass durch einen erhöhten Verzehr von MilchMilch und Milchprodukten (Käse ausgenommen), das Darmkrebsrisiko gesenkt werden kann.
Die Datenlage zu Fisch ist nicht eindeutig, sodass keine Empfehlung zu einem vermehrten Fischkonsum gegeben werden kann.
Der Fettkonsum scheint insgesamt keine Auswirkungen auf das Risiko für ein kolorektales Karzinom zu haben.
Protektiv wirken dagegen wahrscheinlich Obst und Gemüse. In Studien geht ein erhöhter Verzehr von Obst und Gemüse mit einem reduzierten Risiko für kolorektale Karzinome einher. Der Effekt ist dosisabhängig. Eine vermehrte Zufuhr von Kreuzblütengewächsen (Kohlsorten, Rettich) war in Metaanalysen mit einem verringerten Darmkrebsrisiko assoziiert (OR = 0,84; 95 % CI 0,72–0,98). Insbesondere Brokkoli scheint einen protektiven Effekt zu haben (OR = 0,80; 95 % CI: 0,65–0,99). Entsprechend der Datenlage empfiehlt die S3-Leitlinie regelmäßigen Obst- und Gemüseverzehr. Auch eine Ballaststoffaufnahme von 30 g pro Tag wird empfohlen, da eine ballaststoffreiche Kost gemäß der vorliegenden Studien als protektiv gilt.
Die Datenlage zum glykämischen Index (Kap. 1.2.1, siehe Kohlenhydrate) als Risikofaktor ist heterogen. Kaffee wird als protektiv für Darmkrebs diskutiert. Die Datenlage ist aber nicht konsistent. Möglicherweise profitieren eher Frauen im Hinblick auf ihr Darmkrebsrisiko. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 kommt zu dem Ergebnis, dass ein Kaffeekonsum von ≥ 5 Tassen pro Tag mit einem verminderten Risiko für ein kolorektales Karzinom assoziiert ist. Für grünen Tee ist wurde bisher kein protektiver Effekt aufgezeigt. Eine Metaanalyse ergab sogar Hinweise auf ein erhöhtes Darmkrebsrisiko bei hohem Teekonsum im Allgemeinen.
Mikronährstoffe
Für zahlreiche Mikronährstoffe, die natürlicherweise in Nahrungsmitteln vorkommen oder supplementiert werden, wird ein möglicher Einfluss auf die Tumorentstehung bzw. bezüglich einer Prävention diskutiert.
Die Daten zur Wirkung von Vitamin A auf das Erkrankungsrisiko sind heterogen.
Mehrere systematische Übersichtsarbeiten fanden keine Risikominderung bei höherer Zufuhr. Die Einnahme von Vitamin-B2 zeigt eine geringfügige inverse Korrelation mit dem Risiko für kolorektale Karzinome. Auch die Gabe von Vitamin B6 geht mit einer Risikoreduktion einher. Ob Vitamin C einen protektiven Effekt auf das Darmkrebsrisiko hat, ist bislang nicht eindeutig geklärt. In einer Metaanalyse ergab sich eine Verminderung des Erkrankungsrisikos bei höherer Zufuhr. Verschiedene Studien zeigen, dass eine signifikante inverse Korrelation zwischen der Inzidenz von kolorektalen Karzinomen und 25-OH-Vitamin-D-Spiegeln besteht. Trotzdem schätzen systematische Reviews die Datenlage noch als heterogen ein. Möglicherweise spielen Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptors bei der Risikoreduktion eine Rolle. Hierzu sind die Daten widersprüchlich. Vitamin D könnte auch der verantwortliche Faktor für die beobachtete Assoziation zwischen Sonnenlichtexposition und einem verminderten Karzinomrisiko sein. Für die Einnahme von Vitamin E oder von Vitamin E in Kombination mit Betakarotin gibt es Hinweise auf eine Risikoerhöhung für Darmkrebs. Insgesamt ist damit die Datenlage heterogen. Die Daten zu Folsäure sind ebenfalls heterogen. Die meisten Studien konnten keinen protektiven Effekt feststellen.
Als nicht effektiv in der Darmkrebs- und Adenomprävention erwiesen sich Antioxidanzien in verschiedenen Kombinationen (Vitamin A, C und E, Selen, Betakarotin). Die Aufnahme ist sogar mit einer erhöhten generellen Mortalität sowie einer höheren Inzidenz für andere Tumoren verbunden.
Eine vermehrte Aufnahme von Eisen steht in Verdacht, das Risiko für ein kolorektales Karzinom zu erhöhen. Für eine erhöhte Kalziumzufuhr wird dagegen ein reduziertes Risiko für kolorektale Adenome vermutet. Eine Kalziumsupplementierung senkt das Rezidivrisiko für Adenome.
Untersucht wurde auch der Einfluss verschiedener sekundärer Pflanzenstoffe auf das Darmkrebsrisiko. Es konnte nicht bewiesen werden, dass eine hohe diätetische Aufnahme an Karotinoiden oder FlavonoideFlavonoiden das Risiko senken kann.
Körperliche Aktivität
Verschiedene Studien haben eine inverse Korrelation zwischen dem Grad an körperlicher Bewegung und dem Darmkrebsrisiko gezeigt. Eine bewegungsarme Lebensweise geht demnach mit einem höheren Risiko für kolorektale Karzinome einher. Bei körperlich aktiven Menschen wurden weniger Adenome festgestellt sowie ein um bis zu 30 % reduziertes Risiko für kolorektale Karzinome. Eine Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine erhöhte Aktivität das Risiko für proximale und distale Kolonkarzinome senkt. Der protektive Effekt scheint bei Männern und Frauen gleichermaßen zu bestehen.
Querschnittsstudien haben gezeigt, dass durch eine regelmäßige körperliche Aktivität (z. B. 7 Stunden zügiges Gehen pro Woche) das Darmkrebsrisiko sogar um 40 % gesenkt werden kann. Bereits 30 bis 60 Minuten tägliche moderate körperliche Aktivität geht mit einem verringerten Karzinomrisiko einher. Ein systematischer Review findet jedoch keine ausreichende Evidenz, um eine überzeugende klare Assoziation zwischen Bewegung und verringertem Darmkrebsrisiko zu belegen.
Als Ursachen für den Darmkrebs-protektiven Effekt von Bewegung werden u. a. eine beschleunigte gastrointestinale Passagezeit, eine verbesserte Immunfunktion, Veränderungen der Prostaglandin-, Insulin-, Cholesterin- und Gallensäurespiegel sowie veränderte gastrointestinale und pankreatische Hormonprofile vermutet.
Körpergewicht
Adipositas ist ein unabhängiger und signifikanter Risikofaktor für kolorektale Karzinome. Ein BMI über 25 kg/m2 ist mit einer höheren Inzidenz von Adenomen und Karzinomen verbunden. Das Risiko steigt auch bei einer Gewichtszunahme im Erwachsenenalter. Jede Zunahme des Gewichts um 5 kg erhöht das Risiko um ca. 4 % (95 % CI: 2 %–5 %).
Die Assoziation zwischen hohem BMI und Darmkrebsrisiko ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen. Das Risiko ist insbesondere für Karzinome im distalen Kolon erhöht (RR 1,59, 95 % CI 1,34–1,89). Für das Risiko für Karzinome im proximalen Kolon liegt der Wert bei RR = 1,24 (95 % CI 1,08–1,42), im Rektum bei RR = 1,23 (95 % CI1,02–1,48). Bei Übergewichtigen steigt auch die karzinomspezifische Mortalität (RR: 1,22; 95 % CI: 1,003–1,35, p < 0,01).
Unabhängig vom BMIBody-Mass-Index scheint das abdominale Fett eine besondere Rolle zu spielen. Der Bauchumfang ist mit einem höheren Darmkrebsrisiko assoziiert. Ein Maß für abdominales Fett ist der Taillenumfang (Norm bei Frauen < 88 cm, bei Männern < 102 cm). Die Taille-Hüft-Relation (Waist-Hip-Quotient) gibt an, inwieweit abdominales Fett auf Höhe der Taille dem Fett auf Hüfthöhe überwiegt. Bei Frauen liegt ein Wert über der Norm bei > 0,9, bei Männern bei > 1,0.
Es ist nicht eindeutig geklärt, ob das erhöhte Darmkrebsrisiko durch Übergewicht, veränderte Hormonspiegel, durch die erhöhte Kalorienaufnahme oder die fehlende körperliche Aktivität hervorgerufen wird.
Risikoverhalten: Rauchen und Alkohol
Das RauchenRauchen von Zigaretten ist mit einem erhöhten Risiko für ein kolorektales Karzinom assoziiert (RR = 1,06, 95 % CI 1,03–1,08 pro 5 Packungsjahre).
Raucher haben ein um 16 % erhöhtes Risiko, an Darmkrebs zu erkranken. Das Risiko für kolerektale Adenome ist bei Rauchern sogar zweifach erhöht. Passivrauchen erhöht ebenfalls das Darmkrebsrisiko.
Eine Metaanalyse von 26 Studien zeigte, dass die Risikoerhöhung dosisabhängig ist: Mit der Anzahl der Raucherjahre und der Zigaretten pro Tag stieg das Darmkrebsrisiko an, die Dosis-Risiko-Beziehung war statistisch signifikant (gepooltes RR 1,25; 95 % CI, 1,14–1,37). Desweiteren ergab eine Metaanalyse von mehr als 1.460.000 Patienten, dass das Darmkrebsrisiko von männlichen Rauchern signifikant höher ist als das von weiblichen Rauchern (gepooltes RR 1,38; 95 % CI, 1,22–1,56 versus RR 1,06; 95 % CI, 0,95–1,19).
Generell ist die Assoziation zwischen Rauchen und Darmkrebs für das Rektumkarzinom stärker ausgeprägt als für das Kolonkarzinom. Darmkrebspatienten, die rauchen, haben außerdem eine höhere Rezidivgefahr.
Starker AlkoholkonsumAlkoholkonsum (> 50 g Alkohol/Tag, also mehr als ca. 1,2 L Bier oder 0,4 L Wein) erhöht das Darmkrebsrisiko. Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das Risiko ab 50 g Alkohol/Tag um 16 % (95 % CI 1,02–1,33) und ab 100 g Alkohol/Tag um 61 % (95 % CI 1,42–1,84). Metaanalysen mit mehr als 450.000 Teilnehmern kommen zu dem Schluss, dass das Darmkrebsrisiko bei hohem Alkoholkonsum (über 45 g/Tag) um ca. 40–45 % ansteigt – egal, welches alkoholische Getränk konsumiert wird. Geringer Alkoholkonsum (< 25 g/Tag) ist möglicherweise mit keiner Risikoerhöhung verbunden. Die Risikoerhöhung bei Alkoholkonsum gilt für Kolon- und Rektumkarzinome gleichermaßen. Bei der Frage, ob das Risiko nur bei Männern oder auch bei Frauen erhöht ist, kommen die Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen.

Genetische Ursachen

Kolorektales KarzinomhereditäresDie Prävalenz von Adenomen korreliert mit der Familienanamnese und ist bei Patienten, die einen nahen Verwandten mit Darmkrebs haben, erhöht. Inwieweit das Vorliegen eines Polypen bei Angehörigen ersten Grades Einfluss auf das Darmkrebsrisiko hat, ist noch unklar. Ein systematischer Review evaluierte dazu zwei Studien, die beide auf eine Risikoerhöhung hindeuten, aber methodische Limitationen aufweisen, sodass eine valide Risikoabschätzung kaum möglich ist.
Etwa ein Fünftel der kolorektalen Karzinome treten in Familien auf, ohne dass eine genaue genetische Ursache festzustellen ist. Sind Verwandten ersten Grades betroffen, so ist das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Eine Risikoerhöhung um das Drei- bis Vierfache besteht, wenn der Angehörige ersten Grades vor seinem 60. Lebensjahr erkrankt ist und/oder wenn mehrere Angehörige ersten Grades betroffen sind. Für Geschwister eines Erkrankten ist das Risiko außerdem zweieinhalbfach größer als für Kinder. Allerdings ist das Darmkrebsrisiko nur noch gering erhöht (im Vergleich zur Normalbevölkerung), wenn der Verwandte nach dem 60. Lebensjahr erkrankte.
Zudem gibt es eine Reihe genetisch bedingter und autosomal vererbter Krankheitsbilder, die mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko einhergehen. Bekannt sind das Lynch-Syndrom (HNPCC) mit Mutationen der Mismatch-Repair-Gene MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 und die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) mit Mutationen im APC-Gen. Auch die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), das Peutz-Jeghers-Syndrom, das Cowden-Syndrom, das juvenile Polyposis-Syndrom und das serratierte Polyposis-Syndrom erhöhen das Darmkrebsrisiko.
Eine Reihe von Konstellationen liefert einen Hinweis auf das Vorliegen eines genetischen Syndroms:
  • Erfüllung der Bethesda-Kriterien (siehe unten)

  • Erfüllung der Amsterdam-Kriterien (siehe unten)

  • > 10 Adenome

  • multiple hamartomatöse Polypen im Gastrointestinaltrakt

  • Syndrom der serratierten Polyposis

  • Angehöriger einer Familie mit bekanntem Syndrom, das mit einem kolorektalen Karzinom assoziiert ist.

  • Anamnese eines Desmoidtumors, einer cribriform-morularen Variante eines papillären Schilddrüsenkarzinoms oder Hepatoblastoms.

Hereditäres Non-Polyposis Colon Carcinom (HNPCC)
Lynch-Syndrom siehe HNPCCHNPCCHNPCC oder auch Lynch-Syndrom ist die häufigste Form des genetisch bedingten Darmkrebses. Etwa 1–3 % aller kolorektalen Karzinome sind dem HNPCC zuzuschreiben. Die Erkrankung geht mit Mutationen der Mismatch-Repair-Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 einher, welche zu einer MikrosatelliteninstabilitätMikrosatelliteninstabilität führen. Sie wird autosomal-dominant vererbt.
HNPCC-Anlageträger haben ein deutlich erhöhtes Darmkrebsrisiko (30–70 %), mit erhöhtem Risiko für synchrone und metachrone kolorektale Karzinome sowie einem 16 %-igen Rezidivrisiko nach zehn Jahren. Bei Frauen besteht zusätzlich eine stark erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von EndometriumkarzinomenEndometriumkarzinom (40–60 %). Darüber hinaus erkranken Anlageträger häufiger (5–15 %) an Urothel-, Magen-, oder Pankreaskarzinomen, Tumoren des Dünndarms, der Ovarien, der Gallenwege, der Talgdrüsen sowie an Hirntumoren. Auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko wird diskutiert. Bereits ab dem 30. Lebensjahr steigt die Wahrscheinlichkeit deutlich an, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, das mediane Erkrankungsalter beträgt 44 Jahre. Eine diagnostische Abklärung wird bei zumindest einem erfüllten revidierten Bethesda-Kriterium und bei bestehender Mikrosatelliteninstabilität durchgeführt. Vor einer prädiktiven genetischen Untersuchung muss gemäß Gendiagnostikgesetz eine humangenetische Beratung erfolgen.
Etwa 10 % der HNPCC-Patienten zeigen bei einer initialen Koloskopie mindestens ein Adenom, ca. 5 % mindestens einen hyperplastischen Polypen. Die Häufigkeit von Adenomen bei Patienten unter 35 Jahren liegt bei 5 %, bei Patienten über 55 Jahren beträgt sie 18,9 %.
Amsterdam- und Bethesda-Kriterien
Für die Verdachtsdiagnose eines HNPCC wurden die Amsterdam-Kriterien I und II sowie die Bethesda-Kriterien aufgestellt. Ihre Sensitivität liegt bei 54–91 %, 78 % bzw. 89 %. Die Spezifität variiert zwischen 62–84 %, 46–68 % bzw. 53 %. Allerdings treffen auf ca. 24 % der Individuen mit einem Lynch-Syndrom weder die Amsterdam- noch die Bethesda-Kriterien zu.
Von den Amsterdam-I-Kriterien Amsterdam-Kriterienmüssen alle der folgenden Kriterien erfüllt sein:
  • mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem Kolon-/Rektumkarzinom.

  • einer davon ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen.

  • mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen.

  • bei mindestens einem Patienten wurde das Kolon-/Rektumkarzinom vor Erreichen des 50. Lebensjahres diagnostiziert.

  • Ausschluss einer familiären Adenomatosis polyposis.

Amsterdam-II-Kriterien umfassen die folgenden fünf Punkte, die bei einem HNPCC alle erfüllt sein müssen:
  • mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom.

  • einer davon Verwandter ersten Grades.

  • Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen.

  • mindestens einer davon mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.

  • Ausschluss einer FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis).

Wenn bereits eine Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen wurde, muss von den revidierten Bethesda-Kriterien Bethesda-Klassifikationnur eines erfüllt sein:
  • mindestens ein Verwandter mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.

  • synchrone oder metachrone kolorektale oder andere HNPCC-assoziierte Tumoren, unabhängig vom Alter.

  • kolorektales Karzinom mit MSI-H typischer Morphologie unter 60 Jahre.

  • Patient mit kolorektalem Karzinom und mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, ein Erkrankungsfall unter 50 Jahren.

  • Patient mit kolorektalem Karzinom und mindestens zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit HNPCC-assoziierten Tumoren, unabhängig vom Erkrankungsalter.

Statistisch erkrankt von 71 männlichen und 102 weiblichen Trägern einer MLH1- oder MSH2-Mutation zwischen 20 und 30 Jahren jeweils einer an einem kolorektalen Karzinom in den nächsten 5 Jahren. Bis zum Alter von 50 bis 60 Jahren steigt die Inzidenz auf 1 von 7 Männern und 1 von 12 Frauen an. Eine jährliche Koloskopie kann die Mortalität durch Detektion von Polypen/Karzinomen verringern. Statistisch kann von 16 Männern bzw. 25 Frauen, die im Alter von 50 bis 60 Jahren gescreent werden, ein Todesfall vermieden werden. Für die Altersgruppe der 20- bis 30-Jährigen gilt, dass 155 Männer bzw. 217 Frauen gescreent werden müssen, um einen Todesfall zu vermeiden. Dabei kommt es statistisch gesehen zu einer ernsthaften Komplikation bei der Koloskopie. Ernsthafte Komplikationen sind Perforationen, Blutungen, das Postpolypektomie-Syndrom und Todesfälle. Ein Postpolypektomie-Syndrom ist gekennzeichnet durch Bauchschmerzen, lokalen Peritonismus, einen Anstieg von Entzündungsmarkern und gelegentlich von Fieber.
Molekulare Diagnostik
Die Möglichkeiten der molekularen Diagnostik umfassen die Untersuchung der immunhistochemischen Expression der Mismatch-Repair-Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Die S3-Leitlinie empfiehlt folgenden Test-Algorithmus (Abb. 6.1):
Bei positiven Amsterdam-Kriterien bzw. revidierten Bethesda-Kriterien wird eine immunhistochemischeImmunhistochemie Untersuchung des Tumorgewebes durchgeführt, das im Rahmen einer Biopsie reseziert wurde. Fehlen die Proteine MSH2, MSH6 oder PMS2, liegt ein HNPCC bei dem Patienten vor. Fehlt das MLH1-Gen, erfolgt eine BRAF-Testung. In Fällen, in denen eine BRAF-MutationBRAF-Mutation nachgewiesen wird, kann ein HNPCC ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit einem Wildtyp-Status des KRAS-Gens liegt ein HNPCC vor. Sind die Gene MLH1/PMS2 und MSH2/MSH6 vorhanden, wird eine Testung auf MikrosatellitenstabilitätMikrosatelliteninstabilität durchgeführt. Bei Instabilität kann von einem HNPCC ausgegangen werden. Die Sensitivität für den molekularpathologischen Nachweis der Mutationen mittels Immunhistochemie liegt bei 83–94 %, für den molekulargenetischen Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität bei fast 100 %. In einer weiteren Studie wurden Sensitivitäten von 100 % für die MMR-Expression mittels Immunhistochemie, 94 % für den Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität sowie 50 % für die Amsterdam-Kriterien ermittelt. Die korrespondierenden prädiktiven Werte lagen bei 69 %, 50 % und 75 %.
Bei ca. 40 % der Patienten, die die Amsterdam-I-Kriterien erfüllen, kann kein Defekt in den Mismatch-Repair-Genen bzw. keine Mutation nachgewiesen werden. In diesen Familien ist dennoch das Risiko für das kolorektale Karzinom erhöht. Die ESMO-Leitlinie empfiehlt eine Koloskopie alle 3 bis 5 Jahre, beginnend 5 bis 10 Jahre vor dem ersten Erkrankungsalter in der Familie.
Präventive Chirurgie
Die S3-Leitlinie rät beim HNPCC auch von einer prophylaktischen KolektomieKolektomieprophylaktische bzw. Proktokolektomie ab, räumt aber ein, dass eine solche Maßnahme ggf. bei endoskopisch nicht abtragbaren Adenomen, regelhaft schwierigen Koloskopien, nicht ausreichender Kolonvorbereitung trotz adäquater Abführmaßnahmen und fehlender Compliance gerechtfertigt sein könnte. Wird eine präventive Operation durchgeführt, kann sowohl eine segmentale Kolektomie als auch eine totale (erweiterte) Kolektomie erfolgen. Die segmentale Operation überwiegt in der Literatur (82,3 %). Bei einem medianen Follow-up von 106,5 Monaten treten metachrone high-risk Adenome nach segmentaler und totaler Kolektomie (im Rektum) gleich häufig auf (23,4 % vs. 9,6 %; OR 2,258, p=0,057). Metachrone Karzinome sind jedoch nach segmentaler Operation häufiger (23,5 % vs. 6,8 %; OR 3,679, p<0,005). Das Gesamtüberleben unterscheidet sich jedoch nicht (90,7 % vs. 89,8 %).
Für Frauen kann eine prophylaktische Hysterektomie und beidseitige Salpingo-Oophorektomie diskutiert werden.
Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
Polyposisfamiliäre adenomatöseDie familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine Erkrankung, die auf Keimbahnmutationen des APC-Gens zurückgeht. Sie liegt bei weniger als 1 % aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen vor und wird durch das Vorhandensein von mehr als 100 Adenomen im Kolon und Rektum charakterisiert. Die FAP geht mit einem fast 100 %-igen Krebsrisiko einher. Praktisch alle Patienten entwickeln bis zum Alter von 40–50 Jahren ein kolorektales Karzinom. Es wird ein genetisches Screening in betroffenen Familien empfohlen. Wenn die verursachenden Mutationen nicht entdeckt werden, so ist die regelmäßige Koloskopie angeraten.
APC-MutationenAPC-Mutation lassen sich bei 80 % der Patienten mit mehr als 1.000 Adenomen, in 50 % bei denen mit 100 bis 999 Adenomen, in 10 % bei denen mit 20 bis 99 Adenomen und 5 % bei denen mit zehn bis 19 Adenomen nachweisen. Die Polypenbildung beginnt meist in der zweiten Lebensdekade. Sie können sich ebenfalls in Magen (< 1 %), Pankreas (< 1 %) und Duodenum (4–12 %) entwickeln, darüber hinaus kommen Tumoren in der Schilddrüse (< 2 %), im Gehirn, Osteome, Desmoide, Hepatoblastome (1–2 %, meist im Alter unter 5 Jahren) und Epidermoidzysten vor. Die Kombination aus kolorektalen und anderen Manifestationen wird als Gardner-Syndrom und die aus kolorektalen Polypen und Hirntumoren als Turcot-Syndrom bezeichnet. Desmoide sind semimaligne Tumoren des Weichgewebes, bei denen es zwar nicht zu einer Metastasenbildung, jedoch zu einem invasiven Wachstum kommen kann. Typischerweise treten bei einer FAP intraabdominale Desmoide auf, die große retroperitoneale Gefäße oder Ureteren untermauern können.
Bei der attenuierten familiären adenomatösen Polyposis (AFAP) treten üblicherweise weniger als 100 AdenomeAdenomkolorektales auf. Obwohl sich die Adenome bzw. kolorektalen Karzinome ca. 10–15 Jahre später als bei der typischen FAP entwickeln, ist auch bei der AFAP das Lebenszeitrisiko für Darmkrebs sehr hoch. Genetisch handelt es sich um eine heterogene Gruppe. Bei etwa 15–30 % der Familien liegt eine Keimbahnmutation im APC-Gen vor. Beim Großteil der Patienten mit klinischer Diagnose einer AFAP kann jedoch keine Mutation nachgewiesen werden, was weitere nicht identifizierte Gene vermuten lässt. Die Penetranz ist geringer, Karzinome entwickeln sich hier in der Regel bis zum Alter von 50 bis 60 Jahren. Eine Verdachtsdiagnose besteht ab 10 bis 100 Adenomen, die häufig rechtsseitig gelegen sind. Das Risiko für gastrointestinale Tumoren und Schilddrüsenkarzinome ist dem bei der FAP gleich. Andere außerhalb des Gastrointestnaltrakts gelegene Tumoren sind ungewöhnlich.
Eine wichtige klinische Differenzialdiagnose ist die Abgrenzung zur MUTHY-assoziierten Polyposis (MAP) sowie zu sporadischen Polypen. Auch die Abgrenzung zur HNPCC kann unter Umständen schwierig sein, weshalb zur Diagnosesicherung eine molekulargenetische Diagnostik (Mikrosatelliten, APC, MUTHY) sehr hilfreich sein kann.
Präventive Chirurgie
Die Möglichkeiten der operativen Prävention bestehen in der kompletten KolektomieKolektomieprophylaktische mit ileorektaler Anastomose, der kompletten ProktokolektomieProktokolektomieprophylaktische mit endständigem Ileostoma und der totalen Proktokolektomie mit ileoanaler Anastomose und Ileumpouch. Die prophylaktische Regeloperation bei Patienten mit klassischer FAP stellt die restaurative Proktokolektomie mit Dünndarm-Pouch und Lymphknotendissektion dar. Sie erfolgt möglichst kontinenzerhaltend und vorzugsweise erst nach Abschluss der Pubertät. Die molekulargenetische Testung ist für die Entscheidung zur prophylaktischen Operation nicht relevant. Entscheidend ist die rechtzeitige Intervention zur Verhinderung kolorektaler Karzinome. Zur Chemoprävention siehe Medikamente NSAR (Kap. 6.2.3).
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
MUTYH-assoziierte PolyposisDie MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist eine autosomal-rezessive Erberkrankung, die im MUTYH-Gen verursacht wird. Die Frequenz der Heterozygoten in der europäischen Bevölkerung liegt bei 1 bis 1,5 %. Genträger können durch eine genetische Untersuchung identifiziert werden. Ob auch Träger eines einzelnen Allels ein erhöhtes Erkrankungsrisiko haben, ist umstritten. Die klinische Manifestation ist ähnlich der der FAP mit zwischen 20 und mehreren hundert Adenomen, wenn auch das mittlere Diagnosealter zwischen 45 und 55 Jahren deutlich höher liegt. Träger einer Mutation im MUTYH Gen haben ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom (RR 1,27; 95 % CI: 1,01–1,61). Das Lebenszeit-Darmkrebsrisiko beträgt 70–80 %. Die Betroffenen können auch ohne kolorektale Polypen ein kolorektales Karzinom entwickeln. Etwa ein Fünftel der Patienten entwickelt zudem eine Duodenalpolyposis, das Duodenalkarzinomrisiko ist bei MAP-Patienten ebenfalls erhöht.
Die Verdachtsdiagnose bzgl. MAP kann sich ergeben bei familiären Konstellationen, die auf einen autosomal-rezessiven Erbgang hinweisen, Blutsverwandtschaft der Eltern, weniger als 100 Adenomen, Adenome und/oder ein kolorektales Karzinom im Alter oberhalb des für die FAP typischen Alters, Karzinome des Duodenums und Polyposis des Magens.
Die S3-Leitlinie empfiehlt eine Testung im MUTYH-Gen bei allen Patienten mit attenuierter familiärer adenomatöser Polyposis (AFAP), bei denen keine Mutationen im APC-Gen nachgewiesen wurden. Geschwister eines Patienten haben ein 25-prozentiges Erkrankungsrisiko, die Leitlinie rät daher zu einer prädiktiven genetischen Diagnostik nach humangenetischer Beratung ab dem 18.–20. Lebensjahr.
Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)
Peutz-Jeghers-SyndromBeim PJS handelt es sich um eine autosomal-dominante Erberkrankung, die durch Keimbahnmutationen des STK11/LKB1-Gens ausgelöst wird und zu hamartomatösen Polypen des Gastrointestinaltrakts und mukokutanen Melaninpigmentierungen (meist perioral) führt. Das Manifestationsalter ist variabel, ein Teil der Patienten wird bereits im Kindesalter durch chronische Blutungen mit sekundärer Anämie, akutem Abdomen oder obstruktivem Ileus auffällig.
Die Betroffenen haben ein deutlich erhöhtes Karzinomrisiko, besonders häufig sind kolorektale Karzinome (40–60 %), aber auch das Risiko für Mamma- (45–50 %), Magen- (29 %), Dünndarm- (13 %), Pankreas- (11–36 %), Lungenkarzinome (15–17 %) und gynäkologische Tumoren (Ovar 18–21 %, Zervix 10 % und Endometrium 9 %) ist erhöht. Die Leitlinie beziffert das Lebenszeitrisiko für maligne Tumoren mit 85–90 %. Dieses Risiko ist jedoch kumulativ, die meisten Krebserkrankungen treten bei PJS-Patienten erst zwischen dem 60.–70. Lebensjahr auf.
Familiäre juvenile Polyposis (FJP)
Polyposisfamiliäre juvenileBei der Familiären Juvenilen Polyposis (FJP) besteht eine Prädisposition für hamartomatöse Polypen im Gastrointestinaltrakt. Fünf oder mehr juvenile Polypen im Kolon legen den Verdacht auf eine FJP nahe, der durch die pathologische Begutachtung des Präparats bestätigt werden kann. Ursache für die Erkrankung sind Keimbahnmutationen im SMAD4- oder BMPR1A-Gen. Bei 50 % der Betroffenen liegt eine Mutation in den entsprechenden Genen vor. Die Leitlinie gibt das Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, mit 68 % an.
Die Verdachtsdiagnose ergibt sich bei der Feststellung von mindestens 3–5 juvenilen Polypen im Kolon, multiplen juvenilen Polypen im Gastrointestinaltrakt bzw. bei einer entsprechenden Familiengeschichte.
Serratiertes Polyposis-Syndrom
Serratiertes Polyposis-SyndromDieses Syndrom wurde früher als hyperplastische Polyposis bezeichnet. Der Verdacht ergibt sich bei Vorliegen von mindestens 5 serratierten Polypen, von denen mindestens 2 größer als 10 mm sind. Bisher ist keine genetische Veränderung bekannt. Für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms besteht ein erhöhtes Risiko, verlässliche Zahlen existieren allerdings nicht.
Cowden-Syndrom
Cowden-SyndromDas auf PTEN-Mutationen beruhende Cowden-Syndrom geht mit einem erhöhten Krebsrisiko (Mamma-, Schilddrüsen-, aber auch kolorektale Karzinome) einher. Klinisch manifestiert es sich in der Regel im dritten Lebensjahrzehnt durch Trichilemmome und papillomatöse Papeln.
Bei Patienten mit einem Cowden-Syndrom wurden in Fallserien im Rahmen von endoskopischen Untersuchungen bei 92,5 % einzelne und bei 53,6 % multiple Kolonpolypen gefunden. Dabei handelte es sich um hyperplastische Polypen (43,6 %), Adenoma (40,4 %), Hamartome (38,3 %), Ganglioneurome (33 %) und inflammatorische Polypen (24,5 %). Das Risiko für die Entwicklung von Polypen im Kolon wird auf 9–18 % geschätzt. Es gibt Hinweise, dass bei diesen Patienten auch das Risiko für ein Nierenzell-, Mamma-, Endometrium- und Schilddrüsenkarzinom erhöht ist.
Li-Fraumeni-Syndrom
Li-Fraumeni-SyndromBei einem Li-Fraumeni-Syndrom liegt eine Mutation im Gen TP53 vor. Das Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms ist erhöht. Gleiches gilt für Sarkome, Mammakarzinome, Leukämien, Hirntumoren und andere Malignome.

