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BB24-9783437228889.10001-8

10.1016/BB24-9783437228889.10001-8

B24-9783437228889

Abb. B.24-1

Therapiealgorithmus zur Entscheidung einer primären G-CSF-Gabe (Prophylaxe) anhand des Risikos einer febrilen Neutropenie (FN; adaptiert nach L4)

In der EU zugelassene Biosimilars für Filgrastim und Pegfilgrastim, Stand 05/2020 (22)

Tab. B.24-1
EMA-Zulassung seit Indikation
Biosimilars Filgrastim(Original: Neupogen®, seit 06/1995)
Ratiograstim® 09/2008
  • FN-Prophylaxe

  • Behandlung einer bestehenden FN

  • Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark vor PBSZ-Spende

Tevagrastim® 09/2008
Filgrastim Hexal® 02/2009
Zarzio® 02/2009
Nivestim® 06/2010
Grastofil® 10/2013
Accofil® 09/2014
Biosimilars Pegfilgrastim(Original: Neulasta®, seit 08/2002)
Udenyca® 09/2018
  • FN-Prophylaxe

  • Nicht zugelassen bei CML oder MDS

Pelgraz® 09/2018
Fulphila® 11/2018
Ziextenzo® 11/2018
Pelmeg® 11/2018
Grasustek® 06/2019
Cegfila® (zuvor Pegfilgrastim Mundipharma®) 12/2019

Dosierung und Anwendung von G-CSFG-CSFNeutropenie, febrile zur FN-Prophylaxe (adaptiert nach L4, L7, 39)NeutropeniefebrileG-CSF

Tab. B.24-2
G-CSF Anwendung Dosierung
Filgrastim 1–4 Tage nach erfolgter myelotoxischer CTx, 1–5 Tage nach Hochdosis-CTx mit autologer PBSZT. Fortführung der Therapie mit Filgrastim bis zum Erreichen eines ANC > 2000–3000/µl. Zur PBSZ-Mobilisierung Applikation ≥ 4 Tage vor der ersten und bis zur letzten Leukapherese Erwachsene: empfohlen 5 µg/kg KG pro Tag, bei PBSZ-Mobilisierung 10 µg/kg KG pro Tag. Gabe s. c.
Tbo-Filgrastim 1–4 Tage nach erfolgter myelotoxischer CTx 5 µg/kg KG pro Tag. Gabe s. c.
Pegfilgrastim 1 Tag nach erfolgter myelotoxischer CTx. Nicht bei Stammzellmobilisierung oder -transplantation 6 mg Einmaldosis s. c., nicht bei Kindern oder Adoleszenten < 45 kg
Lipegfilgrastim Zugelassen für erwachsene CTx-Patienten außer MDS oder CML, 24 h nach erfolgter CTx 6 mg Einmaldosis s. c.

Abkürzung: CTx: Chemotherapie

Überblick über Risikofaktoren für die Entwicklung einer FN (adaptiert und modifiziert nach L4, L5)

Tab. B.24-3
Spezifität Risikofaktor
Patientenspezifisch
  • Alter > 65 Jahre (und geplante voll dosierte CTx)

  • Reduzierter Allgemeinzustand (ECOG Performance Status > 2,0)

  • Schlechter Ernährungszustand (erniedrigtes Albumin)

  • Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 50 ml/min)

  • Eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin > 2,0 mg/dl)

  • Offene Wunden, kürzlich erfolgte Operation

  • Klinisch dokumentierte Infektionen (Sepsis, Pneumonie, invasive Pilzinfektion)

  • HIV-Infektion

Krankheitsspezifisch
  • Knochenmarkinfiltration

  • Fortgeschrittenes Karzinom

  • Erhöhte LDH (z. B. bei Lymphom)

  • Erkrankungen, die die Applikation einer CTx mit FN > 20 % erfordern

  • Mukositis im gesamten Gastrointestinaltrakt

Behandlungsspezifisch
  • Vorherige Neutropenie bei gleicher CTx oder erwartete Neutropenie > 10 Tage

  • Persistierende Neutro-/Lymphozytopenie (Lymphozytenzahl < 700/µl), Thrombozytopenie

  • Schwere Neutropenie (ANC < 100/µl)

  • Art der CTx (z. B. Hochdosis-CTx)

  • Geplante relative Dosisintensität > 80 % (myelosuppressive CTx)

  • Extensive vorherige CTx

  • Gleichzeitige/vorausgegangene Radiotherapie

  • Anthrazyklin-Therapie

Erythropoetin-Therapie: Dosierung und Dosisanpassung bei CTx-induzierter AnämieAnämiechemotherapieinduzierte (adaptiert nach L4)

Tab. B.24-4
Initiale Dosierung Titration bei Nicht-Ansprechen1 Titration bei Ansprechen
Zugelassene Dosierungen
Epoetin-α 150 IE/kg3-mal wöchentlich s. c. Dosiserhöhung auf 300 IE/kg 3-mal wöchentlich s. c.
  • Patientenindividuelle Dosisanpassung mit dem Ziel der Aufrechterhaltung eines Mindest-Hb-Spiegels, um Transfusionsbedarf zu vermeiden

