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Mehr InformationenBH07-9783437228797.10001-8
10.1016/BH07-9783437228797.10001-8
H07-9783437228797
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Systematik der Störungen der HodenfunktionHodenfunktionStörungen basierend auf der Lokalisation ihrer UrsacheKallmann-SyndromPrader-Labhart-Willi-SyndromGnRH-Sekretionsstörung, sekundäreHypopituitarismus, HypogonadismusPasqualini-SyndromAnorchieSertoli-Cell-Only-SyndromSpermatogenesearrestGlobozoospermieSyndrom(e)der immotilen ZilienDisorders of sex development (DSD)Klinefelter-Syndrom, HypogonadismusGonadendysgenesieOviduktpersistenzLeydig-Zell-HypoplasieAndrogen-Insensitivität, kompletteReifenstein-Syndrom (PAIS)HypospadieEjakulationsstörungen, HypogonadismusGynäkomastieHypogonadismusCBAVD (congenital bilateral aplasie of the vas deferens), HypogonadismusComplete Androgen Insensitivity Syndrome (CAIS)DSD (Disorders of sex development)DysfunktionerektileHypogonadismusEntwicklungsverzögerung, konstitutionelleHodentumorenHypogonadismusHyperprolaktinämieHypogonadismusMaldescensus testis, HypogonadismusNoonan-Syndrom, HypogonadismusÖstrogenmangel, HypogonadismusÖstrogenresistenz, HypogonadismusOrchitis, HypogonadismusXX-DSD46,XX-Männer47,XXY-Männer46,XX-DSD47,XYY-Männer
| Krankheitsbild | ICD-10 | Ursache | Androgenmangel | Infertilität |
| Hypothalamus/Hypophyse | ||||
| Kallmann-Syndrom, kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH) | E23.0 | Genetische Störung der GnRH-Sekretion aufgrund von Mutationen der KAL1-, FG7R1- (KAL2), PROK2-, PROKR2-, GnRHR-Gene (u.a.) | + | + |
| Prader-Labhart-Willi-Syndrom | Q87.1 | Kombinierte Störung aller Ebenen der gonadotropen Achse | + | + |
| Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung | E30.3 | Genetische Disposition für verzögerten Pubertätsbeginn, „Spätentwickler“ | + | + |
| Sekundäre GnRH-Sekretionsstörung | E23.0 | Tumoren, Infiltrationen, Traumen, Bestrahlungen, Durchblutungsstörung, Unterernährung, Allgemeinerkrankung | + | + |
| Hypopituitarismus | E23.0 | Tumoren, Infiltrationen, Traumen, Operation, Bestrahlung, Ischämie | + | + |
| Pasqualini-Syndrom | E23.0 | Isolierter LH-Mangel, „fertiler Eunuch“ | + | (+) |
| Hyperprolaktinämie | E22.1 | Adenome, Medikamente (Neuroleptika), Drogen | + | + |
| (D35.2) | Hypothyreose | |||
| Testes | ||||
| Angeborene Anorchie | Q55.0 | Fetaler Hodenverlust, Vanishing Testes | + | + |
| Erworbene Anorchie | E89.5 | Trauma, Torsion, Tumor, Infektion, Operation, (Atrophie nach Pexie eines Maldescensus testis) | + | + |
| Lageanomalien der Testes (Maldescensus testis) | Q53.9 | Testosteronmangel, genetische Ursachen, anatomische Hindernisse | (+) | + |
| Varikozele | I86.1 | Veneninsuffizienz | (–) | + |
| Orchitis | N45.- | Infektion mit Zerstörung des Keimepithels | (–) | + |
| Sertoli-Cell-Only-Syndrom (SCO) | N46 | Genetisch, z.B. 47,XXY, oder erworben | – | + |
| Spermatogenesearrest | N46 | Genetische Ursache, z.B. TEX11-Mutation, oder erworben | (+) | + |
| Globozoospermie | N46 | Fehlende Akrosombildung | – | + |
| Syndrom der immotilen Zilien | N46 | Fehlende Dyneinarme | – | + |
| Disorders of sex development (DSD) | Variation der sexuellen Differenzierung | |||
|
Q98.0 | Meiotische Non-Disjunction bei der Gametenbildung | + | + |
|
Q98.2 | Translokation eines Y-Chromosomenanteils | + | + |
|
Q98.9 | Verschiedene genetische Störungen, z.B. SF1- (NR5A1-), DAX1- (NR0B1-)Mutation | + | + |
|
– | AMH- oder AMHR-Mutation | – | (–) |
|
E29.1 | LHR-Mutation | + | (+) |
|
E29.1 | Enzymdefekte in der Testosteronsynthese | + | + |
|
Q98.5 | Meiotische Non-Disjunction bei der Gametenbildung | (+) | (+) |
| Noonan-Syndrom | Q87.1 | PTPN11-, KRAS-, SOS1- oder RAF1-Mutation | + | + |
| Strukturelle Chromosomenanomalien | Q99.- | AZF-Deletionen, SRY-Translokationen, etc. | – | + |
| Hodentumoren | C62.- | Genetische Ursache, erworben? | + | + |
| Exogene und durch Allgemeinerkrankungen verursachte Störungen | Div. | Medikamente, Bestrahlung, Hitze, Umwelt- und Genussgifte, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz | + | + |
| Idiopathische Infertilität | N46 | ? | – | + |
| Gemischt Hypothalamus/Hypophyse/Testes | ||||
| Altershypogonadismus | Primärer und gleichzeitig sekundärer Hypogonadismus | + | + | |
| Male obesity associated secondary hypogonadism (MOSH) | Adipositas | |||
| Ableitende Samenwege und akzessorische Geschlechtsdrüsen | ||||
| Infektionen | N49.- | Bakterien, Viren, Chlamydien, Ureaplasmen | – | + |
| Obstruktionen | N50.8 | Angeborene Anomalien, Vasektomie, akzidentiell bei Appendektomie, Herniotomie, Nierentransplantation | – | + |
| Zystische Fibrose | E84.- | Mutation im CFTR-Gen | – | + |
| CBAVD (congenital bilateral aplasie of the vas deferens) | Q25.3 | Mutation im CFTR-Gen (Minimalform der zystischen Fibrose) | – | + |
| Liquefizierungsstörung | – | ? | – | + |
| Immunologische Infertilität | N46 | Agglutination durch Spermien-Antikörper | – | + |
| Störungen der Samendeposition | ||||
| Ektope Mündungen der Urethra (Hypospadie) | Q54.-Q64.0 | Angeboren | – | (+) |
| Penisdeformationen | N48.8Q55.6 | Angeboren, erworben | – | (+) |
| Erektile Dysfunktion | F52.2 | Multifaktorielle Genese | (+) | (+) |
| N48.4 | Arteriosklerose/Testosteronmangel | |||
| Ejakulationsstörungen | F52.3/4 | Angeboren/erworben | – | + |
