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10.1016/BB23-9783437228889.10001-8
B23-9783437228889
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Einstufung verschiedener ZytostatikaZytostatika(therapie)Potenzial, emetogenes nach ihrem emetogenen Potenziel
| Emetogenes Potenzial | Betroffene Patienten | Zytostatika |
| Hoch | > 90 % | Carmustin, Cisplatin, Cyclophosphamid < 1,5 g/m2, Dacarbazin, Dactinomycin, StreptozotocinOral Procarbacin und Hexamethylmelamin |
| Moderat | 30–90 % | Alemtuzumab, Azacytidin, Bendamustin, Carboplatin, Cyclophosphamid < 1,5 g/m2, Cytarabin > 1 g/m2, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Oxaliplatin, Pralatrexat, TemozolamidOral Cyclophosphamid, Temozolami, Vinorelbin, Imatinib |
| Niedrig | 10–30 % | Bortezomib, Cabazitaxel, Cetuximab, Cytarabin < 1 g/m2, Docetaxel, Etoposid, 5-FU, Gemcitabine, Methotrexat, Mitomycin, Mitoxantron, Paclitaxel, Panitumumab, liposomales DoxorubicinOral Capecitabine, Tegafur, Uracil, Fludarabin, Etoposid, Sunitinib, Everolimus, Lapatinib, Thalidomid |
| Minimal | < 10 % | Oral Chlorambucin, Hydroxyurea, L-Phenylalanin mustard, 6-Thioguanin, Methotrexat, Geftinib, Erlotinib, Sorafenib |
Beispiele für kleinmolekulare Rezeptor- und intrazelluläre TyrosinkinasehemmerGeftinibErlotinibLapatinibImatinibSorafenibSunitinibVenetoclaxIdelalisibIbrutinibCrizotinibVemurafenibAxitinibRuxolitinibNilotinibDasatinibPazopanib
| Arzneistoff | Target | Indikation |
| Geftinib | Intrazellulärer EGF-1-Rezeptor |
|
| Erlotinib | Intrazellulärer EGF-1-Rezeptor |
|
| Lapatinib | HER-2neu |
|
| Imatinib | BCR-ABL, PDGF-R, KIT |
|
| Sorafenib | VEGFR1, -2, -3, KIT, PDGFR, FLT3, Raf |
|
| Sunitinib | VEGFR1, -2, -3, KIT, PDGFR, FLT3 |
|
| Pazopanib | VEGFR1, -2, -3, PDGFR-a/b, KIT |
|
| Dasatinib | BCR-ABL, KIT, EPH, PDGβ |
|
| Nilotinib | BCR-ABL, KIT, EPH, PDGFRB, MAPK11 | Chronische myeloische Leukämie |
| Ruxolitinib | JAK 1, JAK 2 |
|
| Axitinib | VEGFR1, -2, -3, KIT, PDGFR | Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom |
| Vemurafenib | BRAFV600E | Mutationspositives metastasiertes Melanom |
| Crizotinib | ALK | ALK-positives NSCLC |
| Ibrutinib | Bruton-TKI |
|
| Idelalisib | PI3 K |
|
| Venetoclax | BCL2-Inhibitor | CLL (außerhalb der Zulassung auch AML, Mantelzell-Lymphom; ABT199) |
ALK: anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase; BCR-ABL: breakpoint cluster region; BCL2: B cell lymphoma 2; EGFR: epithelial growth factor receptor; EPH: ephrin type-A receptor; FLT3: FMS-like tyrosine kinase 3; MAPK: mitogen activated protein kinase 11; JAK: Janus like kinase; KIT(CD117): Proteinkinase; NSCLC: not small cell lung cancer, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom; PDGFR: plateled derived growth factor receptor; VEGFR: vascular epithelial growth factor receptor
Übersicht über einige in der Onkologie eingesetzte und zugelassene AntikörperRituximab IpilimumabElotuzumabIsatuximabDaratumumabPembrolizumabNivolumabBlinatumumabBrentuximabvedotinPanitumumabBevacizumabCetuximabAlemtuzumabGemtuzumab OzogamicinTrastuzumabYttrium-90 Ibritumomab-Tiuxetan
| Antikörper | Zielantigen | Hauptindikation |
| Rituximab | CD20 |
|
| Yttrium-90 Ibritumomab-Tiuxetan | CD20 | NHL |
| Trastuzumab | HER-2neu |
|
| Gemtuzumab Ozogamicin | CD33 | Akute myeloische Leukämie |
| Alemtuzumab | CD52 | Chronische lymphatische Leukämie (Zulassung 2012 zurückgezogen, off label use) |
| Cetuximab | EGFR-1 |
|
| Bevacizumab | VEGF |
|
| Panitumumab | EGFR | Metastasiertes kolorektales CA, KRAS-Wildtyp |
| Brentuximab Vedotin | CD30 |
|
| Blinatumumab | CD3/CD19 | Akute lymphatische Leukämie |
| Nivolumab | PD1 |
|
| Pembrolizumab | PD1 | NSCLC |
| Daratumumab/Isatuximab | CD38 | Multiples Myelom |
| Elotuzumab | SLAMF7 | Multiples Myelom |
| Ipilimumab | CTLA-4 | Melanom |
| Belantaman Mafodotin | BCMA | Multiples Myelom |
Formen des zytostatikainduzierten ErbrechensErbrechenantizipatorischesErbrechenverzögertesEmesisantizipatorischeEmesisverzögerte
| Art | Zeitintervall (ab Chemotherapie) |
| Akutes Erbrechen | 1–2 Stunden |
| Verzögertes Erbrechen | > 24 Stunden |
| Antizipatorisches Erbrechen | Vor Therapiebeginn |
Risikobewertung der NeutropenieNeutropenieRisikobewertung (L10)
| ANC (/µl) | Risikobewertung |
| > 1500 | Keine |
| 1000–1500 | Kein signifikantes Risiko für eine InfektionBei Fieber ambulante Betreuung möglich (orale Antibiose) |
| 500–1000 | Erhöhtes InfektionsrisikoBei Fieber gelegentlich ambulante Betreuung möglich (orale Antibiose) |
| < 500 | Signifikantes InfektionsrisikoBei Fieber immer stationäre EinweisungI. v. Antibiotikatherapie, auch wenn kein Fokus nachweisbar |