Medikamente

NSAR
Antirheumatika, nichtsteroidaleNSAR siehe AntirheumatikaChemopräventionDie Behandlung mit einer niedrigen Dosis AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure (ASS) reduziert das Risiko sporadischer kolorektaler Adenome nach ein bis drei Jahren. Laut einer Metaanalyse von Beobachtungsstudien ist eine regelmäßige ASS-Einnahme zudem mit einem signifikant niedrigeren Darmkrebsrisiko assoziiert. In Bezug auf die Krebs- bzw. Adenomrisiko-reduzierende Wirkung wurden keine Unterschiede zwischen ASS und anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) beobachtet. Allerdings konnten diese Befunde noch nicht durch randomisierte Studien bestätigt werden.
Die regelmäßige Einnahme von ASS reduziert zudem die Rezidivbildung von kolorektalen Adenomen. Dieser Effekt kann mit einer täglichen Dosis von 80–325 mg pro Tag erreicht werden. Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vorhergehenden Adenomen oder Karzinomen reduziert sich um 20–35 %. Auch die Inzidenz fortgeschrittener Adenome verringert sich signifikant.
Die präventive Wirkung von ASS hinsichtlich des kolorektalen Karzinomrisikos wird vor allem nach langer Einnahmezeit, niedriger Dosis (75–325 mg pro Tag) und regelmäßiger Einnahme (2–7 Mal pro Woche) beobachtet. Die Rate an kolorektalen Karzinomen ist bei Personen, die regelmäßig ASS einnehmen in einer Dosis von ≥ 75 mg pro Tag, im Vergleich zu Personen ohne ASS-Einnahme etwa um die Hälfte niedriger. In Fall-Kontroll-Studien zeigte sich, dass die regelmäßige Einnahme von ASS über einen Zeitraum von 20 Jahren das kolorektale Karzinomrisiko um ca. 25 % reduziert. Bei einem Follow-up von weniger als 10 Jahren ist noch kein signifikanter Unterschied feststellbar. Geschlechterspezifische Auswertungen kamen zu dem Ergebnis, dass sowohl bei Frauen als auch bei Männern die regelmäßige Einnahme von niedrig dosiertem ASS und anderen NSAR mit einer Reduzierung des kolorektalen Karzinomrisikos assoziiert ist.
In prospektiven, randomisierten Studien wurde bisher kein Nachweis einer Risikoreduktion für Darmkrebs in der Allgemeinbevölkerung erbracht. ASS reduziert möglicherweise das Risiko für einen Myokardinfarkt und einen ischämischen Schlaganfall, erhöht jedoch insbesondere das Risiko für gastrointestinale Blutungen. Von der S3-Leitlinie wird der Einsatz von ASS und anderen NSAR in der Primärprävention des sporadischen kolorektalen Karzinoms nicht empfohlen. Auch eine Sekundärprophylaxe nach einer Polypenentfernung wird außerhalb von Studien nicht empfohlen.
Für eine präventive Anwendung von ASS bei HNPCC-Genträgern existieren zahlreiche Daten. Der Einsatz im Rahmen einer Chemoprävention ist jedoch umstritten. Eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte einen Vorteil für eine Chemoprävention mit täglich 300–600 mg Acetylsalicylsäure im Hinblick auf die Inzidenz von Adenomen oder kolorektalen Karzinomen bei HNPCC-Trägern. Das kolorektale Karzinomrisiko wird um 37 % gesenkt.
Es gibt Daten, die dafür sprechen, dass eine bereits manifestierte FAP durch die Gabe von NSAR in ihrer Progression verlangsamt wird. Die Daten zur Anwendung von ASS sind widersprüchlich. Einige Autoren berichten von einer Verminderung des Risikos nach 1–3 Jahren (RR 0,77; 95 % CI 0,61–0,96, Number needed to treat 12,5, 95 % CI 7,7–25), andere sehen keinen Einfluss. Durch die Behandlung von FAP-Patienten mit den NSAR SulindacSulindac oder CelecoxibCelecoxib wird die Anzahl kolorektaler Adenome im Vergleich zu Kontrollpatienten reduziert. Sulindac verhindert jedoch nicht die Polypenneubildung. Auch wurden keine Effekte von Sulindac oder Celecoxib auf die Karzinominzidenz beobachtet. Sulindac ist in Deutschland noch nicht zugelassen, kann aber in Einzelfällen additiv verabreicht werden, um die rektale Polypenlast zu reduzieren. Celecoxib hat eine Zulassung zur Chemoprävention bei FAP (in Ergänzung zu chirurgischen Maßnahmen bzw. endoskopischen Kontrolluntersuchung), da es die Zahl kolorektaler Polypen reduziert und einen günstigen Einfluss auf die Duodenalpolyposis zeigt. Allerdings wurden unter Celecoxib kardiovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet, weshalb die Substanz nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden sollte. Der Nutzen der Behandlung muss gegen Risiken der Nebenwirkungen abgewogen werden. Eine etablierte primäre Chemoprävention, die die Manifestation einer FAP verzögert, gibt es nicht.
Hormonelle Therapie
Die postmenopausale HormonersatztherapieHormonersatztherapie ist signifikant mit einer Reduktion des kolorektalen Karzinomrisikos verbunden. Dies gilt auch für bereits beendete Hormonersatztherapien mit einer Kombination aus Progesteron und ÖstrogenÖstrogen. Eine alleinige Östrogentherapie scheint das Risiko jedoch nur während aktueller Einnahmen zu vermindern.
Die Hormonersatztherapie geht mit unerwünschten Nebenwirkungen einher. So ist die Risikoreduktion für das kolorektale Karzinom gering im Verglich zum erhöhten Brustkrebsrisiko, das mit einer Hormonersatztherapie assoziiert ist. Ein Cochrane-Review wertete 23 Studien aus, in denen insgesamt 42.830 Patientinnen eine Langzeit-Hormonersatztherapie in der Peri- und Postmenopause erhielten. Es kommt zu dem Ergebnis, dass mit einer Hormontherapie kein nennenswerter klinischer Effekt im Hinblick auf die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms erreicht wird. Insbesondere aufgrund venöser Thromboembolien wird die Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen nicht zur Primärprävention des kolorektalen Karzinoms empfohlen.
Orale KontrazeptivaKontrazeptiva zeigen laut Daten aus Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien einen signifikanten positiven Effekt auf das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Das Risiko ist vor allem vermindert, solange die oralen Kontrazeptiva aktuell eingenommen werden. Eine längere Einnahme hat einen größeren Effekt.

Erkrankungen

Für verschiedene chronische Erkrankungen wird ein erhöhtes Risiko für Kolorektalkarzinome diskutiert.
Bei Patienten mit Obstipation ist das Risiko für ein kolorektales Karzinom nicht erhöht. Ebenso gibt es keine Hinweise auf ein erhöhtes Darmkrebsrisiko bei einer primär biliären Zirrhose. Auch die Vermutung, dass Patienten mit ZöliakieZöliakie und persistierender Diarrhö trotz glutenfreier Diät ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs haben, hat sich in einer kontrollierten Studie nicht erhärtet. Bei erhöhtem Eisenmangel bestand bei Zöliakie-Patienten, aber auch in der Kontrollgruppe ohne Zöliakie ein erhöhtes Risiko. Verschiedene Metaanalysen zeigen für Patienten mit Helicobacter-pylori-InfektionHelicobacter pylori ein im Durchschnitt um 40–60 % erhöhtes Risiko für Darmkrebs.
Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen DarmerkrankungenDarmerkrankungchronisch-entzündliche ist das Risiko für ein KRK erhöht (RR 1,7, 95 % CI 1,2–2,2). Dieses Risiko ist höher bei einer ausgedehnten Colitis sowie bei einer Erkrankung vor dem 30. Lebensjahr (RR 6,4 95 % 2,4–17,5 bzw. RR 7,2 95 % CI 2,9–17,8).
Die S3-Leitlinie empfiehlt bei ausgedehnter Colitis ulcerosaColitis ulcerosa (CU) ab dem 8. Erkrankungsjahr und bei linksseitiger oder distaler CU ab dem 15. Erkrankungsjahr ein- bis zweimal jährlich eine Koloskopie. Laut US-Daten haben Männer mit CU im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 2,6-fach erhöhtes Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, Frauen ein um 1,9-faches. Neben dem männlichen Geschlecht sind ein junges Lebensalter bei CU-Diagnose und eine Pancolitis weitere Risikofaktoren für ein kolorektales Karzinom.
Das kumulative Erkrankungsrisiko liegt nach 10 Jahren bei 1 %, nach 20 Jahren bei 2 % und nach mehr als 20 Jahren bei 5 %. Besteht eine niedriggradige Dysplasie, dann ist das Karzinomrisiko um das Neunfache erhöht (OR: 9,0, 95 % CI: 4,0–20,5). In einer Fallserie von Patienten mit adenomähnlichen hochgradigen Dysplasien entwickelte kein Patient in der Nachsorge ein Karzinom.
Eine primär sklerotisierende CholangitisCholangitisprimär sklerotisierende (PSC) tritt häufig im Zusammenhang mit einer Colitis ulcerosa auf, kann sich aber auch unabhängig davon manifestieren. Sie erhöht bei CU-Patienten das Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken. PSC-Patienten sind bei der Diagnose der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung sowie bei Diagnose von Darmkrebs meist jünger. Ein kolorektales Karzinom ist bei Betroffenen häufiger im Kolon ascendens lokalisiert. Auch nach Lebertransplantation und Proktokolektomie bleibt das Karzinomrisiko bestehen.
Morbus CrohnMorbus Crohn erhöht das Darmkrebsrisiko. Verschiedene Studien beziffern das Risiko mit dem Faktor 2–5. Dabei haben Patienten mit einem Befall des Kolons ein höheres Risiko als Patienten mit einem Befall des Ileums. Das Risiko ist in verschiedenen westlichen Ländern unterschiedlich und hat im Verlauf der letzten 30 Jahre abgenommen. Die kumulative Inzidenz beträgt nach 10 Jahren 2,9 % (Range 1,5 %–5,3 %). Das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu versterben, ist für Morbus-Crohn-Patienten nicht signifikant höher als für die Allgemeinbevölkerung.
Ob eine Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen mit dem Wirkstoff 5-AminosalicylsäureAminosalicylsäure (5-ASA) eine schützende Wirkung in Bezug auf kolorektale Karzinome hat, ist nicht eindeutig geklärt. Die Datenlage ist heterogen. Eine Metaanalyse zeigt, dass die 5-ASA-Therapie nicht zu einer geringeren Inzidenz von kolorektalen Karzinomen führt. Andere Arbeiten berichten hingegen von einer Risikoreduktion. Auch einige epidemiologische Studien deuten auf eine präventive Wirkung hin. ImmunsuppressiveImmunsuppression Therapien haben weder bei Morbus Crohn noch bei Colitis ulcerosa einen Effekt auf die Karzinominzidenz. Dies gilt auch für Azathioprin und TNF-alpha-Antagonisten (z. B. Infliximab, Adalimumab).
Wie zahlreiche Studien gezeigt haben, erhöht ein Diabetes mellitusDiabetes mellitus das Risiko für ein kolorektales Karzinom. Das relative Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms bei Typ-2-Diabetikern beträgt etwa 20–40 %. Das Risiko steigt mit der Dauer der Erkrankung an: Ein besonders hohes Risiko scheinen Patienten zu haben, die seit 10–15 Jahren an einem Diabetes mellitus erkrankt sind. Die meisten Studien konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied des Darmkrebsrisikos bei Männern oder Frauen feststellen.
Schon frühe Stadien eines entstehenden Typ-2-Diabetes sind mit einer Risikoerhöhung verbunden. Eine Insulinresistenz und eine entsprechende Erhöhung des C-Peptids korreliert einigen Fall-Kontroll-Studien zufolge mit einer erhöhten Inzidenz von Adenomen und von kolorektalen Karzinomen. Das Gleiche gilt für Menschen mit einem Prädiabetes. Drei kleine Studien fanden Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Adenome und für Darmkrebs bei erhöhten Werten des Hormons IGF-1.
Auch die Therapie des Diabetes mellitus wird seit längerem als Risikofaktor für Krebs diskutiert. Verschiedene systematische Reviews von Fall-Kontroll- und Kohortenstudien zeigen eine Risikoerhöhung für kolorektale Karzinome durch InsulingabeInsulin. Dagegen fand eine andere systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse keine Assoziation. Insbesondere in Europa und in Kohortenstudien ist keine Risikorehöhung festzustellen. Die Einnahme von MetforminMetformin ist mit einer Reduktion des Krebsrisikos bei Patienten mit Typ-2-Diabetes assoziiert. Allerdings ist das Ausmaß der Risikominderung nach verschiedenen Metaanalysen sehr unterschiedlich. Einigen Metaanalysen zufolge ist dieser Effekt nicht signifikant. Der Einfluss von SulfonylharnstoffenSulfonylharnstoffen auf das Risiko für ein kolorektales Karzinom ist unklar. Während eine Übersichtsarbeit keine Assoziation fand, berichtete eine andere ein erhöhtes Risiko.
Das metabolische SyndromMetabolisches Syndrom scheint positiv mit dem Darmkrebsrisiko zu korrelieren: Einige Studien zeigen einen Anstieg der Inzidenz von Adenomen und kolorektalen Karzinomen bei Patienten mit metabolischem Syndrom. Dabei kommen zwei Studien zu dem Ergebnis, dass in erster Linie eine abdominale Adipositas und eine Dysglykämie gefolgt von einer Hypertonie das Risiko für kolorektale Karzinome erhöhen.
Ein erhöhter HDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel korreliert möglicherweise mit der Entwicklung von kolorektalen Adenomen und Karzinomen. Der genaue Zusammenhang zwischen dem Gesamt-Cholesterinspiegel und der Entstehung von kolorektalen Karzinomen ist jedoch nicht eindeutig geklärt. Eine Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass die Risikofaktoren für eine Hypercholesterinämie und für kolorektale Karzinome ähnlich sind.

Checkliste Patientengespräch

Darmkrebs: Risikofaktoren und Prävention

  • 1.

    Was begünstigt Darmkrebs? Gibt es Risikofaktoren?

  • 2.

    Wie kann ich das Risiko für Darmkrebs senken? Kann ich vorbeugende Maßnahmen ergreifen?

  • 3.

    Bin ich erblich vorbelastet? Wie kann ich in diesem Fall Darmkrebs vorbeugen?

  • 4.

    Warum bin ich an Darmkrebs erkrankt? Habe ich mich falsch ernährt?

  • 5.

    Können Medikamente oder Krankheiten das Darmkrebsrisiko erhöhen?

  • 6.

    Besteht ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs bei Verwandten 1. Grades, also für meine Kinder oder Geschwister?

Diagnostik

Kolorektales KarzinomDiagnostikIn der Diagnostik des kolorektalen Karzinoms muss zwischen Screening der asymptomatischen Allgemeinbevölkerung, der Früherkennung von Risikogruppen sowie der eigentlichen Tumordiagnostik unterschieden werden.
Eine Früherkennung und Vorbeugung des kolorektalen Karzinoms ist durch die relativ lange Zeitspanne zwischen dem Auftreten von Polypen und ihrer malignen Transformation sinnvoll. Verschiedene Untersuchungsverfahren kommen dabei zum Einsatz, die in Nachweisverfahren für vorwiegend Karzinome (FOBT, immunologischer Stuhltest) und Verfahren, die zusätzlich Adenome erkennen können (Koloskopie, Sigmoidoskopie, CT-Kolonografie, Kolonkapselendoskopie), unterteilt werden.
Mithilfe der Tumordiagnostik soll die Verdachtsdiagnose bestätigt werden. Anschließend erfolgt die Beurteilung der Tumorausbreitung (Staging).

Screening

StuhltestIn Deutschland wird eine jährliche digitale rektale Untersuchung bei asymptomatischen Personen ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. Ein Test auf okkultes Blut (Guajak Test, FOBT) sollte jährlich zwischen dem 50. und 54. Lebensjahr und ab dem 55. Lebensjahr zweijährlich durchgeführt werden (letzteres sofern keine Vorsorgekoloskopie durchgeführt wird). Auch immunologische Stuhltests sind seit April 2017 für Versicherte ab 50 Jahren eine Kassenleistung in Deutschland. Eine totale Koloskopie wird ab dem 55. Lebensjahr empfohlen, welche bei unauffälligem Befund in der Regel nach 10 Jahren wiederholt wird. Sie dient auch der Prävention, da im gleichen Schritt vorhandene Vorstufen oder Polypen entfernt werden.
Weiterführende molekulargenetische Verfahren zur Stuhluntersuchung sowie die computertomografische Darstellung von Dickdarm und Rektum (virtuelle Koloskopie) werden derzeit nicht empfohlen.

Früherkennung

Für Verwandte von Erkrankten
Kolorektales KarzinomFrüherkennungVerwandten ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzinom wird empfohlen, sich in einem Lebensalter einer Koloskopie zu unterziehen, das 10 Jahre vor der Erkrankung des betroffenen Patienten (Index-Patient) liegt. Dies geschieht jedoch spätestens im Alter von 40–50 Jahren. Im Fall eines polypenfreien Darms in der initialen Koloskopie wird die Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt. Ein Untersuchungsintervall von 10 Jahren gilt als wahrscheinlich ausreichend. Einer Querschnittsstudie zufolge werden im Rahmen einer Koloskopie häufiger fortgeschrittene Neoplasien bei diesen Risikopersonen (11,3 %) entdeckt als bei der Kontrollgruppe mit asymptomatischen Personen (6,3 %). Bei Polypen-Nachweis gelten die Empfehlungen zum Polypenmanagement (Kap. 6.4).
Bei genetischer Vorbelastung
HNPCC
HNPCCDurch regelmäßiges Screening können bei Betroffenen das Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms sowie die Mortalität gesenkt werden.
Für Patienten mit HNPCC sprechen Daten aus Kohortenstudien eines systematischen Reviews aus dem Jahr 2006 für eine komplette Koloskopie alle 3 Jahre. Die S3-Leitlinie empfiehlt HNPCC-Patienten und Risikopersonen vor dem 25. Lebensjahr eine genetische Beratung sowie einmal jährlich ab dem 25. Lebensjahr oder fünf Jahre vor dem jüngsten Manifestationsalter in der Familie zu koloskopieren und ab dem 35. Lebensjahr regelmäßig eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) durchzuführen (Tab. 6.1). Da keine Daten zum Untersuchungsintervall vorliegen, erachtet die Leitlinienkommission eine jährliche Untersuchung als sinnvoll. Jährlich sollte auch eine allgemeine körperliche Untersuchung erfolgen sowie bei Frauen eine gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonografie. Ab dem 35. Lebensjahr wird bei Frauen ebenfalls jährlich eine Endometriumbiopsie empfohlen. Es konnte gezeigt werden, dass durch diese beiden Vorsorgesorgeuntersuchungen die Früherkennung eines EndometriumkarzinomEndometriumkarzinoms verbessert werden kann, allerdings nicht die des Ovarialkarzinoms. Die europäische Leitlinie empfiehlt bei Frauen zusätzlich zur Endometriumbiopsie einen Ultraschall, eine CA125-Bestimmung sowie eine Aspirationsbiopsie. Gegebenenfalls ist auch eine Ösophagogastroduodenoskopie alle 1 bis 3 Jahre sinnvoll. Für die anderen, mit dem HNPCC assoziierten Tumoren gibt es nach Ansicht der europäischen Leitlinie keine Früherkennungsuntersuchungen mit ausreichender Sensitivität und Spezifität.
Erstgradige Verwandte von Patienten aus Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen und gleichzeitig eine Mikrosatellitenstabilität (MSS) im Karzinom aufweisen, sollen engmaschig überwacht werden. Das heißt konkret, wenn bei mindestens zwei unabhängigen Personen in einer Familie Karzinome mit Mikrosatellitenstabilität (MSS) vorliegen, wird bei dem Verwandten ab dem 25. Lebensjahr eine Koloskopie in Intervallen von 3–5 Jahren durchgeführt. Bei nur einem Karzinom aus der Familie mit MSS erfolgen zusätzlich Früherkennungsuntersuchungen auf Endometriumkarzinome und Magenkarzinome. Dies findet ebenfalls möglichst in Intervallen von 3–5 Jahren statt. Kürzere Intervalle empfiehlt die S3-Leitlinie, wenn bei dieser Patientengruppe die Bethesda-Kriterien, nicht aber die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind. In diesem Fall ist ein Intervall von 3 Jahren angezeigt, wenn kein Tumorgewebe zur Untersuchung auf HPNCC-typische Auffälligkeiten verfügbar ist.
Im Falle einer Häufung kolorektaler Karzinome in Familien, ohne die Erfüllung der klinischen Diagnosekriterien für HNPCC (Amsterdam-II-Kriterien), empfiehlt die S3-Leitlinie die Diagnostik mittels Mikrosatellitenanalyse und/oder Immunhistochemie der Mismatch-Reparatur-Proteine, wenn sich junge Index-Patienten in der Verwandtschaft befinden. Etwa 80 % der Mutationen sind in den MLH1- und den MSH2-Genen lokalisiert, 10–12 % im MSH6- und 2–3 % im PMS2-Gen.
FAP
Die genetische Untersuchung in Familien beginnt zunächst beim Index-Patienten.
Bei nachgewiesener APC-Mutation kann durch regelmäßiges Screening bei Betroffenen das Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms sowie die Mortalität gesenkt werden.
Die S3-Leitlinie empfiehlt aufgrund der hohen Penetranz kolorektaler Karzinome bei den Trägern ab dem Alter von 12 bis 14 Jahren bei diagnostizierter FAP lebenslang jährlich eine Rekto-Sigmoidoskopie durchzuführen. Bei Nachweis von Adenomen erfolgt dann einmal im Jahr eine komplette Koloskopie, bis eine Proktokolektomie indiziert ist. Die wird, wenn vertretbar, erst nach Abschluss der Pubertät und nach Möglichkeit kontinenzerhaltend durchgeführt. Da eine attenuierte FAP (AFAP) vorliegen könnte, ist bei fehlendem Nachweis von Polypen zu überlegen, ob mittels Koloskopie das rechtsseitige Kolon abgeklärt wird.
Häufige extrakolische Manifestationen der FAP sind Duodenal- und Papillenadenome, weshalb die Leitlinie empfiehlt, spätestens ab dem 25.–30. Lebensjahr eine ÖGD und Duodenoskopie durchzuführen. Bei unauffälligem Befund werden diese im 3-Jahres-Intervall wiederholt. Sinn der endoskopischen Überwachung ist weniger die Entfernung aller Adenome als vielmehr die frühzeitige Erkennung relevanter Neoplasien. Dafür werden möglichst größere Polypen abgetragen und histologisch untersucht. Zur Beurteilung der Duodenalpolyposis wird die Spigelman-KlassifikationSpigelman-Klassifikation (Tab. 6.2) herangezogen.
Bei Patienten mit Duodenalpolyposis im Stadium I und II empfiehlt sich ein Untersuchungsintervall von drei Jahren, Patienten im Stadium IV wird die chirurgische Intervention angeraten. Dabei ist die pankreaserhaltende Duodenektomie gegenüber der Pankreatikoduodenektomie vorzuziehen, vorausgesetzt dass keine Malignitäten des Pankreas diagnostiziert wurden. Nach Empfehlung der europäischen Leitlinie erfolgt die Endoskopie alle 4 Jahre, wenn keine Polypen bestehen. Im Stadium I (1–4 tubuläre Adenome; Größe 1–4 mm) und im Stadium II (5–19 tubuläre Adenome; Größe 5–9 mm) werden Kontrollkoloskopien alle 3 bis 5 Jahre durchgeführt. Im Stadium III (20 Polypen und mehr; Größe ≥ 1 cm) erfolgt alle 1 bis 2 Jahre eine Endoskopie, im Stadium IV (dichte Polyposisfamiliäre adenomatösePolyposis oder hochgradige Dysplasie) alle 6 Monate.
Deutlich seltener treten Adenome im Magen auf. Zwar zeigen sich bei etwa einem Drittel der FAP-Patienten Drüsenkörperzysten im Magen, diese werden aber derzeit nicht als präneoplastisch eingestuft. Eine regelmäßige endoskopische Untersuchung des Magens und Duodenums ist alle 5 Jahre angeraten. Einige Autoren befürworten auch kontinuierliche Screening-Untersuchungen des restlichen Dünndarms mit Kapselendoskopie oder Barium-Kontrast-Darstellungen. Aufgrund des erhöhten Risikos für ein Schilddrüsenkarzinom von FAP-Patienten (1–2 % Lebenszeitrisiko) wird zusätzlich eine jährliche Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse empfohlen. Bei FAP-Patientinnen rät die S3-Leitlinie ab dem 15. Lebensjahr zu einem Ultraschall-Screening, da etwa 95 % der berichteten Schilddrüsenkarzinome Frauen betreffen.
FAP-Patienten haben zudem ein erhöhtes Risiko für Desmoidtumoren (10–30 % aller Patienten entwickeln Desmoide). Das Risiko ist insbesondere hoch bei positiver Familienhistorie in Bezug auf Desmoidtumoren. Dennoch ist bei beschwerdefreien Patienten kein regelmäßiges Screening angezeigt. Präoperativ kann ein Screening mit bildgebenden Verfahren durchgeführt werden. Desmoide bei FAP werden in der Erstlinie mit einer Kombinationstherapie aus Sulindac und Tamoxifen behandelt. Die europäische und amerikanische Leitlinie empfehlen bei erhöhtem Risiko für einen Desmoidtumor ein MRT oder CT mit Wiederholung alle 5 bis 10 Jahre. Entwickeln sich abdominale Symptome, erfolgt möglichst sofort eine Bildgebung.
Für Patienten mit einer attenuierten familiären adenomatösen Polyposis (AFAP) wird von Anfang an die Koloskopie alle 2 Jahre zur Erstdiagnose von Polypen empfohlen. Das Screening beginnt im Alter von 18 bis 20 Jahren und wird lebenslang fortgesetzt. Bei Nachweis von Adenomen erfolgt die Koloskopie jährlich.
Bei Patienten, die sich für eine Kolektomie und gegen eine Proktokolektomie entschieden haben, ist das Risiko für die Entwicklung von Rektumkarzinomen weiterhin erhöht. Aus diesem Grund wird eine Rektoskopie alle 6 bis 12 Monate empfohlen. Nach einer Proktokolektomie erfolgt die endoskopische Untersuchung des Ileostomas bzw. des Ileumpouches alle 1 bis 3 Jahre. Bilden sich große, flache villöse Polypen und/oder Polypen mit hochgradigen Dysplasien, so findet die Kontrolle 6-monatlich statt.
Bei Risikofamilien ohne Nachweis einer APC-MutationAPC-Mutation werden Endoskopien alle 2 Jahre bis zum Alter von 40 Jahren und alle 3 bis fünf Jahre im Alter von 40 bis 50 empfohlen. Danach wird das Screening beendet, wenn bis dahin keine Polypen nachgewiesen wurden. Beim Nachweis von Polypen empfiehlt die europäische Leitlinie jährliche Koloskopien bis zur geplanten Kolektomie.
MAP
Bei Betroffenen mit MUTYH-assoziierter PolyposisMUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) wird ab dem Alter von 18 bis 20 Jahren eine Koloskopie alle 2 Jahre lebenslang empfohlen. Die S3-Leitlinie legt Patienten ab dem Alter von 25–30 Jahren eine ÖGD und Duodenoskopie mit besonderer Inspektion der Papillenregion alle drei Jahre nahe. Ist die kolorektale Polyposis endoskopisch nicht zu beherrschen, empfiehlt die Leitlinie eine Kolektomie. Eine Chemoprävention ist nicht indiziert, auch keine spezifischen Vorsorgeuntersuchungen für extraintestinale Manifestationen. Bei Patienten mit Duodenalpolyposis im Stadium IV (Spigelman-Klassifikation; Tab. 6.2) kann eine Duodenektomie erwogen werden.
Erstgradigen Verwandten eines Genträgers wird ebenfalls zu regelmäßigen Früherkennungsuntersuchungen geraten, da möglicherweise das Risiko erhöht ist.
Bei Patienten, die sich gegen eine Proktokolektomie entscheiden, wird die halbjährliche bis jährliche Rektoskopie fortgesetzt.
Peutz-Jeghers-Syndrom
Peutz-Jeghers-SyndromPatienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom empfiehlt die amerikanische NCCN-Leitlinie beginnend im Alter von 15 bis 20 Jahren eine Koloskopie alle 2 bis 3 Jahre, eine Gastroskopie alle 2 bis 3 Jahre, eine Bildgebung des Dünndarms im Alter von ca. 8 bis 10 Jahren und dann abhängig von den Befunden alle 2 bis 3 Jahre eine CT oder MRT-Enterografie. Hinzu kommen eine jährliche Mammografie sowie eine Untersuchung der Brust alle 6 Monate ab dem 25. Lebensjahr, eine MR-Cholangiopankreatografie oder ein endoskopischer Ultraschall 1 bis 2 Jahre ab dem Alter von 30 bis 35 Jahren, die gynäkologische Untersuchung mit PAP-Abstrich und gegebenenfalls transvaginalem Ultraschall jährlich ab dem Alter von 18–20 Jahren bzw. bei Männern die jährliche Untersuchung der Hoden ab dem Alter von 10 Jahren.
Familiäre juvenile Polyposis (FJP)
Für Patienten mit familiärer juveniler Polyposis (FJP) empfiehlt die amerikanische Leitlinie ab dem Alter von 15 Jahren eine Koloskopie sowie eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Wiederholung alle 2 bis 3 Jahre. Bei Nachweis von Polypen erfolgt die jährliche Kontrolle.
Serratiertes Polyposis-Syndrom
Serratiertes Polyposis-SyndromFrüherkennungBetroffenen mit serratiertem Polyposis-Syndrom empfiehlt die amerikanische Leitlinie eine Koloskopie und die Entfernung aller Polypen ≥ 5 mm. Gelingt dies nicht oder treten hochgradige Dysplasie auf, so ist eine Operation zu diskutieren.
Bei Familienmitgliedern von Patienten mit serratiertem Polyposis-Syndrom ist das Risiko für ein kolorektales Karzinom nicht bekannt. Die amerikanische Leitlinie empfiehlt Verwandten ersten Grades ab dem jüngsten Alter des Beginns der Polyposisfamiliäre juvenilePolyposis in der Familie regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen. Ist bereits ein kolorektales Karzinom in der Familie aufgetreten, so lautet die Empfehlung, bei den Verwandten 10 Jahre vor diesem Auftreten mit dem Screening zu beginnen. Wenn keine Polypen nachgewiesen werden, so ist eine Kontrolle alle 5 Jahre ausreichend. Bei Nachweis von serratierten Polypen oder multiplen Adenomen kann eine Koloskopie alle 1 bis 3 Jahre erfolgen.
Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Darmerkrankungchronisch-entzündlicheBei Patienten mit einer Colitis ulcerosa oder einem Morbus Crohn empfiehlt die amerikanische Leitlinie 8 bis 10 Jahre nach Beginn der Symptome eine Koloskopie alle 1 bis 2 Jahre mit 4-Quadranten-Biopsien alle 10 cm. Alle sichtbaren Veränderungen wie Strikturen und andere Läsionen werden möglichst ausführlich biopsiert. Bei der Feststellung von Polypen, gilt es, diese endoskopisch zu entfernen und die umgebende Mukosa auf der Suche nach Dysplasien zu biopsieren. Bei Nachweis von Dysplasien ist eine Resektion zu diskutieren. Gleiches ist beim Nachweis von Dysplasie in der Umgebung von Polypen nach Polypektomie zu beachten.
Screeningmethoden
Okkultes Blut im Stuhl (FOBT)
StuhltestDer Test auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT, fecal occult blood test) wird durchgeführt, da das kolorektale Karzinom, aber auch Polypen, häufiger bluten als die normale Darmmukosa. Weil es sich dabei um intermittierende Blutungen handelt, ist die Diagnose am zuverlässigsten durch einen wiederholten Test. In den publizierten Studien wurden dafür je zwei Proben pro Stuhl aus drei aufeinanderfolgenden Stuhlgängen auf zwei Testfelder aufgetragen. Beim herkömmlichen gFOBT (Gujaktest für okkultes Blut im Stuhl) wird ein mit Guajakharz imprägniertes Filterpapier verwendet. Das färbt sich blau in Anwesenheit von im Stuhl enthaltenem Hämoglobin nach Zugabe von Wasserstoffperoxid.
Mit immunologischen Tests wird spezifisch menschliches Hämoglobin nachgewiesen, sodass für die Testdurchführung keine Veränderung der Ernährung erforderlich ist. Im Gegensatz zu den Guajaktests können einige Tests automatisiert ausgewertet und der Hämoglobingrenzwert (Cut-off-Wert) verändert werden, wenn ein Test als positiv bewertet wird. Die Tests werden entweder als immunologische FOBT (iFOBT) oder als fäkale immunochemische Tests (FIT) bezeichnet. Seit 1.4.2017 gehört der Test in Deutschland zu den Kassenleistungen.
Immunochemische Stuhltests haben eine höhere Sensitivität (61–91 %) und eine ähnliche Spezifität (93–98 %) wie der hoch-sensitive Guajak-basierte Stuhlbluttest. Die Sensitvität der immunchemischen Tests hängt vom gewählten Cut-off-Wert für Hämoglobin ab. Bei in Deutschland verfügbaren iFOBT variieren jedoch Sensitivität und Spezifität deutlich. Es gibt Hinweise, dass die Sensitivität des FOBT im linken Hemikolon höher ist als im rechten. Die Effektivität des FOBT zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms wurde in großen randomisierten Studien untersucht. Metaanalysen dieser Studien zeigen eine Senkung der KRK-bedingten Mortalität um 15–25 %. Verschiedene Formen des Bias können jedoch zu einer Überbewertung des positiven Effekts auf die Mortalität führen. Entsprechend konnten systematische Reviews keine Abnahme der KRK-bedingten Mortalität durch zweijährliche Früherkennung mittels FOBT bei längerer Beobachtungszeit nachweisen. Die Effektivität der fäkalen immunochemischen Tests (FIT) untersuchte eine große taiwanesische Studie mit dem Endpunkt Senkung der KRK-bedingten Mortalität. Die tatsächliche Effektivität lag bei 62 % (relative Rate für Gruppe mit Screening vs. Gruppe ohne Screening 0,38 95 % CI 0,35–0,42 nach einem maximalen Follow-up von 6 Jahren).
Genetische Veränderungen im Stuhl
StuhltestgenetischDie Entstehung kolorektaler Karzinome über die Zwischenstufe der Adenome wird häufig durch charakteristische genetische und epigenetische Veränderungen begleitet, wie z. B. durch Methylierung von DNA. Diese Veränderungen können durch Isolierung und Untersuchung von DNA aus Kolonepithelzellen im Stuhl nachgewiesen werden. Der Nachweis einer DNA-Methylierung ist möglicherweise genauer als der Nachweis von okkultem Blut.
Vorteil dieses Verfahrens ist, dass theoretisch auch nicht blutende Läsionen entdeckt werden können. Eine Studie mit nahezu 5.500 asymptomatischen Personen, die insgesamt 23 genetische Veränderungen untersuchte und mit dem gFOBT verglich, zeigt eine höhere Sensitivität für den genetischen Test. Die Sensitivität beträgt jedoch lediglich 50 % für Karzinome und 15 % für fortgeschrittene Adenome. In der S3-Leitlinie werden Stuhluntersuchungen auf DNA-Veränderungen für die Darmkrebsvorsorge/-früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung derzeit nicht empfohlen.
M2-Pyruvatkinase (M2-PK)
M2-PyruvatkinaseEine weitere Stuhluntersuchung zur Detektion des kolorektalen Karzinoms ist die Analyse des Enzyms M2-Pyruvatkinase (PKM2), die in Tumorzellen überexprimiert wird. Metaanalysen zeigen, dass die Sensitivität und Spezifität der M2-PK-Messung zur Detektion des kolorektalen Karzinoms bei 57–79 % bzw. bei 77–86 % liegen. Der positive prädiktive Wert liegt bei 74 %, der negative bei 86 %. Der M2-PK-Stuhltest wird derzeit nicht zur Darmkrebsvorsorge/-früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung empfohlen.
Sigmoidoskopie
SigmoidoskopieBei der Sigmoidoskopie (Kap. 1.3.4) – auch als „kleine Darmspiegelung“ bezeichnet – wird analog zur Koloskopie jedoch nur der letzte Teil des Dickdarms, das Sigma und der absteigende Dickdarm, untersucht. Metaanalysen zeigen, dass die Sigmoidoskopie effektiver darin ist, fortgeschrittene Adenome zu erkennen, als Testverfahren zum Nachweis von okkultem Blut und immunologische Verfahren der Stuhluntersuchung.
Verschiedene randomisierte Studien belegen, dass durch die Sigmoidoskopie die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms und die karzinomspezifische Mortalität signifikant gesenkt werden kann. Bei einem Screening von 1.000 Menschen werden nach 5 bzw. 10 Jahren 0,3 bzw. 1,2 Todesfälle infolge eines kolorektalen Karzinoms vermieden. Nach 4,3 Jahren (95 % CI 2,8 bis 5,8) lässt sich eine absolute Risikoreduktion um 0,0002 % nachweisen (1 vermiedener KRK-Todesfall auf 5.000 Sigmoidoskopien). Nach 9,4 Jahren (7,6 to 11,3) ist eine Risikoreduktion von 0,001 % nachweisbar (1 vermiedener KRK-Todesfall auf 1.000 Sigmoidoskopien).
Wie lange der protektive Effekt einer Sigmoidoskopie für distale Neoplasien anhält ist unklar. Die S3-Leitlinie empfiehlt derzeit eine Wiederholung der Untersuchung bei unauffälligem Befund nach 5 Jahren, wenn eine Sigmoidoskopie zur Darmkrebsvorsorge durchgeführt wird.
Ein jährlicher FOBT ist trotz Sigmoidoskopie sinnvoll, da durch letztere proximal gelegene Tumoren nicht erkannt werden können. Der FOBT wird möglichst vor einer Sigmoidoskopie durchgeführt, da nach positivem Ergebnis eine Koloskopie erforderlich ist und die Sigmoidoskopie entfallen kann. Ob die Kombination der Methoden die KRK-bedingte Mortalität senken kann, ist nicht ausreichend gesichert.
Als Nebenwirkungen der Sigmoidoskopie können Blutungen (8–306 pro 10.000), Übelkeit, Schwäche oder Schwindel zum Zeitpunkt der Untersuchung (7–50 pro 10.000) auftreten. Blutungen und Entzündungen, die stationär behandelt werden müssen, kommen bei 3–8 pro 10.000 vor. Todesfälle treten extrem selten ein.
Bei der Wahl der Untersuchungsmethode gilt zu bedenken, dass die Sigmoidoskopie derzeit in Deutschland nicht im Leistungskatalog der Krankenkassen enthalten ist und nicht abgerechnet werden kann. Desweiteren stehen derzeit keine qualitätssichernden Maßnahmen zur Durchführung der Sigmoidoskopie zur Verfügung. Für die Vorsorge-Koloskopie sind sie dagegen etabliert.
Koloskopie
KoloskopieDarmkrebsfrüherkennungDie Koloskopie (Kap. 1.3.4) besitzt von allen Verfahren zur Früherkennung kolorektaler Neoplasien die höchste Sensitivität und Spezifität. Sie wird deshalb als Goldstandard angesehen. Endoskopische Verfahren können als einzige Maßnahmen diagnostisch und therapeutisch eingesetzt werden. Sie bieten den Vorteil, dass sie auch nicht blutende Karzinome und Adenome mit hoher Sensitivität erkennen. Mittels Abtragung von Adenomen kann zusätzlich die Inzidenz von Darmkrebs um 66–90 % gesenkt werden. Dies senkt auch die KRK-bedingte Mortalität.
Die komplette qualitätsgesicherte Koloskopie weist die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden von Karzinomen und Adenomen sowie anderen symptomatischen Dickdarmerkrankungen auf. Während der Koloskopie können zudem Biopsien verdächtiger Läsionen entnommen werden. Dadurch erhöht sich gleichzeitig die Genauigkeit der Diagnose. Die S3-Leitlinie empfiehlt die komplette qualitätsgesicherte Koloskopie als Standardverfahren zur Vorsorge und Früherkennung eines kolorektalen Karzinoms. Die zusätzliche digitale rektale Untersuchung ist nach der Krebsfrüherkennungsrichtlinie obligat. Erfolgt die Vorsorge bzw. Früherkennung mittels Koloskopie entsprechend dieser Richtlinie, ist keine FOBT-Vorsorge nötig. Bei einem unauffälligen Befund ist eine Wiederholung der Koloskopie nach 10 Jahren angezeigt.
Bei der Polypennachsorge in einem Zeitraum von 3 Jahren treten nach einer vollständigen Koloskopie Intervallkarzinome mit einer Rate von 0,7–0,9 % auf. Ursache können übersehene Läsionen (miss rate), inkomplette Polypektomien sowie schnell wachsende Tumore sein.
Eine Metaanalyse zeigt, dass bei der Untersuchung von asymptomatischen Patienten in 97 % der Fälle die Koloskopie vollständig durchgeführt und das Zökum erreicht wird. Komplikationen treten selten auf. Zu Darmperforationen kommt es bei 0,01 % und zu Blutungen bei 0,05 % der Fälle. Bei Patienten mit ernsthaften kardiorespiratorischen oder neurologischen Komorbiditäten besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Komplikationen während der Koloskopie. Dazu zählen zum Beispiel Kolonperforationen oder Nebenwirkungen der Sedierung. Als belastendster Teil der Koloskopie wird von den meisten Patienten die vollständige Entleerung des Magen-Darm-Trakts angesehen. Andere Studien weisen auf Probleme wie Angst, Erwartung von Schmerzen, Gefühle der Beschämung und der Verwundbarkeit hin. Mangelhafte Kenntnisse und die Angst vor der Krebsdetektion werden als Hürden für die Durchführung einer Koloskopie durch die Patienten angegeben.
Kolonkapselkoloskopie
Bei der KapselkoloskopieKapselkoloskopie (Kap. 1.3.4) handelt es sich um ein bildgebendes Verfahren zur Untersuchung des Gastrointestinaltrakts, bei dem mithilfe einer schluckbaren Kamerakapsel die Schleimhäute dargestellt werden können.
Die S3-Leitlinie empfiehlt, die Kolonkapselkoloskopie nicht zur Vorsorge bzw. Früherkennung von Darmkrebs in der asymptomatischen Bevölkerung einzusetzen. Die Untersuchung ist derzeit in Deutschland nicht im Leistungskatalog der Krankenkassen enthalten und kann daher nicht abgerechnet werden.
Chromoendoskopie
ChromoendoskopieBei Patienten mit HNPCC und einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung kann zur Erkennung neoplastischer Läsionen eine Chromoendoskopie erfolgen. Bei dieser Methode werden verdächtige Gewebebezirke mit Farbstoffen angefärbt. Veränderungen der Schleimhäute können auf diese Weise dargestellt werden. Auch kann das Verfahren zur besseren Abgrenzung flacher und eingesunkener Veränderungen im Vorfeld einer endoskopischen Therapie herangezogen werden.
Zoomendoskopie
ZoomendoskopieDie Zoom- oder Vergrößerungsendoskopie ist derzeit kein Standardverfahren. Dieses endoskopisch-optische Verfahren wird zur Klassifikation des „Pit-Pattern-Musters“ (Kap. 6.1.1) eingesetzt, mithilfe dessen zwischen hyperplastischen und neoplastischen Läsionen unterschieden werden soll, ohne die Histologie zu bestimmen. Es kann sinnvoll sein, Polypen hinsichtlich ihres mukosalen Musters (Pit-Pattern), der Mikroarchitektur der Gefäße sowie nach der Paris-Klassifikation zu beurteilen.
CT-Kolonografie
CT-KolonografieDie CT-Kolonografie (Kap. 1.3.4) ist eine radiologische Untersuchungsmethode, die Querschnittbilder von Abdomen und Becken liefert. Die mediane effektive Strahlendosis liegt in Standardprotokollen bei 9,1–10,2 mSv und in Screeningprotokollen bei 7 mSv. Vorher müssen ebenfalls Abführmaßnahmen eingeleitet und der Dickdarm mit Luft oder Kohlenstoffdioxid insuffliert werden. Bei Tumorverdacht erfolgt eine Koloskopie zu einem späteren Zeitpunkt zur Bestätigung des Verdachts mittels Biopsie.
Die Sensitivität und Spezifität der CT-Kolonografie steigt mit der Größe der Polypen oder Adenome an. Bei Polypen oder Adenomen > 1 cm ist die Sensitivität und die Spezifität annähernd so hoch, wie bei der Koloskopie. Bei Polypen mit einer Größe von 6–10 mm liegt die Sensitivität bei 63 % (95 % CI 52–75 %) und bei Polypen von 0–5 mm beträgt sie 56 % (95 % CI 42–70 %). Auch bei Karzinomverdacht (positiver FOBT) ist die Sensitivität der CT-Kolonografie (96–100 %) mit der Sensitivität der Koloskopie (95 %) vergleichbar. Zur Spezifität liegen keine Daten vor. Der Effekt der CT-Kolonografie auf die KRK-bedingte Mortalität ist nicht bekannt.
Die CT-Kolonografie geht mit einer Strahlenbelastung einher. Aus diesem Grund sowie aufgrund mangelnder Standardisierung der noch stark zentrenabhängigen Methode und vorhandener Alternativmethoden zur Früherkennung bzw. Vorsorge in Deutschland rät die S3-Leitlinie von einem Einsatz der CT-Kolonografie zur Vorsorgeuntersuchung ab. Sie kann bei Ausnahmeindikationen zur Anwendung kommen, z. B. wenn eine vollständige Koloskopie nicht möglich ist.
Genauigkeit der Screeningmethoden
ScreeningDarmkrebsFür die unterschiedlichen Untersuchungsmethoden zur Detektion eines kolorektalen Karzinoms sind in Tab. 6.3 die Sensitivitäten und Spezifitäten gegenübergestellt.
Bei ausreichender Qualitätskontrolle ist die CT-Kolonografie so sensitiv wie die Koloskopie für große Adenome (> 1 cm) und kolorektale Karzinome. Die Sensitivität der CT-Kolonografie scheint bei Läsionen kleiner als 10 mm abzunehmen. Ernste Verletzungen (z. B. Perforation, Blutungen) treten bei 2,8 pro 1.000 Koloskopien auf und sind 10-mal seltener mit der flexiblen Sigmoidoskopie, welche jedoch nicht erlaubt, das proximale Kolon zu untersuchen.
Im Screening werden mehr Karzinome im UICC-Stadium I und weniger im UICC-Stadium IV (Kap. 6.3.4) gefunden. Das Überleben der Patienten, deren Karzinom im Screening entdeckt wurde, ist besser als das der Kontrollgruppe.
Im Vergleich zu keiner Früherkennung vermindert Studien zufolge die Koloskopie die Mortalität durch ein kolorektales Karzinom um 57 % (RR 0,43; 95 % CI 0,33–0,58), die Sigmoidoskopie um 40 % (RR 0,60; 95 % CI 0,45–0,78), und der FOBT-Stuhltest um 18 % (RR 0,82; 95 % CI 0,76–0,88). Eine Netzwerkmetaanalyse weist eine nicht signifikante Überlegenheit der Koloskopie gegenüber der Sigmoidoskopie nach (RR 0,71; 95 % CI 0,45–1,11), sowie eine Überlegenheit der Sigmoidoskopie gegenüber dem FOBT-Stuhltest (RR 0,74; 95 % CI, 0,51–1,09).
Intervallkarzinome sind Karzinome, die zwischen 6 und 36 Monate nach einer Screening-Koloskopie diagnostiziert wurden. Einer Metaanalyse zufolge haben sie eine Prävalenz von 3,7 % (95 % CI 2,8–4,9 %) und kommen häufiger im proximalen Kolon vor (6,5 %; 95 % CI=4,9–8,6 %) als im distalen Kolon (2,9 %; 95 % CI=2,0–4,2 %). Die Patienten sind älter (> 65–70 Jahre vs. < 65–70 Jahre: OR=1,15; 95 % CI=1,02–1,30) und haben zudem mehr Komorbiditäten. Patienten mit einem Intervallkarzinom präsentieren sich seltener in einem fortgeschrittenen Stadium (OR=0,79; 95 % CI=0,67–0,94), haben jedoch kein besseres Überleben.