  • Bei Erreichen des Mindest-Hb-Spiegels zur Transfusionsvermeidung oder bei einem Hb-Anstieg von > 1 g/dl innerhalb eines 2-Wochen-Intervalls ist die Epoetin-α-Dosierung um 25 % und die Darbepoetin-α-Dosierung um 40 % zu reduzieren

Epoetin-α 40.000 IEwöchentlich s. c. Dosiserhöhung auf 60.000 IE wöchentlich s. c.
Darbepoetin-α 2,25 µg/kgwöchentlich s. c. Dosiserhöhung auf bis zu 4,5 µg/kg wöchentlich s. c.
Darbepoetin-α 500 µgalle 3 Wochen s. c.2
Alternative Dosierungsregime
Darbepoetin-α 100 µgwöchentlich s. c. Dosiserhöhung auf bis zu
150–200 µg wöchentlich s. c.
Darbepoetin-α 200 µgalle 2 Wochen s. c. Dosiserhöhung auf bis zu
300 µg alle 2 Wochen s. c.
Darbepoetin-α 300 µgalle 3 Wochen s. c. Dosiserhöhung auf bis zu
500 µg alle 3 Wochen s. c.
Epoetin-α 80.000 IEalle 2 Wochen s. c.
Epoetin-α 120.000 IEalle 3 Wochen s. c.

1

Nicht-Ansprechen ist definiert als Hb-Anstieg um < 1 g/dl und Verbleiben des Hb-Spiegels bei < 10 g/dl nach 4-wöchiger Epoetin- oder 6-wöchiger Darbepoetin-Therapie

2

Es gibt Daten, die eine vergleichbare Wirksamkeit einer initialen Darbepoetin-α-Dosierung von 300 µg mit einer Darbepoetin-α-Dosierung von 500 µg belegen

Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (HGF)

Monika Engelhardt (DGHO), Freiburg

Stefanie Ajayi, Freiburg

Amelie Rösner, Freiburg

Heike Reinhardt (ADKA), Freiburg

Ralph Wäsch (DGHO), Freiburg

Definition und Basisinformation

Hämatopoetische WachstumsfaktorenWachstumsfaktorenhämatopoetische (HGF) sind spezifische Mediatoren, die die Differenzierung und Proliferation von Blutstammzellen in verschiedene Linien unterstützen. Myeloische Wachstumsfaktoren (MGF), Erythropoetin (EPO) und Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-Mimetika) werden zur raschen Regeneration linienspezifischer Zellpopulationen eingesetzt. Wachstumsfaktoren werden überwiegend in der supportiven Therapie und Prophylaxe hämatologischer und onkologischer Erkrankungen verwendet.

Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF)

G-CSFG-CSF (FilgrastimFilgrastim, Tbo-FilgrastimTbo-Filgrastim, LenograstimLenograstim, PegfilgrastimPegfilgrastim, LipegfilgrastimLipegfilgrastim) fördert die Bildung und Differenzierung von Vorläuferzellen der Granulopoese, aktiviert die Funktionen neutrophiler Granulozyten und beschleunigt deren Auswanderung aus dem Knochenmark. Der Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSFGM-CSF) greift zusätzlich in die Differenzierung zu Makrophagen ein, ist jedoch in der EU nicht mehr kommerziell erhältlich und wird somit kaum mehr eingesetzt. Beide Wachstumsfaktoren verringern den Neutrophilenabfall und verkürzen die Neutropeniedauer nach Chemotherapie (1, 4, 50, 54). Granulopoetische HGF werden außerdem zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ) bei autologer und allogener Stammzelltransplantation eingesetzt (L7, 19, 30–32, 37, 54).
Auf dem europäischen Markt gibt es nach Ablauf der Patentrechte sowohl für Filgrastim als auch seit 2018 für Pegfilgrastim zahlreiche G-CSF-Analoga (Biosimilars; › Tab. B.24-1), die als biotechnologisch erzeugte, proteinbasierte Arzneistoffe nicht molekülidentisch zum Original sind, jedoch äquipotente Wirksamkeit zeigen. Bisher verfügbare Studiendaten zeigen ein positives Kosten-Effektivitäts-Verhältnis bei gleicher Effektivität und Sicherheit (2).
Nach Chemotherapie beträgt die übliche Tagesdosis für Filgrastim 5 µg/kg KG, für Lenograstim 150 µg/m2 (bzw. 5 µg/kg KG). Pegfilgrastim wird als Einzeldosis von 6 mg pro Chemotherapiezyklus verabreicht (Empfehlungsgrad A; L7, 29, 33, 43) und hat sich im Vergleich zu Filgrastim gleich wirksam gezeigt (29). Die G-CSF-Gabe beginnt 24–72 Stunden nach der letzten Zytostatikagabe und wird bis zur beginnenden Normalisierung der Leukozyten (über den Nadir hinweg) fortgeführt (Empfehlungsgrad A; L4, L7, 4, 23, 43). Zwischen einer Pegfilgrastim-Gabe und dem Beginn des nächsten Zyklus sollten 12 Tage liegen (L4). Alle Präparate werden subkutan (s. c.) verabreicht (› Tab. B.24-2). Ist es dem Patienten nicht zumutbar, am Folgetag der Chemotherapie erneut in die Klinik zu kommen (z. B. langer Anfahrtsweg), besteht seit einiger Zeit mit dem On-Body-Injektor eine Möglichkeit der verzögerten Injektion. Das Applikationssystem wird unmittelbar nach der Chemotherapie von medizinischem Fachpersonal befüllt und auf die Haut aufgeklebt (Oberarm oder Abdomen), wo es nach 27 Stunden Pegfilgrastim automatisch über ca. 45 Minuten injiziert. Pharmakokinetik sowie Wirksamkeit unterscheiden sich nicht von der klassischen Pegfilgrastim s. c. Fertigspritze. Bisher ist der On-Body-Injector nur für das Originalpräparat Pegfilgrastim (Neulasta®) verfügbar, noch nicht für die entsprechenden Biosimilars (8).
Bei Patienten mit Lungenkarzinomen und Kopf-Hals-Tumoren und durchgeführter Radiochemotherapie hat die Gabe von GM-CSF bzw. G-CSF zu einer erhöhten Thrombozytopenie bzw. zu einer verminderten lokoregionalen Tumorkontrolle geführt, wobei der Effekt von GM- bzw. G-CSF hierbei unklar ist (37). Prinzipiell wird bei G-CSF-Gabe eine engmaschige Überwachung bzgl. eines Kapillarlecksyndroms empfohlen (Schwellungen, Aufquellung, Atembeschwerden, Müdigkeit, Hypotonie, Hypoalbuminämie und Hämkonzentration). Eine Behandlung des Kapillarlecksyndroms erfolgt symptomatisch und ggf. mit Intensivmaßnahmen (21).

Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie (FN)

Die FN NeutropeniefebrileRisikofaktorenist definiert als Temperaturanstieg (orale Messung) auf ≥ 38 °C länger als 1 Stunde oder als einmalige Temperatur ≥ 38,3 °C bei einer Leukozytenzahl < 1000/µl oder einer Neutrophilenzahl < 500/µl. Das Risiko, während der Neutropeniephase eine Infektion zu entwickeln, ist von unterschiedlichen Faktoren abhängig. Dazu gehören behandlungs-, patienten- und krankheitspezifische Kriterien (› Tab. B.24-3; L4). Klinische Studien zeigten, dass der Leukozytennadir während des ersten Chemotherapiezyklus sowie erniedrigte Hb- oder Thrombozytenwerte prädiktiv für neutropenische Komplikationen in Folgezyklen sind. Bei vielen Tumorerkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer FN während des ersten Chemotherapiezyklus am höchsten (L4, L7). Aus retrospektiven Daten wurden Modelle entwickelt, die eine Einteilung der Patienten in die jeweilige Risikogruppe sowie eine Abschätzung des individuellen Gesamtrisikos für das Auftreten einer FN erlauben (› Abb. B.24-1). Aufgrund der befürchteten Resistenzentwicklung wird auch beim Vorliegen von Risikofaktoren keine generelle Antibiotikaprophylaxe empfohlen (Empfehlungsgrad B; L4).

Einsatz zur Prophylaxe

Primäre Infektionsprophylaxe
Zur VermeidungInfektionsprophylaxeG-CSFG-CSFEinsatzprophylaktischer neutropenischer Infektionen oder zur Unterstützung der Antibiotikatherapie wird G-CSF prophylaktisch eingesetzt. G-CSF ermöglicht die protokoll- und zeitgerechte CTx-Gabe oder eine Zeit- und/oder Dosiseskalation (Empfehlungsgrad A; L4, L7). Bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen reduziert eine prophylaktische G-CSF-Gabe die Inzidenz neutropenischer Komplikationen unter CTx; eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte in Metaanalysen nicht bewiesen werden (9, 43). Auf der Basis aktueller Studienergebnisse wird die prophylaktische G-CSF-Gabe generell empfohlen, wenn das Risiko einer Infektion oder einer febrilen Neutropenie > 20 % beträgt (Empfehlungsgrad A; L4, L7; › Abb. B.24-1). Außerdem bei folgenden Situationen:
  • Patienten mit Risikofaktoren für infektiöse Komplikationen wie Vorbestrahlung im Beckenbereich oder zusätzlichen Infektionsproblemen.

  • Dosisdichte und/oder dosisintensive Therapie, wenn eine Verbesserung des Überlebens dadurch nachgewiesen ist, auch bei Patienten mit Risiko < 10 % (Empfehlungsgrad A; L4, L7, 14, 51).

  • Patienten > 65 Jahre, die eine Chemotherapie, z. B. (R)-CHOP oder (R)-CHOP-ähnliche Regime, in kurativer Intention erhalten. Durch Senkung der Infektionsrate kann hiermit die Applikation der CTx-Zyklen ohne Verzögerung erreicht werden (Empfehlungsgrad B; L7, 50, 51).