| < 200 | Sehr hohes InfektionsrisikoBei Fieber immer stationäre EinweisungImmer i. v. Antibiotikatherapie, auch wenn kein Fokus nachweisbar |
Kurzfassung zur prophylaktischen Gabe von G-CSFG-CSFNeutropenie, febrile in Abhängigkeit des Risikos der febrilen Neutropenie und patientenindividueller Risikofaktoren (13)
| Risiko der febrilen Neutropenie | Empfehlung (jeweils unterschiedliche Empfehlungsgrade) |
| > 40 % | G-CSF |
| 20–40 % | G-CSF |
| 10–20 % mit individuellen Risikofaktoren | G-CSF |
| 10–20 % ohne individuelle Risikofaktoren | Kein G-CSF |
| < 10 % | Kein G-CSF |
Potenziell nephrotoxische SubstanzenSubstanz(en)zytostatische, nephrotoxische (in Anlehnung and Up-to-Date)
| Substanz | Klinik |
| Cyclophosphamid | Hämorrhagische Zystitis |
| Ifosfamid | Hyponatriämie, ADH-Anstieg |
| Methyl-CCNU | Progressive interstitielle Nephritis, auch nach Jahren |
| Streptozocin | Proteinurie durch Tubulusschädigung |
| Mitomycin C | Mikroangiopathische Hämolyse (TTP–HUS) |
| Methotrexat < 1 g/m2 | Tubulusnekrose |
| Gemcitabin | TTP–HUS |
| Vinca-Alkaloide | SIADH |
| Melphalan | SIADH |
| Cisplatin | Akutes Nierenversagen |
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen (in Anlehnung an Up-to-Date)
| Substanz | Beginn | Ursache | Art des kardialen Ereignisses | Häufigkeit |
| 5-FU | Innerhalb von 72 h ab Infusionsbeginn | Arterienspasmen | Angina pectoris, Arrhythmien, Infarkt | 8 % unter Dauerinfusion, Bolusgabe-Inzidenz 2–3 % |
| Capecitabine (Vorstufe von 5-FU, oral) | Während des 1. oralen Zyklus | Arterienspasmen | Angina pectoris, Arrhythmien, Infarkt | 3–9 % |
| Fludarabin in Kombination mit Melphalan | Während Therapie | Unklar | Angina pectoris und Blutdruckabfall | Selten |
| Cytarabin | Während Therapie | Unklar | Perikarditis bis Tamponade | Selten |
| Vinca-Alkaloide, z. B. Vinblastin | Keine Angabe | Vaso-okklusive Ereignisse | Hypertonie, Infarkt | Selten |
| Paclitaxel | Unklar | Bradykardie, AV-Block, ventrikuläre Tachykardie | 5 % | |
| Paclitaxel plus Doxorubicin | Im Verlauf | Kardiomyopathie | Bis 20 % | |
| Abraxane | Wie Paclitaxel | |||
| Docetaxel plus Doxorubicin | Im Verlauf | Kardiomyopathie | 8 % | |
| Cyclophosphamid als Hochdosistherapie | Innerhalb von 1–3 Wochen | Capillary-Leak-Syndrom → Steroide wirksam | Hämorrhagische Perikarditis bis akute Kardiomyopathie | Kleine Serie: bis 25 % |
| Ifosfamid | Arrhythmien, ST-Strecken-Veränderungen | |||
| Cisplatin | Sekundäre Elektrolytveränderungen durch Nierentoxizität | Supraventrikuläre Tachykardien, Bradykardien, ST-Strecken-Veränderungen, Linksschenkelblock, akute Myokardischämie | ||
| Antrazykline | Dosisabhängig | Dilatative Kardiomyopathie | ||
| Dosisunabhängig | Herzrhythmusstörungen |
Allgemeine Prinzipien der Zytostatikatherapie
Definition und Basisinformation
Die TherapieZytostatika(therapie) solider und hämatologischer Neoplasien hat seit den 1950er-Jahren enorme Fortschritte erfahren. Neben der chirurgischen Resektion und der Strahlentherapie kommt der medikamentösen Tumortherapie sowohl in der palliativen als auch in der kurativen Anwendung ein bedeutender Stellenwert zu. „Klassische Zytostatika“ wirken wenig selektiv und beeinträchtigen daher auch stark gesundes Gewebe. Darüber hinaus wurden und werden weiterhin Medikamente entwickelt, die eine gezielte, nur die Tumorzelle schädigende Wirkung entfalten sollen. Dieser Gruppe der molekularen Tumortherapie gehören verschiedene Substanzgruppen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus an. Nebenwirkungsfrei sind diese Medikamente nicht, auch wenn sich ihre Nebenwirkungen von den „klassischen“ Nebenwirkungen der Chemotherapie unterscheiden. Aufgrund der verbesserten Therapieprotokolle sowie der deutlich verbesserten supportiven Begleitmedikation im Rahmen einer zytostatischen Therapie werden onkologische Patienten heute zunehmend ambulant behandelt. Das Wissen um mögliche Nebenwirkungen, gerade auch im Hinblick auf seltene und infektiöse Komplikationen, ist daher wichtig, um für den Patienten eine höchstmögliche Sicherheit zu gewährleisten.
Die Auswahl der Medikamente und Dosierungen orientiert sich am Therapieansatz: Behandle ich kurativ, palliativ, neoadjuvant oder adjuvant? Je nach Therapieziel ist die Toleranz von ggf. auftretenden Nebenwirkungen unterschiedlich zu beurteilen. Eine rein palliative Therapie orientiert sich vornehmlich an der Lebensqualität, im Rahmen einer kurativen behandelbaren – also heilbaren – Erkrankung werden auch stärkere Nebenwirkungen in Kauf genommen.