| Phimose | N47 | Physiologisch beim Säugling und Kleinkind. Postentzündlich | – | (+) |
| Androgenzielorgane | ||||
| Komplette Androgen-Insensitivität (engl. Complete Androgen Insensitivity Syndrome, CAIS) | E34.51 | Kompletter Androgenrezeptordefekt | + | + |
| Reifenstein-Syndrom (PAIS) | E34.50 | Partieller Androgenrezeptordefekt | + | + |
| Präpeniles Scrotum bifidum und Hypospadie | E34.50 | Ungeklärte Ursache oder Untervirilisierung bei 46,XX-DSD | + | + |
| Bulbospinale Muskelatrophie (Kennedy-Syndrom) | G12.1 | Funktioneller Androgenrezeptordefekt durch CAG-repeat-Verlängerung | (+) | – |
| Perineoskrotale Hypospadie | E29.1 | 5α-Reduktasemangel | + | + |
| Östrogenresistenz | E28.0 | Östrogenrezeptordefekt | (–) | (–) |
| Östrogenmangel | – | Aromatasemangel | (–) | (–) |
| Gynäkomastie | N62 | Multifaktoriell | (+) | (–) |
+ = ausgeprägter Effekt; (+) = schwacher Effekt; – = kein Effekt; (–) = gelegentlich zu beobachten
AMH: Anti-Müller-Hormon; LH: luteinisierendes Hormon
Referenzwerte und untere Grenzwerte (5. Perzentile und 95%-Konfidenzintervall [95%-CI]) für EjakulatparameterEjakulatparameter von Paaren mit einer „time to pregnancy“ bis zu 12 Monaten (46)
| Parameter | Referenzgrenze (95%-CI) |
| Ejakulatvolumen (ml) | 1,5 (1,4–1,7) |
| Gesamtmotilität (PR + NP in %) | 40 (38–42) |
| Progressive Motilität (PR in %) | 32 (31–34) |
| Vitalität (%) | 58 (55–63) |
| Gesamte Spermienzahl (106/Ejakulat) | 39 (33–46) |
| Spermienkonzentration (106/ml) | 15 (12–16) |
| Spermienmorphologie (Normalformen %) | 4 (3–4) |
NP: nicht-progressive Motilität; PR: progressive Motilität
Präparate zur Testosteronsubstitution
| Applikationsweg | Wirkstoff | Dosierung | Handelsname1 |
| Intramuskulär | Testosteronenanthat | 250 mg/ alle 2–3 (–4 bei Jugendlichen) Wochen | Testoviron® Depot |
| Testosteronundecanoat | Initial und nach 6, dann jeweils nach 12 Wochen 1000 mg | Nebido® | |
| Transdermales Gel | Testosteron | 125 mg in 5 g Gel tgl. | Testotop® |
| 2 × 50 mg in 5 g Gel tgl. | Testogel® | ||
| 100 mg in 5 g Gel tgl. | Testavan® | ||
| Tostran® | |||
| Oral | Testosteronundecanoat | 3–4 Kps á 40 mg tgl. | Andriol® Testocaps |
1
Diese Angaben erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sie stellen lediglich eine Auswahl dar
GnRH- bzw. hCG/FSH-Therapie bei IHH und Kallmann-SyndromKallmann-SyndromGnRH- bzw. hCG/FSH-Therapie bzw. bei Hypophyseninsuffizienz zur Stimulation der Spermatogenese (Präparate der derzeitigen Zulassung für diese Indikation in Deutschland)
| Präparat | Handelsname1 | Applikationsform | Dosierung |
| GnRH pulsatil | Lutrelef® | Subkutan, externe Minipumpe (Zyklomat®pulse) | 5–20 µg pro Puls alle 120 min |
| Alternativ zu GnRH pulsatil | |||
| Humanes Choriongonadotropin (hCG) | Brevactid® | Nur intramuskulär zugelassen, in der Praxis auch subkutan wirksam | 500–1500(–3000) IE 2-mal pro Woche (Mo + Fr) |
| In Kombination mit | |||
| Rekombinantem FSH | Gonal F®Puregon® | Subkutan | 150–300 IE 3-mal pro Woche (Mo, Mi, Fr) |
1
Diese Angaben erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sie stellen lediglich eine Auswahl dar
Gynäkomastie verursachende Medikamente und Substanzen (Auswahl)
| Mechanismus/ Substanzgruppe |
Medikamente/Substanzen |
| Östrogenüberschuss | ÖstrogeneTestosteronhCGAnabole Steroide |
| Androgenrezeptorblockade | CyproteronazetatCasodexFlutamidCimetidin |
| Verminderte Testosteron-Synthese | KetoconazolGnRH-AnalogaHeroin/MethadonMarihuana |
| 5α-Reduktase-Hemmer | Finasterid |
| Wachstumsfaktoren | hGH, IGF-1 |
| Erhöhtes Prolaktin | AntipsychotikaTrizyklische AntidepressivaDiazepamMetoclopramidVerapamilAntiepileptika, z.B. CarbamazepinSpironolacton |
| Ungeklärter Mechanismus | OmeprazolZytostatikaAmiodaron |
| Kosmetika | LavendelTeebaumöl |
| Nahrungsmittel | SojaprodukteBierEssenzielle ÖleGewürze, z.B. Rosmarin, Thymian |
Erkrankungen der männlichen Gonaden
7.1
Hypogonadismus
Definitionen
HypogonadismusUnterGonaden, männliche, Erkrankungen männlichem Hypogonadismus werden Störungen der Hodenfunktion verstanden, sowohl Störungen der Hormon- als auch der Samenproduktion. Ursachen können auf der Ebene von Hypothalamus, Hypophyse, Hoden oder Androgenzielorganen lokalisiert sein (L2, L3, 21). Liegt die Ursache in den Testes selbst, spricht man vom hypergonadotropen oder primären Hypogonadismus. Hypothalamisch oder hypophysär bedingte Funktionsstörungen werden als hypogonadotroper oder sekundärer Hypogonadismus zusammengefasst. Beim alternden Mann kann es zum Nachlassen sowohl der endokrinen Funktion des Hypothalamus als auch der Testes kommen; deshalb bildet der AltershypogonadismusAltershypogonadismus (Late-onset hypogonadism = LOHLate-onset hypogonadism (LOH)) eine Mischform (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke V; L1, 19). Zu einem funktionellen Hypogonadismus kommt es in Folge allgemeiner Erkrankungen (L2 ,L3, 21). Kennzeichnend für diese Form des Hypogonadismus ist, dass er bei Behebung der Ursache reversibel ist.
Infertilität ist Infertilitätdefiniert als ungewollte Kinderlosigkeit eines Paares trotz ungeschützten Geschlechtsverkehrs über 1 Jahr. Störungen der Fortpflanzungsfähigkeit treten überwiegend ohne Zeichen eines Androgenmangels auf. In Deutschland weisen etwa 7% aller Männer Fertilitätsstörungen auf; bei weniger als 10% der Betroffenen besteht auch ein Androgenmangel (L8, 21).