Sekundäre Infektionsprophylaxe
Nach Fieber in der neutropenischen Phase im vorherigen CTx-Zyklus wird der Einsatz von G-CSF in den Folgezyklen empfohlen, falls dies für den Behandlungserfolg entscheidend ist (z. B., wenn Dosisreduktion oder Aufschub aufgrund kurativer Indikation nicht erwünscht). Die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens von Fieber in der Neutropenie kann dadurch vermindert werden (Empfehlungsgrad A; L7; › Abb. B.24-1). Bei palliativem Therapieansatz oder fehlender Prognoseverbesserung durch Dosiserhaltung oder -steigerung ist die Dosisreduktion einer G-CSF-Verabreichung vorzuziehen (L4, L7).
Afebrile Neutropenie
In der afebrilen NeutropenieNeutropenieafebrile wird die prophylaktische G-CSF-Gabe nicht empfohlen, da zwar die Dauer der Neutropenie verkürzt, jedoch keine Verbesserung in Bezug auf die Zahl der wegen febriler Neutropenie und infektiöser Komplikationen hospitalisierten Patienten, die Dauer der Antibiotikatherapie und die Hospitalisierungsdauer erreicht wird (Empfehlungsgrad A; L2, L7).

Therapeutischer Einsatz

Eine interventionelle TherapieG-CSFEinsatztherapeutischer zusätzlich zur antiinfektiösen Therapie ist i. d. R. nicht indiziert. Nur bei Patienten, die einen schweren klinischen Verlauf mit hohem Mortalitätsrisiko entwickeln, kann G-CSF in Kombination mit Antibiotika erwogen werden, z. B. bei verlängerter (> 10 Tage) oder erheblicher Neutropenie (ANC < 100/µl), Pneumonie, invasiver Pilzinfektion, Sepsis oder Multiorganversagen, Alter > 65 Jahre, mit Lymphozytopenie nach Therapie und/oder FN in vorherigen Therapiezyklen (Empfehlungsgrad A; L4, L7, 15). Bei Patienten mit FN, die bereits unter Filgrastim-Therapie stehen, soll diese weitergeführt werden. Patienten, denen zuvor Lipegfilgrastim oder Pegfilgrastim zur Prophylaxe verabreicht wurde, sollen keine weiteren G-CSF erhalten. Hier kann frühestens nach einer verlängerten Neutropenie (> 12–14 Tage) ein Einsatz erwogen werden, da nach diesem Zeitraum keine Pegfilgrastim- bzw. Lipegfilgrastim-Wirkung mehr zu erwarten ist (8). Ohne vorherige G-CSF-Therapie sollte zum therapeutischen Einsatz nur Filgrastim in einer Dosierung von 5 µg/kg KG pro Tag bis zur Post-Nadir-Erholung eingesetzt werden, da Pegfilgrastim, Lipegfilgrastim und Lenograstim nur zur prophylaktischen Anwendung zugelassen sind.

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBSZ)

G-CSF führt Blutstammzellen/-zellpräparate, periphere (PBSZ)Mobilisierungzur mehrfachen Steigerung der Zahl mobilisierbarer Stammzellen (CD34+) im Apherisat (Empfehlungsgrad A; 19) und zur raschen hämatopoetischen Regeneration. Die Stammzellmobilisierung wird nach CTx mit nachfolgender G-CSF-Applikation oder durch die alleinige G-CSF-Stimulation erreicht. Ersteres wird von europäischen Arbeitsgruppen aufgrund der Tumorzell-Eradikation und der höheren CD34+-Mobilisierung favorisiert (Empfehlungsgrad A; 19). Nach der Gabe von 10 µg/kg KG bei allogenen Spendern wird die Leukapherese an Tag 5 begonnen. Nach CTx und G-CSF-Gabe wird in Abhängigkeit vom CTx-Protokoll der Beginn der Leukapherese am 9. bis 15. Tag nach CTx-Gabe angestrebt (Empfehlungsgrad A). Dabei sollten nach Durchschreiten des Leukozytennadirs idealerweise Leukozytenwerte > 5000–10.000/µl und CD34+-Zellen > 10–20/µl erreicht sein (Empfehlungsgrad B; 8, 19, 30, 31).
Zur Verbesserung der Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen in das periphere Blut kann, ergänzend zu G-CSF, PlerixaforPlerixafor (AMD3100, ein CXC-Motiv-Chemokinrezeptor-4-Rezeptorantagonist) eingesetzt werden (30, 31). Hierzu wird G-CSF einmal täglich von Tag 1 bis Tag 4 appliziert und Plerixafor ab Tag 4 zusätzlich bis zur Beendigung der Leukapherese verabreicht (0,24 mg/kg KG [maximale Dosis 40 mg/d] s. c.). Bei autologer Stammzellapherese zeigten Studien, dass der CXCR4-Inhibitor Plerixafor, am 4. oder 5. Tag kombiniert mit G-CSF eingesetzt, den Anstieg von peripheren Stammzellen deutlich erhöhen kann (13, 16, 28, 30, 31, 46, 52). Inwieweit die optimale Dosierung von Plerixafor bestmöglich zur Sammlung autologer bzw. allogener Stammzellen eingesetzt werden kann, ist Gegenstand weiterführender Untersuchungen (30, 31).
Infektionsprophylaxe nach myeloablativer Chemotherapie
Nach myeloablativerInfektionsprophylaxeChemotherapie,myeloablative CTxChemotherapiemyeloablative, Infektionsprophylaxe mit autologer Blutstammzelltransplantation (SZT) führt G-CSF zur beschleunigten Regeneration, zur Verkürzung der Neutropeniephase, zur Verminderung der Infektionstage und des Antibiotikaverbrauchs sowie zu einer verkürzten Hospitalisierungsdauer (L7). Bei Verwendung von 5–20 µg/kg KG zeigte sich zwischen den Dosisgruppen kein Unterschied bzgl. des Anstiegs der Granulozytenwerte, sodass eine höhere G-CSF-Dosis nicht indiziert ist (Empfehlungsgrad A; L4). CSF können nach einer allogenen SZT zur Reduktion der Dauer einer schweren Neutropenie eingesetzt werden, wobei hier die Datenlage widersprüchlich ist, da in einigen Studien bei allogener Stammzelltransplantation G-CSF mit schlechteren klinischen Ergebnissen assoziiert war (Empfehlungsgrad C; L4, L7, 7).

