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10.1016/BB09a-9783437229640.10001-8

B09a-9783437229640

Chronische lymphatische Leukämie

Petra Langerbeins (DGHO), Köln

Clemens-Martin Wendtner (DGHO, DGIM, ESH, ASH), München

Einleitung

Die chronische lymphatische LeukämieLeukämiechronische lymphatische (CLL)CLL (chronische lymphatische Leukämie) (CLL) ist mit einer Inzidenz von 4,2 pro 100.000 Einwohner die häufigste Leukämie der westlichen Welt. Der Verlauf ist stadienhaft, die Prognose fällt individuell sehr unterschiedlich aus.
Durch die Entschlüsselung des B-Zell-Rezeptors der CLL-Zelle konnten viele neue, zielgerichtete Therapien entwickelt werden. Aktuelle klinische Daten unterstreichen die gute Wirksamkeit der neuen Substanzen sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Rezidivtherapie, sodass die Chemoimmuntherapie faktisch kaum noch eingesetzt wird.

Diagnostik

Die meisten CLL-Patienten werden im frühen, asymptomatischen Stadium ohne Therapieindikation diagnostiziert. Der International Prognostic Score for Early asymptomatic patients (IPS-E; 1) errechnet die Zeit bis zur ersten Therapie (TTFT) anhand von drei Faktoren: unmutierter IGHV-Status, absolute Lymphozytenzahl > 5 Gpt/L und palpable Lymphadenopathie. Der IPS-E ist die Summe der Ko-Variablen (jeweils 1 Punkt) und ergibt ein kumulatives 5-Jahres-TTFT-Risiko von 8,4 %, 28,4 % bzw. 61,2 % bei Patienten mit niedrigem (0 Punkte), mittlerem (1 Punkt) und hohem Risiko (2–3 Punkte).
Affektionen des TP53-Gens (TP53-Mutation und/oder 17p-Deletion) sind auch im Kontext neuer Substanzen wichtigste prädiktive Marker. Mithilfe neuer Sequenzierungsmethoden (NGS = Next Generation Sequencing) ist es inzwischen möglich, auch subklonale TP53-Mutationen (< 15 % Allelfrequenz) zuverlässig zu detektieren. Aktuelle Untersuchungen bestätigen, dass sowohl subklonale als auch klonale TP53-Mutationen das Überleben beeinflussen, das deutlich kürzer ist als bei Patienten ohne TP53-Mutation (2).
Ein komplexer Karyotyp, definiert als ≥ 3 zytogenetische Aberrationen, ist prognostisch für das Überleben von Patienten, die mit Ibrutinib oder Venetoclax behandelt werden. Eine höhere Anzahl an Aberrationen (≥ 5) ist mit einem noch schlechteren Überleben assoziiert (3).
Vor Einleitung einer Therapie werden folgende Untersuchungen zur Charakterisierung des Risikoprofils empfohlen:
  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

  • TP53-Mutationsanalyse

  • IGHV-Mutationsstatus

  • Karyotypisierung

Eine Risikoabschätzung unter Berücksichtigung der wichtigsten klinischen und molekulargenetischen Prognoseparameter ist der CLL international prognostic index (CLL-IPI; 4): TP53-Status, IGHV-Mutationsstatus, β2-Mikroglobulin im Serum, Stadium (Binet A/Rai 0 vs. Binet B-C/Rai I–IV) und das Alter (≤ 65 vs. > 65 Jahre) bilden vier prognostische Gruppen mit signifikant unterschiedlichen Gesamtüberleben.