Mit „Pubertas tarda“ Pubertastardawird ein um 2,5 Standardabweichungen (SD) gegenüber der mittleren Altersnorm verzögerter Pubertätsbeginn bezeichnet. Sie liegt vor, wenn das Testis-Volumen nach dem 14. Geburtstag noch < 4 ml beträgt oder die Zeitspanne für das Durchlaufen der Pubertät mehr als 5,5 Jahre beträgt (L4).
Mit „Pubertas praecox“ wirdPubertaspraecox ein Auftreten der sekundären Geschlechtsmerkmale bzw. der Gonadarche um mehr als 2,5 SD vor der mittleren Altersnorm bezeichnet; kennzeichnend ist ein Anstieg des Hodenvolumens ≥ 4 ml vor dem 9. Geburtstag, Begleitet wird diese i.d.R. von einer erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit und Knochenalterakzeleration.
Bezüglich einer Übersicht über die verschiedenen Krankheitsbilder › Tab. H.7-1 und siehe Lehrbücher (z.B. 21). Einen kritischen Vergleich der verschiedenen Leitlinien zum Hypogonadismus liefern Swerdloff und Wang (40).
Risiken und Folgeerscheinungen des Hypogonadismus
Ausprägung und Erhaltung des männlichen Phänotyps sind vom Testosteron abhängig. Bereits intrauterin hängt die sexuelle Differenzierung entscheidend von der Wirkung des Testosterons ab. Darüber hinaus prägt Testosteron perinatal Strukturen des Zentralnervensystems und führt schließlich in der Pubertät zur Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Zu den Wirkungen des Testosterons gehört u.a. auch sein Einfluss auf die Muskel- und Knochenmasse, auf Erythropoese und Lipidstoffwechsel, auf Libido und erektile Funktion, auf Stimmungslagen und kognitive Funktionen sowie auf Leistungsfähigkeit und Ausdauer, womit die Bedeutung einer intakten Gonadenfunktion für den gesamten Organismus deutlich wird. Hypogonadismus und Infertilität haben zwar keinen unmittelbar lebensbedrohlichen Charakter, können aber die physische und psychische Integrität erheblich beeinträchtigen. Die im 16. bis 19. Jahrhundert geübte Frühkastration vor der Pubertät zur Erhaltung der hohen Singstimme hatte keinen lebensverkürzenden (aber auch keinen lebensverlängernden!) Effekt (25). Allerdings führt ein vollständiger AndrogenentzugAndrogenentzug bei erwachsenen Männern, z.B. wegen eines Prostatakarzinoms, zu erhöhter Mortalität infolge Arteriosklerose, Myokardinfarkt und Knochenfrakturen (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; L2). Auch ist das Klinefelter-Syndrom, die häufigste Form des primären Hypogonadismus, mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 18). Generell gelten Testosteron und Spermienparameter als Biomarker für die Lebenserwartung (9, 15).
Stimmungslabilität, Antriebsarmut und fehlende Bestätigung durch sexuelle Aktivität führen zu sozialer Isolierung. Systemische Erkrankungserscheinungen, z.B. Anämie, metabolisches Syndrom, Störungen des Bewegungsapparats und Osteoporose, können häufige krankheitsbedingte Ausfälle und Frühinvalidität nach sich ziehen. Fehlender Nachwuchs bedingt einen erheblichen persönlichen Leidensdruck und kann bei einer Inzidenz von über 7% aller Männer demographische Bedeutung erreichen. Ein unbehandelter Maldescensus testis ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Hodentumoren.
Diagnostik
Anamnese
Beim Erwachsenen sind Verschlechterung der allgemeinen Leistungsfähigkeit, Verminderung des Bartwuchses mit Abnahme der Rasurfrequenz, Abnahme der Erektionshäufigkeit, insbesondere der spontanen morgendlichen Erektionen, und Verminderung des Sexualantriebs Hinweise auf einen Androgenmangel. Aufgrund des Libidoverlusts kann der Leidensdruck der Patienten im Gegensatz zu nicht auf Testosteronmangel beruhenden Erektionsstörungen gering sein.
Zu dokumentieren sind das Alter bei Eintritt der Pubertät (Hoden- und Peniswachstum) und der Stimmmutation als Zeichen der fortgeschrittenen Pubertät sowie ggf. der Beginn des Bartwuchses als Spätzeichen der pubertären Virilisierung, außerdem Lageanomalien der Testes (Bauchhoden, Leistenhoden, Hodenektopie) zum Zeitpunkt der Geburt und der Zeitpunkt einer eventuellen medikamentösen oder operativen Korrektur.
Da auch Erkrankungen anderer Organsysteme zu funktionellem Hypogonadismus und/oder Infertilität führen können, ist nach entsprechenden Symptomen zu fragen. Rezidivierende Bronchitiden oder Nasennebenhöhlenentzündungen im Kindes- oder Erwachsenenalter geben Hinweise auf Krankheiten der Luftwege, die – wie das Kartagener-Syndrom oder die zystische Fibrose – mit Infertilität assoziiert sind. Mumps und andere Infektionskrankheiten können mit und ohne klinisch manifeste Orchitis oder Epididymitis zu Androgenmangel und/oder Fertilitätsstörungen führen. Venerische Erkrankungen (Syphilis, Gonorrhö) und die Art der Therapie sind heute hierzulande seltene Ursachen für Infertilität.
Aus Angaben über Fertilitätsstatus der Eltern, der Geschwister und weiterer Verwandter ergeben sich Hinweise auf genetisch bedingte Ursachen des Hypogonadismus und der Infertilität. Ein verspäteter Zeitpunkt des Pubertätseintritts bei Vater und/oder Mutter weist auf eine familiäre Disposition zu einer konstitutionellen Entwicklungsverzögerung hin.
Wichtig ist eine genaue Medikamentenanamnese, da eine Vielzahl von Substanzen zu Androgenmangel und Fertilitätsstörung führen können (38). Berufliche Exposition gegenüber Hitze und Chemikalien kann eine Fertilitätsminderung bedingen. Zu dokumentieren sind sportliche Aktivitäten, insbesondere Übertraining (oftmals in Kombination mit einer kalorienarmen und einseitigen Diät), Lebensgewohnheiten, Nikotin- und Alkoholkonsum. Rauchen beeinträchtigt die Fertilisierungsfähigkeit der Spermien und die Entwicklung des Embryos.
Bei einer gestörten Fertilität und unerfülltem Kinderwunsch sollte die Anamnese in Anwesenheit beider Partner erhoben werden. Es sollte erfragt werden, ob ein Verkehr zum optimalen Zeitpunkt der Konzeptionsfähigkeit der Frau erfolgte.
Körperliche Untersuchung
Die körperliche Untersuchung verschafft einen Eindruck über alle Organsysteme, deren Erkrankungen zu Hypogonadismus und Infertilität führen können. Insbesondere wird auf die sekundären Geschlechtsmerkmale geachtet.