G-CSF und CAR-T-Zell-Therapie

Die Lymphozytendepletion, die vor der Re-Infundierung von CAR-T-ZellenCAR-T-Zellen nötig ist, sowie die Folgen eines Cytokin-Release-Syndroms (CRS) führen zu Zytopenien, die über mehrere Wochen bestehen können. Dennoch sollten während der ersten 3 Wochen nach einer CAR-T-Zell-Infusion oder während eines noch bestehenden CRS keine myeloischen Wachstumsfaktoren verabreicht werden (insbesondere kein GM-CSF), da diese zwar nicht die Inzidenz, jedoch den Schweregrad eines CRS verschlimmern können (12, 24, 44, 49, 53, 61, 63, 65). Vielmehr sollte eine adäquate Infektionsprophylaxe erfolgen. Eine Phase-I-Studie konnte zeigen, dass die Neutralisation von GM-CSF mittels dem Antikörper Lenzilumab einem CRS vorbeugt und die Schwere der Neurotoxizität reduziert, ohne die Funktion der CAR-T-Zellen zu beeinträchtigen. Im Gegenteil, es führte sogar zur Verstärkung ihrer Anti-Tumor-Aktivität (59). Weitere Untersuchungen zur Kombination einer CAR-T-Zell-Therapie mit Lenzilumab sowie zum Einfluss von G-CSF auf ein CRS sind nötig.

Nebenwirkungen

Unter G-CSF treten bei 15–40 % der Patienten Knochen- und Gliederschmerzen auf, die auf peripher wirksame Analgetika ansprechen. Selten sind Kopfschmerzen, Psoriasis, kutane Vaskulitis, allergische Reaktionen, leichte Alopezie und Splenomegalie. Sehr selten (0,01–0,1 %) werden interstitielle Pneumonien beobachtet, die bei maximal raschem Leukozytenanstieg mit Zytokinausschüttung entstehen und zum Atemnotsyndrom (ARDS) führen können (1, 4, 8, 43). Bei Verdacht muss G-CSF sofort abgesetzt werden. Es muss umgehend eine i. v. Steroidtherapie begonnen und negativ bilanziert werden. Eine Antikörperbildung gegen G-CSF ist nicht beschrieben. Bei Bleomycin-haltigen Regimen besteht ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (L4). Unter GM-CSF treten gehäuft Fieber und Myalgien auf (L4, 43).

Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF)

Definition und Basisinformation

Viele Tumorpatienten entwickeln eine Anämie, deren Häufigkeit und Schweregrad von Tumortyp, Tumorstadium und Intensität der Tumortherapie abhängen. Die rasche Korrektur einer CTx-induzierten Anämie kann durch Erythrozytentransfusionen erfolgen.
ESF FaktorenErythropoese-stimulierendestimulieren Wachstum und Differenzierung von Vorläuferzellen und bewirken einen dosisabhängigen Anstieg der Erythrozyten, des Hämatokrits und der Hb-Konzentration. Verfügbar sind:
  • Rekombinantes humanes Erythropoetin (rHu-EPO): Erythropoetin, rekombinantes humanes (rHu-EPO)Das gentechnologisch gewonnene EpoetinEpoetin ist bzgl. der Aminosäuren identisch mit dem endogenen humanen, aus Urin isolierten Erythropoetin. Es gibt verschiedene rekombinante Varianten, die Unterschiede im jeweiligen Glykosylierungsmuster aufweisen. Hauptsächlich sind Epoetin-α und Epoetin-β verfügbar und zugelassen. Auch wirkungsgleiche Biosimilars sind erhältlich, die sich teilweise in zugelassener Indikation, Applikationsart und Dosierung unterscheiden können, was beim therapeutischen Einsatz zu beachten ist (L6, 5, 34, 62).