Therapie

Generelle Aspekte vor Therapieeinleitung
Bei Patienten mit asymptomatischer CLL im Stadium Binet A oder B ist die Beobachtung (watch & wait) der derzeitige Standard, da bisher noch kein Überlebensvorteil durch eine vorzeitig eingeleitete Therapie demonstriert werden konnte. In der CLL12-Studie wurde plazebokontrolliert die vorzeitige Therapie mit Ibrutinib untersucht (5). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten erreichte die Studie ihren primären Endpunkt durch eine signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens in der Ibrutinib-Gruppe. Die Ergebnisse rechtfertigen jedoch keine Änderung des derzeitigen Standards, da noch keine Überlebensanalyse durchgeführt wurde (bei bisher zu wenig dokumentierten Todesfällen).
Empfehlungen zur Erstlinientherapie
Ibrutinib
IbrutinibIbrutinib ist seit 2014 in Europa zur Behandlung der CLL zugelassen und verfügt daher über die meisten Langzeitdaten. In mehreren randomisierten Phase-III-Studien (RESONATE-2, ALLIANCE, iLLUMINATE, E1912) war Ibrutinib einer Standard-Chemoimmuntherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen (6–9). Bei fitten Patienten zeigte sich sogar ein Überlebensvorteil für Ibrutinib verglichen zu FCR. In Subgruppenanalysen zeigte sich für Patienten mit mutiertem IGHV-Status kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Ibrutinib-basierter Therapie und einer Standard-Chemoimmuntherapie. Daher kann bei dieser Patientengruppe eine Chemoimmuntherapie weiterhin diskutiert werden (FCR, BR, CLB-Obinutuzumab). In den Zulassungsstudien führte die Hinzunahme von Anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Obinutuzumab) zu keinem längeren PFS.
E1912 ist eine randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Ibrutinib plus sechs Zyklen Rituximab (IR) mit sechs Zyklen Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) bei unbehandelten jüngeren Patienten mit CLL. In einer aktuellen Analyse zur minimalen Resterkrankung (MRD) zeigt sich, dass Patienten mit nachweisbarer MRD im IR-Arm (> 90 % der Patienten) kein signifikant schlechteres PFS hatten als Patienten mit MRD-Negativität (10).
Bei mit Ibrutinib behandelten Patienten ist deshalb die minimale Resterkrankung (MRD) kein geeigneter Surrogatparameter für das PFS. Auch MRD-positive Patienten haben eine exzellente Krankheitskontrolle.
In einer aktuellen Analyse wurden 27 Hochrisiko-CLL-Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, die in einer klinischen Phase-II-Studie mit Ibrutinib allein oder in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, untersucht (11). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten wurden das mediane PFS und Gesamtüberleben nicht erreicht, das geschätzte 6-Jahres-PFS und -OS lag bei 60 % bzw. 79 %.
Zu Ibrutinib liegen die meisten und längsten klinischen Daten vor. Aktuelle Langzeitanalysen zeigen dauerhafte Remission bei Hochrisikopatienten mit TP53-Aberration. In der Therapieauswahl für Patienten mit TP53-Aberration ist Ibrutinib deshalb der bevorzugte BTK-Inhibitor.
Acalabrutinib
Seit November 2020 ist AcalabrutinibAcalabrutinib für die Erstlinien- und Rezidivtherapie zugelassen. Die Zulassung durch die Europäische Kommission basiert auf den positiven Ergebnissen zweier klinischer Phase-III-Studien: ELEVATE-TN bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und ASCEND bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL (12, 13).
Acalabrutinib ist ein hochselektiver, kovalenter BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der bereits in In-vitro-Tests eine geringere Off-Target-Aktivität als Ibrutinib gezeigt hat und deshalb ein anderes Nebenwirkungsspektrum als Ibrutinib zeigen könnte. Acalabrutinib hat nur geringe oder keine Interaktionen mit EGFR (Hautausschlag, Diarrhöen), ITK (NK-Zell-Funktion) oder TEC (Thrombozytenaggregation, Blutung).
In der ELEVATE-TN-Studie (12) wurde bei Patienten ≥ 65 Jahren bzw. < 65 Jahren mit koexistierenden Erkrankungen (CIRS-Score > 6, Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) in einer 1:1:1-Randomisierung Acalabrutinib versus Acalabrutinib plus Obinutuzumab versus Chlorambucil-Obinutuzumab getestet. Das PFS war mit 22,6 Monaten deutlich verkürzt in der Chlorambucil-Obinutuzumab-Behandlungsgruppe und noch nicht erreicht in beiden Acalabrutinib-Gruppen. Basierend auf diesen Daten wurde Acalabrutinib im Jahr 2020 für die Erstlinientherapie der CLL zugelassen.
Da sich in einer monozentrischen Phase-I/II-Studie (ACE-CL-001) verbesserte BTK-Talspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung von 100 mg Acalabrutinib verglichen zu 200 mg einmalig zeigten (14), wird Acalabrutinib zweimal täglich verabreicht (2 × 100 mg/d).
Venetoclax plus Obinutuzumab