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Geschlechtsorgane: Lage (Eutopie, Pendel-, Gleit-, Leistenhoden, Kryptorchismus oder Ektopie), Größe (Orchidometer nach Prader oder besser Sonographie), Konsistenz, Oberfläche (glatt oder höckrig), sonographische Parenchymechogenität der Testes (Präsenz fokaler hyperechogener oder echoarmer Areale?). Größe und Konsistenz von Nebenhoden und Ductus deferentes, Beurteilung des Plexus pampiniformis mit Valsalva-Versuch (Varikozele? Sonographische Dokumentation), Penis (Deformation, Urethramündung, Hypospadie? Epispadie? Phimose?), Prostata (Größe, Konsistenz, evtl. transrektale Sonographie).
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Körperproportionen: Verhältnis Unter- zu Oberlänge und Spannweite zu Körperlänge (normal 1 : 1), Fettverteilung, Brustdrüse (Gynäkomastie/Lipomastie?) und Muskulatur.
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Behaarung: Bartwuchs (Ausdehnung, Dichte, Häufigkeit der Rasur), Stirn-Haar-Grenze (Geheimratsecken), Achsel-, Thorax-, Extremitäten- und Pubesbehaarung sowie Pubes-Haar-Grenze (pubertäres Reifestadium nach Tanner, PH 1–6).
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Larynx- und Stimmlage: Adamsapfel, Stimmbruch.
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Riechvermögen (Frage nach aromatischen Geruchsstoffen, Riechtest, z.B. „Sniffin-Sticks“).
Diagnosesicherung
Hormonbestimmungen
Testosteron im Serum ist Testosterondie wichtigste Labormessgröße zur Bestätigung eines Androgenmangels. Unter Berücksichtigung kurzfristiger Schwankungen und des physiologischen Tagesrhythmus (mit Gipfel in den frühen Vormittagsstunden) sollte der Wert im Serum in der ersten Tageshälfte 12–30 nmol/l betragen. Wiederholte Werte < 12 nmol/l (in den frühen Morgenstunden gemessen) sind beim reifen Mann pathologisch. In der Pubertät sind und bis zum Alter von 19 Jahren können Werte < 12 nmol/l physiologisch sein. Kastraten und Jungen vor der Pubertät haben Werte < 2 nmol/l. Für die einzelnen Symptome gibt es spezifische Schwellenwerte; so reagieren Libido und Antrieb bereits auf geringen Testosteronmangel, während eine erektile Dysfunktion erst bei < 8 nmol/l auftritt (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke IIb; 47).
Kurze intensive körperliche Anstrengung kann zu Erhöhung des Serum-Testosterons, längerfristige, erschöpfende körperliche Arbeit zu einem hypogonadotropen Hypogonadismus mit gestörtem Energiehaushalt und verminderter Knochenmasse führen (Sportler-TriadeSportler-Triade; 41). Ebenso können jede schwere Erkrankung, insbesondere der Leber, der Niere und des Kreislaufsystems, sowie Stress, Narkose, Drogen und Medikamente zu einem passageren (funktionellen) Hypogonadismus führen. Große Kohortenstudien haben ergeben, dass Testosteron im Serum mit zunehmendem Alter allmählich abfällt, wenn auch bei vielen Männern völlig normale Werte erhalten bleiben (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 10).
Freies Testosteron, SHBG (Sexualhormon bindendes Globulin), Testosteron im Speichel: Freies, biologisch aktives Testosteron im Serum korreliert grundsätzlich mit dem Gesamttestosteron. Bei Hyperthyreose und unter Antiepileptika kommt es jedoch zu einem Anstieg von SHBG und Gesamttestosteron, der nicht mehr der freien Fraktion entspricht. Bei Adipositas sinkt die Gesamttestosteronkonzentration und gleichzeitig auch das SHBG, ohne dass ein Abfall der freien Fraktion verhindert werden kann (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 44). Ursächlich ist eine Hemmung der Gonadotropin-Stimulation durch Östrogene, die vermehrt im Fettgewebe adipöser Männer durch Aromatisierung von Androgenen entstehen. In diesen Situationen empfehlen sich die Messung des SHBG und die Berechnung des freien Testosterons im Serum. Der Normalbereich beträgt > 250 pmol/l. Achtung! Das freie Testosteron wird nach einer Formel berechnet, die unter http://www.issam.ch/freetesto.htm zur Verfügung steht. Der freie Androgen-Index FAI ist obsolet (da er für Männer nicht aussagekräftig ist)!
LH (luteinisierendes Hormon): Zur Interpretation der basalen LH-Werte im Serum müssen die pulsatilen spontanen Schwankungen berücksichtigt werden. Beim gesunden Mann weist LH bis zu 20 Pulse pro 24 Stunden mit hohen Sekretionsspitzen und dazwischen liegenden tiefen Minima auf. Beim Mann mit primärem Hypogonadismus steigt nicht nur die mittlere LH-Serum-Konzentration, sondern auch die Pulsfrequenz an, während bei einem Ausfall der hypothalamischen GnRH-Sekretion LH keine oder nur vereinzelte Pulse aufweist. Hypogonadismus mit hohem LH weist auf eine testikuläre Schädigung hin, niedriges LH mit fehlenden Pulsen auf eine hypophysär-hypothalamische Störung. Der Basalwert ist nur in Zusammenschau mit Testosteron aussagekräftig. So kann z.B. ein LH-Serumspiegel innerhalb des Referenzbereichs liegen, in Relation zum erniedrigten Serum-Testosteronspiegel jedoch inadäquat niedrig sein, als Zeichen für einen zentralen (sekundär/tertiären) Hypogonadismus.
FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) im Serum weist nur geringe Schwankungen auf und reagiert empfindlich auf Störungen der Gametogenese, sodass auch einer Einzelbestimmung hohe Aussagekraft zukommt. FSH unterliegt nicht nur der negativen Rückkopplung durch Testosteron, sondern auch der durch Inhibin B, das in den Sertoli-Zellen gebildet wird. Schwere Beeinträchtigungen der Sertoli-Zellfunktion bedingen regelmäßig eine Spermatogenesestörung mit Infertilität, die durch erhöhtes Serum-FSH und erniedrigtes Inhibin B angezeigt wird. Höchste FSH-Werte werden beim Klinefelter-Patienten gemessen. Daher lassen hohe FSH-Werte in Gegenwart kleiner, fester Testes (Volumen < 6 ml) und eine Azoospermie ein Klinefelter-Syndrom vermuten (18). Liegt bei Azoospermie oder sehr schlechten Ejakulatparametern das Hodenvolumen < 6 ml und ist FSH erhöht, handelt es sich um eine primäre Störung der Spermatogenese. Bei Azoospermie in Verbindung mit normalen FSH-Werten und normaler Hodengröße besteht der Verdacht auf Verschluss der ableitenden Samenwege. Die gleichzeitige Erniedrigung des im Seminalplasma sezernierten Nebenhodenmarkers α-Glukosidase erhärtet die Vermutung und gibt zur Hodenbiopsie Anlass, um bei normalem Biopsiebefund die Indikation entweder für die rekonstruktive Mikrochirurgie der Samenwege oder (heute bevorzugt) die testikuläre Spermienextraktion (TESE) mit anschließender intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) zu stellen.