Tumordiagnostik und Staging

Kolorektales KarzinomDiagnostikZiele der Tumordiagnostik sind die Sicherung des Verdachts sowie die Bestimmung der genauen Lokalisation und Ausbreitung des Karzinoms (Staging) und damit die Abklärung der Resektabilität. Zunächst erfolgen dazu Anamnese und körperliche Untersuchung mit digital rektaler Untersuchung. Für die Diagnose des kolorektalen Karzinoms gibt es keine spezifischen Laborwerte. Die Entscheidung über die Bestimmung von Blutbild, Leberwerten, Gerinnungsparametern etc. hängt von der individuellen Planung zu Diagnostik und Therapie ab. Im weiteren Verlauf gehört die Koloskopie mit der Entnahme von Biopsien zu den Standarduntersuchungen. Gynäkologische Untersuchungen erfolgen bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Uterus oder Adnexen.
Durch die Stadieneinteilung anhand der Größe und Ausbreitung des Karzinoms wird die Basis für die Therapieentscheidung gelegt. Das Tumorstadium stellt einen prognoserelevanten Faktor dar. Im Allgemeinen werden die Stadien I und IIa als risikoarm angesehen. In den Stadien IIb und III ist die Rezidivwahrscheinlichkeit höher.
Zu den diagnostischen Methoden im Rahmen des Stagings gehören neben der kompletten Koloskopie die Bildgebung mit je nach Indikation: Sonografie des Abdomens, Röntgen-Thorax, CT, MRT des Beckens und gegebenenfalls ein PET-CT. Desweiteren wird eine Bestimmung des Tumormarkers CEA (Carcinoembryonales Antigen) durchgeführt. Bei Rektumkarzinomen erfolgt zudem die starre Rektoskopie mit Höhenangabe des Tumorunterrandes von der Linea dentata aus. Dieser Befund ist für die weitere Therapieentscheidung von wesentlicher Bedeutung, insbesondere zur Einschätzung der Möglichkeit einer kontinenzerhaltenden Operation. In der Ausbreitungsdiagnostik wird eine MRT-Untersuchung vom kleinen Becken durchgeführt, bei einem vermuteten T1-Karzinom eine Endosonografie zur Beurteilung der Tiefenausdehnung herangezogen. Alternativ kann auch ein CT eingesetzt werden. Eine Zystoskopie kann bei Verdacht auf Infiltration der Blase indiziert sein. Gynäkologische Untersuchungen erfolgen bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Uterus oder Adnexe.
Für Rektumkarzinom-Patienten sind MRT, endoskopischer Ultraschall und CT bei der Detektion von regionalen Lymphknotenmetastasen vergleichbar zuverlässig. Nach einer neodjuvanten Radiochemotherapie zeigen endoskopischer Ultraschall und MRT eine vergleichbare Genauigkeit bei der Bestimmung des T-Stadiums und des Nodalstatus. Ein Über- und Unterstaging kommt jeweils in ca. 10–15 % der Fälle vor.
Die PET/PET-CT gehört nicht zu den Standarduntersuchungen in der Ausbreitungsdiagnostik bei Erstdiagnose eines kolorektalen Karzinoms. In Einzelfällen kann der Einsatz jedoch sinnvoll sein, z. B. bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und resektablen Lebermetastasen, um eine unnötige Laparotomie zu vermeiden.
Anamnese und körperliche Untersuchung
Anamnese und körperliche Untersuchung können bereits Hinweise zur Tumorlokalisation und zum Ausmaß der Erkrankung geben. In diesem Zusammenhang werden auch persönliche Risikofaktoren abgefragt sowie zur Abklärung eines HNPCC die Amsterdam- bzw. Bethesda-Kriterien erhoben. Eine rektal-digitale Untersuchung dient dem Ausschluss eines Rektum- oder Analkarzinoms.
Bei tiefsitzenden Rektumkarzinomen können mittels digitaler Rektaluntersuchung die Sphinkterfunktion sowie die Tiefeninfiltration beurteilt werden.
Koloskopie
KoloskopieEine Koloskopie wird bei positivem FOBT/FIT-Test, bei Verdacht auf einen Tumor oder bei Nachweis eines neoplastischen Polypen mittels Sigmoidoskopie durchgeführt. Es ist das Standardverfahren zur Erkennung kolorektaler Polypen und Karzinome, da es die höchste Sensitivität und Spezifität zeigt und soll in einem qualitätsgesicherten Setting durchgeführt werden. Die Untersuchung erfasst das gesamte Kolon, da synchrone Tumoren in bis zu 5 % der kolorektalen Karzinome auftreten können. Ist keine vollständige Untersuchung des Kolons möglich (z. B. bei Adhäsionen), wird eine CT-Kolonografie durchgeführt. Als alternative Untersuchungen können eine Kapselendoskopie oder eine MR-Kolonografie erfolgen bzw. eine komplette Koloskopie innerhalb von 6 Monaten postoperativ.
Sonografie
Die abdominale Sonografie wird zur Abklärung von Lebermetastasen eingesetzt. Sensitivität und Spezifität betragen 53–86 % bzw. 98 %.
Bei der kontrastmittelverstärkten Sonografie der Leber sind die Sensitivität und Spezifität für die Diagnose von Lebermetastasen ähnlich der des CT und MRT (Sensitivität 83–86 %, Spezifität 94–98 %).
Endosonografie (EUS)
EndosonografieDie Untersuchung hat vor allem eine Bedeutung bei der Diagnostik der Eindringtiefe des Tumors insbesondere beim frühen Rektumkarzinom. Technisch kann sie eventuell bei höhergradigen Stenosen sowie bei Tumoren im proximalen Rektum nicht erfolgen. Für die Evaluation der Lymphknoten liegen Sensitivität und Spezifität bei 50–73 % bzw. 76–80 %. Bei den zirkumferentiellen Rändern betragen Sensitivität und Spezifität 72 % und 79 %.
Computertomografie (CT)
Vermehrt wird zusätzlich oder ergänzend zur Sonografie des Abdomens eine Mehrschicht-Computertomografie (auch Mehrzeilen-CT) des Abdomens veranlasst, um den Lymphknotenstatus sowie Fernmetastasen besser einzuschätzen oder bei Rektumkarzinomen die lokale Ausdehnung des Tumors beurteilen zu können.
Im Hinblick auf die lokale Tumorausdehnung zeigt die Mehrschicht-CT eine Sensitivität von 86 % und eine Spezifität von 78 %. Bei der Stadieneinteilung in die T-Kategorie betragen die Sensitivität 77 % und die Spezifität 3 %. Bei der Stadieneinteilung in die N-Kategorie liegen die Werte bei 76 % und bei 55 %, zur Einteilung in die M-Kategorie liegen sie bei 85 % und 98 %. Metastasen in den Lymphknoten können mittels CT mit einer Sensitivität von 70 % und einer Spezifität von 78 % erkannt werden.
In Bezug auf die Detektion von lokalen und entfernten Rezidiven mithilfe der CT schwanken die Angaben sehr stark: Es werden für die Sensitivität Werte zwischen 0–100 % und für die Spezifität zwischen 70–98 % angegeben.
Zur Klärung von Lebermetastasen hat die CT-Untersuchung eine Sensitivität von 52–95 % und Spezifität von 95–98 %. Für extrahepatische Läsionen liegen die Sensitivität bei 61 % und die Spezifität bei 91 %. Metastasen in den Lymphknoten können mittels CT mit einer Sensitivität von 70 % und einer Spezifität von 78 % erkannt werden.
Magnetresonanztomografie (MRT)
Beim Rektumkarzinom ergänzen sich Magnetresonanztomografie und endoskopischer Ultraschall (EUS). Das MRT ist insbesondere bei weiter fortgeschrittenen Erkrankungen zur Beurteilung des Mesorektums und der mesorektalen Faszie geeignet. Die Genauigkeit des MRT ist in Bezug auf die T- und N-Stadien eingeschränkt. Zur Bestimmung der T3–4-Kategorie bei Rektumkarzinomen liegen die Sensitivität bei 82 % und die Spezifität bei 53,5 %. Für die Evaluation der Lymphknoten betragen Sensitivität und Spezifität 62 % bzw. 72 %. Bei den zirkumferentiellen Rändern belaufen sich Sensitivität und Spezifität auf etwa 77–85 % bzw. 80–92 %.
Bei der Beurteilung der Lebermetastasierung weist die Magnetresonanztomografie eine Sensitivität von 64–88 % und eine Spezifität von 93–97 % auf. Die Werte für die Gadolinium-verstärkte MRT und das superparamagnetische Eisenoxid(SPIO)-verstärkte MRT sind signifikant besser als die Werte für das unverstärkte MRT. Bei Läsionen < 10 mm ist die Sensitivität des MRT höher als die des CT. Bei Läsionen ≥ 10 mm sind keine Unterschiede vorhanden.
Tumormarker
Das carcinoembryonale Antigen (CEA) gilt als wichtiger Tumormarker beim kolorektalen Karzinom für die Verlaufs- und Rezidivbeurteilung, nicht aber für die Primärdiagnostik. Die Bestimmung des CEA-Serumspiegels erfolgt möglichst präoperativ, da dies vorteilhaft für das postoperative Follow-up sein kann. Die Aussagekraft in Bezug auf das Vorliegen eines Rezidivs wird im Vergleich zu einer alleinigen Bestimmung des CEA-Werts nicht durch zusätzliche Bestimmung des CA19–9-Werts erhöht.
Die CEA-Bestimmung ist ein Test mit hoher Spezifität aber ungenügender Sensitivität, um das rezidivierende kolorektale Karzinom zu detektieren. Der Cut-off-Wert für ein positives CEA-Ergebnis liegt zwischen 3 und 15 ng/ml in den verschiedenen Studien. Die Sensitivität und Spezifität für das rezidivierende kolorektale Karzinom betragen 64 % und 90 %. Ein Cut-Off bei 2,2 ng/ml liefert die optimalste Kombination von Sensitivität und Spezifität. Allerdings wird bei 30 % aller kolorektalen Tumoren kein CEA freigesetzt.
Während und kurz nach einer adjuvanten Chemotherapie kann es durch Freisetzung von CEA zu falsch erhöhten Werten kommen. Kontrollen bedürfen eines ausreichenden zeitlichen Abstands.
Ein Anstieg des CEA-Werts kann der erste Hinweis auf ein Rezidiv sein. Allerdings kann es auch bei der CEA-Bestimmung in der Nachsorge zu Fehlinterpretationen kommen. Falsch positive Ergebnisse treten in 7–16 %, falsch negative Ergebnisse in ca. 40 % der Fälle auf.

Klassifikation

TNM-Einteilung
Kolorektales KarzinomKlassifikationDie Zuordnung der kolorektalen Karzinome basiert auf den gültigen Stadieneinteilungen der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) (Tab. 6.4, Tab. 6.5). Sie gibt Auskunft über Tumorgröße, Lymphknotenbefall und das Vorhandensein von Fernmetastasen und ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose.
Die histopathologische Untersuchung von Karzinomen beschreibt den Resektionsrand sowie die vaskuläre und nervale Invasion.
Dukes-Klassifikation
Dukes-KlassifikationEine veraltete, aber teilweise noch verwendete Stadieneinteilung ist die Klassifikation nach Dukes (Tab. 6.6). Sie orientiert sich an den betroffenen Darmstrukturen und der Ausbreitung des Tumors.
Ebenfalls veraltet und von der TNM-UICC-Klassifikation abgelöst ist das nach Astler und Coller modifizierte Dukes-Schema (MAC), bei dem Dukes A äquivalent ist zu MAC A oder B1, Dukes B zu MAC B2 oder B3 und Dukes C zu MAC C1–C3. MAC D entspricht dem Dukes-Stadium D.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zu Screening, Früherkennung und Diagnostik

  • 1.

    Welche Vorsorgeuntersuchungen sind zu welchen Zeitpunkten sinnvoll?

  • 2.

    Wie läuft eine Vorsorgeuntersuchung ab? Gibt es Risiken oder Nebenwirkungen?

  • 3.

    Kann mit einem Stuhltest sicher bestimmt werden, ob ich Darmkrebs habe oder nicht?

  • 4.

    Wird die Vorsorgeuntersuchung von der Krankenkasse bezahlt?

  • 5.

    Was passiert, wenn bei der Vorsorgeuntersuchung etwas gefunden wird?

  • 6.

    Welche Untersuchungen sind bei Verdacht auf Darmkrebs sinnvoll?

  • 7.

    Wie läuft eine Darmspiegelung ab? Ist die Untersuchung schmerzhaft?

  • 8.

    Was kann dabei herausgefunden werden? Bin ich gesund, wenn nichts gefunden wird?

  • 9.

    Welche Risiken und Nebenwirkungen hat die Untersuchung? Ist eine Betäubung notwendig?

  • 10.

    Wie kann ich mich auf die Untersuchung vorbereiten?

  • 11.

    Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien …)

  • 12.

    Wann erhalte ich das Ergebnis der Gewebeuntersuchung?

  • 13.

    Wie geht es weiter, wenn sich der Verdacht bestätigt? Sind weitere Untersuchungen notwendig?

  • 14.

    Wie lautet die genaue Diagnose? Welche Art von Darmkrebs habe ich?

  • 15.

    Wo sitzt der Tumor genau? Hat er schon die Lymphknoten oder andere Organe befallen?

  • 16.

    Wie sicher kann ich sein, dass die Ergebnisse richtig sind?

  • 17.

    Ich habe Krebs – muss ich jetzt sterben?

  • 18.

    Was passiert jetzt als nächstes?

  • 19.

    Was kann ich tun, wenn ich unsicher bin, ob die Therapie die richtige für mich ist?

  • 20.

    Kann ich eine Zweitmeinung einholen?

  • 21.

    Wie kann ich Alltagsverpflichtungen wie Berufstätigkeit, Kinderbetreuung oder Pflege von Angehörigen organisieren, während ich in Behandlung bin?

Polypenmanagement

PolypenManagementPolypen werden aufgrund ihres Entartungsrisikos vollständig entfernt und geborgen. Bei der endoskopischen Entfernung ist die En-bloc-Resektion zu bevorzugen. Größere Polypen können mittels endoskopischer Submukosadissektion (ESD) oder Piecemeal-TechnikPiecemeal-Resektion reseziert werden. En-bloc-Resektionen gelingen bei etwa zwei Dritteln der Eingriffe, eine vollständige Heilung wird bei 60 % der Patienten erreicht.
Die Entfernung erfolgt unter Angabe von Lokalisation, Form, Größe und der Eindringtiefe in die Schleimhaut (Mukosa/Submukosa). Bei multiplen Polypen kann die Polypektomie gegebenenfalls in mehreren Sitzungen durchgeführt werden.
Bei voraussichtlicher Operation wird präoperativ die Polypenfläche mittels Clip oder Tusche markiert (Ausnahme distales Rektum). Wahlweise kann intraoperativ eine Koloskopie erfolgen, um die Polypenfläche zu lokalisieren.
Zur Einteilung der Infiltrationstiefe bei malignen gestielten Polypen steht die Haggit-KlassifikationHaggit-Klassifikation zur Verfügung:
  • Level 0: kein invasives Wachstum

  • Level 1: Invasion nur in den Polypenkopf

  • Level 2: Invasion bis zum Polypenhals

  • Level 3: Invasion in den Polypenstiel

  • Level 4: Invasion in die Submukosa der Darmwand unterhalb des Polypenstiels

Bei flachen malignen Polypen oder Läsionen kann die Beurteilung der Eindringtiefe in die Submukosa mittels sm-Stadiumsm-Stadium erfolgen:
  • sm1: Invasion ist auf oberes Submukosa-Drittel beschränkt

  • sm2: Invasion bis ins mittlere Submukosa-Drittel

  • sm3: Invasion bin ins untere Submukosa-Drittel

Folgende endoskopische Verfahren stehen zur Verfügung:
  • PolypektomiePolypektomie mit der Schlinge

  • Endoskopische Mukosaresektion (EMR)

  • Endoskopische Submukosadissketion (ESD)

Die SchlingenresektionSchlingenresektion wird bei gestielten Polypen eingesetzt. Die EMR oder ESD ist indiziert bei sessilen oder flachen Läsionen mit Beschränkung auf die Mukosa oder Submukosa. Läsionen bis zu 2 cm können en bloc entfernt werden. Die Rezidivraten nach Entfernung eines Polypen liegen bei etwa 13,1 %. Allerdings sind die Daten sehr heterogen. Das Rezidivrisiko steigt an, wenn Polypen nicht en bloc sondern mit Piecemeal-Technik entfernt werden (OR 4,39, 95 % CI 2,05–9,41). Mit der endoskopischen Dissektion besteht die Möglichkeit der En-bloc-Resektion größerer Läsionen. Alternative Techniken zur Polypenentfernung wie die transanale Abtragung (TEM), die offene oder laparoskopische Resektion oder das Rendezvousverfahren können im Einzelfall in Erwägung gezogen werden.
Voraussetzung für die Polypektomie mit der Schlinge ist, dass die Möglichkeit der kompletten Abtragung besteht und das Blutungs- und Perforationsrisiko niedrig ist. Folgende limitierende Faktoren spielen zudem eine Rolle:
  • Größe des Polypen

  • Lage des Polypen

  • Erfahrung des Untersuchers

Eine diagnostische Koloskopie erfolgt generell nur dann, wenn in diesem Rahmen auch die Polypektomie durchgeführt werden kann. Für eine repräsentative histologische Aussage und zur definitiven Therapie werden Polypen mit einer Größe > 5 mm vollständig mittels Schlingenektomie und Polypen ≤ 5 mm vollständig mit der Zange entfernt.
Die histologische Untersuchung aller Polypen ist obligat. Die Befundung wird gemäß den WHO-Kriterien durchgeführt und schließt einen Bericht zur Vollständigkeit der Abtragung ein. Die Klassifizierung konventioneller Adenome erfolgt nach histologischem Wachstumstyp:
  • tubulär

  • tubulovillös

  • villös

und dem Grad der intraepithelialen Neoplasie:
  • niedriggradig

  • hochgradig

Serratierte Läsionen werden unterteilt in:
  • hyperplastische Polypen

  • sessile serratierte Adenome (SSA)

  • gemischte Polypen (mit Angabe des IEN-Grades)

  • traditionelle serratierte Adenome (mit Angabe des IEN-Grades).

Das aus Kostengründen diskutierte Vorgehen, kleine Polypen nur zu entfernen und ohne histologische Untersuchung zu verwerfen („resect-and-discard“), wird von der S3-Leitlinie abgelehnt.
Anforderungen an den histologischen Befundbericht bei Karzinomnachweis sind:
  • Ausmaß der Tiefeninfiltration (pT-Kategorie), bei sessilen Polypen sm-InvasionsmessungInvasionsmessung in µm.

  • histologische Differenzierung (Grading).

  • Lymphgefäßinvasion (L-Klassifikation).

  • Beurteilung der Resektionsränder (R-Klassifikation) hinsichtlich der lokalen Entfernung im Gesunden in die Tiefe und zur Seite (ist nur bei der ESD und bei gestielten Polypen bei der Schlingenresektion möglich).

Zudem werden vollständig entfernte pT1-Karzinome in Bezug auf mögliche fortführende therapeutische Maßnahmen klassifiziert in:
  • low-risk (G1, G2, L0)

  • high-risk (G3, G4 und/oder L1)

Als zusätzliches Merkmal kann das TumorbuddingTumorbudding (Tumorzellsprossung) hinzugezogen werden. Es handelt sich dabei um den mikroskopischen Nachweis von Tumorzellen oder -zellgruppen (bis zu 5 Zellen) in der Invasionsfront des Karzinoms. Diese Zellen können sich aus dem Zellverband lösen und durch Lymph- und Gefäßinvasion zur Metastasenbildung in lokalen und entfernten Organen führen. Ein Tumorbudding größer 2 gilt als High-risk-Situation.
Wird nach der R0-Resektion eines Polypen histologisch ein pT1-Karzinom nachgewiesen und liegt eine low-risk-Situation vor, erfolgt keine Nachresektion. Bei R0-Resektion und Nachweis eines high-risk pT1-Karzinoms ist eine radikale chirurgische Therapie angezeigt. Die nicht vollständige Resektion bei low-risk pT1-Karzinomen erfordert eine erneute komplette endoskopische oder lokal chirurgische Entfernung. Bei Unklarheit über das Vorliegen eines pT1-Karzinoms und bei nicht erreichbarer R0-Situation besteht die Indikation für eine chirurgische Resektion. Zum Vorgehen bei Darmpolypen und In-situ-Karzinomen im Kolon und Rektum Abb. 6.1 sowie Abb. 6.2.