Die Überexpression von BCL-2 bei der CLL ist mit der Resistenz der CLL-Zellen gegenüber spontaner oder durch Chemotherapie induzierter Apoptose verbunden. BCL-2 bietet sich als Zielstruktur für die Therapie der CLL an, da es typischerweise überexprimiert wird. VenetoclaxVenetoclax ist ein oral verfügbares BH3-Mimetikum und inhibiert BCL-2 bei niedrigsten Konzentrationen (Ki < 0,10 nM), hat jedoch eine wesentlich geringere Affinität für BCL-xL (Ki = 48 nM) und induziert deshalb weniger Thrombozytopenien.
Die Zulassung der Kombination aus Venetoclax mit Obinuzuzmab im Jahr 2020 als Erstlinientherapie der CLL basiert auf den Ergebnissen der randomisierten CLL14-Studie, die bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen eine auf 12 Zyklen begrenzte Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab gegenüber Chlorambucil-Obinutuzumab untersucht hat (15). Im Venetoclax-Arm konnte eine hohe Rate an MRD-Negativität und eine signifikante Verlängerung des PFS gezeigt werden. Dies führte zur Zulassung der Kombinationstherapie für alle Patienten mit CLL, unabhängig vom Alter oder von Komorbiditäten.
In einer aktuellen Analyse zeigt sich, dass die mediane MRD-Verdopplungszeit im Venetoclax-Obinutuzumab-Arm deutlich länger ist (16). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,4 Monaten wurde zudem im Venetoclax-Obinutuzumab-Arm eine anhaltende signifikante Verbesserung des PFS beobachtet (Median nicht erreicht vs. 36,4 Monate im Chlorambucil-Obinutuzumab-Arm; Hazard Ratio 0,33; 95 % CI 0,25–0,45; p < 0.0001). Beim Überleben wurde weiterhin kein Unterschied zwischen beiden Therapiearmen festgestellt (Hazard Ratio 0,85; 95 % CI 0,54–1,35; p = 0.49).
Mit der Kombinationstherapie Venetoclax plus Obinutuzumab steht somit eine zeitlich begrenzte, zielgerichtete Therapie zur Verfügung, die auch nach Therapieende ein anhaltendes PFS zeigt.
Empfehlungen zur Rezidivtherapie
Im Rezidiv kommen fast ausschließlich zielgerichtete Substanzen zum Einsatz. Eine Chemoimmuntherapie sollte nur in Einzelfällen bei Patienten mit mutierten IGHV-Status (ohne TP53-Aberration) im Spätrezidiv in Erwägung gezogen werden.
Venetoclax plus Rituximab
Seit 2018 ist die Kombinationstherapie VenetoclaxVenetoclax plus Rituximab (VenR) im Rezidiv in der EU zugelassen. Die Zulassung beruht auf der Phase-III-MURANO-Studie, die einen signifikanten Vorteil für VenR gegenüber der bisherigen Standardtherapie BR (Bendamustin/Rituximab) gezeigt hat (9). Auch mit einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren zeigt sich ein signifikanter Vorteil in Hinblick auf das PFS und Gesamtüberleben für den VenR-Arm (4-Jahres-PFS 57,3 % und 4-Jahres-OS 85,3 %; 17). MRD-Negativität am Ende der 24-monatigen Therapie war mit einem besseren PFS assoziiert. Patienten im VenR-Arm, die Ibrutinib als erste Therapie nach Progress erhielten (n = 12), hatten eine Ansprechrate von 100 % (10 von 10 auswertbaren Patienten), Patienten, die anschließend mit einer Venetoclax-basierten Therapie behandelt wurden (n = 14), hatten eine Ansprechrate von 55 % (sechs von 11 auswertbaren Patienten).
Mit der Zulassung der Kombinationstherapie von Venetoclax plus Rituximab ist eine zeitlich begrenzte Rezidivtherapie verfügbar. Die Follow-up-Daten der MURANO-Studie zeigen anhaltende MRD-negative Remissionen auch nach Beendigung der Therapie.
Zu beachten ist unbedingt das Risiko eines Tumorlysesyndroms, das für jedem Patienten individuell eingeschätzt und adäquat prophylaktisch behandelt werden muss. Hierzu gehört für Hochrisikopatienten auch die stationäre Überwachung.
In einer Phase-Ib-Studie wurde die kontinuierliche gegenüber der zeitlich begrenzten Venetoclax-Rituximab-Therapie bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten ausgewertet (18). Die Patienten erhielten täglich Venetoclax (200–600 mg) und Rituximab über 6 Monate und anschließend eine Venetoclax-Monotherapie. Patienten mit komplettem Ansprechen oder MRD-Negativität (n = 33) durften, mussten aber nicht die Therapie absetzen; sie konnten auch in der Studie verbleiben und bei Fortschreiten der Erkrankung mit VenR weiterbehandelt werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,3 Jahre.
Insgesamt blieben 14 Patienten unter Venetoclax-Monotherapie (kontinuierliche Therapie), 19 beendeten die Venetoclax-Therapie nach einem Median von 1,4 Jahren. Das geschätzte 5-Jahres-PFS war bei kontinuierlicher oder zeitlich begrenzter Therapie (71 vs. 79 %) ähnlich. Bei sechs von 19 Patienten in der zeitlich begrenzten Gruppe kam es zu einem Progress > 2 Jahren nach Therapieende. Vier Patienten wurden erneut behandelt, drei davon hatten ein Ansprechen.
Der Vergleich von Venetoclax plus Rituximab als zeitlich begrenztes versus kontinuierliches Schema zeigt, dass bei der zeitlich begrenzten Therapie ein langanhaltendes Ansprechen erzielt wird. Im Falle eines späten Rezidivs (> 2 Jahre) kann eine Re-Therapie mit Venetoclax plus Rituximab erfolgen.