Prolaktin: Eine deutliche Erhöhung über den oberen Normalwert von 500 μU/ml (= 25 ng/ml) weist auf ein Prolaktinom hin. Geringgradige Erhöhungen können auch durch Stress und Medikamente (z.B. Metoclopramid, Neuroleptika) bedingt sein (› Beitrag H 1).
Anti-Müller-Hormon (AMH) im Serum spielt in der Differenzialdiagnostik Anorchie – Kryptorchismus (zusammen mit Inhibin B) eine Rolle, da fehlendes AMH auf Anorchie hinweist und bei gleichwertiger Spezifität eine höhere Sensitivität als der hCG-Test vor allem bei präpubertären Jungen aufweist.
Inhibin B: Das in den Sertoli-Zellen gebildete Inhibin B steht in einer negativen Rückkopplung mit dem hypophysären FSH. Basale Inhibin-B-Spiegel im Serum korrelieren mit der Sertoli-Zell-Proliferation und mit der Spermatogenese. Inhibin B steigt passager in der Neugeborenenperiode im Rahmen der „Minipubertät“ an, fällt nach dem 2. bis 4. Lebensmonat wieder ab, um in der Pubertät erneut anzusteigen. Bei Verdacht auf Anorchie kann die Bestimmung des Inhibins zusammen mit AMH klären, ob funktionell aktives testikuläres Gewebe vorhanden ist.
HCG-(humane Choriongonadotropin-)Test: Mit dem hCG-Test wird die endokrine Reservekapazität der Testes überprüft, und es kann zwischen Kryptorchismus und Anorchie differenziert werden. Am ersten Tag der Untersuchung wird zwischen 8:00 und 10:00 Uhr eine Blutprobe abgenommen (Basalwert), unmittelbar darauf erfolgt eine einmalige Injektion von 5000 IE hCG i.m., bei Kindern und Jugendlichen 5000 IE hCG/m2 KOF. Weitere Blutabnahmen erfolgen nach 48 und/oder 72 Stunden. Der Anstieg des Testosterons sollte in einer Blutprobe das 1,5- bis 2,5-Fache des Ausgangswerts betragen. Werte darunter weisen auf einen primären Hypogonadismus hin. Fehlender Anstieg von basalen Werten im Kastratenbereich weist auf Anorchie oder vollständige Hodenatrophie hin (5).
GnRH-Agonist-Test: Dieser Test dient der Differenzierung zwischen konstitutioneller Entwicklungsverzögerung (KEV) und isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus (IHH) und ersetzt den 36-stündigen Pumpentest. Zwischen 7:00 und 9:00 Uhr werden Blut zur Bestimmung von LH und Testosteron abgenommen und ein GnRH-Agonist (z.B. Buserelin 1 µg/kg, maximal 100 µg) injiziert. Nach 4 und 24 Stunden erneute Blutabnahme zur LH- und Testosteronbestimmung. Ein Anstieg von LH > 4 IU/l spricht für KEV, einer < 4 IU/l für einen kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH; 5).
Weitere Labordiagnostik: Testosteronmangel kann eine Anämie verursachen, sodass bei Verdacht auf Hypogonadismus immer das rote Blutbild bestimmt werden soll. Bei Patienten ab dem 45. Lebensjahr sollte vor und unter Testosteronsubstitution das prostataspezifische Antigen (PSA) gemessen werden, zunächst 6 Monate nach Therapiebeginn, dann nach 1 Jahr und danach jährlich. Gleichzeitig soll eine digitale rektale Untersuchung erfolgen. Zu denselben Zeitpunkten empfehlen sich die Bestimmung des roten Blutbilds und die Erfassung des Allgemeinzustands (L1).
Ejakulatuntersuchung
Die Untersuchung des EjakulatsEjakulatuntersuchung, Hypogonadismus dient der Dokumentation des Hypogonadismus und der Abklärung von Fertilitätsstörungen mit oder ohne Symptome des Androgenmangels. Sie ist zentraler Bestandteil der Abklärung jeden Paares mit unerfülltem Kinderwunsch und soll auch dann erfolgen, wenn bereits auf weiblicher Seite eine mögliche Ursache der Infertilität des Paares aufgedeckt wurde, da bei 50% der betroffenen Paare auch eine Störung beim Mann besteht. Die Interpretation des Ejakulatbefunds muss in Kombination mit der Bestimmung von Testosteron, FSH und LH erfolgen. Die hier gegebenen Empfehlungen orientieren sich am „WHO Laborhandbuch“, das detaillierte Beschreibungen zur Durchführung aller Untersuchungen enthält (› Tab. H.7-2; Empfehlungsgrad A; 43). Die Ejakulatuntersuchung muss einer internen und externen Qualitätskontrolle unterliegen. Letztere wird durch Teilnahme an Ringversuchen gewährleistet (26, 30), die durch die Richtlinien der Bundesärztekammer für alle Laboratorien, die humane Ejakulate untersuchen, vorgeschrieben sind (L9).
Das Ejakulat wird nach einer Karenzzeit von 48 Stunden bis 7 Tagen gewonnen. Wegen erheblicher spontaner Schwankungen müssen mindestens zwei Ejakulatuntersuchungen im Verlauf von 3 Monaten erfolgen, um eine Diagnose zu etablieren.
Die physikalische Untersuchung beurteilt Aussehen, Farbe, Liquefizierungszeit (normal 20–45 Minuten), Ejakulatvolumen und Viskosität der Probe.
Die mikroskopische Untersuchung erfasst die Spermienkonzentration, unter Hinzuziehung des Ejakulatvolumens die Spermienzahl, die Spermienmotilität, die Spermienmorphologie und eventuelle Agglutinationen von Spermien sowie die Anzahl der Leukozyten. Die Gesamtzahl und die Konzentration der Spermien werden in einer Zählkammer (vorzugsweise verbesserte Neubauer-Kammer) bestimmt. Die Spermienmotilität unterscheidet drei Kategorien:
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Progressive Motilität (PR)
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Nicht-progressive Motilität (NP)
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Keine Beweglichkeit (IM)
Übersteigt der Anteil der unbeweglichen Spermatozoen 50%, erfolgt eine Vitalfärbung mit Eosin, die vitale von toten Spermatozoen unterscheidet. Während tote Zellen den Farbstoff aufnehmen, verhindern intakte Membranen das Eintreten des Farbstoffs.
Die Morphologie der Spermien wird in einem nach Papanicolaou oder Shorr gefärbten frischen Ausstrich untersucht, wobei vor allem der Anteil der normal geformten Spermatozoen erfasst wird. Durch Spezialfärbung werden andere Zellen, z.B. Spermatogenesezellen und Leukozyten, identifiziert.