  • Darbepoetin-αDarbepoetin-α: Besitzt mit insgesamt fünf stickstoffgebundenen Kohlenhydratketten im Vergleich zu rHu-EPO mit drei gleichartigen Ketten eine längere Halbwertszeit und In-vivo-Aktivität.

Anämiebehandlung bei Tumorpatienten

Die ESF-Anwendung Anämiebehandlung, Tumorpatientenkann bei erwachsenen Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen ausschließlich bei symptomatischer, chemotherapieinduzierter Anämie (Hb-Wert ≤ 10 g/dl) indiziert sein. Ziel der ESF-Gabe bei Tumorpatienten ist ein verringerter Bedarf für Bluttransfusionen sowie die Verbesserung der Anämiesymptome. Beim myelodysplastischem Syndrom (MDS) sind ESF zur Behandlung der Anämie nicht zugelassen. Verschiedene Studien zeigen jedoch, dass Anämien besonders bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten durch EPO erfolgreich korrigiert werden können. Auch die Kombination von EPO und G-CSF kann ein hämatologisches Ansprechen induzieren (33, 48, 57).

Aktuelle Empfehlungen bei onkologischen Patienten

Entscheidend für den sicheren Einsatz von ESF ist, dass Hb-Werte auf maximal 12 g/dl angehoben werden (Empfehlungsgrad A; L1). ESF sollte nicht prophylaktisch appliziert werden, wenn zu Beginn einer Therapie normale Hb-Werte vorliegen. Bei Tumorpatienten mit kurativem Behandlungsansatz sollten zunächst Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden. Der endogene EPO-Spiegel vor EPO-Therapie ist kein Indikator für das Therapieansprechen; Ausnahme sind MDS-Patienten (34, 58).
Die empfohlene Anfangsdosis für Epoetin-α ist 40.000 IE s. c. absolut oder 450 IE/kg KG s. c. pro Woche; diese kann als einmalige Injektion oder in Teildosen 3 ×/Woche erfolgen. Für Darbepoetin-α beträgt die Anfangsdosis 500 µg absolut s. c. alle 3 Wochen, alternativ 2,25 µg/kg KG s. c. einmal wöchentlich (› Tab. B.24-4, L4, L6). Eine Dosiserhöhung bei initial inadäquatem Ansprechen ist gemäß den Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network sowie der American Society of Clinical Oncology bzw. American Society of Hematology möglich (L4, L6, 40). Eine Dosisreduktion um 25–40 % ist angezeigt, sobald unter ESF-Therapie Hb-Werte erreicht werden, die eine Transfusion verhindern, bzw. bei zu raschem Hb-Anstieg (> 1 g/dl in 2 Wochen; L6, › Tab. B.24-4). Prinzipiell sollte die ESF-Gabe patientenindividuell in der niedrigsten Dosierung, die eine Transfusion verhindert, erfolgen (L6). Da bei s. c. Gabe ESF langsamer aus dem Plasma eliminiert wird, ist diese effektiver und einer i. v. Gabe vorzuziehen (27). Das Blutbild ist während der Therapie engmaschig zu kontrollieren (Empfehlungsgrad A; L1). ESF sollten spätestens 6–8 Wochen nach Beendigung der CTx abgesetzt werden, auch bei unzureichendem Ansprechen. Der Einsatz von ESF bei CTx-Substanzen und Erkrankungen, die ebenso mit einem erhöhten Thromboembolierisiko vergesellschaftet sind, sollte mit Vorsicht erfolgen (Empfehlungsgrad A; L1, L6).

ESF-Sicherheit

Durch die ESF-Behandlung können die Anzahl der Erythrozytentransfusionen und die damit zusammenhängenden Komplikationen reduziert werden (L6, 3, 11, 62, 66). Allerdings wurde unter ESF-Therapie eine erhöhte Inzidenz für thromboembolische Komplikationen festgestellt, und es gibt zudem Hinweise für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei bestimmten Tumorpatienten (41). Deshalb sollte der ESF-Einsatz in Abhängigkeit von Tumorart und -stadium, Symptomen sowie Komorbiditäten (z. B. Risikofaktoren für Thrombosen) für jeden Patienten sorgsam geprüft werden. Insgesamt geht der Trend zu einem zurückhaltenden Einsatz bei Tumorpatienten, insbesondere, wenn die Tumorerkrankung mit kurativer Absicht behandelt wird. Da ESF Nebenwirkungen (NW) induzieren können, sind zukünftig Studienanstrengungen nötig, die die Mechanismen dieser NW klären und evaluieren, bei welchen Patienten diese besonders auftreten. Studien zeigen, dass die Leitlinien- und FDA-Empfehlungen auch unter dem Gesichtspunkt des erhöhten kardiovaskulären Risikos bedacht werden sollten und ESF noch zu hoch dosiert eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

Bei den oben angegebenen Dosierungen können Übelkeit, grippeartige Symptome und Blutdruckerhöhungen auftreten. Eine unter ESF-Behandlung auftretende Erythroblastopenie, auch als Pure Red Cell Aplasia (PRCA) bezeichnet, ist sehr selten. PRCA wurde insbesondere bei Patienten mit renal bedingter Anämie beobachtet und lässt sich vermutlich mit dem Herstellungsverfahren in Zusammenhang bringen (40). Eine Literaturanalyse aus 17 Epoetin-Studien zur Lebensqualität zeigte, dass die Therapie mit ESF mit Anhebung der Hb-Spiegel nicht zur Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz führt, sodass auch geringere Hb-Zielwerte (< 12 g/dl) bei diesen Patienten ausreichend sind (17).