Prognose bei Polypen

PolypenPrognoseDas Karzinomrisiko ist bei Patienten mit kleinen hyperplastischen Polypen (< 1 cm) und negativer Familienanamnese nicht erhöht. Patienten mit serratierten Polypen haben ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene Neoplasien (OR 2,05; 95 % CI 1,38–3,04). Insbesondere bei proximalem Sitz (OR=2,77 95 % CI 1,71–4,46) und großen Polypen (OR=4,10 95 % CI 2,69–6,26) treten synchron häufiger fortgeschrittene Neoplasien auf. Proximale große serratierte Polypen erhöhen das Risiko mehr als 3-fach (OR 3,35 95 % CI 2,51–4,46). Das Vorhandensein von Adenomen > 1 cm geht mit einem etwa 4-fach erhöhten Karzinomrisiko einher. Kleine (≤ 1 cm) Adenome ohne hochgradige Dysplasien (Low-risk-Situation) sind mit einem relativen Risiko von 1,8 (95 % CI 1,3–2,6) für die Ausbildung von fortgeschrittenen Neoplasien behaftet. Multiple Adenome sind mit einem 4- bis 6-fach erhöhten Risiko assoziiert, ein metachrones Karzinom zu entwickeln. Eine konsequente Entfernung von kleinen, singulären Adenomen reduziert das Risiko, ein metachrones kolorektales Karzinom zu entwickeln um bis zu 90 %, verglichen mit dem Risiko der Normalbevölkerung.
Die Angaben zum Rezidivrisiko nach Entfernung eines Adenoms sind heterogen. Das Risiko für die Entwicklung eines Rezdivs nach Entfernung eines Adenoms ist erhöht nach fortgeschrittenen Adenomen (RR: 1,81), 3 Adenomen und mehr (RR: 1,64), bei einer Größe von 10 mm und mehr (RR: 1,66) und einem Alter von 60 Jahren und darüber (RR: 1,65). Auch villöse Adenome, solche mit höherem Dysplasiegrad und proximale Adenome haben ein höheres Rezidivrisko. Hat ein Polyp eine Größe von mehr als 2 cm, liegt die Rate für Lokalrezidive bei 8–20 %. Mehrere Studien berichten von einer deutlich erhöhten Rezidivrate (9–28 %) nach Abtragung flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik, insbesondere bei größeren Adenomen. Nach Abtragung in Piecemeal-Technik treten 90 % der Rezidive innerhalb von 6 Monaten auf.

Nachsorge bei Polypen

PolypenNachsorgeNach vollständiger Entfernung (R0) eines Polypenkarzinoms (low-risk, pT1) erfolgt die Nachsorge durch eine endoskopische lokale Kontrolle nach 6 Monaten. Eine komplette Koloskopie wird nach 3 Jahren durchgeführt. Eine lokale Kontrolle kann erneut nach 2 Jahren stattfinden.
Nach der Entfernung kleiner einzelner nicht neoplastischer Polypen ist keine endoskopische Nachsorge notwendig.
Nach kompletter Abtragung von neoplastischen Polypen (Adenomen) richtet sich der Zeitpunkt der weiteren koloskopischen Kontrolle nach Anzahl, Größe und Histologie der entfernten Polypen:
  • Bei maximal 1–2 entfernten Adenomen mit einer Größe < 1 cm ohne höhergradige Neoplasie findet die Kontrollkoloskopie nach 5–10 Jahren statt. Werden dabei keine oder nur 1–2 Adenome < 1 cm festgestellt (ohne villöse Histologie, keine höhergradige IEN), ist der nächste Zeitpunkt für eine Kontrollkoloskopie nach 10 Jahren.

  • Bei 3–4 Adenomen oder 1 Adenom mit einer Größe von ≥ 1 cm oder 1 Adenom mit villöser Histologie oder einer höhergradigen IEN ist eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erforderlich.

  • Liegt ein Adenom mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie vor und wurde eine R0-Abtragung histologisch nachgewiesen, wird die Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren durchgeführt.

  • Bei makroskopisch vollständiger, histologisch jedoch nicht bestätigter vollständiger Adenomentfernung und einer Größe von > 5 mm beträgt der Zeitraum bis zur Kontrollkoloskopie 6 Monate. Bei kleineren Adenomen (≤ 5 mm) wird der endoskopische Befund zur Beurteilung der Vollständigkeit der Abtragung herangezogen.

  • Bei ≥ 5 Adenomen liegt das Kontrollintervall unabhängig von der Größe bei < 3 Jahren.

  • Nach angewendeter Piecemeal-Technik bei großen Adenomen wird die Kontrolle kurzfristig nach 2–6 Monaten durchgeführt.

  • Bei traditionellen serratierten Adenomen oder sessilen serratierten Adenomen unterscheidet sich die Nachsorge nicht von der bei klassischen Adenomen.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zur Behandlung von Darmpolypen

  • 1.

    Sind Polypen gefährlich? Müssen sie entfernt werden? Was kann passieren, wenn Polypen nicht abgetragen werden?

  • 2.

    Wie dringend ist die Abtragung?

  • 3.

    Wie läuft eine Abtragung von Polypen ab? Wie kann ich mich darauf vorbereiten?

  • 4.

    Mit welchen Ergebnissen kann ich rechnen?

  • 5.

    Welche Risiken und Nebenwirkungen hat die Polypenabtragung?

  • 6.

    Ist eine Betäubung notwendig?

  • 7.

    Was sollte der Arzt noch über mich wissen? (Vorerkrankungen, Medikamente, Allergien.)

  • 8.

    Wann erhalte ich das Ergebnis der Gewebeuntersuchung? Wer bespricht mit mir das Ergebnis?

  • 9.

    Wurden alle Polypen vollständig entfernt?

  • 10.

    Welche Beschwerden nach der Abtragung deuten auf mögliche Komplikationen hin?

Tumortherapie

Kolorektales KarzinomTherapieVor Beginn der Behandlung eines Patienten mit kolorektalem Karzinom wird in einer interdisziplinären Tumorkonferenz die individuelle Behandlungsstrategie entwickelt. Voraussetzung ist, dass hierfür alle diagnostischen Ergebnisse vorliegen, um das Tumorstadium, die genaue Ausbreitung aber auch den allgemeinen Gesundheitsstatus des Patienten und insbesondere seine Belastbarkeit im Hinblick auf die möglichen Therapieoptionen zu bestimmen.
Kolonkarzinome sind unter chirurgischen und strahlentherapeutischen Aspekten von Rektumkarzinomen abzugrenzen und unterscheiden sich in der Therapie des Stadiums I bis III. Hinsichtlich medikamentöser Maßnahmen werden beide Formen gleich behandelt, da sie sich Zytostatika gegenüber gleichartig verhalten. Im metastasierten Stadium (Stadium IV) gibt es therapeutisch keine Unterschiede.
Der S3-Leitlinie zufolge sollten Patienten im Verlauf der Erkrankung Zugang zu allen verfügbaren Therapiemodalitäten, vorzugsweise in zertifizierten Zentren haben.
Im Stadium I bis III verfolgt die Therapie des Kolonkarzinoms einen kurativen Ansatz. Die primäre Behandlung umfasst in diesen Stadien eine Operation. Postoperativ wird in Abhängigkeit vom Stadium sowie von den individuellen Risikofaktoren gegebenenfalls eine adjuvante Chemotherapie zur Verhinderung eines Rückfalls der Erkrankung durchgeführt. Auch bei Patienten im Stadium IV kann das Therapieziel unter Umständen bei isolierten, resektablen oder potenziell resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen kurativ sein. Bei potenziell resektablen Metastasen kann bei gutem Ansprechen im Verlauf eine sekundäre Resektabilität möglich sein. Daher sollten diese Patienten auch im Verlauf der Behandlung in interdisziplinären Tumorkonferenzen vorgestellt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit metastasierter Erkrankung besteht jedoch eine palliative Therapiesituation, die vor allem mittels medikamentöser Tumortherapie behandelt wird.
Bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium I bis III besteht ein kurativer Therapieanspruch. Zentrales Behandlungselement ist die operative Entfernung des Primärtumors. Liegt ein erhöhtes Rezidivrisiko vor, stehen als Therapieoptionen eine neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie, gegebenenfalls eine adjuvante Radiochemotherapie und/oder eine adjuvante Chemotherapie zur Verfügung. Bei Rektumkarzinomen im Stadium IV entspricht die Vorgehensweise der bei Kolonkarzinomen.

Allgemeines zur Operation

Kolonkarzinom
Beim Kolonkarzinom ist die En-bloc-Resektion mit angemessenem Sicherheitsabstand die Operation der Wahl. Auch tumoradhärente Organe werden en bloc reseziert. Alle Verletzungen des Tumors (auch intraoperative Biopsien und Schnellschnittuntersuchungen) erhöhen die Gefahr einer örtlichen Tumorzelldissemination. Durch eine chirurgische Tumorokklusion vor Manipulation („no touch“) und intraluminale Lavage kann eine intraoperative Aussaat von Tumorzellen insbesondere an der Anastomose reduziert werden.
Je nach Lage des Tumors wird das operative Verfahren ausgewählt (Tab. 6.7). Ziel ist immer die R0-Resektion, da dies der stärkste Einflussfaktor für das Langzeitüberleben ist. Bei Infiltration des Tumors an angrenzende Organe erfolgt ggf. auch die Resektion der angrenzenden Organe. Nach der Operation sind negative Resektionsränder (R0) im Vergleich zu mikroskopischen oder makroskopischen Residuen (R1/2) mit einem besseren Überleben assoziiert.
Die Durchtrennung der zentralen Arterien bestimmt das Resektionsausmaß am Darm.
Palliative Operation
Die Bedeutung der Resektion des Primärtumors, wenn bei Erstdiagnose bereits inoperable Metastasen vorliegen, ist unklar. Eine Metaanalyse zeigte für die palliative Operation im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine Verbesserung der Mortalität (OR 0,28; 95 % CI 0,165–0,474) sowie eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 6,4 Monate (95 % CI 5,025–7,858, P<0,001). Allerdings wiesen in den eingeschlossenen Studien die Patienten der Resektionsgruppe günstigere Tumorparameter auf. Eine randomisierte Studie zu dieser Fragestellung rekrutiert derzeit Patienten (Synchronous-Studie).
Lymphadenektomie
Die Lymphknotenmetastasierung von Kolonkarzinomen folgt einem bestimmten Schema: Zunächst verläuft sie longitudinal in die parakolischen LymphknotenLymphknotenmetastasenparakolische seitlich des Tumors, dann zu den intermediären Lymphknoten neben den radiären Arterien bis zu den zentralen Lymphknoten am Stamm der versorgenden Arterien. Die Metastasierung in die parakolischen Lymphknoten geht dabei nie über eine Strecke von 10 cm hinaus.
Bei der Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets beim Kolonkarzinom wird als Qualitätsmerkmal eine Zahl von mindestens 12 Lymphknoten genannt, um ein Understaging der Tumorerkrankung zu vermeiden. Die Entfernung der Lymphknoten hat nicht nur einen wichtigen diagnostischen, sondern auch einen therapeutischen Zweck. Die LymphknotenratioLymphknotenratio (Quotient aus Anzahl befallener und entfernter Lymphknoten) stellt einen signifikanten Einflussfaktor für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben dar. Auch bei nodal negativen Karzinomen korreliert die Zahl der entfernten Lymphknoten mit der Prognose.
Bei präoperativer Markierung der Tumorlokalisation kann die Lymphknotenausbeute verbessert werden, da somit mehr und auch kleinere Lymphknoten durch Färbung entfernt werden. Auch durch die arterielle Injektion von Methylenblau lässt sich die Anzahl der entfernten Lymphknoten signifikant steigern, zudem findet häufig ein Upstaging statt.
Aufgrund einer heterogenen Datenlage kann bislang nicht sicher beantwortet werden, ob eine Ausweitung der Lymphadenektomie oder eine komplette mesokolische ExzisionExzisionkomplette mesokolische (CME) zu einem Überlebensvorteil führen. Letztere wird auch als totale mesokolische ExzisionExzisiontotale mesokolische (TME) bezeichnet und umfasst die Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Resektion von ≥ 12 Lymphknoten. Bei der Resektion eines Kolonkarzinoms können durch die komplette mesokolische Exzision mehr Lymphknoten entfernt werden. Der Eingriff ist auch laparoskopisch möglich, nicht immer jedoch komplett im Bereich des Kolon transversums. Einer retrospektiven dänischen Studie zufolge ist die CME verglichen mit der konventionellen Operation bei Kolonkarzinom-Patienten ein unabhängiger prädiktiver Faktor für ein längeres krankheitsfreies Überleben. Das 4-Jahres-krankheitsfreie Überleben lag in den UICC-Stadien I–III nach CME bei 85,8 % (95 % CI 81,4–90,1) und nach konventioneller Kolonresektion bei 75,9 % (95 % CI 72,2–79,7). Patienten im UICC-Stadium I zeigten nach CME ein 4-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 100 %, verglichen mit 89,8 % in der Nicht-CME-Gruppe. Bei Patienten im UICC-Stadium II wurde ein 4-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 91,9 % (CME) vs. 77,9 % (Nicht-CME) festgestellt. Im Stadium III lag es bei 73,5 % (CME) vs. 67,5 % (Nicht-CME).
Sentinel-Lymphknoten-Technik
Sentinel-Lymphknotenkolorektales KarzinomZur diagnostischen Genauigkeit und damit Einsetzbarkeit der Sentinel-Lymphknoten-Methode besteht eine heterogene Datenlage. Einige Studien belegen eine nicht akzeptable hohe Rate falsch positiver Befunde und eine geringe Sensitivität dieser Methode, während andere Studien bei Patienten mit negativen Sentinel-Lymphknoten eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens belegen konnten.
Laparoskopische oder roboterassistierte Operation
Die Resektion eines Kolonkarzinoms kann sowohl mit offener Operationstechnik als auch laparoskopisch erfolgen. Das Ausmaß der Resektion entspricht dem bei der offenen Vorgehensweise. Die Überlebensdaten unterscheiden sich nicht.
Perioperative Komplikationen treten bei laparoskopischer Operation seltener auf, insgesamt sind die Komplikationsraten jedoch gleich. Auch späte Adhäsionsbeschwerden bis hin zum Ileus kommen gleich häufig vor, ebenso wie letale Ereignisse. Laparoskopische Operationen gehen mit geringerem Blutverlust, weniger Schmerzen, einem früheren Einsetzen der Darmtätigkeit, einer früheren Wiederaufnahme der normalen Ernährung sowie einer niedrigeren Wundinfektions- und Pneumomnierate einher. Auch verkürzt sich bei Patienten nach laparoskopischer Operation der Krankenhausaufenthalt. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen und tiefen Beinvenenthrombosen unterscheidet sich im Vergleich zur offenen Operation nicht. Die laparoskopische Methode ist in Bezug auf die Entfernung der Lymphknoten genauso effektiv wie ein offener Eingriff. Ein Nachteil der laparoskopischen Resektion ist die längere Operationszeit. Die Art der Operation hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate, die tumorspezifische Mortalität, die Gesamtmortalität und das 5-Jahres-Gesamtüberleben. Laparoskopische Single-Inzision-Techniken sind in Bezug auf onkologische Parameter den konventionellen laparoskopischen Eingriffen gleichwertig, allerdings zeigt sich ein geringerer Blutverlust, die Patienten erholen sich schnell und damit resultiert eine geringere Hospitalisierungszeit.
Ob die laparoskopische Operation einen Vorteil im Hinblick auf die Lebensqualität mit sich bringt, ist unklar. Die überwiegende Zahl der Studien zeigt kurzfristig einen Vorteil, nur bei wenigen ist langfristig ein positiver Effekt zu erkennen.
Roboterassistierte Eingriffe können den stationären Aufenthalt, den Blutverlust und die Konversionsrate reduzieren. Die Komplikationsprofile und onkologische Kurzzeitfolgen sind mit einem laparoskopischen Eingriff vergleichbar.
Nebenwirkungen und Folgen der Operation
Eine AnastomoseninsuffizienzAnastomoseninsuffizienz stellt eine der wesentlichen perioperativen Komplikationen beim Kolonkarzinom dar. Sie tritt in 1–19 % der Fälle auf. Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Komorbiditäten, eine distale Tumorlage, Tumoren > 3 cm, fortgeschrittene Stadien, Notfall-Operation, Rauchen, hoher Alkoholkonsum, Übergewicht, schlechter Ernährungszustand, Immunsuppressiva, Therapien mit antiangiogen wirkenden Substanzen, intraoperativer hoher Blutverlust und eine Operationsdauer > 4 Stunden. Die Einlage eines Stomas vermindert die Folgen eines Lecks, jedoch nicht die Inzidenz. Zwei Metaanalysen weisen darauf hin, dass eine Vorbestrahlung ebenfalls ein Risikofaktor für eine Anastomoseninsuffizienz ist. Eine weitere Metaanalyse kommt allerdings zu dem Schluss, dass dies kein unabhängiger Faktor ist.
Tritt eine Anastomoseninsuffizienz infolge einer Operation auf, so ist die Wahrscheinlichkeit für lokale Rezidive erhöht (OR 2,9; 95 % CI 1,78–4,71; p<0,001). Zudem resultiert eine höhere krebsspezifische Mortalität (OR 1,75; 95 % CI 1,47–2,1; p=0,0001).
Durch eine präoperative mechanische Darmreinigung oder rektale Einläufe wird keine geringere Inzidenz von Anastomoseninsuffizienzen beobachtet. Postoperativ kann ein Anastomosenleck mittels Computertomografie mit einer Sensitivität von 68 % (95 % CI 59–75 %) festgestellt werden. Der Einsatz der CT erfolgt mit oder ohne wasserlösliches Kontrastmittel. Ein CRP-Wert (C-reaktives Protein) über 150 mg/L am Tag 3–5 nach der Operation ist der sensitivste biochemische Marker. Der negativ-prädikative Wert liegt bei 97 %, der positiv-prädikative Wert ist dagegen gering und beträgt nur 21–23 %.
Kommt es während der Operation zu einer Perforation des Tumors, resultiert eine höhere lokale Rezidivrate (20 vs. 8 %; p=0,007) und eine schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate (44 vs. 64 %; p 0,002).
Zu den perioperativen Komplikationen bei Kolonresektionen zählen zudem lokale und systemische Infektionen. Die Möglichkeiten einer prä- oder perioperativen Prophylaxe wurden in verschiedenen Studien untersucht.
Eine präoperative mechanische Darmreinigung oder rektale Einläufe haben keinen Einfluss auf die Inzidenz von Infektionen.
Ob durch eine perioperative Antibiotikagabe die Rate an Infektionen reduziert werden kann, ist bislang unklar. Einige Studien berichten Verbesserungen, andere konnten keine Effekte nachweisen.
Nach Operation eines kolorektalen Karzinoms ist das Risiko für die Entwicklung einer Thrombose höher als nach nicht onkologischen abdominalen Operationen.
Zu den langfristigen Folgen gehört durch Verletzung der Nervi splanchnici die Stuhlinkontinenz bei beiden Geschlechtern. Bei Frauen treten außerdem häufiger Harninkontinenz und Einschränkungen der sexuellen Funktion auf. Zu diesen Einschränkungen kann es unabhängig des operativen Zugangs (offen oder laparoskopisch) kommen.
Erfolgt zum Schutz der Anastomose nach der Operation die StomaanlageStomaanlage, so zeigt sich in einer Metaanalyse, dass durch die Anlage einer Ileostomie im Vergleich zur Kolostomie generell weniger Komplikationen auftreten (OR 0,22; 95 % CI 0,08–0,59; p=0,003). Dies gilt für allem für Wundinfektionen (OR 0,21; 95 % CI 0,07–0,62; p=0,04).
Rektumkarzinom
Für die chirurgische Strategie des Rektumkarzinoms ist die genaue Lage des Tumors von entscheidender Bedeutung. In seltenen Fällen ist eine kurative Resektion durch lokale Abtragung möglich. In der Regel wird eine radikale Resektion des tumortragenden Darmabschnitts inklusive der regionalen Lymphknoten notwendig.
Lokale Exzision und Segmentresektion
ExzisionlokaleNicht radikale Operationsverfahren wie die lokale Exzision oder die transanale endoskopische MikrochirurgieMikrochirurgietransanale endoskopische (TEM) und auch Wait-an-see-Strategien stellen der S3-Leitlinie zufolge bei Rektumkarzinomen aufgrund der unzureichenden Datenlage derzeit kein Standardverfahren dar. Bei Ablehnung der radikalen Operation durch den Patienten trotz Aufklärung über die Risiken, wird die Dringlichkeit der engmaschigen Nachsorge mit Möglichkeit auf die frühzeitige Salvage-Operation erläutert.
Radikale Operation
Wesentliche Grundsätze für eine Operation sind:
  • die komplette Entfernung des Mesorektums beim Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels und die partielle MesorektumexzisionMesorektumexzision beim Karzinom des oberen Rektumdrittels

  • die Einhaltung eines angemessenen Sicherheitsabstands

  • die En-bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen (multiviszerale Resektion)

  • die Schonung der autonomen Beckennerven (Nn. hypogastrici, Plexus hypogastrici inferiores et superiores)

  • Entfernung des regionären Lymphabflussgebiets mit Resektion von ≥ 12 Lymphknoten

Karzinome des oberen Rektumdrittels und des rektosigmoidalen Übergangs werden mittels anteriorer Resektion mit partieller Mesorektumexzision (PME) und kolorektaler Anastomose entfernt. Während für Karzinome im mittleren oder unteren Rektumdrittel eine tiefe Resektion mit vollständiger Entfernung des Mesorektums und tiefer kolorektaler oder koloanaler Anastomose als Standard gilt (TME; totale mesorektale Exzisiontotale mesorektaleExzision).
Die abdomino-perineale Rektumexstirpation wird bei tief liegenden Karzinomen mit Infiltration des Sphinkters durchgeführt. Sie umfasst die Resektion des Rektums inklusive Sphinktermuskulatur und Anlage eines Anus praeter. Ohne Hinweise auf Infiltration des Sphinkterapparats besteht die Möglichkeit einer sphinktererhaltenden abdomino-peranalen RektumresektionRektumresektion (intersphinktere Rektumresektion). In fortgeschrittenen Stadien kann bei organüberschreitendem Wachstum eine erweiterte Resektion angezeigt sein, wenn dadurch eine R0-Resektion möglich ist. Bei der totalen mesorektalen Exzision können die vorgegebenen Schichten respektiert, die Faszien erhalten und unter zentraler Absetzung der Gefäße eine maximale Lymphknotenausbeute erreicht werden. Diese Operationstechnik minimiert die lokale Rezidivrate, sofern dabei die umgebende Bindegewebsschicht nicht verletzt wird. Die komplette Entfernung des Mesorektums wird durch den Pathologen überprüft. Nach distal wird eine murale Sicherheitsgrenze von 2 cm, ggf. auch 1 cm bei Tumoren im distalen Rektum empfohlen. Entscheidend ist das Erreichen freier zirkumferentieller Resektionsränder. Die Ausdehnung von Tumorzellen mesorektal kann nach distal 3–4 cm ausgedehnter sein als intramural. Für Tumoren des oberen Drittel wird eine Exzision bis zu 5 cm unter die distale Grenze des Tumors empfohlen. Ein systematisches Review kommt zu dem Schluss, dass ein distaler Sicherheitsabstand von < 1 cm die onkologische Sicherheit nicht gefährdet. Die Rekonstruktion nach tiefer anteriorer Resektion kann als Seit-zu-End koloanale Anastomose, J-Pouch oder transverse Koloplastie angelegt werden.
Bei tief liegenden Tumoren mit Infiltration des Analkanals/Sphinkters, die nicht sphinktererhaltend operiert werden können, wird von der S3-Leitlinie die abdomino-perineale RektumexstirpationRektumexstirpation als „zylindrische“ (extralevatorische) Resektion unter Mitresektion des Levator ani empfohlen, um eine R1/2-Resektion zu vermeiden. Diese erweiterte abdomino-perineale Rektumexstirpation geht im Vergleich zur normalen abdomino-perinealen Rektumexstirpation mit einer signifikant geringeren Rate von positiven zirkumferentiellen Resektionsränderen (OR 0,36; 95 % CI 0,23–0,58; p<0,0001) und mit einer Verminderung der lokalen Rezidivrate (OR 0,27; 95 % CI 0,08–0,95; p=0,04) einher.
Für die transanale totale mesorektale Exzision (taTME) liegen noch keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Es gelingt eine Entfernung des Präparats im Ganzen und eine Entfernung von mindestens 12 Lymphknoten. Im Vergleich zur laparoskopischen TME ist die Güte des Präparats nach transanaler TME ähnlich, laut einigen Studienergebnissen sogar besser. Komplikationen sind ein Pneumoretroperitoneum, Abszesse im kleinen Becken, Peritonitis, Sepsis, Ileus, Wundheilungsstörungen, Verletzungen der Urethra (7 %) und Luftembolien, kolokutane Fisteln, Strikturen und Leckagen. Langfristig kann es zu einer Stuhlinkontinenz und Impotenz kommen. Für welche Patienten dieses Verfahren in Frage kommt, ist noch unklar. Die Konversionsrate zur offenen Operation wird mit 7 % angegeben.
Lymphadenektomie
Die Entfernung des Lymphabflussgebiets gehört bei Rektumkarzinomen, ausgenommen bei low-risk T1-Karzinomen, zum standardmäßigen operativen Vorgehen. Die Mindestanzahl der pathologisch zu untersuchenden Lymphknoten beträgt 12. Die Anzahl der exzerpierten Lymphknoten kann durch Injektion von Methylenblau in die A. mesenterica inferior erhöht werden.
Eine erweiterte Lymphadenektomie mit Entfernung der lateralen Lymphknoten bringt in Bezug auf das Überleben und die Rezidivrate in den meisten Studien keinen Vorteil. Die Rate der perioperativen Nebenwirkungen (Blutverlust) generell und der langfristigen Nebenwirkungen (Funktionsstörungen der Harnblase und sexuelle Dysfunktion) steigt insbesondere bei männlichen Patienten an. Die Wahrscheinlichkeit für einen lateralen sowie einen pararektalen Lymphknotenbefall ist bei Tumorlokalisation im unteren Drittel erhöht. Befallen sind meist die Lymphknoten an der Arteria iliaca interna sowie den Strukturen des Sulcus obturatorius.
Rekonstruktion
Ziel der optimalen Rekonstruktion ist es, die Kontinenz mit möglichst störungsfreier Stuhlentleerung zu erhalten. Für die Rekonstruktion nach totaler mesorektaler Exzision stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung:
  • gerade koloanale AnastomoseAnastomosekoloanale

  • Kolon-J-PouchKolon-J-Pouch

  • transverse KoloplastikKoloplastik

  • Seit-zu-End-Anastomose

Bei koloanaler Anastomose nach tiefer anteriorer Resektion wird das Colon descendens direkt oberhalb oder innerhalb des Analkanals anastomosiert. Dadurch leiden viele Patienten mit dieser Rekonstruktion unter erhöhter Stuhlfrequenz sowie schlechter Kontinenz, was sich nachteilig auf die Lebensqualität auswirkt. Zur Verbesserung der Funktionalität nach tiefer Rektumresektion kann ein künstliches Stuhlreservoir vorgeschaltet werden, ein Kolon-J-Pouch. Alternativ ist bei geringerem Platz die Rekonstruktion eines Reservoirs auch durch eine transverse Koloplastik oder eine Seit-zu-End-Anastomose möglich. Der J-Pouch führt zu einer geringeren Stuhlfrequenz. Ansonsten sind die 3 Methoden vergleichbar auch in Bezug auf die Gefahr eines Anastomosenlecks. Nach Angaben der S3-Leitlinie sind die Vorteile des Kolon-J-Pouches hinsichtlich funktioneller Ergebnisse am besten belegt.
Zur Art der perinealen Rekonstruktion nach abdomino-perinealer Rektumexstirpation kann aufgrund fehlender randomisierter Studien keine Empfehlung ausgesprochen werden.
Anus praeter
StomaanlageDarmausgangkünstlicherAnus praeterNach anteriorer Rektumresektion sowie nach tiefer Rektumresektion mit TME wird häufig ein vorübergehender Anus praeter angelegt, während bei einer abdomino-perinealen Rektumexstirpation die permanente Anlage erforderlich ist. Ist die Anlage eines Anus praeter geplant, so empfiehlt die S3-Leitlinie, die Lage des Stomas vor der Operation im Liegen, Sitzen und Stehen anzuzeichnen.
Ein protektiver Anus praeter (Transversostoma oder Ileostoma) kann angelegt werden, um das Risiko einer Anastomoseninsuffizienz zu vermindern. Dies führt nicht zu einer erhöhten Rate permanenter Stomata. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein primär passager angelegter Anus praeter permanent verbleibt, ist allerdings nach perioperativen Komplikationen oder auch der sekundärer Anlage erhöht. Metaanalysen sprechen für die Überlegenheit eines Ileostomas.
Laparoskopische oder roboterassistierte Operation
Das Ausmaß der laparoskopischen Resektion entspricht dem bei der offenen Operation. Laparoskopisch kann mit einer vergleichbaren onkologischen Sicherheit in Bezug auf Resektionsränder, Anzahl der entfernten Lymphknoten aber auch 5-Jahres-Überlebenszeiten operiert werden. Frühe postoperative Komplikationen kommen bei der laparoskopischen abdomino-perinealen Resektion seltener vor. Port-site-Metastasen sind sehr selten. Anastomosenlecks, Verletzungen der Harnwege oder ein Ileus treten nicht häufiger als bei der offenen Operation auf. Bei der laparoskopischen Operation ist der intraoperative Blutverlust geringer, die Darmfunktion normalisiert sich früher und die orale Nahrungszufuhr kann zeitiger begonnen werden. Der Aufenthalt im Krankenhaus ist kürzer, die Operationszeit jedoch länger. Langfristig ergeben sich keine wesentlichen Unterschiede. Im Gesamtüberleben nach 3 Jahren konnte kein statistischer Unterschied zwischen den beiden Methoden festgestellt werden. Auch für den Verlauf der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich keine Unterschiede. Diese Effekte gelten auch nach neoadjuvanter Therapie.
Im Vergleich zur konventionellen laparoskopischen Operation ergeben sich für roboterassistierte Eingriffe keine Vorteile im Hinblick auf Resektionsränder, Komplikationsrate und Dauer des stationären Aufenthalts. Die Konversionsrate zur offenen OP ist niedriger, insbesondere auch bei adipösen Patienten.
Da weder kurzfristige Vorteile noch eine längerfristige onkologische Gleichwertigkeit bewiesen sind, ist die roboterassistierte Operation aus Sicht der S3-Leitlinie bislang als experimentell anzusehen.
Komplikationen und Nebenwirkungen der Operation beim Rektumkarzinom unterscheiden sich nicht wesentlich von denen der operativen Therapie des Kolonkarzinoms.

Allgemeines zur Strahlentherapie

Neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie bei Rektumkarzinomen
RadiochemotherapieRektumkarzinomBei Patienten mit Rektumkarzinomen kann eine neoadjuvante Therapie indiziert sein (Kap. 6.5.5).
Da sich infolge einer neoadjuvanten Therapie (5 × 5 Gy mit Verzögerung oder verlängerte Radiochemotherapie bis zu 46–50,4 Gy) die Prognose und somit die sich anschließende Therapie in Bezug auf das Ausmaß der OP sowie auf die postoperative Chemotherapie verändern können, wird ein klinisches und pathologisches Restaging der Tumoren diskutiert. Dafür kommen MRT- oder PET-CT-Scans infrage. Mit dem MRT können sowohl ein Rückgang der Größe als auch eine Zunahme an Fibrose und Veränderungen der Mukosa sichtbar gemacht werden, die auf ein Therapieansprechen hinweisen. Mit dem PET ist das Erkennen einer verringerten Durchblutung möglich. Gegenwärtig sind die Erkenntnisse über die Relevanz dieser Veränderungen jedoch zu unsicher, um danach den Umfang der OP auszurichten. Die S3-Leitlinie empfiehlt, vor der Operation den Remissionsgrad erneut zu überprüfen und zu entscheiden, ob ein primär nicht für möglich gehaltener SphinktererhaltSphinktererhalt bei der Rektumresektion möglich ist. Eine Begutachtung der notwendigen Tumorresektion wird frühestens 6 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie angeraten.
Finden sich nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie keine lebensfähigen Tumorzellen in Biopsien und wurde eine Komplettremission in der Bildgebung erreicht, ist eine Operation eventuell nicht erforderlich. Erste Daten deuten auf ähnliche Rezidiv- und Überlebensraten bei Verzicht auf eine Operation im Falle einer Komplettremission in der Bildgebung hin. Diese Patienten werden über fünf Jahre engmaschig überwacht. Allerdings fehlen bislang prospektiv-kontrollierte Studien zu dieser Strategie. Laut der S3-Leitlinie ist für diese Behandlungsoption eine gründliche Aufklärung des Patienten über die noch unzureichende Validierung sowie dessen Bereitschaft zur engmaschigen Nachsorge die Voraussetzung.
Wird bei Patienten mit Rektumkarzinom durch eine neoadjuvante Radiochemotherapie ein effektives Downstaging von Lymphknoten erreicht (ypN0), so ist die Prognose bezüglich der Rezidivrate und des krankheitsfreien Überlebens gleich gut wie die von Patienten mit primärem pN0-Stadium. Ist allerdings nach der Radiochemotherapie noch ein Lymphknotenbefall nachweisbar (ypN+), so ist das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu Patienten mit einem erfolgreichen Downstaging der Lymphknoten geringer (HR 1,73; 95 %CI 1,07–2,77). Die Inzidenz von Fernmetastasen ist bei Patienten, deren Tumor durch die neoadjuvante Radiochemotherapie eine Regression des Gradings aufweist, geringer. Eine Studie konnte bei Patienten mit Rezidiv nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie keinen prognostischen Wert des Tumoransprechens hinsichtlich der Inzidenz von Lymphknotenmetastasen oder des krankheitsfreien Überlebens feststellen.
Durchführung
Die präoperative Radiochemotherapie und die KurzzeitbestrahlungKurzzeitbestrahlung haben ähnliche biologisch-äquivalente Strahlendosen:
  • Die neoadjuvante Kurzzeit-Radiotherapie besteht aus 5 × 5 Gy innerhalb einer Woche.

  • Die neoadjuvante Radiochemotherapie besteht aus 45–50,4 Gy, 1,8–2 Gy/Fraktion in Kombination mit 5-Fluorouracil (Tab. 17.1.2).