Über klinische Studien und Anwendungsbeobachtungen entwickelten sich im Laufe der Jahre und Jahrzehnte Standardprotokolle für die verschiedenen Tumorentitäten, die durch die Entwicklung der neuen Substanzgruppen erweitert oder ggf. auch komplett geändert wurden. Vor Einleitung einer Therapie sollten daher stets die aktuellen Leitlinien zur Tumortherapie abgerufen werden. Hierzu stehen mehrere Datenbanken (L1 bis L7) sowie unterschiedliche Kompendien zur Verfügung. Bei komplizierteren Fällen sollte die Therapieentscheidung in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden. Generell sind die für jeden Patienten individuellen Voraussetzungen für eine antineoplastische Therapie (Allgemeinzustand, Alter, Begleiterkrankungen, psychische Verfassung, soziales Umfeld, etc.) zu prüfen.
Substanzklassen der antineoplastischen Therapie
Die klassischen Zytostatika
SieZytostatika(therapie)Substanzklassen greifen sehr häufig in den Zellzyklus der Mitose ein und schädigen damit zeitgleich schnell proliferierende Zellen, z. B. von Knochenmark, Magen-Darm-Trakt sowie Haarfollikel.
Kurz zusammengefasst lassen sich folgende Zytostatika-Übergruppen bilden:
-
Alkylanzien: SieAlkylanzien führen durch eine chemische Reaktion mit genetischem Material (DNA, RNA) zu dessen Veränderung und damit zum Zelltod.
-
Antimetaboliten: AntimetabolitenSie zeigen ähnliche Strukturen wie DNA- und/oder RNA-Bausteine, die synthesephasenspezifisch als „falsche“ Substrate die Enzyme der Nukleinsäuresynthese hemmen.
-
Mitosehemmstoffe: SieMitosehemmstoffe verhindern die Zellteilung über eine Zerstörung des Spindelapparats oder einer übermäßigen Stabilisierung der Kernspindel.
-
Topoisomerasehemmer: SieTopoisomerasehemmer blockieren die Wirkung von Enzymen (Topoisomerase I und II), die die räumliche Struktur der DNA bestimmen und verändern.
Im Hinblick auf die Antiemese können Zytostatika in hoch, moderat und niedrig emetogene Wirkstoffe eingeteilt werden (› Tab. B.23-1). Das Wissen um diese Einteilung ist für die supportive antiemetische Therapie von großer Bedeutung.
Neuere Zytostatika und Targeted-Therapie
DurchTargeted-Therapie, Zytostatikatherapie wissenschaftliche Grundlagenforschung konnten in den letzten Jahrzehnten viele molekulare Veränderungen in Tumorzellen entdeckt und spezifische Therapieverfahren entwickelt werden.
Zu den neuen Substanzen zählen sog. small molecules (meist Kinasehemmstoffe), monoklonale Antikörper, Modulatoren der Acetylierung (z. B. Histondeacetylase-Inhibitoren), Modulatoren der Methylierung (Hemmung der DNA-Methylierung) oder auch die „immunmodulatory drugs“ (IMiD). Neu hinzugekommen sind Medikamente, die über eine Aktivierung des körpereigenen Immunsystems den Tumor bekämpfen, z. B. Checkpoint-Inhibitoren oder auch bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen.
Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)
TyrosinkinasenTyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sind Enzyme, die ihr Substrat durch Übertragung von Phosphatgruppen aktivieren. Sie spielen bei der Proliferation von gesunden und Tumorzellen eine wichtige Rolle und finden sich in der Zelle entweder nukleär, zytoplasmatisch oder membranständig (› Tab. B.23-2). Die erste derartige Substanz war Imatinib (Glivec®) zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie im Jahre 2001. Inzwischen gibt es eine Vielzahl von Inhibitoren der Tyrosinkinase oder ihres Substrats. Zum Einsatz kommen sowohl zytoplasmagängige Substanzen, sog. small molecules, small moleculesals auch monoklonale Antikörper, Antikörpermonoklonaledie entweder gegen eine Rezeptor-Tyrosinkinase (z. B. Trastuzumab, Cetuximab) oder gegen den bindenden Liganden (Bevacizumab) gerichtet sind. Die „small molecules“ werden oral verabreicht, die Antikörper müssen parenteral appliziert werden.
Unter der Therapie mit TKI und small molecules können Neutro- und Thrombozytopenien sowie eine signifikante Anämie auftreten. Weiterhin finden sich häufig Ödeme, Übelkeit, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Hautausschläge, Fatigue, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Erbrechen. Bei einigen Patienten treten Pleura-/Perikardergüsse (Dasatinib, Nilotinib) auf. Leberwerterhöhungen sind meist nur moderat, können gelegentlich aber zum Abbruch der Therapie führen. Eine schwerwiegende Komplikation ist das Long-QT-Syndrom. Viele TKI werden über den sog. CYP3A4-Stoffwechselweg abgebaut. Dadurch kann es bei Einnahme anderer Medikamente, die über diesen Weg abgebaut werden, zu einer Senkung der TKI-Konzentration im Blut kommen. Johanniskraut senkt die TKI-Spiegel ebenfalls. Bei Venetoclax steigt die Konzentration unter Anwendung anderer CYP3A4-interagierender Medikamente (z. B. Azole) so stark an, dass die Dosis von Venetoclax um 75 % gesenkt werden muss.
Monoklonale Antikörper
1998 gelang es erstmals, einen humanisierten AntikörperAntikörpermonoklonale gegen das Zelloberflächenantigen CD20, das sich auf B-Lymphozyten befindet, in die Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) aufzunehmen. Inzwischen ist eine Vielzahl verschiedener monoklonaler Antikörper mit unterschiedlichen Zielantigenen im Einsatz (› Tab. B.23-3). Die Zulassung der in der Onkologie eingesetzten Antikörper gilt teils für die Monotherapie, häufig aber nur als Kombinationstherapie mit Zytostatika. Einige der monoklonalen Antikörper zählen zu den TKI wie Antikörper gegen den EGFR1-Rezeptor (Cetuximab) oder gegen VEGF (Bevacizumab).
Während der Applikation der Antikörper können schwere allergische Reaktionen auftreten, sodass bei nahezu allen eingesetzten Antikörpern eine Prophylaxe verabreicht wird (hierzu Fachinformation beachten). Die verschiedenen Antikörper zeigen zusätzlich für sie typische Nebenwirkungen aufgrund ihres Zielantigens wie Hautausschläge, Kardiotoxizität, schwere Immunsuppression, Blutungen etc.