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten: Romiplostim und Eltrombopag

Definition und Basisinformation

Bei derTPO-Mimetika/-RezeptoragonistenThrombopoetin-Rezeptoragonisten RomiplostimEltrombopagImmunthrombozytopenie (ITP) handelt es sich um eine heterogene Autoimmunkrankheit, die durch die immunologische Zerstörung intakter Thrombozyten charakterisiert ist und mit Blutungen von Haut bzw. Schleimhaut einhergehen kann. Während die sekundäre ITP durch virale Infektionen (Hepatitis C, HIV), Autoimmunerkrankungen und bestimmte Arzneimittel verursacht wird, stellt die primäre ITP eine Ausschlussdiagnose – basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, großem Blutbild und peripherem Blutausstrich – dar. Die primäre ITP ist eine erworbene Erkrankung, gekennzeichnet durch eine isolierte Thrombozytopenie mit einer wiederholten peripheren Thrombozytenzahl < 100.000/µl, die ohne kausal begründete Ursache auftritt (L5). Mit einer Inzidenz von 0,2–0,4 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr und einer Prävalenz von ca. zwei chronischen ITP-Patienten pro 10.000 Einwohnern gilt die ITP als seltene Erkrankung (L3). Die beiden Thrombopoetin-Mimetika Romiplostim und Eltrombopag sind zur Behandlung der ITP zugelassen. Weitere Indikationen für Eltrombopag sind Thrombozytopenie bei Hepatitis-C-Virus-Infektion, wenn eine Interferon-Therapie durch Thrombozytopenie verhindert oder die Therapieaufrechterhaltung limitiert ist (hepatologisches Konsil), sowie eine erworbene schwere aplastische Anämie, die therapierefraktär oder stark vorbehandelt und für eine SZT nicht geeignet ist (6, 10, 18, 26).
ThrombopoetinThrombopoetin (TPO) (TPO) ist ein Glykoprotein, das vorwiegend in den Leberparenchymzellen gebildet wird und über Bindung an den TPO-Rezeptor Differenzierung und Proliferation von Megakaryozyten steuert und gleichzeitig die physiologische Thrombopoese stimuliert (6, 35).
Romiplostim, ein Fc-Fusionsprotein, das als Agonist am TPO-Rezeptor wirkt, wird als wöchentliche subkutane Gabe verabreicht. Die Dosis zur Therapieeinleitung beträgt 1 µg/kg KG, daraufhin erfolgt eine Dosisanpassung in 1-µg/kg-KG-Schritten in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl (maximale Dosis: 10 µg/kg KG s. c. pro Woche). Bei Therapieeinleitung sollte die Thrombozytenzahl wöchentlich gemessen werden, bis die Werte über 4 Wochen so stabil sind, dass keine Dosisanpassung mehr erforderlich ist. Danach ist eine monatliche Messung ausreichend (25). Therapieziel bei ITP-Patienten ist das Erreichen von Thrombozytenwerten ≥ 50.000/µl (6, 36, 55).
Eltrombopag bindet an die transmembrane Domäne des TPO-Rezeptors und aktiviert auf diese Weise eine Signalkaskade, die zu erhöhter Thrombozytenproduktion führt (6, 26, 56). Eltrombopag wird als tägliche orale Gabe bei ITP mit einer Anfangsdosis von 50 mg (bei Patienten ostasiatischer Abstammung: 25 mg) verabreicht. Die Dosisanpassung erfolgt in Abhängigkeit der Thrombozytenzahl bis zu einer Maximaldosis von 75 mg/d (18). Die Thrombozytenzahl sollte bis zur Stabilisierung wöchentlich und danach monatlich kontrolliert werden, analog dem Vorgehen unter Romiplostim.

ITP-Behandlung und Stellenwert der TPO-Rezeptoragonisten

In der Praxis ImmunthrombozytopenieThrombopoetin-Rezeptoragonistenliegt der Grenzwert für eine Therapieeinleitung bei neu diagnostizierter ITP und Abwägung individueller Risikofaktoren (z. B. Alter > 60 Jahre) bei einer Thrombozytenzahl < 20.000–30.000/µl (Empfehlungsgrad B; L3, L5). Als Erstlinientherapie kommen Steroide (Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason) zum Einsatz, bei starker Blutung auch in Kombination mit i. v. Immunglobulinen (IVIg) und ggf. Thrombozytenkonzentraten (L3). Durch Splenektomie wird die höchste Rate an dauerhaften kompletten Remissionen erzielt. Diese sollte aber wegen möglicher Spontanremission bis 12 Monate nach Diagnosestellung, außer bei bedrohlichen Blutungen, verschoben werden (L3, L5). Stellt eine Splenektomie keine Option dar, können als weitere Zweitlinientherapie Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten gegeben werden. Hierbei sollte auch die Präferenz des Patienten (pro/kontra OP, pro/kontra Langzeitmedikation) berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad B; L3, L5). Als Drittlinientherapie ist Rituximab sowohl vor als auch nach Splenektomie wirksam, obgleich es nicht zur Behandlung der ITP zugelassen ist (Empfehlungsgrad B; L5, L3, 45, 47).