Ibrutinib
Die Zulassung von Ibrutinib im Rezidiv beruht auf der PCYC-1112-CA-Studie (Ofatumumab versus Ibrutinib; 19) und der HELIOS-Studie (Bendamustin plus Rituximab ± Ibrutinib; 20). Bei vergleichbarer Wirksamkeit der Ibrutinib-basierten Therapie beider Studien wird die Hinzunahme von Bendamustin plus Rituximab nicht empfohlen.
Acalabrutinib
ELEVATE RR ist die erste randomisierte Phase-III-Studie, die zwei BTK-Inhibitoren (Acalabrutinib vs. Ibrutinib) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL und 11q- oder 17p-Deletion miteinander vergleicht (21). In dieser Nicht-Unterlegenheitsstudie war der primäre Endpunkt das PFS. Die sekundären Endpunkte waren Vorhofflimmern, schwere Infektionen, Richter-Transformation und Gesamtüberleben. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 40,9 Monaten zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit von Acalabrutinib (n = 268) zu Ibrutinib (n = 265) mit einem PFS von 38,4 Monaten in beiden Therapiearmen (HR 1,0; 95 % CI 0,79–1,27). Unter Acalabrutinib trat signifikant seltener Vorhofflimmern auf (9,4 % vs. 16,0 %; p = 0.02). Die Rate an schweren Infektionen und Richter-Transformationen war in den Therapiearmen vergleichbar. Mit 63 (23,5 %) Todesfällen im Acalabrutinib-Arm und 73 (27,5 %) Todesfällen im Ibrutinib-Arm war das mediane Überleben noch nicht erreicht. Unter Acalabrutinib traten seltener als unter Ibrutinib kardiale Ereignisse (24,1 % vs. 30 %), Blutungsereignisse (38 % vs. 51,3 %), Hypertonie (9,4 % vs. 23,2 %), Infektionen (78,2 % vs. 81.4 %) und Sekundärmalignome auf (9,0 % vs. 7,6 %). Nebenwirkungen führten bei 14,7 % der Patienten unter Acalabrutinib und bei 21,3 % der Patienten unter Ibrutinib zum Abbruch der Behandlung.
Mit der primären Endpunktanalyse der ELEVATE-Studie bestätigt sich nun, dass Acalabrutinib auch bei Hochrisikopatienten mit CLL wirksam ist und verglichen zu Ibrutinib eine bessere Verträglichkeit hat. Die Inzidenz von Vorhofflimmern, als sekundären Endpunkt, war signifikant niedriger. Auch die Rate an kardialen Ereignissen, Blutungsereignissen, Hypertonie und Infektionen war niedriger in der Acalabrutinib-Gruppe.
Neben der geringeren Toxizität führte Acalabrutinib zudem seltener zu vorzeitigen Therapieabbrüchen. Bisher zeigt sich hierdurch kein Unterschied im Gesamtüberleben; die Anzahl der Todesfälle ist jedoch niedriger in der Acalabrutinib-Gruppe. Mit längerer Nachbeobachtung wird sich zeigen, ob die verbesserte Verträglichkeit mit erhöhter Compliance einen Einfluss auf das Überleben hat.
Eine Phase-II-Studie mit Acalabrutinib wurde bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL durchgeführt, die Ibrutinib nicht vertragen hatten und eine anhaltende Krankheitsaktivität aufwiesen (22). Intoleranz wurde definiert als Absetzen von Ibrutinib aufgrund anhaltender unerwünschter Ereignisse Grad 3/4 oder anhaltende unerwünschte Ereignisse Grad 2 trotz Dosisänderung/Unterbrechung. Bei insgesamt 60 Patienten betrug das Gesamtansprechen 73 %, drei Patienten (5 %) erreichten eine komplette Remission. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten lag das geschätzte 24-Monats-PFS und -Überleben bei 72 % bzw. 81 %. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Acalabrutinib waren Durchfall (53 %), Kopfschmerzen (42 %), Prellungen (40 %), Schwindel (33 %), Infektionen der oberen Atemwege (33 %) und Husten (30 %). Die häufigsten Gründe für das Absetzen von Acalabrutinib waren Progress (23 %) und Nebenwirkungen (17 %). Bei 94 % der Patienten waren zum Therapiestart keine BTK- und/oder PLCG2-Mutationen nachweisbar.
Acalabrutinib kann bei Ibrutinib-Unverträglichkeit eingesetzt werden und führt zu einem anhaltenden Therapieansprechen.
Kardiovaskuläre Toxizität von BTK-Inhibitoren
Kardiovaskuläre Toxizitäten des BTK-Inhibitors Ibrutinib sind mittlerweile sehr gründlich in der plazebokontrollierten CLL12-Studie untersucht worden: Herzrhythmusstörungen traten bei 21,5 % der Patienten (Grad ≥ 3 bei 8,2 %) auf. Davon war am häufigsten das Vorhofflimmern mit 12 % (Grad ≥ 3 bei 6,3 %). Blutungsereignisse traten bei 33,5 % (Grad ≥ 3 bei 3,8 %) der mit Ibrutinib behandelten Patienten auf. Eine integrierte, retrospektive Analyse von 15 Ibrutinib-Studien zeigte, dass die Verwendung von Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern das Risiko für schwere Blutungen erhöht (23).
Eine gepoolte Analyse von vier klinischen Studien untersuchte bei 762 CLL-Patienten die Kardiotoxizität von Acalabrutinib (24). Kardiale Nebenwirkungen wurden bei 17 % (Grad ≥ 3 bei 5 %) gemeldet und führten bei 1 % zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten trat Vorhofflimmern/-flattern (5 %), Palpitationen (3 %) und Tachykardien (2 %) auf.