Unter Rituximab wurde wiederholt eine Reaktivierung des JC-Virus mit schweren neurologischen Ausfällen berichtet. Meist hatten diese Patienten aber eine weitere immunsuppressive Therapie erhalten. Der Nachweis des JC-Virus gelingt über eine PCR aus dem Liquor. Alemtuzumab führt über die T-Zell-Depletion zu einer Anfälligkeit für Herpesviren und weiteren opportunistischen Infektionen, sodass während und nach der Therapie eine Infektionsprophylaxe erforderlich ist (Fachinformation).
mTOR-Inhibitoren
Eine weitere MedikamentengruppemTOR-Inhibitoren stellen die mTOR-Inhibitoren (EverolimusEverolimus [Afinitor®] und TemsirolimusTemsirolimus [Torisel®]) dar. Sie hemmen die Aktivität einer Reihe von Proteinkinasen, die an der Signalweiterleitung ganz unterschiedlicher Moleküle (z. B. IL-2) beteiligt sind, und unterdrücken dadurch u. a. die T-Zell-Vermehrung. Die Wirkung ist nicht auf die T-Zellen beschränkt. Wirkmechanismen der mTOR-Inhibitoren umfassen auch Prozesse wie Antiangiogenese, Autophagie und Förderung der Apoptose (1).
Derzeitige Indikationen für Everolimus sind neuroendokrine Tumoren, das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom, das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom sowie seltene Formen des Riesenzellastrozytoms. Temsirolimus wird als Second-Line-Therapie beim Mantelzell-Lymphom sowie beim Nierenzellkarzinom eingesetzt.
Histondeacetylase-Inhibitoren
HistonacetyltransferasenHistondeacetylase-Inhibitoren katalysieren die Übertragung negativ geladener Acetylgruppen auf Histone, wodurch die Transkription der DNA erleichtert wird. Histondeacetylasen spalten Acetylgruppen von Histon-Molekülen ab und bewirken damit im Allgemeinen eine Hemmung der Transkription. Deacetylase-Inhibitoren verhindern die Deacetylierung von Histonen. Daraus resultiert eine erhöhte Expression von Genen, die dem Tumorwachstum entgegenzustehen scheinen (Suppressorgene). Vertreter dieser Substanzgruppe sind Vorinostat, Panobinostat und Valproinsäure. Eingesetzt werden sie bei der akuten myeloischen Leukämie, bei kutanen T-Zell-Lymphomen (USA: Vorinostat zugelassen), bei der Therapie von Mesotheliomen, NSCLC, multiplem Myelom und myelodysplastischen Syndromen. Eine Hauptnebenwirkung ist die Thrombozytopenie.
DNA-Methylierungsinhibitor
AzacytidinAzacytidinDNA-Methylierungsinhibitor zählt zu den Pyrimidinnukleosidanaloga von Cytidin. Eine verwandte Substanz ist Decitabine. Die Medikamente hemmen die DNA-Methylierung. Die Zulassung besteht für das myelodysplastische Syndrom (MDS) mit einem intermediären oder hohen IPSS-Score, die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29 % Blasten im Knochenmark sowie die akute myeloische Leukämie. Die Applikation kann subkutan und intravenös erfolgen. Die Nebenwirkungen ergeben sich vorwiegend aus der Knochenmarktoxizität.
Immunomodulatory drugs (IMiDs)
ZugelasseneImmunomodulatory drugs (IMiDs) Substanzen sind ThalidomidThalidomid, LenalidomidLenalidomid und PomalidomidPomalidomid. Diese Medikamente induzieren den Proteinabbau essenzieller Transkriptionsfaktoren in z. B. malignen B-Zellen. Es besteht aber eine immunmodulatorische und eine antiangiogenetische Komponente. Thalidomid zeigt häufig polyneuropathische Nebenwirkungen sowie ein erhöhtes Thromboserisiko, verstärkt in Kombination mit anderen Zytostatika. Lenalidomid bewirkt v. a. Blutbildveränderungen (Thrombozyto- und Neutropenie) sowie häufiger Hautausschläge und gastrointestinale Störungen.
Immunstimulierende Substanzen
Checkpoint-Inhibitoren: Eine neueSubstanz(en)immunstimulierende Checkpoint-InhibitorenGeneration der zytostatischen Therapie arbeitet über die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems. Der erste Vertreter war der CTLA-4-AntikörperCTLA-4-Antikörper Ipilimumab, Ipilimumabder an dem auf der Oberfläche von T-Zellen vorkommenden CTLA-4 bindet und die Zelle damit aktiviert. CTLA-4 ist ein Molekül, das T-Zellen nach Antigenexposition exprimieren und das die Aktivierung der T-Zellen hemmt. Da Ipilimumab CTLA-4 inhibiert, wirkt es immunstimulierend, was seine teilweise sehr starken Nebenwirkungen gut erklärt. Der Antikörper ist beim malignen Melanom zugelassen.
Während CTLA-4 in die frühe T-Zell-Aktivierung eingreift, hemmen neuere Antikörper die Moleküle PD1 (auf T-Zellen) oder PDL1 (auf Bystander- oder Tumorzellen). PD1 (programmed cell death protein 1) ist ein Molekül auf T-Zellen, das sog. exhausted T-Zellen (auch Tex genannt) auszeichnet. Antikörper gegen PD1-RezeptorenPD1-Rezeptor-Antikörper auf der T-Zelle, z. B. NivolumabNivolumab oder PembrolizumabPembrolizumab, oder Antikörper, die die Bindung des auf der Tumorzelle exprimierten Liganden PDL1 mit seinem Rezeptor hemmen (AtezolizumabAtezolizumab, AvelumabAvelumab, DuralumabDuralumab), kommen zum Einsatz. Zugelassen sind diese Medikamente bereits bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Melanom, Morbus Hodgkin, Urothel- und Nierenzellkarzinom. Es werden weitere Tumorentitäten folgen.