Die radikale Operation folgt 6–8 Wochen nach der neoadjuvanten Radiochemotherapie bzw. innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Kurzzeit-Radiotherapie. Die Länge des Zeitintervalls (länger als 6–8 Wochen) zwischen neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation hat weder einen Einfluss auf die Lokalrezidivrate noch auf die Überlebenszeiten. Ein längeres Zeitintervall (max. 8 Wochen) resultiert in einer verbesserten Tumorregression (pCR-Rate). Auch nach der Kurzzeit-Bestrahlung ist ein längeres Zeitintervall (länger als 10 Tage) mit einer verbesserten Tumorregression assoziiert (pCR-Rate). Auf die chirurgisch-onkologischen Endpunkte hat ein verlängertes Zeitintervall jedoch keine Auswirkungen (CRM-negative Resektion, Sphinktererhalt).
Die Strahlentherapie des Rektumkarzinoms umfasst den Tumor bzw. das Tumorbett mit einem Sicherheitsrand von 2 bis 5 cm, die präsakralen Lymphknoten und die Lymphknoten entlang der Iliaca interna. Bei T4-Tumoren mit Beteiligung der anterioren Strukturen werden auch die Lymphknoten entlang der Iliaca externa einbezogen. In der Regel wird eine Mehrfeldertechnik, 3D-konformale Technik oder die Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) verwendet.
Die Chemotherapie im Rahmen der Radiochemotherapie erfolgt mit einem Fluoropyrimidin (orales Capecitabin oder infusionales 5-Fluorouracil). Ob eine intensivierte Radio-/Chemotherapie mit Oxaliplatin einen Vorteil bringt, ist unklar.
Eine neoadjuvante Chemotherapie vor oder nach Radiochemotherapie wird außerhalb von Studien nicht durchgeführt. Allerdings kann die Therapiestrategie bei synchroner Metastasierung eine Kurzzeit-Radiotherapie mit anschließender neoadjuvanter Chemotherapie und nachfolgender Operation im Intervall beinhalten.
Adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie bei Rektumkarzinomen
Eine adjuvante Radiochemotherapie verbessert das Gesamtüberleben, wenn die Patienten zuvor keine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Bestrahlung erhalten haben. Deshalb wird sie von der S3-Leitlinie in diesen Fällen empfohlen.
Eine adjuvante Radiochemotherapie ist generell in jedem Tumorstadium angezeigt bei erfolgter R1- oder CRM-positiver Resektion (Befall des zirkumferentiellen Resektionsrandes) oder bei intraoperativem Tumoreinriss, wenn keine neoadjuvante RCT durchgeführt wurde. Zudem wird sie bei folgenden Risikofaktoren für ein lokoregionäres Rezidiv durchgeführt:
  • pT3c/d, pT4

  • pN2

  • extramurale Gefäßinfiltration (EMVI+)

  • perineurale Invasion (Pn1)

  • extranodale Tumorherde (Satellitenherde)

  • mittlere-schlechte Qualität der TME

  • pT3 im unteren Rektumdrittel

Es existieren keine aktuellen Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten im Stadium II und III mit qualitätsgesicherter Chirurgie, seit die neoadjuvante Therapie etabliert ist. Im Vergleich zur neoadjuvanten Radiochemotherapie zeigt die adjuvante Radiochemotherapie in bisherigen Studien eine geringere Effektivität und eine höhere Nebenwirkungsrate. Allerdings ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei strikter Einhaltung der TME-Prinzipien derzeit unklar.
Eine Indikation für eine alleinige adjuvante Chemo- oder Radiotherapie besteht nicht, es sei denn, es liegt eine Kontraindikation gegen eine der beiden Therapieformen vor.
Nebenwirkungen der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie
Die Häufigkeit der akuten Toxizität Grad 3/4 ist unter der Radiochemotherapie höher als unter neoadjuvanter Strahlentherapie, die postoperative Morbidität und Mortalität sind jedoch gleich. Die Rate postoperativer Komplikationen ist nach neoadjuvanter Radiochemotherapie nicht erhöht mit Ausnahme der perinealen Wundheilungsstörungen. Akute und chronische Toxizitäten sind im neoadjuvanten Radiochemotherapie-Arm signifikant niedriger als bei adjuvanter Therapie. Im Bestrahlungsfeld ist zudem das Risiko für Zweittumoren erhöht (RR 2,04; 95 % CI 1,10–3,79).
Die langfristige Toxizität von Kurzzeitbestrahlung und neoadjuvanter Radiochemotherapie ist vergleichbar. Die akute Toxizität ist nach einer Radiochemotherapie jedoch erhöht (OR 3,96; 95 % CI 3,03 bis 5,17; p 0,0005).
Während einer neoadjuvanten Radiochemotherapie eines Rekutmkarzinoms kommt es bei 0,38 % der Patienten zu einer Thromboembolie (Beinvenen oder pulmonale Embolie). Dabei könnte es ein relevantes „Underreporting“ geben, sodass die wahren Zahlen vermutlich höher liegen.
Die Rate an Toxizitäten von Grad 3/4 ist bei der Chemotherapie mit einer Kombination (FOLFOX oder CAPOX) signifikant höher (OR 2,29; 95 % CI: 1,31–4,00; P=0,004) als bei der Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin.
Als akute Toxizität einer Re-Bestrahlung im Rahmen einer Radiochemotherapie tritt vor allem eine Diarrhö auf (9–20 %). Langfristig kann die anorektale Funktion beeinträchtigt sein (Kap. 6.6.5). Auch kann eine Bestrahlung Auswirkungen auf die sexuelle Funktion haben (Kap. 6.6.4).

Allgemeines zur medikamentösen Therapie

In Abhängigkeit vom Stadium sowie von individuellen Risikofaktoren kann für Patienten mit kolorektalem Karzinom eine adjuvante medikamentöse Therapie infrage kommen.
Die medikamentöse Behandlung im metastasierten Stadium wird ausführlich unter „Therapie im metastasierten Stadium“ (Kap. 6.5.7) besprochen. Häufig verwendete Chemotherapieschemata beim Kolon- und beim Rektumkarzinom sind im Anhang (Kap. 17.6 und Kap. 17.7) aufgeführt.
Adjuvante Chemotherapie bei Kolon- und Rektumkarzinomen
Kolonkarzinom
Der positive Einfluss einer adjuvanten Chemotherapie auf das rezidivfreie, krankheitsfreie und Gesamtüberleben besteht sowohl für jüngere (< 50 bzw. < 40 Jahre) als auch für ältere Patienten. Jüngere Patienten haben durch eine adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu älteren Patienten ein besseres krankheitsfreies Überleben sowie ein verbessertes Gesamtüberleben. Auf eine adjuvante Chemotherapie wird lediglich aufgrund des Alters nicht verzichtet. Jedoch liegt für Patienten über 75 Jahren nur unzureichende Evidenz für den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie vor.
Die adjuvante Chemotherapie erfolgt mit einer Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin oder mit einer Kombinationstherapie aus Fluoropyrimidin und OxaliplatinOxaliplatin. Die S3-Leitlinie empfiehlt für die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III eine Oxaliplatin-haltige Therapie. Für Patienten, die Oxaliplatin nicht bekommen können, oder für Patienten im Stadium II kann eine 6-monatige Monotherapie mit oraler Einnahme von Capecitabin oder mit intravenösem 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/LV; LV = Leucovorin = engl. für Folinsäure) in Frage kommen. Für den Einsatz von monoklonalen Antikörpern besteht in der adjuvanten Therapie außerhalb von Studien keine Indikation.
Die Chemotherapie wird baldmöglichst nach der Operation begonnen. In randomisierten Studien erfolgte sie innerhalb von 8 Wochen. Der Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums von 8 Wochen nach Operation ist mit einem signifikanten Überlebensvorteil verbunden. Eine Verzögerung ist mit einem um 15–20 % schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Eine Metaanalyse errechnet eine Verminderung des Gesamtüberlebens um 14 % pro 4 Wochen Verzögerung des Therapiebeginns. Allerdings ist unklar, ob dies an den Ursachen, die zu der Verzögerung führen oder an der Verzögerung selbst liegt. Die optimale Dauer der Chemotherapie beträgt 6 Monate.
Unter folgenden Bedingungen ist eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkarzinom kontraindiziert:
  • schlechter Allgemeinzustand (< 2 nach WHO)

  • unkontrollierte Infektion

  • fortgeschrittene Leberzirrhose (Child B/C)

  • schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (NYHA III und IV)

  • präterminale und terminale Niereninsuffizienz

  • eingeschränkte Knochenmarksfunktion

  • andere, die Lebenserwartung bestimmende Komorbiditäten

  • Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen

Kombinationen aus 5-FU/FS/Oxaliplatin zeigen im Vergleich zu Behandlungen mit 5-FU/FS alleine ein besseres krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei Patienten im Stadium III. In der MOSAIC-Studie führte die Therapie mit FOLFOX4 zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gegenüber einer 5-FU2/FS-Chemotherapie (73,3 vs. 67,4 %, p=0,003). Die NSABP-C-07-Studie zeigte für Patienten im Stadium III einen signifikanten Vorteil im 4-Jahres krankheitsfreien Überleben von 73,2 % gegenüber 67,0 % bei einer Therapie ohne Oxaliplatin (HR 0,80; p=0,0034). In mehreren Untersuchungen zeigte sich, dass ältere Patienten (> 70 Jahre) und auch Patienten im Stadium II mit einem niedrigen Risiko hinsichtlich des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens nicht von einer Kombination mit Oxaliplatin profitieren. Zudem ist bei älteren Patienten die Toxizität erhöht. Die S3-Leitlinie empfiehlt, bei Patienten über 70 Jahren Oxaliplatin zurückhaltend einzusetzen.
Die Kombination aus 5-FU und Irinotecan hat in der adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms keinen Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben im Vergleich zu 5-FU und sollte daher in der adjuvanten Therapie nicht eingesetzt werden.
Die Kombination mit Bevacizumab oder Cetuximab bringt ebenfalls keinen Vorteil.
Zur Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie werden bis auf den MSI-Status im Stadium II (Kap. 6.5.5) keine weiteren Marker (z. B. CEA, Differenzierungsgrad, 18q-Verlust, isolierte TumorzellenzirkulierendeTumorzellen in Lymphknoten oder Knochenmark, DNA-Ploidie, TS/p53-Expression, Lymph- und Blutgefäßinvasion, molekulargenetische Analysen) bestimmt.
Eine wesentliche Nebenwirkung der Behandlung stellt die Neuropathie dar. Die Rate der peripher-sensorischen Neuropathie liegt vier Jahre nach der Therapie bei 12 % (Grad I), 2,8 % (Grad II) und 0,7 % (Grad III).
Eine erhöhtes Neuropathie-Risiko besteht bei Patienten:
  • mit einer zugrunde liegenden neurologischen Erkrankung

  • mit einem erhöhten Risiko für eine Neuropathie

  • mit erhöhtem Infektionsrisiko

Rektumkarzinom
Eine adjuvante Chemotherapie kann bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II/III nach individueller Abwägung und Aufklärung indiziert sein.
Die Durchführung erfolgt mit einem Fluoropyrimidin. Dieses soll nicht als Bolus 5-FU gegeben werden. Zum Einsatz von Oxaliplatin bei Rektumkarzinom-Patienten kann keine generelle Empfehlung gegeben werden. Eine adjuvante Oxaliplatin-haltige Chemotherapie kann für jüngere Patienten mit befallenen Lymphknoten nach neoadjuvanter 5-FU-basierter Radiochemotherapie in Betracht kommen.

Therapie im UICC-Stadium I

Die Therapie des Kolonkarzinoms im UICC-Stadium I (Abb. 6.1) besteht aus der kurativen Operation (Kap. 6.5.1) mit dem Ziel einer kompletten Tumorentfernung. Hierzu wird eine En-bloc-Resektion des Tumors mit dem umgebenden Gewebe sowie den Lymphknoten des regionären Lymphabflussgebiets durchgeführt. Eine adjuvante Therapie ist im Stadium I nicht erforderlich. Das gewählte Operationsverfahren und das Ausmaß des Eingriffs hängen von der Lokalisation und damit von der Blutversorgung des jeweiligen Abschnitts und dem entsprechenden Lymphabflussgebiet ab. Das geringste Risiko für Lymphknotenmetastasen besteht bei gut differenzierten, nicht gestielten T1-Tumoren mit einer geringen submukosalen Eindringtiefe (< 1 mm) ohne lymphatische oder vaskuläre Invasion oder Tumorknospung.
Die Therapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium I (T1–2 N0 M0) ist von den Untersuchungsergebnissen des Stagings im Hinblick auf den Tumorsitz und die Ausbreitung sowie von Begleiterkrankungen des Patienten und damit seiner Belastbarkeit in der Therapie abhängig. Die Behandlungsstrategie umfasst im Stadium I keine neoadjuvante Therapie (Abb. 6.2). Ausnahme können tiefliegende T1-high-risk- oder T2N0-Tumoren sein, um eine Exstirpation zu vermeiden oder nach entsprechender Patientenaufklärung primär organerhaltend zu behandeln. Bei Patienten mit cT1/2-Karzinomen im unteren und mittleren Rektumdrittel und fraglichem Lymphknotenbefall in der Bildgebung kann primär eine Resektion erfolgen. Therapie der Wahl bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium I ist die weite Resektion mittels radikaler Operation (Kap. 6.5.1).
Eine spezielle Situation liegt bei pT1-Karzinomen mit niedrigem Rezidivrisiko vor. Unter der Voraussetzung einer R0-Resektion ist bei diesen Tumoren nach Einschätzung der S3-Leitlinie eine lokale chirurgische Exzision (Vollwandexzision) ausreichend. Dies betrifft Tumoren mit einer Größe bis zu 3 cm Durchmesser mit guter bis mäßiger Differenzierung ohne Lymphgefäßinvasion (G1/2; Low-risk-Histologie). Bei Low-grade-Tumoren des unteren Rektumdrittels empfiehlt die S3-Leitlinie einen Sicherheitsabstand von 1–2 cm in situ, bei High-Grade-Tumoren (G3/4) wird jedoch ein größerer Abstand empfohlen. Bei T1-high-risk-Karzinomen (G3/4 und/oder Lymphgefäßinvasion) sowie bei T2-Karzinomen liegt das Risiko für Lymphknotenmetastasen bei 10–20 %, weshalb die S3-Leitlinie keine alleinige lokale Exzision empfiehlt. Einer Metaanalyse aus Beobachtungsstudien zufolge ist die lokale Resektion mit einer geringeren 5-Jahres Überlebensrate verbunden (72 mehr Todesfälle pro 1.000 Patienten, 95 % CI 30–120).
Eine adjuvante Therapie wird bei Patienten im Stadium I nach R0-Resektion nicht durchgeführt. Nach R1- oder CRM-positiver Resektion (Befall des zirkumferentiellen Resektionsrands) oder bei intraoperativem Tumoreinriss besteht jedoch grundsätzlich die Indikation für eine adjuvante Radiochemotherapie.

Therapie im UICC-Stadium II–III

Ein Kolonkarzinom im Stadium II–III wird kurativ mittels En-bloc-Resektion und Entfernung der Lymphknoten des regionären Lymphabflussgebiets behandelt (Abb. 6.1). Im Stadium III und bei Vorliegen von Risikofaktoren auch im Stadium II erfolgt eine adjuvante Chemotherapie (Kap. 6.5.3) in der Regel mit einem Fluoropyrimidin, im Stadium III in Kombination mit Oxaliplatin. In der Gesamtgruppe der Patienten im Stadium II führt die adjuvante Chemotherapie zu einer Erhöhung der Überlebensrate nach 5 Jahren von maximal 2–5 %. Dies bestätigt auch eine aktuelle Metaanalyse. Bei Patienten im Stadium II erfolgt zur Entscheidung über die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie die Bestimmung des MSI-Status. Wird eine Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen (MSI-H), ist aufgrund der damit verbundenen verbesserten Prognose keine adjuvante Chemotherapie angezeigt. Bei Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie werden FluoropyrimidineFluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt.
Eine adjuvante Chemotherapie wird im Stadium II bei Vorliegen folgender Risikofaktoren empfohlen:
  • weniger als 12 untersuchte Lymphknoten

  • T4-Stadium

  • Operation unter Notfallbedingungen

  • Tumorperforation

  • intraoperativer Tumoreinriss

Die folgenden Faktoren sind Hinweise auf eine schlechtere Prognose, aber alleine nicht ausschlaggebend für die Entscheidung zur adjuvanten Therapie:
  • Lymph- oder Blutgefäßinfiltration

  • perineurale Invasion

  • schlecht differenzierte Tumoren

Patienten mit Rektumkarzinom im UICC-Stadium II und III (cT3/4 und/oder cN+) und Lokalisation im unteren und mittleren Rektumdrittel erhalten eine neoadjuvante Radiochemotherapie (1,8–2,0 Gy bis 45–50,4 Gy) oder eine neoadjuvante Kurzzeit-Radiotherapie (5 × 5 Gy). Bei Lage im oberen Rektumdrittel ohne weitere Risikofaktoren erfolgt primär die Operation, anschließend wird eine adjuvante Therapie wie bei einem Kolonkarzinom durchgeführt. Abb. 6.2 zum Therapievorgehen bei Rektumkarzinomen.
Bei vorliegenden Risikofaktoren (z. B. T4, Befall der mesorektalen Faszie [mrCRM+], cN2) und Lokalisation im oberen Drittel kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Unter folgenden Bedingungen kann bei cT3/b-Tumoren im mittleren Rektumdrittel primär eine Resektion durchgeführt und damit auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet werden:
  • nur geringfügige Infiltration in das perirektale Fettgewebe im Dünnschicht-MRT (cT3a: < 1 mm, cT3b: 1–5 mm; S3-Leitlinie empfiehlt keine Durchführung außerhalb von Studien)

  • kein Verdacht auf Lymphknotenmetastasen oder extramurale Gefäßinvasion in der Bildgebung

  • umfangreiche Qualitätssicherung in der MRT-Diagnostik sowie der TME-Chirurgie

Eine neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgt zudem bei Tumoren, die nahe der mesorektalen Faszie lokalisiert sind (< 1–2 mm) oder bei tiefliegenden Tumoren mit angestrebtem Sphinktererhalt. Wird ein Downsizing des Tumors beabsichtigt, kann die Kurzzeit-Radiotherapie mit längerem Intervall (bis zu 12 Wochen bis zur Operation) mit und ohne adjuvante Chemotherapie eingesetzt werden.
Die kurative Operation besteht aus der Resektion des Primärtumors sowie der partiellen oder totalen Entfernung des Mesorektums und damit des regionären Lymphabflussgebiets. Je nach Tumorsitz kommen verschiedene Operationsverfahren in Frage (Kap. 6.5.1).
Eine adjuvante Radiochemotherapie (Kap. 6.5.2) ist bei Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium pT1/2N1 sowie pT3a/bN0 nach pathologisch bestätigter kompletter TME und negativem CRM (> 1 mm) nicht erforderlich. Unter bestimmten Umständen oder bei vorliegenden Risikofaktoren kann sie dennoch notwendig sein (Kap. 6.5.2).
Rektumkarzinompatienten im Stadium II–III, die nach primärer R0-Resektion keine adjuvante Radiochemotherapie erhalten, werden mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Die Indikationsstellung und verwendete Schemata sind analog zu denen bei Kolonkarzinompatienten. Unklar ist, ob eine adjuvante Chemotherapie nach einer neoadjuvanten Kurzzeit-Radiotherapie sinnvoll ist. Ein bedeutsames Downstaging ist nach einer Kurzzeit-Radiotherapie – also einer Bestrahlung mit 5 × 5 Gy – und sofortiger Operation nicht zu erwarten. Daher können Patienten im Stadium II und III eine adjuvante Chemotherapie analog zu der bei Kolonkarzinomen erhalten. Aufgrund der unklaren Datenlage kann der S3-Leitlinie zufolge derzeit keine Empfehlung zur adjuvanten Chemotherapie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation gegeben werden. Dies gilt auch für Subgruppen. Die adjuvante Chemotherapie kann nach individueller Abwägung und Aufklärung des Patienten indiziert sein. Es wird ein Fluoropyrimidin (+/- Oxaliplatin) verabreicht.

Therapie bei Lokalrezidiv

Im Falle eines lokalen Rezidivs bei Patienten mit Rektumkarzinom kann eine erneute Operation erwogen werden. Operative Techniken, die in Frage kommen, sind die abdomino-perineale Exzision, die anteriore Resektion sowie eine ExenterationExenteration. Gelingt die Operation, so liegen die Überlebensraten in Abhängigkeit vom Resektionsrand bei:
  • R0-Resektion: 28–90 Monaten,

  • R1-Resektion: 12–50 Monaten,

  • R2-Resektion: 6–17 Monaten.

Eine hohe Rate an postoperativen Komplikationen kann bei Patienten nach radikaler Resektion auftreten, wie z. B. nach einer Sakrektomie. Eine Alternative kann die neoadjuvante Bestrahlung oder Radiochemotherapie mit dem Ziel einer anschließenden kurativen Operation und einer Reduktion der Radikalität darstellen. Dabei muss beachtet werden, dass das Gebiet möglicherweise bereits bestrahlt wurde und die verabreichbare Dosis davon abbhängt. Eine Hyperfraktionierung scheint die Gefahr zu vermindern.

Therapie im UICC-Stadium IV (metastasiertes Stadium)

Die Therapie im metastasierten Stadium (IV) unterscheidet sich bei Kolon- und Rektumkarzinomen nicht (Abb. 6.3).
Ein metastasiertes Stadium kann bereits bei Erstdiagnose vorliegen (synchrone Metastasierung) oder sich im Verlauf der Erkrankung entwickeln (metachrone Metastasierung).
Die Behandlungsstrategie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom orientiert sich an patienten- und tumorspezifischen Charakteristika. Bei letzteren sind insbesondere die pathologische und die molekulare Zuordnung entscheidend. Die patientenspezifischen Eigenschaften (Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Lebenserwartung) werden zur Wahl einer intensiven oder nicht intensiven Therapie herangezogen. Vorausgesetzt der Patient entscheidet sich für eine Behandlung.
Die S3-Leitlinie empfiehlt für die primäre Therapie einen Entscheidungsalgorithmus mit drei Ebenen:
  • In der 1. Ebene wird anhand des Allgemeinzustands die Therapiefähigkeit des Patienten bestimmt. Folgende Zuordnungen für die optimale Behandlung sind möglich:

    • geeignet für eine intensive medikamentöse Kombinationstherapie

    • nicht geeignet für intensive medikamentöse Therapie.

  • In der 2. Ebene erfolgt die Beurteilung der Tumorausdehnung und daraufhin die Entscheidung über eine lokale, lokoregionäre oder eine primär systemische Behandlung. Es ergeben sich folgende mögliche Zuordnungen:

    • kurativer Ansatz:

      • resektable Erkrankung

      • potenziell resektable Erkrankung

    • palliativer Ansatz:

      • Oligometastasierung

      • wahrscheinlich nicht resektable, disseminierte Erkrankung.

  • In der 3. Ebene werden die molekularbiologischen Eigenschaften des Tumors herangezogen, um die optimale zielgerichtete Therapie zu definieren.

Die Wahl der Zweitlinientherapie oder späteren Therapielinie orientiert sich an der Art der vorangegangenen Therapie sowie an deren Ansprechen und Toxizität.
Während der Therapie kann sich die Molekularbiologie des Tumors verändern und es können sich Resistenzen entwickeln. Die in der Erstlinie erwarteten Effekte können durch in späteren Linien verabreichte Medikamente vermutlich nicht mehr aufgewogen werden. Zudem nimmt die Zahl der behandelbaren Patienten in der Zweit- und Drittlinie (maximal etwa 70 % bzw. 50 % der initial behandelbaren Patienten) deutlich ab. Ein „Zurückhalten“ von Medikamenten für spätere Therapielinien ist daher nicht sinnvoll.
Nicht intensive Therapie
Für Patienten, die sich aufgrund ihres Allgemeinzustands nicht für eine intensive Therapie (primäre Operation oder medikamentöse Kombinationstherapie) eignen oder die eine intensive Therapie ablehnen, empfiehlt die S3-Leitlinie folgende Vorgehensweise:
Liegt eine resektable Erkrankung vor und ist jedoch die Operabilität aufgrund des Allgemeinzustands nicht gegeben, werden Resektabilität und Operabilität in regelmäßigen Abständen (z. B. 8 Wochen) erneut kontrolliert. Zudem wird geprüft, ob für die Übergangszeit eine nebenwirkungsarme Therapie (z. B. mit einem Fluoropyrimidin) verabreicht werden kann.
Liegt eine nicht resektable Erkrankung vor und ist aufgrund des Allgemeinzustands keine intensive Chemotherapie möglich, wird eine symptombezogene palliative Therapie durchgeführt. Diese besteht in der Regel aus einer Monochemotherapie mit einem Fluoropyrimidin und zusätzlich Bevacizumab oder aus einer Chemotherapie-Doublette in reduzierter Dosis (+/- Bevacizumab). Bei Patienten mit RAS-Wildtyp und einem Primärtumor im linksseitigen Kolon (ab linke Flexur) oder im Rektum kann zudem eine EGFR-gerichtete Therapie durchgeführt werden. Wenn aufgrund des Allgemeinzustands keine Operation erfolgen kann, können lokal ablative Verfahren zum Einsatz kommen.

Abb. 6.4

Therapie beim kolorektalen Karzinom UICC-Stadium IV

Eine Ausnahme stellen Patienten dar, bei denen der schlechte Allgemeinzustand direkt auf die Tumorerkrankung zurückzuführen ist. In diesen Fällen kann auch bei einem ECOG > 1 eine intensive Therapie stattfinden.
Intensive Therapie
Patienten sollen Zugang zu der effektivsten und noch tolerablen Therapie haben.
Bei gutem Allgemeinzustand und fehlendem kurativen Therapieanspruch wird das optimale multimodale Vorgehen unter Heranziehen der folgenden Kriterien bestimmt:
  • chirurgische Kriterien (Operabilität, Resektabilität auch hinsichtlich lokal ablativer Verfahren)