Nebenwirkungen, Monitoring und Warnhinweise

Zu den häufigsten bzw. herausragenden Nebenwirkungen gehören Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Durchfall, Schwindel, Schlafstörungen, Leberfunktionsstörungen, thromboembolische Ereignisse und erhöhtes Retikulin im Knochenmark (18, 36, 55, 56). Der Thrombopoetin-Rezeptor wird auf Zellen der myeloischen Reihe exprimiert. Die Stimulation bestehender maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems ist, wie generell bei Wachstumsfaktoren, nicht auszuschließen (60). Daher wird vor einer Anwendung der TPO-Mimetika bei anderen Erkrankungen, die mit einer Thrombozytopenie einhergehen (z. B. MDS wegen Progressionsrisiko zur AML) gewarnt (55). Aufgrund einer Rebound-Thrombozytopenie und eines erhöhten Blutungsrisikos wird nach Beendigung der Therapie eine wöchentliche Überwachung der Thrombozytenzahl während der ersten 4 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist bei einer Therapie mit TPO-Mimetika besondere Vorsicht geboten. Bei Romiplostim kamen thrombotische Ereignisse in den Studien bei 6,5 % der Patienten vor, unabhängig von den Thrombozytenzahlen (36). Wegen seltener Fälle einer Retikulin-Bildung im Knochenmark und dem Risiko einer Knochenmarkfibrose werden Untersuchungen auf morphologische Zellabnormalitäten mittels peripherem Blutausstrich und großem Blutbild (und ggf. Knochenmarkpunktion) empfohlen (18, 55). Unter Eltrombopag-Therapie sollte die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin) überwacht werden (56).

Einflüsse der Mikroumgebung auf hämatopoetische Stammzellen

In den letzten Jahren haben sich Wissenschaftler zunehmend nicht nur mit dem Einfluss von Wachstumsfaktoren selbst auf Stammzellen beschäftigt, sondern auch mit der Rolle der Mikroumgebung in der Knochenmarknische bei der Entwicklung von Stammzellen. In der Nische gibt es Stammzellen sowohl im Ruhezustand als auch aktive Zellen, die sich im Zustand der Differenzierung zu Blutzellen befinden. Der Aktivitätszustand kann von unterschiedlichen Faktoren beeinflusst werden (z. B. CXCL12, Ang-1, FGF, TPO und G-CSF). Der gleiche Faktor kann unterschiedliche Vorgänge in der Zelle anstoßen, je nachdem, von welcher Zelle er an welchem Ort in der Knochenmarknische sekretiert wird. So spielt z. B. CXCL12 eine Rolle bei der Erhaltung des Ruhezustands von Stammzellen, wenn es von Knochenmark-Stromazellen in der Nähe von Arteriolen ausgeschüttet wird, trägt aber zur Mobilisation der Stammzellen bei, wenn es nahe eines Sinusoids ausgeschüttet wird. Alle Komponenten in der Nische interagieren auf sehr komplexe Weise, um die Homöostase der Stammzellen aufrecht zu erhalten. Einige Studien haben sich bereits mit der Mikroumgebung von hämatopoetischen Stammzellen beschäftigt, dennoch bleiben noch viele Vorgänge im Unklaren. Weitere umfangreiche Studien zum Verständnis der Regulation zwischen Stammzellen und Wachstumsfaktoren in der Knochenmarknische könnten wertvoll für den Therapieerfolg von Patienten mit Erkrankungen des hämatopoetischen Systems sein (20, 38, 42, 64, 67).

Autorenadressen

Prof. Dr. Monika Engelhardt
Universitätsklinikum Freiburg + Medizinische Fakultät Freiburg
Klinik für Innere Medizin I,
Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITZ)
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Stefanie Ajayi
Universitätsklinikum Freiburg + Medizinische Fakultät Freiburg
Klinik für Innere Medizin I,
Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITZ)
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Amelie Rösner
Universitätsklinikum Freiburg + Medizinische Fakultät Freiburg
Klinik für Innere Medizin I,
Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITZ)
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Dr. Heike Reinhardt
Universitätsklinikum Freiburg + Medizinische Fakultät Freiburg
Klinik für Innere Medizin I,
Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITZ)
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. Ralph Wäsch
Universitätsklinikum Freiburg + Medizinische Fakultät Freiburg
Klinik für Innere Medizin I,
Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITZ)
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
1 Dieser Beitrag ist eine Überarbeitung der letzten Fassung von 2017, die von Monika Engelhardt, Heike Reinhardt und Anke Spoo erstellt wurde

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