Bei einer Leukozytenkonzentration > 1 × 106/ml Seminalplasma oder bei begründetem Verdacht auf eine Infektion des männlichen Genitaltrakts werden Kulturen zum Nachweis aerober Bakterien oder mikrobiologische Spezialverfahren zum Nachweis von Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis eingesetzt. Die Bestimmung von Markersubstanzen im Seminalplasma erlaubt Rückschlüsse auf die Sekretionsleistung und den Abfluss des Sekrets aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen: α-Glukosidase auf den Nebenhoden, Fruktose auf die Samenbläschen und Zink auf die Prostata.
Weiterführende Diagnostik
Bildgebende Verfahren
Ultrasonographie der Testes (Größe, Parenchymechogenität, echoreiche oder echoarme Areale), der Nebenhoden (Spermatozele, Stauungen) und des Plexus pampiniformis (Varikozele, Valsalva-Versuch) gehören zur Routinediagnostik. Die transrektale Ultrasonographie (TRUS) gibt Aufschluss über das Volumen und die Binnenmuster der Prostata. Ein MRT des Abdomens erfolgt bei Verdacht auf ein- oder beidseitige Anorchie. Bei Verdacht auf sekundären Hypogonadismus erfolgt die Darstellung der Sella und der Hypothalamusregion mittels MRT. Eine Quantifizierung der Knochendichte mittels DXA gehört zu Diagnose und Therapieüberwachung bei manifestem Testosteronmangel (L7). Bei gestörter Pubertätsentwicklung wird anhand der Röntgenaufnahme der linken Hand das Knochenalter bestimmt, was eine Schätzung des verbleibenden Wachstumspotenzials ermöglicht.
Zyto- und molekulargenetische Untersuchungen
Die Bestimmung des Karyotyps dient der Abklärung numerischer Chromosomenaberrationen (z.B. bei Klinefelter-Syndrom mit 47,XXY-Karyotyp oder 47,XXY/46,XY-Mosaik, 47,XYY-Aberration, XX-testikuläre Störungen der Geschlechtsentwicklung [XX-Male]).
Eine obstruktive Azoospermie kann durch eine kongenitale beidseitige Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD) bedingt sein, die als Minimalvariante der zystischen Fibrose anzusehen ist. Daher muss bei diesen Patienten nach Mutationen im Zystische-Fibrose-Transmembran-Regulator-Gen (CFTR-Gen) gesucht werden, da bei einer heterozygoten Genträgerschaft der Partnerin eine TESE-/ICSI-Behandlung zu einer zystischen Fibrose beim Kind führen kann. Schwere Störungen der Spermatogenese können durch Mikrodeletionen auf dem langen Arm des Y-Chromosoms verursacht sein. Nach den verschiedenen Azoospermiefaktoren (AZF a, b und c) wird mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) gefahndet, die bei Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie und idiopathischer Oligozoospermie mit Spermienkonzentration < 1 Mio./ml indiziert ist (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke III; L10). Von der Identifizierung weiterer für die Spermatogenese bzw. deren Störungen verantwortlicher Gene und Genmutationen werden wichtige diagnostische Fortschritte erwartet.
Bei Verdacht auf komplette oder inkomplette AndrogenresistenzAndrogenresistenz muss nach Mutationen im Androgenrezeptor (AR) gesucht werden. Bei beeinträchtigter Testosteronwirkung mit varianter geschlechtlicher Differenzierung sind Untersuchungen der Gene der Enzyme der Steroidbiosynthese in Nebennierenrinde und Testes (z.B. NR5A1, NROB1 = DAX 1, STAR) indiziert. Störungen der pubertären Reifung (Ausbleiben oder Arrest der pubertären Entwicklung) werden durch Mutationen der Gonadotropin- und Gonadotropinrezeptor-Gene verursacht. Mutationen und Deletionen des KAL1-, des FGFR1-, des FGF8-, des GnRHR-, des TACR3-Gens und vieler anderer Gene sind für die Entstehung des CHH bzw. des Kallmann-Syndroms (bei gleichzeitig vorliegender angeborener Riechstörung) verantwortlich und können untersucht werden (45).
Hodenbiopsie
Eine HodenbiopsieHodenbiopsie mit dem Versuch der testikulären Spermienextraktion (TESE) ist bei Kinderwunsch und Verdacht auf Verschluss der ableitenden Samenwege oder bei stark eingeschränkter Ejakulatqualität (Azoo- oder hochgradige Oligoasthenoteratozoospermie) indiziert. Bei Verdacht auf Hodentumor oder Carcinoma in situ ist eine Hodenbiopsie mit Schnellschnittbeurteilung und Bereitschaft auf Erweiterung des Eingriffs angezeigt. Bei Kinderwunsch und sehr schlechten Ejakulatparametern oder Azoospermie kann eine TESE mit anschließender ICSI biologische Vaterschaft ermöglichen. Hierbei wird versucht, Spermien zu extrahieren, die sofort oder nach vorübergehender Kryokonservierung zur ICSI verwandt werden können. Mikrochirurgische Verfahren erhöhen die Chance, Spermien im Hodengewebe zu finden (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIb; 33).
Therapie
Viele endokrine Störungen der Hodenfunktion sind durch Substitution gut behandelbar und vermitteln den Patienten eine hohe Lebensqualität. Viele Fertilitätsstörungen, die aus einer reduzierten Ejakulatqualität resultieren, sind heute durch TESE in Kombination mit einer ICSI symptomatisch behandelbar. In diesen Fällen sollte auf „empirische“ Therapieverfahren und den oft geübten Polypragmatismus verzichtet werden. Gleichzeitig darf nicht vergessen werden, dass es sich bei Fertilitätsstörungen um das Problem eines Paares handelt und dass ein Partner mit besonders guten reproduktiven Funktionen die Defizite des anderen bis zu einem gewissen Grad kompensieren kann. Daher muss die Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen ein Bestandteil jeder Strategie zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen sein. Schließlich darf der Wert des ärztlichen Gesprächs (inklusive Erklärung patho-/physiologischer Zusammenhänge, Besprechung von Lebensgewohnheiten und Sexualpraktiken, Abbau von Ängsten und falschen Erwartungen) und der Führung durch den Arzt nicht unterschätzt werden. Wenn auch in der Wirkungsweise letztlich nicht aufgeklärt, kann der Therapeut hier zweifelsfrei einen Plazebo-Effekt haben.
Testosteronsubstitution
Zur Substitution wird ausschließlich das „natürliche“ TestosteronTestosteronSubstitution, Hypogonadismus verwandt (› Tab. H.7-3; 24). Andere Androgene (wie Mesterolon) haben nicht das volle Wirkspektrum des Testosterons bzw. sind lebertoxisch (wie 17α-Methyltestosteron). Auch andere androgene anabole Steroide (AAS) sind kein Ersatz für Testosteron und können ernsthafte Nebenwirkungen haben (27, 28).
Testosteronenanthat: Über fünf Dekaden war die intramuskuläre Verabreichung von Testosteronenanthat die am häufigsten praktizierte und lange Zeit ausschließlich zur Verfügung stehende Form der Testosteronsubstitution (in den USA wird vorwiegend das in der Kinetik gleiche Testosteroncypionat verwandt; 24). Zur vollen Substitution sind intragluteale Injektionen von 250 mg alle 2–3 Wochen erforderlich. Kurz nach der Injektion steigen die Werte auf ein supraphysiologisches Niveau an, um dann innerhalb der nächsten Tage wieder abzufallen. Der Patient kann dieses Auf und Ab als unangenehme Schwankungen in Libido, Stimmung und Aktivität registrieren. Daher bestand seit Langem der Wunsch nach Präparaten mit ausgeglichener Kinetik (2, 20).