  • prognostische Kriterien

Primär resektable Metastasierung
Bei bestehender primärer Resektabilität wird zusätzlich zwischen synchroner und metachroner Leber- und/oder Lungenmetastasierung differenziert. Die primäre Resektion zeigt bei Patienten mit metachroner Metastasierung einen höheren Nutzen.
Die S3-Leitlinie empfiehlt bei primär resektabler Erkrankung und prognostisch günstigen Voraussetzungen in der Erstlinie eine Resektion der Metastasen. Die Einschätzung erfolgt im multidisziplinären Team unter Einbindung eines erfahrenen Organchirurgen (Leber, Lunge, Peritoneum). Für die Entscheidung zur Resektion sind nicht Größe oder Zahl der Metastasen maßgeblich, sondern die Berücksichtigung aller klinischen Faktoren (Allgemeinzustand, Metastasenlokalisation, Größe der Restleber, erkrankungsfreies Intervall, Risikoscores usw.). Eine neoadjuvante Therapie ist bei primär resektablen Lebermetastasen nicht angezeigt. Sie kann erwogen werden, um insbesondere bei synchroner Metastasierung den Verlauf durch Beobachtung während der Chemotherapie besser beurteilen zu können.
Liegt eine ungünstige Prognose bei primärer Resektabilität vor, kann in der Erstlinie eine systemische Therapie durchgeführt werden. Zur Abschätzung der Prognose ist die Beurteilung der Krankheitsdynamik und des Therapieansprechens dienlich. Wenn die Erkrankung durch die systemische Therapie stabilisiert werden kann, wird nach möglichst kurzem Zeitintervall (etwa 2–3 Monate) die Resektion durchgeführt. Kleine Metastasen können primär reseziert werden, da diese sonst nach verabreichter Chemotherapie bei einem chirurgischen Eingriff nicht mehr auffindbar sind. Der S3-Leitlinie zufolge liegt in Fallserien der Anteil von „verschwundenen“ Lebermetastasen in der Bildgebung nach Chemotherapie bei 6–24 %. Intraoperativ werden davon etwa 27–67 % nachgewiesen. Zwar ist nicht eindeutig geklärt, ob bei einer Leberresektion nach vorangegangener Chemotherapie auch die Bereiche mit nicht mehr nachweisbaren Metastasen reseziert werden müssen bzw. können. Die S3-Leitlinie empfiehlt, wenn möglich, eine Resektion dieser Areale anzustreben.
Für die standardmäßige Durchführung einer systemischen Therapie nach kompletter chirurgischer Entfernung der Metastasen (R0-Resektion) ist die Datenlage unzureichend. Es besteht die Möglichkeit einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten, die nach Resektion des Primärtumors noch keine adjuvante Chemotherapie erhalten haben. Sie erfolgt in Analogie zur konventionellen adjuvanten Therapie nach primärer Tumorentfernung.
Bei einer OligometastasierungOligometastasierung handelt es sich um eine limitierte Metastasierung (1–5 Metastasen) mit Beschränkung auf wenige Organe (1–3 Organe, keine Lymphknotenmetastasen, keine Metastasen im Peritoneum). Zur Behandlung können chirurgische, lokal ablative oder lokoregionäre Verfahren eingesetzt werden. Gegebenenfalls besteht sogar die Möglichkeit einer Kuration. Sind die Fernmetastasen kurativ behandelbar, ist die Therapie der Wahl eine operative Entfernung. Ansonsten ist für Patienten mit Oligometastasen die systemische Therapie der Standard und wird als initiales Element jeder Behandlungsstrategie erwogen. Die optimale lokale Therapie wird aus einer Auswahl möglicher Verfahren auf Basis verschiedener Parameter gewählt. Die Indikationsstellung ist abhängig von der Lokalisation der Metastasen, Gefäßnähe, dem Therapieziel, der therapiebedingte Morbidität sowie patientenbedingten Faktoren (z. B. Komorbiditäten, Alter). Zu den möglichen ablativen Methoden gehören lokale Verfahren wie die Thermoablation (RFA = Radiofrequenzablation, MWA = Mikrowellenablation), die stereotaktische Bestrahlung, eine Brachytherapie oder die Elektroporation. Lokoregionäre Verfahren sind die intraarterielle Chemotherapie der Leber (HAI), die Radioembolisation oder die selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) sowie die Chemoembolisation (TACE). Chirurgische und ablative Verfahren können auch kombiniert werden. Die Entscheidung über die Indikation für ein lokal ablatives Verfahren wird von einem multidisziplinären Tumorboard getroffen.
Primär nicht resektable Metastasierung
Sind die Metastasen nicht primär resektabel, ist zunächst eine systemische Therapie angezeigt. Nachfolgend wird die Möglichkeit einer sekundären Resektabilität oder lokal ablativer Maßnahmen in einer multidisziplinären Tumorkonferenz regelmäßig geprüft (alle 2–3 Monate). Planung und Reihenfolge der Therapie richten sich nach den individuellen Gegebenheiten und berücksichtigen Alter, Komorbiditäten, Präferenzen des Patienten sowie das Ausmaß der primären und metastasierten Erkrankung. Die wirksamste Therapie wird zu Beginn der Behandlung durchgeführt. Mit einem multimodalen und gegebenenfalls sequenziellen Therapiekonzept kann das beste Gesamtüberleben erreicht werden. Nach kompletter Remission in der Bildgebung ist eine operative Entfernung nicht mehr angezeigt.
Besteht die Indikation zu einer systemischen Therapie, wird diese unabhängig von möglichen Symptomen aufgrund von Metastasen begonnen. Das Alter an sich ist keine Kontraindikation. Wesentliches Ziel der Behandlung ist die größtmögliche Reduktion des Tumorgewebes. Dies gilt sowohl für eine schnell fortschreitende oder symptomatische Metastasierung als auch für eine asymptomatische Erkrankung.
Diagnostik vor Therapiebeginn und während der Therapie
Mithilfe der molekularpathologischen Eigenschaften des Tumors können die Prognose beurteilt sowie die optimale zielgerichtete Therapie ausgewählt werden. Bei kolorektalen Karzinomen ist eine Analyse des RAS-Mutationszustands (KRAS-Exon 2–4 und NRAS-Exon 2–4), des BRAF-Mutationsstatus (Exon 15) sowie des Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSS, Mikrosatelliten stabil; MSI-H, hochgradig Mikrosatelliten instabil) erforderlich. Liegt eine rasch fortschreitende oder symptomatische Erkrankung vor, kann die Chemotherapie frühzeitig beginnen und die zielgerichtete Therapie später nach der entsprechenden Testung einsetzen.
Die RASRAS-Mutation- und BRAFBRAF-Mutation-Testung erfolgt in der Regel im Rahmen einer Stufendiagnostik und kann am Primärtumorgewebe oder an den Metastasen durchgeführt werden. Ist keine Bestimmung des RAS-Mutationsstatus aus dem Gewebe möglich, besteht die Option für eine Testung der im Blut zirkulierenden Tumor-DNA. Im Allgemeinen liegen RAS- und BRAF-Mutation nicht zusammen vor, sodass die BRAF-Bestimmung erst nach Ausschluss einer RAS-Mutation durchgeführt wird. Als weitere Möglichkeit kommt die Panel-Diagnostik in Frage, bei der mehrere Mutationen in einem Schritt bestimmt werden können.
Zusätzlich zum RAS- und BRAF-Mutationsstatus scheint die Lage des Primärtumors relevant für die Effektivität der Therapie zu sein. Es gibt Hinweise aus retrospektiven Studien zur Erstlinientherapie bei RAS-Wildtyp-Patienten, dass bei linksseitigem Primärtumor (linke Kolonflexur bis Rektum) durch eine EGFR-gerichtete Therapie eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden kann. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit einem rechtsseitigen Tumor. Insbesondere bei RAS-Wildtyp-Patienten empfiehlt sich daher die Kenntnis der genauen Lokalisation des Primärtumors vor Therapiebeginn.
Die Testung der MikrosatelliteninstabilitätMikrosatelliteninstabilität (MSI) und des HER2-StatusHER2-Status hat für die Erstlinientherapie keine Relevanz, ist jedoch in nachfolgenden Therapielinien von Bedeutung. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Bestimmung dieser Parameter im Verlauf der Behandlung. Es gibt Hinweise für eine hohe Effektivität von Immun-Checkpoint-InhibitorCheckpoint-Inhibitoren bei Patienten mit MSI-kolorektalen Karzinomen. Bei Verdacht auf familiären Darmkebs wird eine Mikrosatelliten-Analyse durchgeführt (Prüfung der immunhistochemischen Expression der DNA-Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 oder der Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität). Gegebenenfalls erfolgt in Verbindung mit dieser eine Methylierungsanalyse des MLH1-Promoter/Exon 1-Bereichs oder eine BRAF-Diagnostik (hereditär vs. sporadisch). Die Methylierungsanalyse zeigt eine deutlich höhere Genauigkeit in der Abgrenzung hereditärer von sporadischen Karzinomen.
Zudem existieren Hinweise für einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten HER2-neu-Expression und der Resistenz gegenüber einer EGFR-gerichteten Therapie. Bei Patienten mit RAS-Wildtyp kann nach Versagen einer EGFR-gerichteten Therapie die Bestimmung des HER2-neu-Status erwogen werden. Liegt eine HER2-neu-Überexpression vor, kann womöglich eine Off-Label-Therapie mit der Kombination TrastuzumabTrastuzumab/Lapatinib infrage kommen.
Es besteht die Möglichkeit einer erneuten RAS- und BRAF-Testung als Verlaufsbeurteilung (Therapie-Monitoring) bei Patienten mit RAS-/BRAF-Wildtyp, wenn vorher eine EGFR-gerichtete Therapie durchgeführt wurde. Bei Einzelfällen kann dadurch eine anti-EGFR-Resistenz nachgewiesen werden. Die Testung vor der Erstlinientherapie wird dadurch nicht ersetzt.
Pharmakogenetische Risikobestimmung vor Therapiebeginn
Bei bestimmten Chemotherapeutika kann es nachweislich durch genetisch bedingte Enzympolymorphismen zu erhöhten schweren Nebenwirkungen kommen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer pharmakogenetischen Risikobestimmung vor Einsatz dieser Wirkstoffe.
Bekannt sind toxische Wirkungen durch genetisch bedingte Prädisposition gegenüber 5-Fluorouracil, die sich aus der Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ergeben. 5-FU wird zum Großteil durch DPD metabolisiert. Durch einen genetischen Defekt im DPD-Gen liegt bei einem Teil der Bevölkerung ein Mangel an DPD vor. Die S3-Leitlinie weist auf die diagnostische Option einer Bestimmung des DPD-Mangels vor Beginn einer 5-FU-haltigen Therapie zur Verminderung von Toxizitäten hin, ein Routinescreening empfiehlt sie jedoch nicht.
Auch bei Gabe von IrinotecanIrinotecan kann es aufgrund genetisch bedingter veränderter Enzymaktivität der UGT-Glucuronyltransferase (UGT1A1) zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate kommen. Die Empfehlung der S3-Leitlinie sieht keine standardmäßige Bestimmung des UGT1A1-Genotyps vor Therapiebeginn mit Irinotecan vor. Möglich ist jedoch eine Durchführung insbesondere bei Morbus Meulengracht oder anderen Bilirubinkonjugationsstörungen, die ebenfalls auf einem UGT1A1-Mangel beruhen.
Systemische Therapie
Erstlinientherapie
Für die medikamentöse palliative Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms kommen die Zytostatika (Fluoropyrimidine: 5-Fluorouracil/Folinsäure, Capecitabin; Irinotecan und Oxaliplatin) sowie zusätzlich die Antikörper Bevacizumab, Cetuximab und Panitumumab in Frage.
Effektivere und damit auch meist intensivere Schemata (Kombinationschemotherapie) sind in der primären Therapie mit einem Überlebensvorteil assoziiert. Daher wird allen Patienten in der Erstlinie eine möglichst effektive Therapie angeboten. Wichtige Punkte für eine Therapieentscheidung hinsichtlich Mono- oder Kombinationstherapie sind nicht nur Remission, Symptomlinderung und Gesamtüberleben, sondern auch die zu erwartenden Nebenwirkungen sowie die Belastung durch die Therapie und die daraus resultierende mögliche Beeinträchtigung der Lebensqualität einschließlich der Komorbiditäten.
Aktuell werden bei gutem Allgemeinzustand primär Kombinationschemotherapien aufgrund der Verbesserung des Gesamtüberlebens eingesetzt. Die typische Erstlinientherapie ist eine Zweifachkombination (Chemotherapie-Doublette). Diese beinhaltet ein Fluoropyrimidin (intravenöses 5-FU oder orales Capecitabin), das in verschiedenen Kombinationen mit Irinotecan oder Oxaliplatin angewendet wird (FOLFIRI, FOLFOX, oder CAPOX). Die Kombinationstherapie mit einem Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan (FOLFOX oder FOLFIRI) zeigt höhere Ansprechraten, ein besseres progressionsfreies Überleben und teilweise ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Monotherapie mit 5-FU/Folinsäure.
Die Dreifachkombination – eine Chemotherapie-Triplette – aus Fluoropyrimidin/Oxaliplatin/Irinotecan (FOLFOXIRI) ist eines der effektivsten Chemotherapie-Regimen, jedoch mit erhöhter Nebenwirkungsrate (Diarrhö, Neuropathie, Neutropenie) im Vergleich zu einer Zweifachkombination (FOLFIRI). Sie wird aus diesem Grund nur bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand eingesetzt.
In Kombination mit einer zielgerichteten Therapie (Anti-EGFR- oder Anti-VEGF-Antikörper) können die Behandlungsergebnisse der Kombinationschemotherapie in der Erstlinie noch weiter verbessert werden. Die zusätzliche Gabe eines Anti-EGFR-Antikörpers (Cetuximab oder Panitumumab) zu einer Chemotherapie führt zu einer Verbesserung der Ansprechrate, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren im linksseitigen Kolon.
Durch die Hinzunahme des Anti-VEGF-Antikörpers BevacizumabBevacizumab zu einer Kombinationschemotherapie wird zwar das progressionsfreie Überleben erhöht, Ansprechrate und Gesamtüberleben bleiben jedoch unbeeinflusst. Dagegen kann durch Zugabe von Bevacizumab zu einer Monochemotherapie eine deutliche Effektivitätssteigerung in Bezug auf die Ansprechrate, das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben erreicht werden. Eine Kombination von Anti-EGFR- und Anti-VEGF-Substanzen ist nicht sinnvoll, da diese in Kombination mit einer Polychemotherapie Studien zufolge mit einem reduzierten progressionsfreien Überleben und einer erhöhten Toxizität assoziiert war.
Der Einsatz der zielgerichteten Substanzen erfolgt auf Grundlage der Tumorbiologie sowie der Tumorlokalisation.
Bei herabgesetztem Allgemeinzustand (≥ ECOG 2) kann eine Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin (5-FU/Folinsäure oder Capecitabin) meist in Kombination mit Bevacizumab erfolgen.
Auswahl der Therapiestrategie nach Tumorbiologie
Nachweis eines RAS-Wildtyps
Liegt in der erweiterten RAS-RAS-MutationAnalytik (KRAS und NRAS Exone 2–4) ein RAS-Wildtyp vor und ist der Tumor im linksseitigen Kolon lokalisiert, erfolgt die Erstlinietherapie mit einer Chemotherapie-Doublette und einem Anti-EGFR-Antikörper. Eine mögliche Alternative stellt die Chemotherapie-Triplette (ggf. mit Bevacizumab) dar, die jedoch mit einer höheren Toxizität einhergeht.
Hinsichtlich der Lokalisation werden unter ontogenetischen Gesichtspunkten Midgut und Hindgut unterschieden. Die splenische Flexur gilt in der Regel als Trennlinie und damit gehören Zökum, Colon ascendens und Colon transversum zum rechtsseitigen Kolon sowie Colon descendens, Sigma und Rektum zum linksseitigen Kolon. Bei etwa 70 % der Patienten handelt es sich um einen linksseitigen, bei 30 % um einen rechtsseitigen Tumor. Daten weisen darauf hin, dass eine EGFR-gerichtete Therapie (+ Chemotherapie-Doublette) bei linksseitigen Tumoren eine deutlich höhere Effektivität hat hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu einer Chemotherapie-Doublette mit Bevacizumab. Für Patienten mit rechtsseitigen Tumoren zeigt die zusätzliche Anti-EGFR-Therapie keinen Benefit hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens. Für Bevacizumab konnte bisher keine lokalisationsabhängige Wirkung nachgewiesen werden. Es fehlen eindeutige Belege für einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen von Bevacizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit rechtsseitigem Tumor. Daher empfiehlt die S3-Leitlinie für Patienten mit rechtsseitigen Tumoren eine Chemotherapie-Doublette oder -Triplette mit oder ohne Bevacizumab.
Nachweis einer RAS-Mutation
Liegt in der RAS-Analytik eine RAS-Mutation vor, erfolgt in der Regel eine Behandlung mittels Chemotherapie-Doublette. Unklar ist bislang, ob eine Triplette vorteilhafter ist als eine Doublette oder ob durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab bessere Ergebnisse zu erwarten sind.
Nachweis einer BRAF-Mutation
BRAF-MutationBei Patienten mit BRAF-Mutation wird die Erstlinientherapie mit einer möglichst effektiven Chemotherapie, z. B. einer Triplette durchgeführt. Alternativ besteht die Möglichkeit der Teilnahme an einer klinischen Studie. Für die Zweitlinie können aufgrund der schlechten Prognose von Patienten mit BRAF-Mutation individuelle Behandlungsstrategien erwogen werden. Möglich ist z. B. eine derzeit noch nicht zugelassene Therapie mit einem BRAF-Inihibitor oder mit einem MEK-Inhibitor und einem Anti-EGFR-Antikörper oder auch eine Therapie im Rahmen einer klinischen Studie.
Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
MikrosatelliteninstabilitätWird eine Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen, ist laut S3-Leitlinie eine Erstlinientherapie analog zur Therapie bei RAS-Mutation angezeigt. In der Zweit- oder Drittlinie kann eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab) erwogen werden, die bislang jedoch noch nicht für das metastasierte kolorektale Karzinom zugelassen sind.
Nachweis einer HER2-Amplifikation
HER2-AmplifikationBei Nachweis einer HER2-Amplifikation wird eine Erstlinientherapie analog zur Therapie bei Patienten mit RAS- und BRAF-Mutation durchgeführt. Bei Nicht-Ansprechen kann bei Patienten mit KRAS-Wildtyp eine zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib erwogen werden (siehe Diagnostik vor Therapiebeginn). Bislang ist diese Kombination jedoch nicht zur Therapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom zugelassen.
Therapiedauer
Nach Möglichkeit erfolgt eine Oxaliplatin-basierte Induktionstherapie (FOLFOX, CAPOX, FOLFOXIRI) über einen Zeitraum von etwa 4–6 Monaten, bevor eine Deeskalation auf eine Oxaliplatin-freie Behandlung vorgenommen wird. Die Deeskalation ist im Vergleich zur fortgeführten Induktionstherapie nicht mit einem verminderten Gesamtüberleben verbunden. Allergische Reaktionen sowie die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie, deren Auftreten und Ausmaß sich mit kumulativer Oxaliplatin-Dosis erhöht, stellen limitierende Faktoren für den Einsatz von Oxaliplatin dar. Unklar ist die optimale Dauer einer Induktionstherapie mit FOLFIRI, da bei dieser Therapie Nebenwirkungen wie Polyneuropathie keine Rolle spielen. Eine initiale Monochemotherapie mit einem Fluoropyrimidin wird bis zum Progress fortgesetzt.
Nach einer Induktionschemotherapie kann eine Behandlungspause oder eine Erhaltungstherapie (Maintenance-Therapie) erfolgen. Die Erhaltungstherapie führt im Vergleich zur Chemotherapiepause zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben. Der Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch nicht gesichert. Die Unterbrechung der Therapie („Pause“) führt nur zu einer geringfügigen Verkürzung des Gesamtüberlebens, scheint aber mit einer niedrigeren Nebenwirkungsrate und womöglich auch mit einer besseren Lebensqualität verbunden zu sein. Bei Therapiepause werden regelmäßig Staging-Untersuchungen durchgeführt und der Patient erhält Wiedervorstellungstermine zu klinischen Kontrollen.
Bei geplanter Erhaltungstherapie wird im Anschluss an die Oxaliplatin-Induktion geprüft, inwieweit eine Erhaltungstherapie zur Reduktion der Toxizität und Verbesserung der Lebensqualität in Frage kommt. Nach einer Induktion mit einer Doublette/Triplette plus Bevacizumab besteht die bevorzugte Wirkstoffkombination aus Fluoropyrimidin plus Bevacizumab. Nicht empfohlen wird eine Erhaltungstherapie mit Bavacizumab allein.
Zweit- und Drittlinientherapie
Meist ist die Therapie in der Zweitlinie weniger effektiv als die in der Erstlinie. Die Auswahl aktiver Substanzen wird möglichst nach Effektivität und Toxizität der Vortherapie getroffen. Ein Nutzen in der Zweitlinientherapie konnte für die zielgerichteten Substanzen Bevacizumab, AfliberceptAflibercept, RamucirumabRamucirumab, PanitumumabPanitumumab und CetuximabCetuximab nachgewiesen werden.
In der Drittlinie können TAS-102TAS-102 und RegorafenibRegorafenib zum Einsatz kommen. TAS-102 soll Patienten angeboten werden, die nach Therapie mit allen zur Verfügung stehenden Zytostatika (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluoropyrimidine) sowie Bevacizumab und EGFR-Antikörpern einen Progress zeigen oder für diese nicht geeignet sind. Voraussetzung sind ein angemessener Allgemeinzustand sowie adäquate Organfunktionen. Bei TAS-102 handelt es sich um ein orales Zytostatikum. Es zeigte bei therapierefraktären Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom in der Drittlinie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (2,0 vs. 1,7 Monate) sowie des Gesamtüberlebens (7,1 vs. 5,3 Monate) gegenüber Placebo. Häufigste Nebenwirkungen der TAS-Therapie waren Neutropenie (38 %), Leukopenie (21 %) und febrile Neutropenie (4 %).
Der Multikinaseinhibitor Regorafenib kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit allen verfügbaren Chemotherapien und/oder Antikörpern vorbehandelt wurden. Der Wirkstoff ist jedoch derzeit nicht in Deutschland erhältlich.
Therapiesequenz
Bei vorliegendem RAS-Wildtyp und linksseitigem Tumor erfolgt die Erstlinientherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper in Kombination mit einer Chemotherapie-Doublette. Eine Anti-VEGF-Therapie ist in diesem Fall zwar möglich, wird aber eher für die Zweitlinie empfohlen.
Bei Patienten mit RAS-Wildtyp und rechtsseitigem Tumor wird in der Erstlinie kein Anti-EGFR-Antikörper eingesetzt. Die Patienten erhalten eine Anti-VEGF-Therapie mit einer Chemotherapie-Doublette.
Weitere verlässliche Daten zum optimalen sequenziellen Einsatz zielgerichteter Substanzen existieren derzeit nicht.
Lebermetastasen
Operation
Lebermetastasenkolorektales KarzinomEine Operation kommt in Frage, wenn eine kurative R0-Resektion mit Resektionsrändern von mindestens 1 mm möglich ist und genügend Leberparenchym zur Aufrechterhaltung der Leberfunktion übrig bleibt.
Resektable Lebermetastasen liegen vor, wenn:
  • eine nicht resektable extrahepatische Tumormanifestation ausgeschlossen ist,

  • weniger als 70 % des Parenchyms befallen sind,

  • weniger als 3 Lebervenen und weniger als 7 Segmente betroffen sind,

  • keine Leberinsuffizienz oder Child B- oder C-Zirrhose vorhanden ist,

  • keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen vorliegen.

Prognostisch ungünstige Kriterien fasst der sogenannte Fong-ScoreFong-Score zusammen, der pro Kriterium 1 Punkt vergibt:
  • nodal positiver Primärtumor

  • krankheitsfreies Intervall < 12 Monate

  • Metastasengröße > 5 cm

  • Anzahl der Metastasen > 1

  • CEA präoperativ > 200 ng/dl

Die Metastasenresektion kann offen oder laparoskopisch durchgeführt werden. Es besteht kein Unterschied im Überleben. Komplikationen treten bei der laparoskopischen Operation seltener auf.
Bei rezidivierenden Lebermetastasen ist ein erneuter chirurgischer Eingriff möglich. In systematischen Reviews konnte keine signifikante Erhöhung der postoperativen Morbidität oder Mortalität im Vergleich zu Patienten, die nur eine Leberoperation erhielten, festgestellt werden. Das Gesamtüberleben scheint länger zu sein. Hierbei beträgt die 3-Jahres-Überlebensrate 55 % (Range 11–82 %) und die 5-Jahres-Überlebensrate 42 % (Range 31–73 %). Eine zweite Resektion kann im Falle eines intrahepatischen Rezidivs zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führen. Prädiktive Faktoren für ein längeres Überleben sind ein rezidivfreies Überleben von mehr als 1 Jahr, solitäre Lebermetastasen im Rezidiv, unilobärer Befall, eine maximale Größe < 5 cm und eine erneute R0-Resektion.
Im allgemeinen Teil des Buches im Kapitel Metastasen (Kap. 1.5) werden weitere ausführliche Informationen zur Therapie von Lebermetastasen gegeben.
Lokal ablative Verfahren
Bei Patienten mit nicht resektablen Lebermetastasen oder bei schlechtem Allgemeinzustand kann anstelle einer chirurgischen Resektion ein lokal ablatives Verfahren eingesetzt werden.
Laut S3-Leitlinie ist die Radiofrequenzablation (Kap. 1.7.1) zu befürworten, wenn nicht resektable Lebermetastasen vorliegen, bei inoperablen Patienten oder wenn bereits zuvor eine Leberresektion durchgeführt worden ist. Die CLOCC-Studie untersuchte den Nutzen einer Radiofrequenztherapie kombiniert mit einer systemischen Chemotherapie bei Patienten mit nicht resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms. Für die Kombination der Therapien konnte im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie ein besseres Gesamtüberleben nachgewiesen werden (45,6 vs. 40,5 Monate). Für die anderen lokalen Verfahren gibt es keine vergleichenden randomisierten Studien im Hinblick auf die Überlebensdaten.
Die hepatische intraarterielle Chemotherapie (HAI) kann bei leberdominanter Metastasierung in dafür spezialisierten Zentren eingesetzt werden.
Eine selektive interne Radiotherapie (SIRT, Kap. 1.7.1) erfolgt bei disseminierten Lebermetastasen nur, wenn keine andere Therapiemöglichkeit in Frage kommt. Die SIRFLOX-Studie, bei der Patienten mit nicht resektablem metastasiertem Kolonkarzinom zusätzlich zu einer FOLFOX-Chemotherapie eine selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit Yttrium-90-MikrosphärenMikrosphären verabreicht wurde, zeigte keine Verbesserung im progressionsfreien Überleben. Das PFS bezogen auf die Leber betrug 20,5 Monate im Vergleich zu 12,5 Monaten nach alleiniger Chemotherapie.
Eine laserinduzierte Thermotherapie (LITT, Kap. 1.4.5) sollte bei Lebermetastasen nur im Rahmen klinischer Studien zur Anwendung kommen.
Peritonealkarzinose
Peritonealkarzinosekolorektales KarzinomPatienten mit Peritonealkarzinose können mittels chirurgischer Zytoreduktion und einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) behandelt werden. Folgende Kriterien müssen dafür erfüllt sein:
  • Peritonealkarzinose-Index (PCI, Peritoneal Cancer Index) < 20 (Summe aller Tumorläsionen nach Größe).

  • keine Metastasen außerhalb des Abdomens.

  • Möglichkeit der makroskopischen R0-Resektion oder Destruktion sämtlicher Tumormanifestationen.

  • Behandlung in einem auf HIPEC spezialisierten Zentrum.

Die Behandlung sollte möglichst im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

Therapie bei genetisch vorbelasteten Patienten

HNPCC
HNPCCDie S3-Leitlinie rät von einer prophylaktischen Kolektomie bzw. Proktokolektomie bei HNPCC-Mutationsträgern ab. Liegt ein Karzinom vor, wird der Leitlinie zufolge generell keine subtotale KolektomieprophylaktischeKolektomie durchgeführt, eine solche kann jedoch mit dem Patienten diskutiert werden. Unklar ist bislang, ob eine erweiterte prophylaktische Resektion im Vergleich zu ausgedehnten Kontrolluntersuchungen mehr Vorteile bringt. Die Operation erfolgt wie bei anderen kolorektalen Karzinomen auf Basis tumorchirurgischer Aspekte. Auch eine eventuell erforderliche adjuvante Therapie unterscheidet sich nicht von den herkömmlichen Strategien. Trotz einiger Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem MSI-Status und des Ansprechens der Chemotherapie gegenüber 5-FU und Irinotecan, gibt es derzeit keine ausreichende Evidenz, um darauf die Auswahl von Chemotherapeutika zu stützen.
Nach Entfernung eines kolorektalen Karzinoms bleibt das Risiko für weitere Neoplasien im Kolon oder Rektum sowie in anderen Organen erhöht. Folglich erhalten die Patienten eine intensive Nachsorge (Kap. 6.8).
FAP
In der Therapie von Patienten mit FAP ist die Operation der Standard. In der Regel wird sie im Alter zwischen 15 und 35 Jahren durchgeführt. Bei der Resektion erfolgt eine Proktokolektomie mit Ileum-Pouch und Lymphknotendissektion je nach Tumorlokalisation. Die Proktokolektomie stellt einen großen Eingriff dar, der langfristig Einfluss auf die Darmfunktion aber auch die Fertilität hat. Eventuell ist eine totale Kolektomie mit vergleichsweise wenigen Nebenwirkungen als alternative Operation möglich. Die Entscheidung zwischen den beiden Operationsverfahren hängt ab von individuellen Faktoren wie Ausprägung der Polypenlast, Beteiligung des Rektums, das Risiko für die Entwicklung eines Desmoids oder Kinderwunsch.
Einige Patienten mit einer attenuierten FAP können mit einer begrenzten Operation und jährlicher Koloskopie und Polypektomie behandelt werden.
MAP
Patienten mit einer MUTYH-assoziierten Polyposisfamiliäre adenomatösePolyposisMUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) und wenigen Adenomen können mit einer begrenzten Operation und jährlicher Koloskopie und Polypektomie behandelt werden. In den anderen Fällen wird eine totale Kolektomie und bei Vorliegen von Rektumpolypen eine Proktokolektomie empfohlen.

Therapie bei älteren Patienten

Das therapeutische Vorgehen bei älteren Patienten entspricht den Regeln der Therapie bei Jüngeren.
Die Überlebenswahrscheinlichkeit ist für Patienten unter 50 Jahren am höchsten und sinkt mit jeder Lebensdekade. Patienten über 75 Jahre weisen eine signifikant kürze Überlebenswahrscheinlichkeit auf. Die körperliche Verfassung des Patienten hat einen Einfluss auf das Langzeitüberleben. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 bis 1 weisen ein signifikant besseres Überleben auf.
Elektive Eingriffe sind bei älteren Patienten nicht mit einer erhöhten postoperativen Mortalität verbunden. Allerdings erfahren ältere Patienten (> 80 Jahre) in der postoperativen Phase häufiger als jüngere kardiopulmonale Komplikationen. Das onkologische Outcome ist nach einer Operation jedoch vergleichbar.
Insbesondere ältere Patienten (> 70 Jahre) profitieren bei laparoskopischen Operationen von der geringeren perioperativen Morbidität. Strategien mit Fast-Track-Operation gehen bei offenem und laparoskopischem Eingriff auch bei älteren Patienten mit einer verminderten Rate an chirurgischen Komplikationen, früherer Nahrungsaufnahme und kürzerem Krankenhausaufenthalt einher.
Besonderheiten bei der Chemotherapie
Der positive Einfluss einer adjuvanten oder palliativen Chemotherapie auf das rezidivfreie, krankheitsfreie und Gesamtüberleben besteht sowohl für jüngere (< 50 bzw. < 40 Jahre) als auch für ältere Patienten. Einige Arbeiten zeigen jedoch, dass jüngere Patienten durch eine adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu älteren mehr profitieren.
Zu bedenken ist bei einer Chemotherapie, dass bei älteren Patienten die Nebenwirkungen teilweise ausgeprägter sind. Eine Kombinationschemotherapie mit verminderter Dosis kann möglicherweise vorteilhaft für ältere Patienten oder Patienten mit Komorbiditäten sein, bei denen die Verabreichung der vollen Dosis nicht möglich ist.
Für die Durchführung der Chemotherapie gibt es eine Reihe von Hinweisen in Bezug auf verschiedene Chemotherapieregime.
Capecitabin
Insbesondere bei einer Therapie mit Capecitabin treten bei älteren Patienten mehr schwerwiegende Nebenwirkungen auf.
Irinotecan
Der positive Einfluss auf das Tumoransprechen und progressionsfreie Überleben durch das FOLFIRI-Protokoll lässt sich auch bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) ohne erhöhte Toxizität beobachten. Das Gesamtüberleben bleibt bei älteren Patienten gegenüber der Monotherapie mit 5-FU/Folinsäure jedoch vergleichbar. Ein erniedrigter Wert in der Mini Mental State Examination (MMSE) sowie Einschränkungen der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) sind jedoch Prädiktoren für das Auftreten von Nebenwirkungen und vermehrten Hospitalisierungen.
Im Vergleich zu jüngeren Patienten zeigen ältere Patienten (≥ 70 Jahre) im Rahmen der Zweitlinientherapie mit Irinotecan vergleichbare Tumoransprechraten sowie ein vergleichbares progressionsfreies und Gesamtüberleben. Auch hier ist in Studien die Toxizität nicht erhöht. Zu den Nebenwirkungen von Irinotecan gehören Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, die bei älteren Patienten die Gefahr der Exsikkose beinhalten.
Oxaliplatin
Die Ergebnisse zu Oxaliplatin sind widersprüchlich. In mehreren Studien zeigte sich, dass ältere Patienten (> 70 Jahre) und Patienten im Stadium II mit niedrigem Risiko hinsichtlich des krankheitsfreien und des Gesamtüberlebens nicht von der Oxaliplatinanwendung profitieren. Zudem ist bei älteren Patienten die Toxizität erhöht. Nur wenige retrospektive Studien zeigen einen vergleichbaren Benefit wie bei jüngeren Patienten.
Bevacizumab
Der Vorteil durch die Kombination einer Chemotherapie mit Bevacizumab besteht unabhängig vom Alter. Auch bei älteren Patienten (> 65 Jahre) lässt sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens ohne Steigerung der Toxizität im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65 Jahre) erreichen.

Prognose

Kolorektales KarzinomPrognoseDarmkrebs gehört zu den Krebserkrankungen mit mittlerer Prognose, fünf Jahre nach Diagnosestellung leben noch etwa die Hälfte der Erkrankten (Angabe des Robert-Koch-Instituts). In den letzten Jahren sinken die altersstandardisierten Sterberaten in Deutschland kontinuierlich. Bei Männern sind sie um 31 % und bei Frauen um 33 % zurückgegangen. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit kolorektalem Karzinom beträgt 64 %.
Die Prognose des kolorektalen Karzinoms wird durch eine Reihe von Faktoren mitbestimmt. Hierzu gehören die genaue Tumorart inklusive der molekularen Eigenschaften, das Tumorstadium, die Therapie aber auch Begleiterkrankungen. Ferner ist die Zeit zwischen der kurativen Therapie und dem Auftreten eines Rezidivs ein relevanter prognostischer Faktor.
Das Alter, Geschlecht, der Präsentationsmodus (Notfall/elektiv), Komorbiditäten und das Stadium (pT-, pN-Stadium, Differenzierungsgrad) sowie die Anzahl der untersuchten Lymphknoten wirken sich signifikant auf das Überleben aus. Bei Patienten in einem metastasierten Stadium korreliert unter Therapie das progressionsfreie Überleben mit dem Gesamtüberleben. Das Tumoransprechen auf die Behandlung steht in einigen, aber nicht allen Studien im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben.
Tumorabhängige Faktoren
Lage des Karzinoms
Patienten mit einem rechtseitigen kolorektalen Karzinom haben häufig ein fortgeschritteneres Tumorstadium oder weniger ausdifferenzierte Tumoren als Patienten mit einem linksseitigen kolorektalen Karzinom. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und RAS-Wildtyp hat die Körperseite, auf welcher sich der Primärtumor befunden hat, eine prognostische Bedeutung. Linksseitige Tumoren zeigen im metastasierten Stadium eine bessere Prognose hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens als rechtsseitige. Auch ist die Lokalisation auf der linken Körperseite mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert.
Tumorstadium
Stadium I
Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium I haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 85–95 % nach der kurativen Resektion. Das Langzeitüberleben im Stadium I beträgt etwa 86 %. Ein Rezidiv tritt häufiger bei Patienten mit pT2-Tumoren auf (UICC-Stadium IB; 6–13 %) als mit pT1-Tumoren (UICC-Stadium IA; 3–4 %).
Stadium II
Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium II haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60–80 % nach vollständiger Resektion des Tumors. In der Gesamtgruppe der Patienten im Stadium II führt die adjuvante Chemotherapie zu einer Erhöhung der Überlebensrate nach 5 Jahren von maximal 2–5 %.
Ein erhöhtes Rezidivrisiko bei Patienten mit kolorektalem Karzinom besteht, wenn wenigstens eines der folgenden Charakteristika zutrifft:
  • schlecht differenzierter Tumor

  • vaskuläre oder lymphatische oder perineurale Invasion

  • Tumor mit Durchbruch oder Perforation

  • Entfernung von < 12 Lymphknoten

Daneben gibt es weitere Faktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko und/oder eine negative Prognose im Stadium II:
  • intraoperative Verletzung des Tumors

  • Ileus

  • Operation unter Notfallbedingungen

  • extrahepatische Metastasen

  • peritoneale Dissemination

  • lymphoide Entzündungsreaktionen

  • niedrige Albuminwerte

  • Vorhandensein von Aszites

Stadium III
Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium III haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 30–60 %. T4-Läsionen sind mit einer sehr viel schlechteren Prognose assoziiert als T1–T3 Läsionen. Innerhalb des Stadiums III sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate um die Hälfte (26 %), wenn mehr als vier Lymphknoten befallen sind. Bei Kolonkarzinom-Patienten beträgt die 5-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate ohne Chemotherapie 49 % (95 % CI 23,2–74,8), nach adjuvanter Chemotherapie 63,6 % (95 % CI 5,3–67,9).
Grading
Ein weiterer Prognosefaktor bei kolorektalen Karzinomen ist der Differenzierungsgrad. Grad-1-Karzinome sind weniger aggressiv als andere. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 59 und 93 %. Sie sinkt auf 33–75 % für Grad-2-Tumoren und auf 11–56 % für Grad-3-Tumoren.
Sowohl im Stadium II als auch im Stadium III stellt der Differenzierungsgrad einen unabhängigen prognostischen Faktor dar. Insbesondere, wenn sowohl der Primärtumor als auch die Lymphknotenmetastasen gut differenziert sind, resultiert ein besseres Gesamtüberleben als bei schlechter Differenzierung.
Lymphknotenmetastasen
Die Prognose des kolorektalen Karzinoms korreliert mit dem Befall der Lymphknoten. Bei Mikrometastasen (molekulare Tumorzelldetektion) in regionalen Lymphknoten sind die Rezidivwahrscheinlichkeit erhöht (OR 5,63; 95 % CI 2,4–13,13) und das tumorspezifische sowie das Gesamtüberleben reduziert. Das mediane Überleben von Patienten ohne Lymphknotenmetastasen beträgt 22,4 Monate im Vergleich zu 13,9 Monaten bei denen mit Lymphknotenmetastasen. Die Rate der Lymphknotenmetastasierung (N+) von T1-Karzinomen liegt insgesamt bei 13 % (95 % CI 11,5–15,4 %). Die Prognose dieser Karzinome ist ebenfalls bei Lymphknotenbefall schlechter. Bei Karzinomen, die bis ins mittlere Drittel der Submukosa infiltrieren, beträgt das Risiko zur Metastasenbildung in den Lymphknoten ca. 20 %.
Lungenmetastasen
Lungenmetastasen treten innerhalb von 5 Jahren bei 5,8 % der Patienten nach kurativer Resektion eines kolorektalen Karzinoms auf. Diese Rate ist höher bei Patienten mit Rektumkarzinom als bei Patienten mit Kolonkarzinom (OR 2,6 95 %CI 1,65–4,75). Die 3-Jahres-Überlebensrate bei Nachweis metachroner Lungenmetastasen beträgt 13,8 %. Wird bei der Entfernung dieser Metastasen das Tumorgewebe vollständig entfernt, beträgt das relative 3-Jahres-Überleben 59 %. Die krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit R0-resektablen Lungenmetastasen erreicht bis zu 50 %.
Lebermetastasen
Nach einer Resektion von Lebermetastasen liegt das 5-Jahres-Überleben zwischen 16 und 74 % (Mittelwert 38 %) und das 10-Jahres-Überleben zwischen 9 und 69 % (Mittelwert 26 %).
Zu den positiven prognostischen Faktoren für das Langzeitüberleben gehören:
  • R0-Resektion der Läsionen in der Leber

  • Tumorgröße < 5 cm

  • Anzahl der Metastasen < 3

  • CEA präoperativ < 200 ng/dl

  • weibliches Geschlecht

Wenn zusätzlich portale oder paraaortale Lymphknotenmetastasen auftreten, wird das Gesamtüberleben reduziert, ebenso bei zeitgleicher Peritonealkarzinose. Das Gesamtüberleben sinkt auch, je mehr Lebermetastasen vorliegen.
Peritonealkarzinose
Peritonealkarzinosekolorektales KarzinomDie Peritonealkarzinose ist mit einer schlechten Prognose behaftet, da die mittlere Überlebenszeit signifikant niedriger ist als bei anderen Metastasenmanifestationen.
Beteiligung des Mesorektums
MesorektumbeteiligungBei der Prognose von T3-Karzinomen des Rektums spielt das Ausmaß der Beteiligung des Mesorektums, insbesondere der Abstand von der mesorektalen Faszie, eine wichtige Rolle. Bei Infiltration der mesorektalen Faszie bzw. bei Heranreichen des Tumors bis 1 mm an die Faszie (CRM+) ist das Lokalrezidivrisiko deutlich erhöht.
Prädiktive Faktoren für eine Beteiligung des Mesorektums nach Radiochemotherapie sind:
  • Durchführung einer abdomino-perinealen Resektion (OR 3,24)