Fazit für die Praxis

Die Standardtherapie der CLL im Jahr 2022 besteht fast ausschließlich aus zielgerichteten Therapien. Die Chemoimmuntherapie ist nur in Ausnahmen eine mögliche Therapieoption. Die Unterscheidung zwischen fitten und nur eingeschränkt fitten Patienten ist zunehmend unwichtiger, da das Nebenwirkungsprofil der neuen zielgerichteten Therapeutika nicht so stark von der Fitness der Patienten abhängt, wie dies bei konventioneller genotoxischer Chemotherapie der Fall war. Vielmehr geht es bei der Wahl der Therapie heute um spezifische Komorbiditäten und antizipierte Nebenwirkungen/Wechselwirkungen. Mit Zulassung von Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren stehen jetzt Substanzen mit weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen zur Auswahl.

Autorenadressen

Dr. med. Petra Langerbeins
Universitätsklinik
Klinik I für Innere Medizin
CIO – Center für Integrierte Onkologie Aachen, Bonn, Köln, Düsseldorf
Deutsche CLL Studiengruppe
Kerpener Straße 62
50924 Köln
Prof. Dr. med. Clemens-Martin Wendtner
Klinik für Hämatologie, Onkologie,
Immunologie, Palliativmedizin,
Infektiologie und Tropenmedizin
München Klinik Schwabing
Ludwig-Maximilians-Universität München
Kölner Platz 1
80804 München

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