Das Besondere dieser Substanzklasse ist, dass sich die Nebenwirkungen extrem von den klassischen Nebenwirkungen unterscheiden. In der Regel werden die Medikamente gut vertragen. Da sie aber über eine Stimulation des Immunsystems wirken, bestehen die hauptsächlichen – und teils auch schwerwiegenden – Nebenwirkungen in Autoimmunphänomenen wie Hypophysitis mit Schilddrüsenunterfunktion, Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Exanthemen oder neurologischen, MS-ähnlichen Symptomen. PD1-Antikörper weisen weniger Nebenwirkungen auf als Ipilimumab (CTLA-4-AK), allerdings ist die Erfahrung noch geringer. Tödliche Nebenwirkungen, z. B. Myokarditiden, wurden publiziert. Für den Behandler heißt dies, er muss besonders auf solche Autoimmunphänomene achten und sie gegen eventuelle bakterielle oder virale Veränderungen zügig abgrenzen. Eine zeitnahe immunsuppressive Therapie ist bei Auftreten dieser Autoimmunphänomene lebensrettend.
Die ESMO- und ASCO-Guidelines bieten strukturierte Behandlungspfade zu den irAEs (immune-related adverse events). Jede Substanz hat ihr eigenes Risikoprofil. Die Nebenwirkungen treten häufig in den ersten Wochen auf, gelegentlich aber auch erst über 1 Jahr nach Therapieende.
Andere Entwicklungen: Der bispezifische Einzelketten-AntikörperBlinatumumabbispecific T-cell engager (BiTE) Blinatumumab (bispecific T-cell engager: BiTE) bindet sowohl CD3 auf T-Zellen als auch CD19 auf B-Zellen, also auch auf CD19-positiven malignen Zellen wie z. B. prä-B-ALL-Zellen, wodurch eine Zerstörung der Leukämiezelle erfolgt. Blinatumumab führt zu einer Rekrutierung tumorunspezifischer T-Zellen an CD19-positive Zellen, sodass das Killing nicht mehr vom T-Zell-Rezeptor abhängig ist.
Eine Weiterentwicklung sindchimeric antigen receptor modified T-cells (CAR-T-Zellen) chimeric antigen receptor modified T-cells, sog. CAR-T-ZellenCAR-T-Zellen. Hier werden den Patienten autologe T-Zellen entnommen, mittels eines lentiviralen Vektors mit einem entsprechenden Gen (das für ein Konstrukt kodiert, das dann z. B. CD19 auf den Leukämiezellen erkennt und daneben noch kostimulierende Eigenschaften aufweist) infiziert. Diese so genmodifizierten T-Zellen werden meist nach einer immunsuppressiven Konditionierung dem Patienten transfundiert. Mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen wurden bei refraktären akuten lymphatischen Leukämien Vollremissionen bei einem erheblichen Teil der Patienten gefunden. Für aggressive B-Zell-Lymphome ist die Therapie inzwischen zugelassen. Eine CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom wird für 2021 erwartet.
Nebenwirkungen der zytoreduktiven Therapie
Übelkeit und Erbrechen
Um eineZytostatika(therapie)ToxizitätTherapiezytoreduktive, NebenwirkungenNauseazytostatikainduzierteÜbelkeitzytostatikainduzierte adäquateErbrechenzytostatikainduziertesEmesiszytostatikainduzierte Supportivtherapie durchführen zu können, müssen das Risiko der Emesis vor Therapiebeginn eingeschätzt und die entsprechende Prophylaxe verabreicht werden (› Tab. B.23-1). Weiterhin ist zu beachten, dass der Brechreiz zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten kann (› Tab. B.23-4). Dies ist i. d. R. von den applizierten Wirkstoffen abhängig. Die prophylaktische Gabe von Dexamethason an Tag 1 anstatt an den Tagen 1 bis 3 scheint eine vergleichbare Wirkung zu haben (10).
Unter der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie wird von der Steroidprophylaxe abgeraten, da es Hinweise darauf gibt, dass die Steroidgabe das Ansprechen auf die Therapie reduzieren kann (L13, 11, 12).
Inzwischen stehen sehr potente Substanzen zur Therapie des chemotherapieinduzierten Erbrechens zur Verfügung. Hierzu zählen die Serotoninrezeptorantagonisten (5-HT3), die seit 1991 im Einsatz sind. Nebenwirkungen der 5-HT3-Rezeptorantagonisten können Kopfschmerzen und Obstipation sein. Bei Patienten mit vorbekannter kardialer Erkrankung, bekannter renaler Schädigung sowie unter Anwendung weiterer Medikamente, die ein Long-QT-Syndrom verursachen können, ist bei der Gabe von Dolasetron auf die Entwicklung eines Long-QT-Syndroms zu achten (Liste der Medikamente unter www.torsades.org).
Einige Chemotherapeutika führen zu einem verzögerten ErbrechenErbrechenverzögertesEmesisverzögerte 1 bis 5 Tage nach Ende der Infusion. Hauptsächlich wird dies durch hoch dosiertes Cisplatin verursacht (> 70 mg/m2), sofern keine prophylaktische Gabe von Antiemetika erfolgt ist. Kombinationstherapien mit z. B. Cyclophosphamid und Anthrazyklinen können ebenfalls zum verzögerten Erbrechen führen. Für diese Patientengruppe empfehlen sich Neurokin-1-(NK-1-)Rezeptorantagonisten. Eine einmalige Gabe des Antiemetikums mit einer 5-Tage-Wirkung steht als Fosaprepitant (Prodrug) zur Verfügung.
Generell gilt, dass unter Anwendung hoch und moderat emetogener Substanzen ein frühzeitiger Einsatz der Kombination aus NK-1-Rezeptorantagonisten, 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Kortikosteroiden erfolgen sollte. Die empfohlenen Tagesdosierungen sollten hierbei nicht überschritten werden (Empfehlungsgrad A; L8, L9).