Testosteronimplantate, die unter die Bauchhaut eingesetzt werden, können eine Depotwirkung über mehrere Monate entfalten, sind in Deutschland aber nicht handelsüblich. Der Einsatz der Implantate unter die Bauchhaut erfordert einen kleinen operativen Eingriff, und die Implantate können gelegentlich extruieren (2, 20).
Intramuskuläres Testosteronundecanoat: Mit i.m. verabreichtem Testosteronundecanoat verfügen wir heute über ein Depotpräparat mit einer dreimonatigen Wirkdauer. Nach einer initialen Injektion von 1000 mg in 4 ml öliger Lösung wird diese Dosis erneut nach 6 Wochen, danach in 3-monatlichen Abständen verabreicht. Die gelegentlichen Messungen des Serum-Testosterons unmittelbar vor der nächsten Injektion zeigen, ob die Injektionsintervalle bis auf 10 Wochen verkürzt oder bis auf 14 Wochen verlängert werden können. Die Injektionen sollten wegen des relativ großen Volumens langsam erfolgen, eine akzidentelle i.v.-Verabreichung ist – wie bei allen i.m.-Injektionen – strikt zu vermeiden (2, 20).
Während für die Testosteronundecanoat-Injektionen ein Arzt aufgesucht werden muss, können die folgenden Präparate vom Patienten selbständig angewandt werden.
Transdermales Testosteron: Als erstes Präparat, das physiologische Serum-Testosteronwerte produzierte, stand ein selbsthaftender Skrotalfilm zur Verfügung, der bald von einem auf die Rumpfhaut aufgetragenen System verdrängt wurde. Alle 24 Stunden werden morgens oder abends ein bzw. zwei Systeme vom Patienten selbst appliziert. Bei AndroDerm® kommt es häufig zu Hautirritationen, die den Patienten zum Absetzen veranlassen.
Hautirritationen sind bei den jetzt führenden transdermalen Testosteron-Gelen sehr selten. Die 1- bis 2,5-prozentigen Testosteron-Gele werden auf die Haut des Rumpfs oder der Oberarme aufgetragen.
Um eine Kontamination von Partnerin oder Kindern zu vermeiden, wird Testotop® 10 Minuten nach Applikation abgewaschen, bei den übrigen Präparaten müssen die Hautpartien nach Eintrocknen des Gels abgedeckt werden. Da Testotop® die höchste Testosteronkonzentration enthält (2,5%), wird mit diesem Präparat die geringste Gelmenge aufgetragen. Für Testotop® konnte ferner gezeigt werden, dass bei Applikation auf das Skrotum nur ein Fünftel der auf der übrigen Haut zur Substitution notwendigen Dosis des Gels benötigt wird – allerdings ist das Präparat für diese Applikationsform nicht zugelassen (2, 14, 20).
Orales Testosteronundecanoat: Eine orale Substitution kann mit Testosteronundecanoat 2- bis 3-mal tgl. 1 Kapsel à 40 mg) durchgeführt werden. Zur besseren Resorbierbarkeit müssen die Kapseln mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Nachteile dieser Therapie sind die sehr stark schwankenden, intra- und interindividuell variablen Testosteronserumspiegel. Die orale Substitution empfiehlt sich vor allem, wenn vorübergehend (z.B. wegen einer Antikoagulation) auf Injektionen verzichtet werden muss oder wenn die Gel-Applikationen zu ekzematösen Hautveränderungen führen.
Präparatewahl: Grundsätzlich können bei allen Formen des Hypogonadismus ab dem 18. Geburtstag alle handelsüblichen Testosteronpräparate eingesetzt werden. Davor ist nur Testosteronenanthat i.m. zugelassen. Wenn Patienten, z.B. wegen Marcumarisierung, keine Injektionen erhalten dürfen oder eine Polyglobulie infolge der Depot-Testosteronapplikation entsteht, kommen bevorzugt transdermale (oder orale) Präparate in Betracht. Letztlich kann der Patient selbst entscheiden, welches Präparat er bevorzugt.
Therapieüberwachung: Die Dosierung der einzelnen Präparate orientiert sich am allgemeinen Wohlbefinden und an Testosteronmessungen im Serum; bei 3-Monats-Präparationen erfolgen diese am Ende eines Therapieintervalls.
Eine effektive Testosteronsubstitution führt zu einer Steigerung der Erythropoese und lässt sich durch das rote Blutbild dokumentieren. Während bereits eine niedrige Dosierung die für den Hypogonadismus charakteristische leichte Anämie behebt (39), kann eine Überdosierung zu pathologischem Anstieg von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit führen (48). Übersteigt der Hämatokrit 52%, muss die Dosis reduziert oder das Präparat vorübergehend abgesetzt werden; oftmals ist auch eine Umstellung auf ein Testosteron-Gel-Präparat ausreichend. Nur im Ausnahmefall kann ein Aderlass erforderlich werden.
Ein Ejakulatvolumen im Normalbereich (> 1,5 ml) gibt Aufschluss über eine ausreichende Stimulation der akzessorischen Geschlechtsdrüsen.
Unter der Testosterontherapie steigt das bei Androgenmangel kleine Prostatavolumen in wenigen Monaten in den altersentsprechenden Normalbereich an, ohne diesen jedoch zu übersteigen. PSA liefert einen weiteren Parameter zur Überprüfung der Prostatafunktion. Gerade bei Patienten > 45 Jahre ist die regelmäßige Überwachung der Prostata von besonderer Bedeutung, um ein Prostatakarzinom nicht zu übersehen, das durch Testosteron in seinem Wachstum gefördert würde. Zu betonen ist, dass inzwischen Einigkeit darüber besteht, dass Testosteron nicht für die Entstehung eines Prostatakarzinoms verantwortlich ist (17). Dennoch kann das Wachstum eines bestehenden Prostatakarzinoms durch Testosteron gefördert werden; ein Prostatakarzinom gilt deshalb als Kontraindikation. Weitere Kontraindikationen für Testosteron bestehen bei virilem Mammakarzinom, Polyzythämie (Hkt > 52%), schwerer Herzinsuffizienz, aktivem Kinderwunsch und fehlender Indikation eines Hypogonadismus (L2, L3).
Da Testosteronmangel zur Osteoporose führt, die durch Testosteronsubstitution behoben werden kann, ist die Bestimmung der Knochendichte ein entscheidender Parameter bei der Therapieüberwachung. Unter einer adäquaten Androgentherapie zeigt sich eine Zunahme der bei hypogonadalen Patienten verminderten Knochendichte. Allerdings wurde eine Verminderung des Frakturrisikos bisher nicht eindeutig dokumentiert (L7).