  • vaskuläre Invasion (OR 2,78)

  • schlechtes Tumoransprechen/ineffektives Downstaging (OR 9,01)

Darmwanddurchbruch und Ileus
Ein Tumordurchbruch durch die Darmwand ist ebenso wie ein Darmverschluss mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Histologie
Ein muzinöser Subtyp liegt bei 5–20 % der Patienten mit einem Rektumkarzinom vor. Diese Patienten haben ein schlechteres Überleben (HR 1,78; 95 %CI 1,35–2,35). Bei Mikrosatelliteninstabilität ist das Überleben jedoch verbessert.
Lymphovaskuläre und venöse Invasion
Die lokale Rezidivrate ist signifikant erhöht bei:
  • lymphomvaskulärer Invasion (L+ OR 4,66; p <0,001)

  • venöser Invasion (V+ OR 4,54; p <0,001)

Durch eine lymphovaskuläre Invasion resultiert ein schlechteres krankheitsfreies Überleben (HR 2,29; 95 % CI 1,11–3,48). Das Gesamtüberleben wird nicht beeinflusst.
Zirkulierende Tumorzellen
TumorzellenzirkulierendeDas krankheitsfreie Überleben ist bei Patienten ohne zirkulierende Tumorzellen (CTC) signifikant höher.
Molekulare Faktoren
Verschiedene molekulare Eigenschaften des Tumors können einen Einfluss auf die Prognose ausüben. So sind DNA-Aneuploidie, BRAF- und EGFR-Mutationen mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
Patienten mit einem MMR-Protein-negativen Tumor (= Mikrosatelliteninstabilität) haben in den meisten, aber nicht allen Studien eine niedrigere Fernmetastasierungsrate sowie eine bessere Langzeitprognose. Niedrig differenzierte (G3) und muzinöse Adenokarziome mit einer hochgradigen MSI (MSI-H) haben eine signifikant günstigere Prognose als MSI-stabile Adenokarzinome (MSS) oder Karzinome mit einer niedriggradigen MSI (MSI-L).
Ob die Mikrosatelliteninstabilität einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Chemotherapie mit 5-Fluorouracil hat, ist unklar. Insbesondere bei muzinösen Adenokarzinomen scheint eine Mikrosatelliteninstabilität die Wirkung von 5-FU abzuschwächen, woraus letztlich ein schlechteres Gesamtüberleben resultiert (HR 0,55; p 0,041). Die meisten Studien konnten keinen Einfluss einer Mikrosatellitenstabilität (MSS) auf das Gesamtüberleben unter einer 5-FU-basierten Therapie feststellen. Eine Metaanalyse fand einen Benefit der 5-FU-Therapie bei MSS-Tumoren, konnte allerdings aufgrund der hohen Studien-Heterogenität keine eindeutigen Schlussfolgerungen für MSI-Tumoren erzielen.
KRAS-Mutationen
KRAS-MutationKRAS-Mutationen sind negative prädiktive Biomarker für die Tumorantwort und das Überleben von Patienten mit kolorektalem Karzinom bei Behandlung mit Cetuximab. Die Ansprechrate von Patienten mit KRAS-Mutation auf die Behandlung mit Cetuximab beträgt 14 %, die der Patienten ohne KRAS-Mutation beträgt 39 %. Es resultiert ein schlechteres Gesamtüberleben (HR 1,78). Der KRAS-Mutationsstatus ist jedoch kein Prädiktor für das Ansprechen auf Irinotecan, 5-FU, Oxaliplatin oder Bevacizumab.
BRAF-Mutationen
BRAF-MutationDefinitive BRAF-Mutationen in der metastasierten Situation erhöhen die Mortalität bei KRK-Patienten signifikant (HR 2,25; 95 %CI 1,82–2,83). Die Ansprechrate auf Irinotecan, 5-FU, Oxaliplatin oder Bevacizumab wird durch eine BRAF-Mutation nicht beeinflusst.
Tumorunabhängige Faktoren
Neben den tumor- und therapieassoziierten Faktoren bestimmen auch von der Krankheit und deren Behandlung unabhängige Faktoren die Prognose des Patienten. Hierzu gehören Alter, Gewicht, körperliche Verfassung, Risikoverhalten wie Rauchen und die Erkrankung Diabetes mellitus.
Gewicht
Starkes Übergewicht bei Männern, aber auch Untergewicht sowohl bei Frauen als auch bei Männern sind Prädiktoren für das krankheitsfreie Überleben. Männer mit einem BMI ≥ 35 kg/m2 haben ein signifikant schlechteres krankheitsfreies Überleben (HR 1,16; 95 % CI 1,01–1,33; p=0,03) im Vergleich zu normalgewichtigen Männern. Untergewichtige Frauen und Männer haben ebenfalls ein schlechteres krankheitsfreies Überleben (HR 1,18; 95 % CI 1,09–1,28; p<0,0001) im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten.
Die Körperzusammmensetzung hat prognostische Bedeutung. Eine reduzierte Muskelmasse weist auf eine schlechtere kurzfristige Erholung, ein schlechteres onkologisches Behandlungsergebnis und ein schlechteres Überleben hin.
Rauchen
Im Vergleich zu Patienten, die niemals geraucht haben, haben aktive Raucher mit einem kolorektalen Karzinom ein signifikant schlechteres krankheitsfreies Überleben (HR 1,23; 95 % CI 1,02–1,49). Für ehemalige Raucher ist kein Einfluss auf das Gesamtüberleben nachweisbar (HR 1,11; 95 % CI 0,93–1,33).
Diabetes mellitus und dessen Behandlung
Die kurzfristige perioperative Sterblichkeit ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erhöht. In einer Metaanalyse von Beobachtungsstudien zeigte sich außerdem, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes mellitus sowohl eine erhöhte allgemeine Mortalität (RR 1,17; 95 % CI 1,09–1,25) als auch eine erhöhte krebsspezifische Mortalität (RR 1,12; 95 % CI 1,02–1,24) aufweisen.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zur Tumortherapie und Prognose

  • 1.

    Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei Darmkrebs?

  • 2.

    Wie wird die Behandlung geplant?

  • 3.

    Lässt sich voraussagen, wie meine Krebserkrankung verlaufen wird?

  • 4.

    Ist das Krankenhaus auf die Behandlung von Darmkrebs spezialisiert?

  • 5.

    Was ist das Ziel der Therapie? Verlängert die Behandlung meine Lebenszeit oder verbessert sie meine Lebensqualität?

  • 6.

    Wie dringend ist die Behandlung? Wie viel Bedenkzeit habe ich?

  • 7.

    Muss ich operiert werden?

  • 8.

    Welche Auswirkungen hat die Operation? Auf welche Komplikationen oder Langzeitfolgen muss ich mich möglicherweise einstellen?

  • 9.

    Werde ich dauerhaft einen künstlichen Darmausgang bekommen?

  • 10.

    Wer kann mich beim Umgang mit dem künstlichen Darmausgang unterstützen? An wen kann ich mich wenden, wenn ich Hilfe brauche?

  • 11.

    Wie kann ich mich auf den Krankenhausaufenthalt und die Operation vorbereiten?

  • 12.

    Muss ich nach der Operation dauerhaft Medikamente nehmen?

  • 13.

    Wie viel Hilfe brauche ich zu Hause nach der Operation?

  • 14.

    Werde ich mich normal ernähren können? Muss ich eine spezielle Ernährung einhalten?

  • 15.

    Was bedeutet „Chemotherapie“? Wirkt die Chemotherapie auf jeden Fall?

  • 16.

    Welche Nebenwirkungen kann die Chemotherapie haben, kann sie Schaden anrichten?

  • 17.

    Gibt es wirksame Mittel gegen Nebenwirkungen?

  • 18.

    Wie genau wird eine Bestrahlung bei Darmkrebs durchgeführt?

  • 19.

    Welche Vor- und Nachteile hat die Behandlung?

  • 20.

    Wie ist der Ablauf, wenn Chemotherapie und Bestrahlung (Radiochemotherapie) kombiniert werden?

  • 21.

    Kann die Behandlung meine Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen?

  • 22.

    Gibt es Spätfolgen der Therapie?

  • 23.

    Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

  • 24.

    Wann erfahre ich das Ergebnis der Behandlung?

  • 25.

    Welche Vor- und Nachteile hat es, wenn ich im Rahmen einer Studie neue Therapieoptionen ausprobiere?

  • 26.

    Können komplementäre Methoden oder Naturheilverfahren unterstützend angewendet werden? Wer berät mich, wenn ich mich für ergänzende oder alternative Therapien interessiere?

  • 27.

    Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

  • 28.

    Wie lautet die Prognose? Werde ich danach gesund sein? Wie stehen meine Überlebenschancen?

  • 29.

    Was tun bei schlechter Prognose? Kann ich Hilfe bekommen, wenn die Krankheit nicht mehr heilbar ist?

  • 30.

    Was ist eine palliative Behandlung?

  • 31.

    Wie sicher ist es, dass meine Krankheit nicht mehr geheilt werden kann?

  • 32.

    Gibt es die Möglichkeit, dass ich bis zuletzt zu Hause bleibe? Wie kommt man in ein Hospiz?

Beschwerden, Folgen, Symptome

Komplikationen und Beschwerden aufgrund der Krebstherapie und der Erkrankung sollen im Rahmen der Supportivtherapie verhindert bzw. behandelt werden. Hier wird insbesondere auf die Aspekte eingegangen, die explizit bei Patienten mit Kolon- und Rektumkarzinom untersucht wurden. In Kap. 1 sind häufig auftretende Symptome und Komplikationen in der gastrointestinalen Onkologie und mögliche supportive Maßnahmen (Kap. 1.6) ausführlich besprochen.
Die Art der Folgen und Beschwerden variiert je nach Art der Therapie des kolorektalen Karzinoms. Alle Therapiemodalitäten können zu Langzeitfolgen führen. Aus diesem Grund ist eine langfristige Begleitung, regelmäßige Befragung und Beratung sowie Untersuchung des Patienten sinnvoll.

Darmobstruktion

DarmobstruktionDie Obstruktion des Darms kann ein Begleitsymptom oder eine Therapiefolge bei Kolon- und Rektumkarzinomen sein. Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie bei Rektumkarzinom-Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für Dünndarmobstruktionen (RR 2,49; 95 % CI 1,48–4,19) und abdominale Schmerzen (RR 2,09 95 % CI 1,03–4,24) verglichen mit Patienten, die nur operiert werden. Das Risiko einer später notwendigen Operation aufgrund einer Dünndarmobstruktion ist ebenfalls deutlich erhöht (RR 7,42; 95 % CI 2,23–24,66). Bestrahlte Patienten mit postoperativer Anastomoseninsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für eine sich später entwickelnde Dünndarmobstruktion (RR 2,99; 95 % CI 1,07–8,31).
Nähere Informationen zur Darmobstruktion und zu den Interventionsmöglichkeiten bei entsprechenden Beschwerden werden in Kap. 1.6.34 gegeben.
Therapie
Eine Notfalloperation eines Patienten mit karzinombedingter Obstruktion ist mit einer hohen perioperativen Mortalität (10–20 %) verbunden. Es besteht die Möglichkeit der vorläufigen Wiederherstellung der Passage durch Einlage einer Metallgitterprothese (Stent) vor allem im Rektum, Sigma und Kolon descendens. Diese selbstexpandierenden Stents können endoskopisch eingebracht werden, um den Patienten vor der Operation zu stabilisieren. Es ergibt sich im Vergleich zur offenen Operation kein negativer Einfluss auf das onkologische Ergebnis. Die Gesamtkomplikationsrate unterscheidet sich zwischen der Gruppe mit primärer Notfalloperation und der mit primärer Stentanlage nicht. Nebenwirkungen der Stentanlage sind Darmperforation (ca. 4–7,5 %, während einer systemischen Therapie mit Bevacizumab 12,5 %), Stentmigration (ca. 2–12 %) oder Verlegung des Stents durch Stuhlgang oder proximale Obstruktion. Die Mortalität liegt bei 0,6 %. Durch Einlage eines Stents vor der Operation werden die Wundinfektionsrate und die postoperative Morbidität vermindert. Es ergibt sich jedoch kein Einfluss auf Anastomoseninsuffizienz, intraabdominale Infektionen und die Gesamtmorbidität. In der anschließenden Operation gelingt häufiger die Anlage einer primären Anastomose, sodass ein transientes StomaStomaanlage vermieden werden kann. Ob sich in der Rate permanenter Stomata ein Unterschied ergibt, ist unklar. Gelingt die Stentanlage nicht, so kann die Verzögerung der Notfalloperation zu einer erhöhten Komplikationsrate führen.
Bei fortgeschrittener Erkrankung kann eine Stenteinlage auch als definitive Maßnahme durchgeführt werden.
Bei den Stents können beschichtete oder unbeschichtete Stents eingesetzt werden. Unbeschichtete Stents haben eine niedrigere Migrationsrate, sie wachsen jedoch häufiger in den Tumor ein. In Bezug auf den technischen und den klinischen Erfolg sowie auf die Komplikationen inklusive Perforation gibt es keinen Unterschied.

Fertilitätsstörungen

Fertilitätsstörungenkolorektales KarzinomBeeinträchtigungen der Fertilität können als Folge der Therapie eines kolorektalen Karzinoms auftreten. So hat Oxaliplatin einen moderat toxischen Einfluss auf die Gonaden. Für 5-Fluorouracil dagegen wird angenommen, dass es nicht gonadotoxisch ist. Der Funktionsverlust der Ovarien durch Chemotherapie verursacht bei jüngeren Frauen einen plötzlichen Abfall der ÖstrogenÖstrogenproduktion, was zu einem Fertilitätsverlust führen kann.
Die operative Resektion des Kolonkarzinoms hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Fertilität von Frauen. Die Rektumresektion wirkt sich möglicherweise negativ auf die Fertilität von Frauen aus. Patientinnen mit familiärer adenomatöser Polyposis haben eine ähnliche Fertilität vor und nach einer Proktokolektomie. Diese Patientinnen weisen eine signifikant bessere Fertilität auf als solche mit Colitis ulcerosa, die sich derselben Behandlung unterziehen. Die Ergebnisse zum Einfluss der offenen und der laparoskopischen Operation auf die Fertilität sind widersprüchlich.
Eine adjuvante und neoadjuvante Strahlentherapie verursacht bei einigen Patientinnen mit Rektumkarzinom eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz. Die operative Verlagerung der Ovarien reduziert die Strahlenbelastung auf ca. 5–10 %. Andere Möglichkeiten für Frauen, die sich ihre Fruchtbarkeit erhalten wollen, schließen die Kryopräservation von Embryonen, Oozyten und Ovarialgewebe ein.
Bei Männern mit Rektumkarzinom besteht bei einer Beckenbestrahlung ein Risiko für Infertilität und endokrine Insuffizienz (Hypogonadismus). Die durchschnittliche Strahlenbelastung der Hoden liegt bei 0,24–8,4 Gy. Nach einer Bestrahlung zeigt sich bei Männern eine signifikante Abnahme von freiem Testosteron, teilweise sogar bis unter den Referenzbereich. Im Gegenzug ist das FSH um bis das Dreifache erhöht. Das relative Risiko, dass nach einer Strahlentherapie die Testosteronspiegel unterhalb von 8 nmol/L liegen, beträgt RR=2,7. Mit diesem Absinken der Hormonspiegel gehen auch Störungen der Sexualität einher. Eine KryokonservierungKryokonservierung von Spermien kann helfen, den Kinderwunsch nach der Therapie zu verwirklichen.
Informationen zur Fertilität im Rahmen von gastrointestinalen Tumorerkrankungen sowie Interventionsmöglichkeiten zum Erhalt der Fertilität werden in Kap. 1.6.13 ausführlich besprochen.

Beeinträchtigungen der Harnwege

Bei Rektumkarzinom-Patienten können postoperativ Störungen der Blasenfunktion auftreten – sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Der operative Zugang mittels offener oder laparoskopischer Operation hat darauf keinen Einfluss.
Die neoadjuvante Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom hat negative Konsequenzen für die Blasenfunktion und die Kontinenz. Langfristig unterscheiden sich die Folgen einer neoadjuvanten Chemotherapie und neoadjuvanten Radiochemotherapie nicht.
Beeinträchtigungen der Harnwege im Rahmen von gastrointestinalen Tumorerkrankungen sowie Interventionsmöglichkeiten werden in Kap. 1.6.18 ausführlich besprochen.

Beeinträchtigungen der Sexualität

Während oder nach der Therapie eines kolorektalen Karzinoms erfahren Patienten Einschränkungen oder Beeinträchtigungen ihrer Sexualität. Diese betreffen sowohl körperliche Funktionsstörungen als auch psychische Belastungen aufgrund von Veränderungen des Körpergefühls, der Erregbarkeit oder des Lustempfindens. Sexuelle Funktionsstörungen können zum einen durch die Erkrankung selbst auftreten. So geht eine tiefere Tumorlokalisation im Rektum mit einem erhöhten Risiko sexueller Dysfunktionen einher. Für den Einfluss des Tumorstadiums auf die Sexualität liegen widersprüchliche Daten vor.
Andererseits kann die Sexualität auch durch die Operation, die Chemo- oder Strahlentherapie und deren unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt werden. Zum Beispiel hat die Art der Operation einen Einfluss auf Sexualität und Körperlichkeit. Bei Rektumkarzinom-Patienten verursacht eine anteriore Resektion weniger sexuelle Funktionsstörungen als die abdomino-perineale Resektion. Ob ein offener oder laparoskopischer Eingriff bei Rektumkarzinomen erfolgt, scheint keinen Einfluss auf die sexuelle Funktion der Patienten zu haben. Bei Männern führt eine Konversion von laparoskopischer zu offener Operation häufiger zu sexuellen Funktionsstörungen. Mit dem Erhalt der autonomen Beckennerven werden allerdings gute Ergebnisse bezüglich des Erhalts sexueller Funktion erzielt. Aber trotz weiterentwickelter Operationstechniken führt die Resektion eines Rektumkarzinoms bei Männern auch heute noch häufig zu erektiler Dysfunktion. Innerhalb der ersten 2 Jahre nach totaler mesorektaler Resektion (TME) werden von männlichen Patienten in 76,4 % der Fälle generelle sexuelle Funktionsstörungen, in 79,8 % erektile Dysfunktion und in 72,2 % Ejakulationsprobleme berichtet. Frauen berichten nach TME weniger häufig von Einschränkungen der sexuellen Funktion. 61,5 % der Patientinnen geben eine generelle sexuelle Dysfunktion, 59,1 % Dyspareunie und 56,6 % vaginale Trockenheit an.
Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung von sexuellen Beeinträchtigungen durch eine Operation sind Nervenschädigungen, Blutverlust und Anastomoseninsuffizienz. Auch die Stuhlausleitung durch ein Stoma hat häufig negative Auswirkungen auf die Sexualität. Patienten, die ein Kolostoma haben oder perioperative und postoperative Komplikationen erleben, berichten häufiger über sexuelle Dysfunktionen.
Nach Strahlentherapie des Beckens sind Rektumkarzinom-Patienten sexuell weniger aktiv. Bei Männern sind Erektions-, Ejakulations- und Orgasmusstörungen häufige Beschwerden. Dies beruht auf direkten Veränderungen des bestrahlten Gewebes aber auch auf einem Abfall des Testosteronspiegels. Eine Radiotherapie kann bei der Frau eine vaginale AtrophieAtrophievaginale, Fibrose, Adhäsionen und eine Verkürzung der Vagina hervorrufen. Der Funktionsverlust der Ovarien durch Radio- und Chemotherapie verursacht bei jüngeren Frauen einen plötzlichen Abfall der Östrogenproduktion. Der Östrogenmangel führt zu menopausalen Symptomen und fördert den Verlust der Libido, eine vaginale Atrophie und Dyspareunie. Junge Frauen verlieren die Fertilität.
Bei Männern hat sowohl die Durchführung einer neoadjuvanten Therapie als auch eine alleinige Operation bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom negative Konsequenzen für die sexuelle Funktion. Sie ist bei den Männern nach neoadjuvanter Bestrahlung signifikant schlechter als nach alleiniger Operation. Die meisten Studien geben eine Zunahme erektiler Dysfunktionen und/oder Ejakulationsstörungen an. Postoperativ schwanken die Angaben zur sexuellen Dysfunktionen zwischen 5 und 88 %. Auch das sexuelle Verlangen sinkt postoperativ. Urin- und oder Stuhlinkontinenz sind wesentliche Faktoren, die die sexuelle Aktivität bei Männern mindern. Zu den Auswirkungen auf die Sexualität bei Frauen ist insgesamt weniger bekannt als zu den Auswirkungen bei Männern. Frauen scheinen nach einer neoadjuvanten Therapie und einer Operation bei einem fortgeschrittenen Rektumkarzinom – wie Männer auch – unter Beeinträchtigungen der Sexualität zu leiden, jedoch mit der Zeit eine Normalisierung der sexuellen Funktion zu erleben. Sexuelle Dysfunktionen können bei Frauen nach Behandlung des Rektumkarzinoms auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden, dazu zählen: ein gestörtes Körpergefühl, Erschöpfung, Depression, Verlust der Unabhängigkeit und Veränderungen in Beziehungen. Physische Faktoren wie die Verletzung der autonomen Beckennerven während der Operation und Beschädigungen aufgrund der Radiotherapie können ebenfalls eine Rolle bei sexuellen Dysfunktionen spielen. Die sexuelle Funktion ist bei Frauen nach einer Rektumoperation mit dem psychischen Wohlbefinden insgesamt und besonders mit dem Wohlbefinden in Bezug auf Sexualität und Partnerschaft assoziiert.
Bedürfnisse und sexuelle Aktivität sind von Mensch zu Mensch und in unterschiedlichen Lebensphasen sehr verschieden. Patienten im höheren Alter berichten häufiger über einen Verlust sexueller Aktivität und geringerer Fähigkeit zum Orgasmus. Von den Frauen mit Rektumkarzinom sind präoperativ zwischen 27 und 78 % sexuell aktiv. Diese Frauen sind auch postoperativ noch sexuell aktiv. Präoperativ sind je nach Studie zwischen 37 und 79 % der Männer mit kolorektalem Karzinom sexuell aktiv.
Patientinnen mit Rektumkarzinom berichten im Vergleich zu Patientinnen mit Kolonkarzinom häufiger von Schmerzen oder von fäkaler Verschmutzung während des Geschlechtsverkehrs oder sie haben das Gefühl, ihre Vagina sei zu kurz oder weniger elastisch. Auch fühlen sie sich weniger attraktiv als Frauen mit Kolonkarzinom. Kein Unterschied zwischen den Gruppen wurde hinsichtlich der Erregungsfähigkeit oder der Libido festgestellt.
Weiterführende Informationen zu Beeinträchtigungen der Sexualität im Rahmen gastrointestinaler Tumorerkrankungen und zu Möglichkeiten der Behandlung werden in Kap. 1.6.44 gegeben.

Stuhlinkontinenz

Stuhlinkontinenzkolorektales KarzinomBei Patienten mit Rektumkarzinom führen neoadjuvante Radiotherapien und Radiochemotherapien vor einer totalen mesorektalen Exzision oder vor einer anterioren Resektion langfristig zu einer höheren Rate an täglichen Stuhlgängen und Stuhlinkontinenz. Zudem ist der Ruhetonus und mögliche Druckaufbau des Sphinkters niedriger im Vergleich zur alleinigen Operation. Eine mögliche Ursache kann die Vernarbung des Schließmuskels sein. Inkontinenz tritt häufiger auf.
Die anorektale Funktion wird von 41 % der Patienten nach neoadjuvanter Kurzzeitradiotherapie und von 37 % der Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie als „gut“ oder „sehr gut“ eingeschätzt. Für sehr wenige ist sie so weit eingeschränkt, dass sie retrospektiv ein Stoma bevorzugt hätten. Der Vergleich der Lebensqualität zeigt einen nicht signifikanten Trend hin zu schlechteren Ergebnissen bei bestrahlten Patienten, weil die meisten eine Inkontinenz in unterschiedlichen Graden aufweisen.
Die dadurch hervorgerufenen Beschwerden und die Einschränkung der Lebensqualität können durch ein rehabilitatives Beckenbodentraining verbessert werden.
Bei Patienten mit einer Stuhlinkontinenz aufgrund einer Verletzung des Schließmuskels kann eine Stimulation der Sakralnerven die Frequenz der Inkontinenz deutlich vermindern und damit die Lebensqualität verbessern. Bei Patienten, bei denen die externe Stimulation einen Erfolg zeigt, kann ein Stimulationsgerät implantiert werden.
Schonende OP-Verfahren, z. B. mit Erhalt von möglichst viel Restrektum, führen zu einem besseren funktionellen Ergebnis. Wenn aus onkologischen Gründen ein Rektum- oder Sphinktererhalt nicht möglich ist, hat die Art der Rekonstruktion einen Einfluss auf die Stuhlinkontinenz. Gegenüber der End-zu-End-Anastomose ergeben sich bessere funktionelle Ergebnisse bei:
  • Kolon-J-PouchKolon-J-Pouch

  • transverser Koloplastiepouch

  • Seit-zu-End-Kolorektostomie

  • ileoanaler J-Pouch

Stuhlinkontinenz im Rahmen von gastrointestinalen Tumorerkrankungen sowie Interventionsmöglichkeiten werden in Kap. 1.6.45 ausführlich besprochen.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zu Begleitsymptomen und deren Behandlung

  • 1.

    Welche Beschwerden treten oft bei Darmkrebs und im Rahmen der Behandlung auf? Können die Beschwerden behandelt werden?

  • 2.

    Sind Durchfälle während der Behandlung normal?

  • 3.

    Sind die Nebenwirkungen vorübergehend?

  • 4.

    Soll ich versuchen, Schmerzen auszuhalten?

  • 5.

    Welche Auswirkungen kann die Behandlung auf mein Sexualleben haben? Wirkt sich die Behandlung auf meine Fähigkeit aus, Kinder zu bekommen?

  • 6.

    Bei welchen Anzeichen sollte ich mich beim Arzt melden? Welche Nebenwirkungen sind gefährlich?

  • 7.

    Was kann ich selbst tun, um Nebenwirkungen zu vermeiden oder zu lindern?

  • 8.

    Wie verläuft die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium? Kann man etwas gegen auftretende Beschwerden und Schmerzen tun?

  • 9.

    Kann man psychische Unterstützung bekommen, um mit den Belastungen besser umgehen zu können?

Zum Therapieerfolg beitragen

Ernährung

Es liegen wenige Studien vor, aus denen sich für die Tertiärprävention Ernährungsempfehlungen für Patienten nach kurativer Behandlung eines kolorektalen Karzinoms ableiten lassen. Für einen gesunden Lebensstil gelten die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE).
Allgemein scheint ein ungesunder Ernährungsstil mit viel FleischverzehrFleisch, Fett, raffiniertem Getreide, Süßem und Desserts im Vergleich zu einer gesunden Ernährung mit viel Obst, Gemüse, Geflügel und Fisch das krankheitsfreie und Gesamtüberleben zu vermindern. Die Reduktion des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten mit westlichen Ernährungsgewohnheiten ist nicht mit dem Geschlecht, Alter, BMI, Ausmaß der physischen Aktivität, körperlichen Zustand, Lymphknotenstatus oder der Behandlungsart assoziiert.
Systematische Übersichtsarbeiten finden keine Assoziation zwischen bestimmten Ernährungsregimen und der Prognose. Während für den Fleischverzehr aus epidemiologischen Studien eine erhöhte Mortalität beschrieben ist, konnte dies in prospektiven Kohortenstudien nicht bestätigt werden.
Nahrungsergänzungsmittel
NahrungsergänzungsmittelNahrungsergänzungsmittel mit Vitaminen und Spurenelementen haben keinen Einfluss auf die Rezidivrate. Lediglich bei nachgewiesenem Mangel ist eine Substitution mit Vitaminen und Spurenelementen sinnvoll. Bei Patienten nach Polypektomie hat weder die Einnahme von Kalzium, noch die von Vitaminpräparaten oder Betakarotin wesentliche Auswirkungen auf das Rezidivrisiko.
Normale Vitamin-D-Serumspiegel sind im Vergleich zu erniedrigten Spiegeln mit einer geringeren Gesamt- und tumorspezifischen Mortalität assoziert.

Körperliche Aktivität

Aktivität, körperlicheSowohl der Tumor selbst als auch die Tumortherapie und begleitende Therapien können Beschwerden und Nebenwirkungen auslösen, die auf die Körperfunktion, den Grad an Aktivität, auf die Beweglichkeit bestimmter Körperteile oder auch auf die Lust an der Bewegung Einfluss haben.
Eine vorliegende Studie mit Darmkrebspatienten im Stadium I–III konnte mit einem strukturierten, stationären Trainingsprogramm die Dauer des Krankenhausaufenthalts signifikant reduzieren.
Durch körperliche Aktivität nach Abschluss der Therapie werden kurzfristig die Lebensqualität, körperliche Fitness und Fatigue verbessert.
Körperliche Aktivität nach kurativer Therapie eines kolorektalen Karzinoms senkt außerdem sowohl die Rezidivrate als auch die Mortalität. Während körperliche Aktivität sich auch bei übergewichtigen Patienten positiv auswirkt, hat die alleinige Gewichtsabnahme nach adjuvanter Therapie keinen Einfluss auf die Prognose. Das Risiko für die krankheitsspezifische Mortalität und die Gesamtmortalität sinken ab einer wöchentlichen körperlichen Belastung von 3 MET-Stunden (metabolisches Äquivalent; Kap. 1.7.2). Die Reduktion der krebspezifischen Mortalität wird in verschiedenen Metaanalysen mit einer Größenordnung von ca. 30 % angegeben. Der Effekt nimmt mit höherer Intensität der Aktivität zu. Je 10 MET/Woche wurde eine Risikoreduktion um 28 % für die Gesamtmortalität ermittelt (95 % CI = 20–35 %).
Auch köperliche Aktivität vor der Diagnose ist mit einem verbesserten Krebs-spezifischen Überleben assoziiert (73 % vs. 61 % nach 5 Jahren).

Nachsorge

Kolorektales KarzinomNachsorgeDie Nachsorge dient dazu, Patienten mit einem Rezidiv, die einer Salvage-Operation oder einer kurativen oder palliativen Behandlung bedürfen, zu identifizieren. Sie wird aber auch mit dem Ziel durchgeführt, Folgeerscheinungen der Therapie zu diagnostizieren und zu behandeln. Dabei geht es nicht nur um körperliche, sondern auch um psychische, geistige und soziale Folgen. Die optimale Nachsorge für jeden einzelnen dieser Punkte kann unterschiedlich aussehen.
Ob es einen Überlebensvorteil durch eine intensive Überwachung gibt, ist umstritten. Verschiedene Studien unterschiedlicher Qualität zeigen ein besseres Überleben von Patienten, die einer intensiveren Überwachung unterzogen werden im Vergleich zu Patienten, die keine oder nur eine minimale Nachsorge erhalten. Die Zeitdauer bis zur Detektion eines Rezidivs ist signifikant kürzer, deshalb steigt die Anzahl der kurativen Behandlungen. Einige Arbeiten kommen auf eine Verbesserung der Überlebensraten um 7–27 %. Zwei RCTs fanden zwar eine höhere Resektabilität, jedoch keinen Vorteil für das Gesamtüberleben der Patienten. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 errechnet eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch regelmäßige Kontrolle von CEA und Koloskopie (HR 0,75; 95 % CI 0,66–0,86). Das krankheitsspezifische Überleben wird jedoch nicht verbessert.
Die S3-Leitlinie empfiehlt eine symptomorientierte Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung als grundsätzlichen Bestandteil der Nachsorge, welche ab dem Zeitpunkt der Operation beginnt. Die weiteren Nachsorgeempfehlungen hängen vom Tumorstadium bei Erstdiagnose ab.

Nachsorge von Patienten im Stadium I

Die S3 Leitlinie empfiehlt bei Patienten im Stadium I keine programmierte Nachsorge, da die Rezidivrate gering und die Prognose günstig ist mit einem Langzeitüberleben von 86 %.
Im Einzelfall ist jedoch nach leitliniengerechter Therapie bei einem hohen lokalen Rezidivrisiko eine engmaschigere Nachsorge angezeigt. Ein hohes lokales Rezidivrisiko liegt z. B. bei folgenden Punkten vor:
  • intraoperative Tumoreröffnung

  • Invasion perikolischer Venen

  • angiolymphatische Invasion

  • G3/G4-Tumoren

  • pT2-Tumoren

Bei einer engmaschigeren Nachsorge ist die alleinige Bestimmung des CEA ausreichend.
Aufgrund des erhöhten Risikos für die Entwicklung metachroner Zweittumoren im Stadium I wird die folgende koloskopische Nachsorge entsprechend der S3 Leitlinie empfohlen:
  • Koloskopie nach einem Jahr.

    • bei unauffälligem Befund anschließend alle 5 Jahre.

  • Wenn präoperativ keine komplette Koloskopie erfolgt ist, sie innerhalb der ersten 6 Monate nachgeholt wird und unauffällig ist, dann ist eine erneute erst nach 5 Jahren notwendig.

Findet sich bei der Koloskopie nach 6 oder 12 Monaten eine Neoplasie, so empfiehlt die S3-Leitlinie eine Kontrollkoloskopie, deren Zeitpunkt von Anzahl, Größe und Histologie der komplett abgetragenen neoplastischen Polypen abhängt. Dazu gilt die Vorgehensweise siehe Nachsorgeempfehlungen im Rahmen des Polypenmanagements (siehe oben).

Nachsorge von Patienten im Stadium II–III

Bei fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen liegt ein wesentlich höheres Rezidivrisiko vor. Die Tab. 6.8 verdeutlicht die programmierten Untersuchungen im Rahmen der Nachsorge beim Kolonkarzinom der Stadien II–III. Die Tab. 6.9 zeigt die Nachsorgeprogramme für Patienten mit Rektumkarzinom der Stadien II–III.