Das antizipatorische ErbrechenErbrechenantizipatorischesEmesisantizipatorische tritt bereits vor der Zytostatikagabe auf. Es ist psychogen bedingt aufgrund der vom Patienten erwarteten Übelkeit, gerade auch, wenn der Patient in einem vorausgegangenen Zyklus entsprechende Erfahrungen gemacht hat. Dem Patienten sollte viel Zuwendung entgegengebracht werden. Entspannungsübungen und ggf. der Einsatz von Benzodiazepinen sind ebenfalls hilfreich.
Knochenmarktoxizität
Neutropenie
Fast alleKnochenmarktoxizität, Zytostatikatherapie klassischenNeutropenieZytostatikatherapie Zytostatika bewirken dosisabhängig Veränderungen des Blutbilds. Diese treten i. d. R. 7 bis 14 Tage nach applizierter Chemotherapie auf. TKI, IMiDs, Deacetylase-Hemmer, mTOR- und Proteasomeninhibitoren können ebenfalls zu schweren Neutro- und Thrombozytopenien führen. Als Neutropenie gilt eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500/µl (› Tab. B.23-5). Metamyelozyten und weitere Vorstufen werden hierbei nicht mitgerechnet.
Treten Temperaturerhöhungen von 38 °C über 1 Stunde bzw. einmalig eine Temperaturerhöhung > 38,3 °C auf, sollte in der Neutropenie immer die stationäre Einweisung zur antibiotischen Therapie erfolgen, auch wenn kein Infektfokus nachweisbar ist (fever of unknown origin, FUO).
Die rasche Entwicklung einer Bakteriämie in der Neutropenie kann zu einer lebensbedrohlichen Situation für den Patienten führen und gilt als internistischer Notfall.
Wichtig zu wissen ist, dass eine Bakteriämie auch ohne Fieber auftreten kann, z. B. bei Patienten unter Kortisontherapie, aber auch bei sehr alten Menschen und kleinen Kindern (kalte SepsisSepsiskalte). Die bedrohliche Situation zeigt sich hier in einer Verschlechterung des Allgemeinzustands, Adynamie, Verwirrtheit, Blutdruckabfall, Tachykardie oder Anurie.
Granulozyten-(Makrophagen-)stimulierender Faktor (G-CSF, GM-CSF): Die Indikation zur primären G-CSF-Prophylaxe ist gegeben, wenn die Wahrscheinlichkeit einer G-CSFNeutropenie, febrileGM-CSFNeutropenie, febrilefebrilen Neutropenie > 20 % liegt (› Tab. B.23-6; Empfehlungsgrad A; L10). Von sekundärer Prophylaxe spricht man, wenn Patienten im ersten Therapiezyklus ohne G-CSF-Prophylaxe eine febrile Neutropenie entwickelten. Das Risiko zur erneuten febrilen Neutropenie in den Folgezyklen liegt in dieser Patientengruppe bei 50–60 %. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren bei afebriler Neutropenie (Granulozyten < 500/µl) zeigt keinen Vorteil (L10). Wachstumsfaktoren sollten einige Tage vor der nächsten Chemotherapie abgesetzt werden, um eine Schädigung der sich schnell teilenden myeloischen Zellen durch die Zytostatika zu vermeiden. Pegyliertes G-CSF muss nur einmalig 24 Stunden nach Chemotherapieende verabreicht werden. Nebenwirkungen der Wachstumsfaktoren sind Knochenschmerzen im Lendenwirbel-/Beckenbereich und in den Oberschenkeln, Kopfschmerzen, grippeartige Beschwerden und gelegentlich Milzvergrößerungen.
Antibiotikaprophylaxe: Eine prinzipielle AntibiotikaprophylaxeAntibiotikaprophylaxe, Neutropenie, febrileNeutropenieAntibiotikaprophylaxe bei zu erwartender Neutropenie wird nicht empfohlen (2). Ausgenommen hiervon sind Patienten mit einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko aufgrund ihrer Grunderkrankung oder der Intensität der durchgeführten Therapie (akute Leukämien, HNO-Tumoren, CLL). Einige Therapieprotokolle empfehlen die Infektionsprophylaxe, z. B. Bortezomib-haltige Therapien (Herpesviren), Alemtuzumab (Herpesviren, Pneumocystits jirovecii).
Opportunistische Infektionen: PatientenInfektionen/Infektionskrankheitenopportunistische, Zytostatikatherapie, die längerfristig aufgrund der Grunderkrankung oder der durchgeführten Therapie immunsupprimiert sind (Lymphozytendepletion), erleiden häufiger opportunistische Infektionen. Die wichtigsten Erreger sind Pilze (Candida, Aspergillus), Herpesviren (CMV, HSV, EBV, Varizellen), Pneumocystis jirovecii, BK- und JC-Viren, Toxoplasmose, Tuberkulose. Generell gilt, dass in dieser Phase eine Antikörperbestimmung nicht sinnvoll ist. Häufig können die Infektionen aber mittels PCR aus dem peripheren Blut bzw. aus Körperflüssigkeiten (Urin, Liquor, Punktate) nachgewiesen werden (EDTA-Blut auf CMV, Herpes simplex, Varizellen, BK- und JC-Virus, Toxoplasmose etc.).
Eine Risikoerhöhung für schwere Infektionen besteht laut Autor wahrscheinlich bei Kombination folgender Faktoren: Alter > 65 Jahre, niedriger Karnofsky-Index, hoher ECOG, Komorbiditäten wie COPD, Herzinsuffizienz, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankungen, weit fortgeschrittenes Tumorleiden, Z. n. Chemotherapie in der Vergangenheit, Anämie, Lymphozytopenie < 700/µl, Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie.
Thrombozytopenie
Eine akuteThrombozytopenieZytostatikatherapie Blutungsgefahr tritt bei Thrombozytenwerten < 10.000/µl auf, individuell für den Patienten allerdings auch schon bei höheren Werten (z. B. Hypertoniker, alte Menschen, Patienten nach kürzlich durchgeführter Operation oder mit hämorrhagischer Diathese). Ein sicherer Hinweis auf die erhöhte Blutungsneigung sind Petechien sowie Schleimhautblutungen. Thrombozytenwerte > 30.000/µl gehen i. d. R. nicht mit spontanen Blutungen einher, auch wenn eine hämorrhagische Diathese besteht. Medikamente, die die Thrombozytenfunktion hemmen, müssen früh genug abgesetzt werden (nichtsteroidale Antiphlogistika) unter Einbeziehung der persönlichen Risikofaktoren des Patienten (KHK, Herzklappenersatz, Z. n. Apoplex etc.).