Nachsorge in speziellen Situationen

Die S3-Leitlinie empfiehlt bei Patienten im Stadium IV nach kurativer Metastasentherapie eine programmierte Nachsorge. Diese ist nach einer palliativen Entfernung des Tumors (R2-Resektion) nicht notwendig.
Wurde ein low-risk pT1-Karzinom lokal abgetragen, sieht die S3-Leitlinie lokale endoskopische Befundkontrollen nach 6, 24 und 60 Monaten vor.
Auch bei genetisch vorbelasteten Patienten ist eine spezielle Nachsorge angezeigt. HNPCC-Patienten werden nach einer Hemikolektomie jährlich einer Koloskopie unterzogen. Nach einer subtotalen Kolektomie erfolgen jährliche rektoskopische Untersuchungen. Bei FAP-Patienten mit einem Kolonkarzinom empfiehlt die S3-Leitlinie nach Anlage eines Ileum-Pouches eine jährliche Pouchoskopie. Nach erfolgter Ileorektostomie werden halbjährliche rektoskopische Untersuchungen vorgenommen.

Lebensqualität

Bei erblich bedingtem erhöhtem Karzinomrisiko

Bei der medizinischen Überwachung von Patienten mit erblich bedingt erhöhtem Karzinomrisiko werden Vorteile und Nachteile abgewogen. Patienten, die unter medizinischer Überwachung stehen, haben in der Regel eine gute psychische Gesundheit. Genetische Tests haben keinen signifikanten Einfluss auf die psychische Gesundheit und nur kleine Effekte auf das Verhalten der Patienten und auf das von ihnen wahrgenommene Risiko. Bei Personen mit einem hohen Risiko für multiple Tumoren steigt allerdings der psychologische Stress und die Lebensqualität sinkt. Risikofaktoren für psychische Probleme sind eine vorangegangene Krebserkrankung, weibliches Geschlecht, Verwandte ersten Grades mit Krebs und negative Krankheitswahrnehmung sowie negative Bewältigungsstrategien. Nach einer genetischen Untersuchung sind Angst und depressive Stimmungslagen zunächst erhöht. Bei negativem Testergebnis normalisiert sich bei den meisten Teilnehmern die psychische Verfassung wieder. In einigen Untersuchungen zeigt das Screeining auch einen negativen Einfluss auf das allgemeine Wohlbefinden. Zwei Studien ermittelten klinische Level von Angst und/oder Depression nach genetischer Testung. Die Lebensqualität der Patienten sowie die Familienfunktionalität sind in einigen Untersuchungen nach Durchführung eines genetischen Tests vermindert, in anderen konnte kein Unterschied zur Allgemeinbevölkerung festgestellt werden. Allerdings haben die Studien zum psychischen Befinden nach Gentestung insgesamt eine eingeschränkte methodische Qualität. Ein Screening ist für Betroffene mit einem erhöhten Distress verbunden.

Während und nach der Therapie

Patienten mit Rektumkarzinomen berichten insgesamt häufiger über Probleme bei alltäglichen Aktivitäten aufgrund von Schmerzen und körperlichen Problemen als Patienten mit Kolonkarzinomen. Innerhalb des ersten Monats nach einer Operation war bei Patienten mit Kolonkarzinom die Lebensqualität häufiger besser als bei Patienten mit Rektumkarzinom. Nach drei Monaten lässt sich keine Differenz bezüglich der Lebensqualität feststellen. Die Lebensqualität ist 6 Monate nach der Operation vor allem vom Tumorstadium abhängig. So haben Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung bei Diagnosestellung eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit für eine eingeschränkte Lebensqualität. Von Einschränkungen der Lebensqualität berichten 1 Monat nach der Operation 62 % der Patienten, nach 3 Monaten sind es noch 46 % und nach 6 Monaten 37 % der Patienten. Diese Einschränkungen beziehen sich auf die Bereiche Körperfunktion, soziale Funktion, Rollenfunktion, emotionale und kognitive Funktion. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung leiden sie deutlich häufiger an Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnoe, Appetitverlust, Obstipation, und Diarrhö. Patienten mit schweren postoperativen Komplikationen weisen eine signifikant schlechtere soziale Funktionalität, Erschöpfung, Schmerzen und Gewichtsverlust auf. Die emotionale und die soziale Funktion von Patienten mit kolorektalem Karzinom sind bis zu einem Jahr nach der Therapie eingeschränkt. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Stoma sowie Patienten unter 60 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose.
Bei einer Studie mit Kolonkarzinompatienten zeigte sich innerhalb der ersten vier Wochen nach Operation die laparoskopische OP-Technik in Bezug auf die Lebensqualität der Patienten der offenen Operation überlegen.
Auch ältere Patienten (> 80 Jahre) können von einer operativen Therapie des kolorektalen Karzinoms profitieren und nach der Operation eine gute Lebensqualität beibehalten. Die Lebensqualität jüngerer und älterer Patienten ist durch eine Operation grundsätzlich gleichermaßen belastet. In den Bereichen Körperfunktion, Rollenfunktion, Miktionsbeschwerden und Beschwerden im Zusammenhang mit einem Stoma erfahren ältere Patienten häufiger Beeinträchtigungen. Die meisten Patienten benötigen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus keine spezielle Unterstützung, müssen ihr gewohntes Lebensumfeld nicht ändern und können das präoperative Funktionsniveau wieder zurückerlangen. Die Stomapflege ist für die älteren Patienten allerdings oft eine größere Herausforderung.
Eine neoadjuvante Chemotherapie allein oder in Kombination mit einer Radiotherapie ist mit stärkeren Beschwerden durch Diarrhö, einer schlechteren Rollen- und Sozialfunktion sowie generell einer schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert als eine alleinige Operation. Die Langzeitfolgen für die Lebensqualität nach einer multimodalen Behandlung unterscheiden sich nicht zwischen neoadjuvanter Radiochemotherapie und neoadjuvanter Radiotherapie. Es finden sich auch keine Unterschiede zwischen der Kurzzeit- und der Langzeitbestrahlung
Die Lebensqualität ist spätestens ein Jahr nach der Behandlung zufriedenstellend, wenn keine Komorbiditäten vorliegen und es zu keinem Rezidiv kommt. Langzeitstudien zeigen, dass mit der Dauer des Überlebens die Lebensqualität ansteigt oder dass sie bei Langzeitüberlebenden mit Werten der gesunden Bevölkerung weitestgehend übereinstimmen. Während die psychische Lebensqualität bei Langzeitüberlebenden vergleichbar mit der Normalbevölkerung ist, ist die physische Lebensqualität jedoch etwas verringert.
Komorbiditäten sowie Symptome der Tumorerkrankung sind Determinanten der Lebensqualität. Die allgemeine, physische und psychologische Lebensqualität ist niedriger bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten (Diabetes, Schmerzen, koronare Herzerkrankung, Miktionsstörungen und chronischer Durchfall). Mehr als 80 % der Überlebenden nach Therapie eines kolorektalen Karzinoms weisen mehrere Komorbiditäten und Symptome auf.
Ein höheres Einkommen und ein großes soziales Netzwerk sind mit einer besseren Lebensqualität assoziiert. Das Geschlecht, der Familienstand, das Vorhandensein eines Partners und Familie zeigen keinen Zusammenhang zur Lebensqualität. Zudem ist ein höheres Alter allgemein mit einer besseren Lebensqualität assoziiert, wobei die physische Lebensqualität eher sinkt. Zur psychologischen Lebensqualität widersprechen sich die Ergebnisse.
Eine Studie mit älteren Patienten zeigte, dass ein höherer Grad an körperlicher Aktivität sowie eine gesundere Ernährung mit einer besseren Lebensqualität assoziiert sind (z. B. in den Bereichen Vitalität und Körperfunktion), während ein höherer Body-Mass-Index (BMI) mit einer reduzierten Lebensqualität einhergeht.
Kolostoma
KolostomaLebensqualitätDie zusätzliche Anlage eines Kolostoma bedeutet für die meisten Betroffenen eine tiefgreifende Veränderung. Die Akzeptanz ist am niedrigsten, wenn die Funktionseinschränkungen sehr stark sind und die körperliche Entstellung als massiv empfunden wird. Ein Kolostoma kann sich negativ auf das Selbstwertgefühl der Patienten auswirken. Dies kann die Ausübung körperlicher, sportlicher und sozialer Aktivitäten wie auch die Aufnahme der beruflichen Tätigkeit erschweren und zu psychischen Beeinträchtigungen führen. Vor allem eine sichtbare körperliche Veränderung kann die Patienten deutlich belasten. Betroffene entwickeln Schamgefühle, sie haben Sorge vor Geruchswahrnehmungen. Es kann schwerfallen, ein Bedürfnis nach Intimität zu äußern. Dies hat häufig einen negativen Einfluss auf das Sexualleben von Kolostomaträgern.
Die Ergebnisse zum Einfluss des Sphinktererhalts im Vergleich zur Anlage eines Kolostoma auf die Lebensqualität sind nicht eindeutig. Einige Studien zeigen größere physische, psychologische, soziale, kognitive, sexuelle Probleme sowie einen schlechteren Allgemeinzustand, verstärkte Erschöpfung, Dyspnoe, Appetitverlust und Körperwahrnehmungsstörungen bei Patienten mit Kolostoma im Vergleich zu Patienten mit erhaltenem Sphinkter. Andere Studien zeigen, dass sich die Sphinkter-Entfernung nicht negativ auf die Lebensqualität bei Patienten mit Rektumkarzinom auswirken muss.

Checkliste Patientengespräch

Fragen zu Nachsorge, Rehabilitation und dem Leben mit Krebs

  • 1.

    Gibt es Hilfe zur Rückkehr in den Alltag, z. B. eine Rehabilitationsmaßnahme?

  • 2.

    Wie häufig finden Nachsorgeuntersuchungen statt?

  • 3.

    Welche Nachsorgeuntersuchungen werden durchgeführt? Was passiert, wenn ich einen Termin verpasse?

  • 4.

    Bei welchen Anzeichen für Veränderungen sollte ich mich beim Arzt melden?

  • 5.

    Kann es zu einem Rückfall kommen? Wie kann ein Rückfall auftreten, auch wenn ein Teil vom Darm operativ entfernt wurde?

  • 6.

    Was kann ich tun, um das Risiko für einen Rückfall zu senken?

  • 7.

    Ist es sinnvoll, das Immunsystem zu stärken, um eine erneute Krebserkrankung zu verhindern?

  • 8.

    Was kann man tun, wenn nach der Behandlung noch längere Zeit belastende Symptome und körperliche Folgen bestehen?

  • 9.

    Wie geht es weiter, wenn ein Rückfall auftritt?

  • 10.

    Welche Hilfsmittel und Beratungsmöglichkeiten gibt es bei einem künstlichen Darmausgang?

  • 11.

    An wen kann ich mich wenden, wenn im Alltag Fragen auftauchen (z. B. zur Ernährung, zum Sport)?

  • 12.

    Gibt es Sportarten, die besonders für mich geeignet sind?

  • 13.

    Wie sollte die Ernährung nach der Therapie umgestellt werden?

  • 14.

    Und wo gibt es Unterstützung für Angehörige? Können sie sich Rat holen?

  • 15.

    Wo bekommt man Hilfe bei sozialrechtlichen Fragen, z. B. Übernahme von Behandlungskosten, Pflege zu Hause, Rente?

Literaturangaben

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

, National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Version 1.2015. Aus: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ genetics_colon.pdf (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

National Comprehensive Cancer Network (NCCN),

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Colorectal Cancer Screening, Version 1.2015. Aus: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colorectal_screening.pdf (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

National Comprehensive Cancer Network (NCCN),

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Colon Cancer, Version 3.2015. Aus: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Rectal Cancer,Version 3.2015. Aus: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2017

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Colorectal Cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer. NICE clinical Guideline 131. Aus: https://www.nice.org.uk/guidance/cg131/resources/colorectal-cancer-diagnosis-and-management-pdf-35109505330117 (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2017

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Transanal total mesorectal excision of the rectum. Aus: https://www.nice.org.uk/guidance/ipg514/resources/transanal-total-mesorectal-excision-of-the-rectum-pdf-1899871745394373 (letzter Zugriff: 8. Mai 2017).

Leitlinienprogramm, 2017

Onkologisches Leitlinienprogramm. S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Version 1.1, AWMF-Registrierungsnummer: 021/007OL. Aus: http://leitlinienprogramm-onkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_KRK_Langfassung_1.1.pdf (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

QUASAR Collaborative Group, 2007

QUASAR Collaborative Group Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study Lancet 370 2007 2020 2029

Robert Koch-Institut (RKI), 2015

Robert Koch-Institut (RKI) Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Krebs in Deutschland 2011/2012 10. Ausgabe 2015 Robert Koch-Institut Berlin

Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES), 2017

Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES). Guidelines for Laparoscopic Resection of Curable Colon and Rectal Cancer. Aus: https://www.sages.org/publications/guidelines/guidelines-for-laparoscopic-resection-of-curable-colon-and-rectal-cancer/ (letzter Zugriff: 9. Mai 2017).

U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF), 2007

U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF) Routine Aspirin or Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for the Primary Prevention of Colorectal Cancer: U. S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement Ann Intern Med 146 2007 361 364

Adelstein et al., 2011

B.A. Adelstein Most bowel cancer symptoms do not indicate colorectal cancer and polyps: a systematic review BMC Gastroenterol 11 2011 65

Ahn et al., 2013

K.-Y. Ahn The effects of inpatient exercise therapy on the length of hospital stay in stages I-III colon cancer patients: RCT Int J Colorectal Dis 28 5 2013 643 651

Al-Sukhni et al., 2012

E. Al-Sukhni Diagnostic accuracy of MRI for assessment of T category, lymph node metastases, and circumferential resection margin involvement in patients with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis Ann Surg Oncol 19 7 2012 2212 2223

Allameh et al., 2011

Z. Allameh M. Davari M.H. Emami Sensitivity and specificity of colorectal cancer mass screening methods: A syst rev of the literature Iran J Cancer Prev 4 2 2011 88 105

Allegra et al., 2013

C.J. Allegra Bevacizumab in stage II-III colon cancer: 5-year update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08 trial J Clin Oncol 31 3 2013 359 364

Andre et al., 2009

T. Andre Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial J Clin Oncol 27 19 2009 3109 3116

Araujo et al., 2015

S.E. Araujo Transanal total mesorectal excision: a systematic review of the experimental and clinical evidence Tech Coloproctol 19 2 2015 69 82

Armelao et al., 2011

F. Armelao Colonoscopic findings in first-degree relatives of patients with colorectal cancer: screening program Gastrointest Endosc 73 3 2011 527

Arnold et al., 2017

D. Arnold Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials Ann Oncol 2017 10.1093

Asmis et al., 2014

T. Asmis Strategies of sequential therapies in unresectable metastatic colorectal cancer: A meta-analysis Current Oncology 21 6 2014 318 328

Aune et al., 2013

D. Aune Red and processed meat intake and risk of colorectal adenomas: A syst review and meta-analysis of epidemiological studies Cancer Caus Control 24 4 2013 611 627

Bagnardi et al., 2015

V. Bagnardi Alcohol consumption and site-specific cancer risk: A comprehensive dose-response meta-analysis British Journal of Cancer 112 3 2015 580 593

Balmana et al., 2013

J. Balmana Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol 24 Suppl 6 2013 vi73 vi80

Barrow et al., 2013

P. Barrow Systematic review of the impact of registration and screening on colorectal cancer incidence and mortality in familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome Br J Surg 100 13 2013 1719 1731

Beggs et al., 2010

A.D. Beggs Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management Gut 2010 2010/06/29: 975–986

Belderbos et al., 2014

T.D.G. Belderbos Local recurrence after endoscopic mucosal resection of nonpedun-culated colorectal lesions: Syst rev and metaanalysis Endoscopy 46 5 2014 388 400

Bertelsen et al., 2015

C. Bertelsen Disease-free survival after complete mesocolic excision compared with conventional colon cancer surgery: a retrospective, population-based study Lancet Oncol 16 2 2015 161 168

Biagi et al., 2011

J.J. Biagi Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a syst rev and metaanalysis JAMA 305 22 2011 2335 2342

Bosetti et al., 2012

C. Bosetti Aspirin and cancer risk: a quant rev Ann Oncol 23 6 2012 1403 1415

Brown et al., 2008

C.J. Brown D.S. Fenech R.S. McLeod Reconstructive techniques after rectal resection for rectal cancer Cochrane Database Syst Rev 4 2008 CD006040

Bujko et al., 2010

K. Bujko Tumour regression grading in patients with residual rectal cancer after preoperative chemoradiation Radiother Oncol 95 3 2010 298 302

Bujko et al., 2012

K. Bujko Is the 1-cm rule of distal bowel resection margin in rectal cancer based on clinical evidence? A systematic review Ann Surg Oncol 19 3 2012 801 808

Burn et al., 2011

J. Burn Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2-RCT Lancet 378 9809 2011 2081 2087

Ceelen et al., 2010

W. Ceelen Y. Van Nieuwenhove P. Pattyn Prognostic value of the lymph node ratio in stage III colorectal cancer: a syst review Ann Surg Oncol 17 11 2010 2847 2855

Chand et al., 2014

M. Chand Systematic review of emergent laparoscopic colorectal surgery for benign and malignant disease World J Gastroenterol 20 45 2014 16956 16963

Cheng et al., 2015

J. Cheng Meta-analysis of prospective cohort studies of cigarette smoking and the incidence of colon and rectal cancers Eur J Cancer Prev 24 1 2015 6 15

Chiu et al., 2015

H. Chiu Effectiveness of fecal immunochemical testing in reducing colorectal cancer mortality. A One Million Taiwanese Screen Program Cancer 121 18 2015

Clancy et al., 2014

C. Clancy A Meta-Analysis to Determine the Effect of Primary Tumor Resection for Stage IV Colorectal Cancer with Unresectable Metastases on Patient Survival Ann Surg Oncol 21 12 2014 3900 3908

Collins et al., 2006

P.D. Collins Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease Cochrane Database Syst Rev 2 2006 CD000279

Cong et al., 2014

Y.J. Cong Association of sedentary behaviour with colon and rectal cancer: A meta-analysis of observational studies British Journal of Cancer 110 3 2014 817 826

Cremolini et al., 2015

C. Cremolini FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bev. as first-line treatment of patients w. metastatic colorectal cancer: updated OS and molecular subgroup analyses of the phase 3 TRIBE study Lancet Oncology 16 13 2015 1306 1315

De Caluwe et al., 2013

L. De Caluwe Y. Van Nieuwenhove W.P. Ceelen Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer Cochrane Database Syst Rev 2 2013 CD006041

de Haan et al., 2012

M.C. de Haan S. Halligan J. Stoker Does CT colonography have a role for population-based colorectal cancer screening? Eur Radiol 22 7 2012 1495 1503

Des Guetz et al., 2010

G. Des Guetz Duration of adjuvant chemotherapy for patients with non-metastatic colorectal cancer Cochrane Database Syst Rev 1 2010 CD007046

Di et al., 2013

B. Di Laparoscopic versus open surgery for colon cancer: A meta-analysis of 5-year follow-up outcomes Surg Oncol 22 3 2013 e39 e43

Dighe et al., 2010

S. Dighe Diagnostic precision of CT in local staging of colon cancers: a meta-analysis Clin Radiol 65 9 2010 708 719

Douillard et al., 2013

J.-Y. Douillard Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer New Engl J Med 369 11 2013 1023 1034

Elmunzer et al., 2015

B.J. Elmunzer Comparing the effectiveness of competing tests for reducing colorectal cancer mortality: A network meta-analysis Gastrointest Endosc 81 3 2015 700 709

Esin and Yalcin, 2016

E. Esin S. Yalcin Maintenance strategy in metastatic colorectal cancer: A systematic review Cancer Treat Rev 42 2016 82 90

Figueredo et al., 2008

A. Figueredo M.E. Coombes S. Mukherjee Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer Cochrane Database Syst Rev 4 2008 CD005390

Fisher et al., 2013

D.A. Fisher Role of endoscopy in the staging and management of colorectal cancer Gastrointest Endosc 78 1 2013 8 12

Foster et al., 2013

J.D. Foster Timing of surgery after long-course neoadj. chemoradiotherapy for rectal cancer: A syst review of the literature Dis. colon and rectum 56 7 2013 921 930

Fuzi et al., 2015

S.A.M. Fuzi Immunochemical faecal occult blood test for colorectal cancer screening: A systematic rev Med J Malays 70 1 2015 24 30

Gan et al., 2017

Y. Gan Association of coffee consumption with risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies Oncotarget 8 12 2017 18699 18711

Gandini et al., 2011

S. Gandini Meta-analysis of observational studies of serum 25-OH-Vitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma Int J Cancer 128 6 2011 1414 1424

Gavaruzzi et al., 2014

T. Gavaruzzi Patient-reported outcomes after neoadjuvant therapy for rectal cancer: A systematic review Expert Rev Anticancer Ther 14 8 2014 901 918

Giardiello et al., 2002

F.M. Giardiello Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac N Engl J Med 346 2002 1054 1059

Glimelius et al., 2013

B. Glimelius Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 24 suppl 6 2013 vi81 vi88

Grothey et al., 2013

A. Grothey Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 381 9863 2013 303 312

Guraya, 2015

S.Y. Guraya Association of type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer: A meta-analysis and systematic review World J Gastroenterol 21 19 2015 6026 6031

Guren et al., 2014

M.G. Guren Reirradiation of locally recurrent rectal cancer: A systematic review Radiother Oncol 113 2 2014 151 157

Hegewisch-Becker et al., 2015

S. Hegewisch-Becker Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised phase 3 trial Lancet Oncology 16 13 2015 1355 1369

Heine-Bröring et al., 2015

R.C. Heine-Bröring Dietary supplement use and colorectal cancer risk: A syst review and meta-analyses of prospective cohort studies Int J Cancer 136 10 2015 2388 2401

Heneghan et al., 2015

H.M. Heneghan S.T. Martin D.C. Winter Segmental vs extended colectomy in the management of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis Colorectal Disease 17 5 2015 382 389

Hofheinz et al., 2012

R.D. Hofheinz Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial Lancet Oncology 13 6 2012 579 588

Holme Ø et al., 2013

Ø. Holme Flexible sigmoidoscopy vs. faecal occult blood testing for colorectal cancer screening in asymptomatic individuals Cochrane Database Syst Rev 9 2013 CD009259

Hutchins et al., 2011

G. Hutchins Value of Mismatch Repair, KRAS, and BRAF Mutations in Predicting Recurrence and Benefits From Chemotherapy in Colorectal Cancer J Clin Oncol 29 10 2011 1261 1270

Hüttner et al., 2015

F.J. Hüttner Meta-analysis of reconstruction techniques after low anterior resection for rectal cancer Br J Surg 102 7 2015 735 745

Hwang et al., 2014

M. Hwang Syst. rev. of outcomes of patients undergoing resection for colorectal liver metastases in the setting of extra hepatic disease Eur J Cancer 50 10 2014 1747 1757

Imperiale et al., 2004

T.F. Imperiale Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population N Engl J Med 351 26 2004 2704 2714

Janson et al., 2007

M. Janson Randomized trial of health-related quality of life after open and laparoscopic surgery for colon cancer Surg Endosc Interv Tech 21 5 2007 747 753

Jenkins et al., 2015

M.A. Jenkins Short-term risk of colorectal cancer in individuals with lynch syndrome: A meta-analysis J Clin Oncol 33 4 2015 326 331

Johnson et al., 2006

P.M. Johnson S. Gallinger R.S. McLeod Surveillance colonoscopy in individuals at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer: An evidence-based review Diseases of the colon and rectum 49 1 2006 80 93

Karahalios et al., 2015

A. Karahalios D.R. English J.A. Simpson Weight change and risk of colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis Am J Epidemiol 181 11 2015 832 845

Kerscher et al., 2013

A.G. Kerscher Impact of peritoneal carcinomatosis in the disease history of colorectal cancer management: a longitudinal experience of 2406 patients over two decades British J Cancer 108 7 2013 1432 1439

Kidane et al., 2015

B. Kidane Local resection compared with radical resection in the treatment of T1N0M0 rectal adenocarcinoma: A systematic review and meta-analysis Diseases of the colon and rectum 58 1 2015 122 140

Killeen et al., 2014

S. Killeen Complete mesocolic resection and extended lymphadenectomy for colon cancer: A systematic review Colorectal Dis 16 8 2014 577 594

Kim et al., 2014

C.W. Kim C.H. Kim S.H. Baik Outcomes of Robotic-Assisted Colorectal Surgery Compared with Laparoscopic and Open Surgery: A Syst Rev J Gastrointest Surg 18 4 2014 816 830

Klarich et al., 2015

D.S. Klarich S.M. Brasser M.Y. Hong Moderate Alcohol Consumption and Colorectal Cancer Risk Alcohol Clin Exp Res 39 8 2015 1280 1291

Kontovounisios et al., 2015

C. Kontovounisios Complete mesocolic excision in colorectal cancer: A systematic review Colorectal Disease 17 1 2015 7 16

Kuebler et al., 2007

J.P. Kuebler Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07 J Clin Oncol 25 16 2007 2198 2204

Kumar et al., 2014

R. Kumar Colorectal cancer survival: An analysis of patients with metastatic disease and the primary tumor Clin Colorect Cancer 13 2 2014 87 93

Labianca et al., 2013

R. Labianca Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 24 suppl 6 2013 vi64 vi72

Launois et al., 2014

R. Launois Systematic review and bivariate/HSROC random-effect meta-analysis of immunochemical and guaiac-based fecal occult blood tests for colorectal cancer screening Eur J Gast Hepatol 26 9 2014 978 989

Lertsithichai and Rattanapichart, 2004

P. Lertsithichai P. Rattanapichart Temporary ileostomy versus temporary colostomy: A meta-analysis of complications Asian J Surg 27 3 2004 202 210

Li et al., 2015

J. Li Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): A randomised phase 3 trial The Lancet Oncology 16 6 2015 619 629

Lin et al., 2016

J.S. Lin Screening for colorectal cancer: Updated evidence report and systematic review for the US preventive services task force J Am Med Assoc 315 23 2016 2576 2594

Lochhead et al., 2013

P. Lochhead Microsatellite instability and BRAF mutation testing in colorectal cancer prognostication J Natl Cancer Inst 105 15 2013 1151 1156

Loos et al., 2013

M. Loos Effect of preoperative radio(chemo)therapy on long-term functional outcome in rectal cancer patients: A syst rev and metaanalysis Ann Surg Oncol 20 6 2013 1816 1828

Lukovic et al., 2015

J. Lukovic J.-M. Bourque M. Abdel-Wahab A systematic review on the role for reirradiation in locally recurrent rectal cancer J Radiat Oncol 4 2 2015 141 148

Lupinacci et al., 2014

R.M. Lupinacci Simultaneous laparoscopic resection of primary colorectal cancer and associated liver metastases: A syst rev Tech Coloproctol 18 2 2014 129 135

Mayer et al., 2015

R. Mayer RCT of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer N Engl J Med 372 20 2015

Marjoribanks et al., 2012

J. Marjoribanks Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women Cochrane Database Syst Rev 7 2012 CD004143

Martin-Lopez et al., 2014

J.E. Martin-Lopez Comparison of the accuracy of CT colonography and colonoscopy in the diagnosis of colorectal cancer Colorectal Disease 16 3 2014 O82 O89

McCarthy et al., 2012

K. McCarthy Pre-operative chemoradiation for non-metastatic locally advanced rectal cancer Cochrane Database Syst Rev 12 2012 CD008368

McCleary et al., 2013

N. McCleary Safety and effectiveness of oxaliplatin-based chemotherapy regimens in adults 75 years and older with colorectal cancer Clin colorectal cancer 12 1 2013 62 69

McDermott et al., 2015

F.D. McDermott Systematic review of preoperative, intraoperative and postoperative risk factors for colorectal anastomotic leaks Br J Surg 102 5 2015 462 479

Memon et al., 2015

S. Memon Syst rev and meta-analysis of the accuracy of MRI and endorectal ultrasound in the restaging and response assessment of rectal cancer following neoadjuvant therapy Colorectal Dis 17 9 2015 748 761

Mills et al., 2013

K.T. Mills Diabetes mellitus and colorectal cancer prognosis: A meta-analysis Diseases of the colon and rectum 56 11 2013 1304 1319

Modest et al., 2015

D.P. Modest Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients w. KRAS Wild-Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 33 32 2015 3718 3726

Mosher et al., 2009

C.E. Mosher Associations between lifestyle factors and quality of life among older long-term breast, prostate, and colorectal cancer survivors Cancer 115 17 2009 4001 4009

Niv et al., 2008

Y. Niv Screening colonoscopy for colorectal cancer in asymptomatic people: a meta-analysis Dig Dis Sci 53 12 2008 3049 3054

Otto et al., 2015

S.J. Otto Association of change in physical activity and body weight with quality of life and mortality in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis Support Care Cancer 23 5 2015 1237 1250

Pachler and Wille-Jorgensen, 2012

J. Pachler P. Wille-Jorgensen Quality of life after rectal resection for cancer, with or without permanent colostomy Cochrane Database Syst Rev 12 2012 CD004323

Peeters et al., 2014

M. Peeters Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI +/- panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer Ann Oncol 25 1 2014 107 116

Pita-Fernandez et al., 2015

S. Pita-Fernandez Intensive follow-up strategies improve outcomes in nonmetastatic colorectal cancer patients after curative surgery: A systematic review and meta-analysis Ann Oncol 26 4 2015 644 656

Pommergaard et al., 2014

H.-C. Pommergaard Preoperative risk factors for anastomotic leakage after resection for colorectal cancer: A syst rev. and meta-analysis Colorectal Disease 16 9 2014 662 671

Qin et al., 2014

C. Qin Does preoperative radio(chemo)therapy increase anastomotic leakage in rectal cancer surgery? A meta-analysis of RCTs Gastroenterol Res Pract 2014 2014 910956

Rad et al., 2013

R. Rad A genetic progression model of Braf(V600E)-induced intestinal tumorigenesis reveals targets for therapeutic intervention Cancer Cell 24 1 2013 15 29

Rodel et al., 2012

C. Rodel Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin vs. fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: Initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 RCT Lancet Oncol 13 7 2012 679 687

Sagar, 2011

J. Sagar Colorectal stents for the management of malignant colonic obstructions Cochrane Database Syst Rev 11 2011 CD007378

Sanoff et al., 2012

H.K. Sanoff Comparison of adverse events during 5-FU versus 5-FU/oxaliplatin adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer Cancer 118 17 2012 4309 4320

Sauer et al., 2012

R. Sauer Preoperative Versus Postoperative Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 Randomized Phase III Trial After a Median Follow-Up of 11 Years J Clin Oncol 30 16 2012 1926 1933

Schiffman et al., 2015

S.C. Schiffman Laparoscopic versus open liver resection for metastatic colorectal cancer: A metaanalysis of 610 patients Surgery (GBR) 157 2 2015 211 222

Simkens et al., 2015

L.H.J. Simkens Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): A phase 3 RCT of the Dutch Colorectal Cancer Group Lancet 385 9980 2015 1843 1852

Singh et al., 2014

S. Singh Prevalence, risk factors, and outcomes of interval colorectal cancers: a systematic review and meta-analysis Am J Gastroenterol 109 9 2014 1375 1389

Slowik et al., 2015

V. Slowik Desmoid tumors complicating Familial Adenomatous Polyposis: A meta-analysis mutation spectrum of affected individuals BMC Gastroenterol 15 2015 84

Szylberg et al., 2015

L. Szylberg Serrated polyps and their alternative pathway to the colorectal cancer: A systematic review Gastroenterol Res Pract 2015 2015 573814

Theodoratou et al., 2010

E. Theodoratou A large-scale meta-analysis to refine colorectal cancer risk estimates associated with MUTYH variants British J Cancer 103 12 2010 1875 1884

Uppara et al., 2015

M. Uppara A syst. Rev. and meta-analysis of the diagnostic accuracy of pyruvate kinase M2 isoenzymatic assay in diagnosing colorectal cancer World J Surg Oncol 13 1 2015

Van Cutsem et al., 2016

E. Van Cutsem ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer Ann Oncol 27 8 2016 1386 1422

Van Cutsem et al., 2015

E. Van Cutsem Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer J Clin Oncol 33 7 2015 692 700

Van Hazel et al., 2016

G. Van Hazel SIRFLOX: Randomized Phase III Trial Comparing First-Line mFOLFOX6 (Plus/Minus Bevacizumab) vs. mFOLFOX6 (Plus/Minus Bevacizumab) Plus Selective Internal Radiation in Patients w. met. Colorectal Cancer J Clin Oncol 34 15 2016 1723 1731

Wittekind and Meyer, 2010

C. Wittekind H.-J. Meyer TNM: Klassifikation maligner Tumoren 2010 Wiley-VCH 7. A. Weinheim

Yang et al., 2013

T.X. Yang Palliative resection of the primary tumour in patients with Stage IV colorectal cancer: Syst rev and meta-analysis of the early outcome after laparoscopic and open colectomy Colorect Dis 15 8 2013 e407 e419

Zauber et al., 2012

A.G. Zauber Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths N Engl J Med 366 8 2012 687 696

Zhao et al., 2014

J.-K. Zhao Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer: Results of a syst rev and meta-analysis on clinical efficacy Mol Clin Oncol 2 6 2014 1097 1102

Zhao et al., 2014

R. Zhao Restaging of locally advanced rectal cancer with magnetic resonance imaging and endoluminal ultrasound after preoperative chemoradiotherapy: A systemic review and meta-analysis Diseases of the colon and rectum 57 3 2014 388 395

Zhou et al., 2014

Z.-R. Zhou Short-course preoperative radiotherapy with immediate surgery vs. long-course chemoradiation with delayed surgery in the treatment of rectal cancer: A syst rev and meta-analysis Surg Oncol 23 4 2014 211 221

Wichtige Informationen zum Weiterbetrieb der Medizinwelt