Vor invasiven Eingriffen (Chirurgie, Lumbalpunktion) sollten die Thrombozytenwerte auf > 50.000/µl angehoben werden. Ansonsten erfolgen Transfusionen bei Werten < 10.000/µl oder Blutungszeichen (Empfehlungsgrad A; L11, 3). Je häufiger Thrombozytenpräparate verabreicht werden, desto höher ist das Risiko einer Alloimmunisierung mit Ausbildung von HLA-Antikörpern, was letztendlich zum fehlenden Transfusionserfolg und damit zum Fortbestehen der Blutungsneigung führen kann.
Anämie
Ein AbfallAnämieZytostatikatherapie des Hb-Werts < 8 g/dl sollte mittels Bluttransfusionen ausgeglichen werden (4). Die Indikation zur Transfusion ist weiterhin gegeben, wenn klinische Symptome einer Anämie auftreten (Schwindel, Angina pectoris, Tachykardien). Patienten mit vorbestehender kardiopulmonaler Erkrankung profitieren von frühzeitigen Erythrozytentransfusionen bei einem Hb-Abfall < 9 g/dl (5). Häufige Transfusionen führen zu einer Eisenüberladung des Organismus und somit zur sekundären Hämosiderose. Der prophylaktische Einsatz von Erythropoetin ist noch nicht endgültig geklärt.
Organschäden unter zytoreduktiver Therapie
Niereninsuffizienz
Vor jeder ChemotherapieNephrotoxizitätZytostatikaNiereninsuffizienzZytostatikatherapie ist die Bestimmung der Leber- und Nierenwerte unerlässlich, da die Medikamente renal eliminiert und/oder hepatisch verstoffwechselt werden.
Zytostatika selbst können zu einer Nierenschädigung im Sinne eines akuten oder chronischen Nierenversagens führen (› Tab. B.23-7). Bekanntester Vertreter, der zu einer toxischen Nierenschädigung führen kann, ist Cisplatin, das bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min bzw. einem Serum-Kreatinin > 2 mg/dl nicht mehr verabreicht werden soll. Carboplatin kann bei eingeschränkter Nierenfunktion ebenfalls nephrotoxisch wirken (tubuläre Schädigung). Ein intravasaler Volumenmangel ist zu beachten und vor Therapie auszugleichen. Extravasale Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites und Pleuraergüsse führen bei bestimmten Medikamenten, z. B. Methotrexat, ebenfalls zu einer erhöhten Nephrotoxizität.
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die erhöhte Toxizität der Chemotherapie bei vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion. Durch die verlängerte systemische Wirkung der Substanzen steigen die Nebenwirkungen auf Knochenmark, Haut- und Schleimhäute, Leber- und Nierenfunktion. Viele Medikamente müssen daher bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Dosierung angepasst werden (Fachinformation).
Hepatotoxizität
Eine LeberschädigungHepatotoxizität, Zytostatikatherapie kann über eine direkte chemotherapieinduzierte Toxizität erfolgen oder durch die Verschlechterung einer vorbestehenden Lebererkrankung (z. B. chronische Virushepatitis). Bei vorbestehender Leberschädigung (chronische Hepatitis, Metastasen) steigt die systemische Toxizität. Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Im Falle der Lebermetastasierung sollte bei Ansprechen der Therapie die Dosis im Verlauf der Leberleistung angepasst werden. Erhöhte Bilirubinwerte stellen eine relative Kontraindikation zur systemischen Therapie dar. Für einige Zytostatika liegen Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Leberschäden vor (Fachinformation).
Erfolgt eine stark immunsuppressive Therapie wie z. B. eine Stammzelltransplantation oder eine Rituximab-haltige Therapie, wird das Screening auf Hepatitis B (HBsAg, Anti-HBc) empfohlen. Bei positivem Befund sind ein regelmäßiges Monitoring der Viruslast sowie eine prophylaktische antivirale Therapie sinnvoll (6, 7). Das Risiko der Exazerbation einer Hepatitis-C-Virusinfektion scheint nicht signifikant erhöht.
Ein seltenes Krankheitsbild ist die VOD (veno-occlusive disease). VOD (veno-occlusive disease), ZytostatikatherapieDie Verdachtsdiagnose wird gestellt aufgrund der „Baltimore“-Kriterien mit Hyperbilirubinämie sowie zwei der drei Symptome Aszites, Leberdruckschmerz und Gewichtszunahme über 5 %. Sonographisch können eine portale Flussumkehr und eine rasche Größenzunahme der Leber gesehen werden. Therapeutisch kommt frühzeitig Defibrotide zum Einsatz. Auslöser einer VOD sind höher dosierte Chemotherapien z. B. im Rahmen einer Stammzelltransplantation, generell aber auch beim Einsatz von Medikamenten, die einen hepatischen Metabolismus durchlaufen (Dacarbazin, Dactinomycin, 6-Thioguanin, Azathioprin, hoch dosiertes Busulfan etc.).
Intestinale Störungen
Gelegentlich treten unter Chemotherapie schwere DiarrhöenDiarrhöunter Zytostatikatherapie auf. Diese führen bei unzureichender Therapie zu Volumenmangel und Elektrolytstörungen. Infektiöse Ursachen müssen ausgeschlossen werden, insbesondere eine pseudomembranöse Kolitis durch Bestimmung des Clostridioides-difficile-Toxins im Stuhl.
5-Fluorouracil (5-FU) wird bei einem angeborenen Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) reduziert verstoffwechselt und führt damit zu einer Mukositis und zu Diarrhöen. Mit Uridintriacetat (Vistogard®) steht ein pharmakologisches Antidot von 5-FU zur Verfügung. Unter Irinotecan treten ebenfalls bei einigen Patienten schwere Diarrhöen auf. Dieser Prozess ist multifaktoriell und durch den aktiven Metaboliten SN-38 verursacht. Eine Dekonjugation des inaktiven Metaboliten SN-38G erfolgt im Darm z. B. über Beta-Glucuronidase aus intestinalen Bakterien. Bei einem angeborenen Mangel der UGT1A1-Enzymaktivität (z. B. Gilbert-Syndrom) tritt ebenfalls eine erhöhte Irinotecan-Toxizität auf.
Generell sollten Patienten mit schweren Diarrhöen CTC Grad 3 oder 4 stationär zur Volumen- und Elektrolytsubstitution aufgenommen werden, ebenso alle Patienten mit Begleitsymptomen wie Fieber, Krämpfen, Übelkeit, Neutropenien oder Blutungszeichen aus dem Darm (L12).
Hauttoxizität
PlatinderivateHauttoxizität, Zytostatikatherapie führen gelegentlich zu klassischen Typ-I-Reaktionen (IgE-vermittelt) und können mit Juckreiz, Urtikaria und Angioödem sowie weiteren Symptomen der Anaphylaxie einhergehen. Die Reaktion erfolgt innerhalb der ersten 24 Stunden.
Typ-III-Reaktionen sind verantwortlich für das medikamenteninduzierte Erythema multiforme, die kutane Vaskulitis und die sog. Serumkrankheit.
Typ-IV-Reaktionen zeigen sich unter topischer Anwendung von Zytostatika (z. B. Nitrogenmustard) als Kontaktdermatitis.
Pigmentationsstörungen Pigmentationsstörungen, Zytostatikatherapieder Haut und Nägel unter Chemotherapie sind häufig, gelegentlich sind auch die Haare oder die Schleimhaut betroffen. Vor allem Alkylanzien und Antibiotika führen zu diesen Veränderungen, die harmlos, aber kosmetisch störend sind. Beau-Linien in der Nagelplatte (Querstreifung) entstehen durch eine Inaktivierung der Nagelmatrix während der Chemotherapie. Die Schädigung kann bis zur Nagelablösung sowie zu schweren Entzündungen im Nagelbett führen. Die Beschwerden zeigen sich besonders unter einer Taxan-Therapie, aber auch bei Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, 5-FU und Hydroxyurea.
Unter Sonneneinstrahlung werden phototoxische (akute Rötung) und photoallergische Reaktionen (verzögert nach 24 Stunden) beobachtet.
Das Hand-Fuß-Syndrom Hand-Fuß-SyndromZytostatikatherapiegeht mit Missempfindungen sowie symmetrischem Erythem und Ödem der Hände und Füße einher. Das schwerste Stadium ist die Desquamation. Unter Capecitabine kann ein chronisches akrales Erythem mit Verlust des Fingerabdrucks auftreten. Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine häufige Nebenwirkung der TKI, die zum Therapieabbruch führen kann. Nach rechtzeitigem Absetzen der Medikation bilden sich die Veränderungen i. d. R. zurück. In schweren Fällen werden Kortikosteroide eingesetzt.
Generalisierte ExanthemeExanthem(e)generalisierte, Zytostatikatherapie treten unter den EGFR-Antikörpern auf. Es findet sich ein papillär-pustulöses Exanthem mit Juckreiz, Haarwachstumsstörungen und Nagelveränderungen. Therapeutische Maßnahmen finden sich im Konsensuspapier von Pinto et al. (8).
Kardiale Nebenwirkungen
TKI könnenKardiotoxizität, Zytostatikatherapie ein Long-QT-SyndromLong-QT-Syndrom, Zytostatikatherapie verursachen, v. a. bei Einnahme weiterer Medikamente, die mit einer QT-Verlängerung einhergehen. Durch regelmäßige EKG-Kontrollen müssen die Veränderungen frühzeitig erkannt werden. Anthrazykline und Taxane führen gelegentlich zu akuten Herzrhythmusstörungen, langfristig sind Kardiomyopathien bekannt. Bei kardial vorgeschädigten Patienten kann die Kardiomyopathie schon vor Erreichen der toxischen Grenzdosis auftreten. Regelmäßige Echokardiographien zur Kontrolle der Pumpfunktion des Herzens sind Standard. Angina-pectoris-Anfälle unter laufender 5-FU-Therapie oder dem Prodrug Capecitabine werden durch Arterienspasmen ausgelöst (› Tab. B.23-8).
Eine Langzeitbeobachtung mithilfe des britischen Krebsregisters von „Cancer Survivors“ von 1990–2015 zeigt, dass das Risiko für thromboembolische Ereignisse bis 5 Jahre nach Tumordiagnosestellung erhöht bleiben kann. Auch das Risiko für Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie war signifikant erhöht (14).
Neurotoxizität
PlatinderivateNeurotoxizität, Zytostatikatherapie wie Cisplatin und Oxaliplatin gehen häufig mit neurologischen Störungen einher. Unter Cisplatin ist die Entwicklung einer symmetrischen axonalen sensorischen Neuropathie möglich. Die Patienten klagen über Parästhesien der Hände und Füße (9). Weiterhin findet sich nicht selten eine Ototoxizität mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich. Das Lhermitte-Zeichen führt zu Sensationen im Rumpf- und Extremitätenbereich bei Beugung des Kopfs und soll durch eine vorübergehende meningeale Reizung verursacht sein. Die Beschwerden verschwinden nach einigen Monaten. Unter Oxaliplatin können akut neurosensorische Affektionen auftreten mit Dysästhesien der Hände und Füße sowie perioral. Gelegentlich sieht man auch neurologische Veränderungen unter hoch dosiertem Methotrexat, Ifosfamid und Fludarabin. Abzugrenzen sind neurologische Störungen aufgrund von vaskulären Veränderungen, Elektrolyt- und Volumenstörungen, paraneoplastischen oder metastatischen Ursachen.
Autorenadressen
Dr. med. Ellen Wollmer
Philipps-Universität Marburg und Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Standort Marburg
Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Baldingerstr. 1
35033 Marburg
Prof. Dr. med. Andreas Neubauer
Philipps-Universität Marburg und Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Standort Marburg
Zentrum für Innere Medizin, Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Baldingerstr. 1
35033 Marburg
Leitlinien
L2.
L3.
L4.
L6.
L8.
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