Kinderwunsch bei sekundärem Hypogonadismus
Wenn bei sekundärem HypogonadismusHypogonadismussekundärer, Kinderwunsch KinderwunschKinderwunsch, Hypogonadismus, sekundärer besteht, kann die Hodenfunktion durch Ersatz der gonadotropen Hormone LH und FSH substituiert werden. Bei hypogonadotropem Hypogonadismus wird hCG/FSH (humanes Chorion- bzw. Menopausen- oder rekombinantes Gonadotropin) als subkutane Injektion durch den Patienten selbst verabreicht. Eine GnRH-Pumpentherapie (bei hypothalamischer Störung, d.h. CHH) hat sich in der Praxis aus Kosten- und Praktikabilitätsgründen beim männlichen Patienten nicht durchgesetzt. Während der Stimulationstherapie ist eine zusätzliche Behandlung mit Testosteron nicht erforderlich, da die Leydig-Zellen zur Eigenproduktion angeregt werden (› Tab. H.7-4; 34, 36, 42).
Parallel zur Gonadotropin-Therapie des Mannes sollten die reproduktiven Funktionen der Partnerin untersucht und eventuell optimiert werden. Ca. 3 Monate nach Eintritt und Bestätigung einer Gravidität wird wieder auf Testosteron umgestellt. Bei erneutem Kinderwunsch kann die Spermatogenese erneut mit GnRH oder hCG/FSH stimuliert werden. Danach schließt sich wieder eine lebenslange Testosteronsubstitution an. Durch die Testosteronsubstitution wird die Möglichkeit, die Spermatogenese durch GnRH oder Gonadotropine zu stimulieren, nicht verschlechtert.
GnRH wird über eine am Körper getragene Infusionspumpe alle 2 Stunden als GnRH-Puls subkutan injiziert. Die Anfangsdosis von 4–5 µg kann entsprechend der erreichten LH-, FSH- und Testosteronspiegel bis auf 20 µg gesteigert werden. Die subkutane Injektionsnadel wechselt der Patient alle 2 Tage, um Infektionen und Verstopfungen des Injektionssystems vorzubeugen.
Aufgrund der langen Spermatogenesedauer und anschließenden Nebenhodenpassage sind Spermien im Ejakulat frühestens 12 Wochen nach Beginn der GnRH- oder Gonadotropin-Therapie nachweisbar. Wenn keine spontane Pubertät stattfand, sollte die kombinierte Gonadotropin-Therapie über mindestens 24, eher 36 Monate durchgeführt werden, da die testikuläre Reifung erst nach dieser Zeit vollständig abgeschlossen ist. Als Hinweis auf ein Ansprechen der Therapie dient die Zunahme der Hodenvolumina, die sonographisch (oder ungenauer mittels Orchidometer) bestimmt werden. FSH und hCG werden beim Mann 2-- bzw. 3-mal pro Woche subkutan durch den Patienten selbst injiziert. Rekombinantes hCG und LH stehen ebenfalls zur Verfügung, sind jedoch für die Behandlung des männlichen hypogonadotropen Hypogonadismus (noch) nicht zugelassen (› Tab. H.7-4). Ein lang wirkendes rekombinantes FSH-Präparat für Indikationen beim Mann befindet sich in der Entwicklung (22).
Die Behandlung wird bis zum Erscheinen von Samenzellen im Ejakulat bzw. bis zum Eintritt einer Schwangerschaft durchgeführt. Die Fertilitätsprognose bei CHH/Kallmann-Syndrom ist günstig, bei > 90% Patienten kann die Spermienbildung erfolgreich induziert werden (3, 4, 21, 35, 36, 45). Bei vorausgegangenem Hodenhochstand ist ein schlechteres Ansprechen in Bezug auf erreichbares Hodenwachstum und Spermienzahlen im Ejakulat zu erwarten; bei fast allen Patienten ist jedoch eine deutliche Stimulation des Hodenvolumens zu erreichen. Zur Stimulation der Spermatogenese sind Gonadotropin- und GnRH-Therapie nach bisheriger Erfahrung vergleichbar effektiv (3).
Sowohl die GnRH- als auch hCG/FSH-Behandlung sind mit relativ hohen Kosten verbunden und nur dann zu rechtfertigen, wenn Kinderwunsch besteht oder zu Beginn einer Langzeittherapie die Gonadenfunktion einmalig bis zur vollen Ausreifung der Spermatogenese stimuliert werden soll. Die Therapie kann dann zunächst auf hCG alleine umgestellt werden, das die Testosteronbildung weiter aufrechterhält und für eine gewisse Zeit auch noch die Spermatogenese stimuliert. Um eine eventuelle erneute Stimulation zu einem späteren Zeitpunkt zu vermeiden, sollte auch an eine Kryokonservierung des Ejakulats gedacht werden. Bei ca. 10% der Patienten mit CHH oder Kallmann-Syndrom wurde nach Absetzen der Testosteronsubstitution eine spontane Remission des Hypogonadismus beobachtet (31).
Pubertas tarda
EinePubertastarda Testosteronsubstitution war früher Standard bei der Behandlung der Pubertas tarda. Besteht der dringende Verdacht, dass diese durch einen zentralen Ausfall der gonadotropen Achse bedingt ist, wird dieser Standard heute zunehmend durch die Gonadotropinsubstitution beim präpubertären Jugendlichen abgelöst. Falls eine konstitutionelle EntwicklungsverzögerungEntwicklungsverzögerung, konstitutionelle (KEV) wahrscheinlicher ist, kann bei erheblichem Leidensdruck und zur gleichzeitigen Sicherung der Diagnose eine kurzzeitige niedrig dosierte Testosteronenanthat-Therapie mit 3–6 Injektionen à 50–100 mg im Abstand von je 4 Wochen durchgeführt werden (sog. „Priming“). Nach diesem Therapiezyklus wird der Spontanverlauf über weitere 6 Monate beobachtet. Falls dann kein Hodenwachstum als Zeichen der spontanen Aktivierung der zentralen Pubertät zu verzeichnen ist, kann das Vorgehen einmal wiederholt werden. Ist dies nicht erfolgreich, spricht dies für das Vorliegen eines CHH. Zur Vervollständigung der pubertären Virilisierung bei gesichertem hypergonadotropem Hypogonadismus (HH) mit Pubertätsarrest oder zur Pubertätsinduktion bei kompletter Anorchie wird ab dem 12. bis 13. Lebensjahr mit einer allmählich gesteigerten Testosteronenanthat-Therapie begonnen (1. bis 6. Monat alle 4 Wochen 50 mg Testosteronenanthat i.m., 7. bis 12. Monat 100 mg i.m. alle 4 Wochen 2. Jahr 250 mg i.m. alle 4 Wochen, ab dem 3. Jahr 250 mg i.m. alle 3 Wochen; L4). Die Testosteronsubstitution kann dann ab Erreichen des 18. Geburtstags auf ein Testosteron-Gel oder auf das Langzeit-Depotpräparat Testosteronundecanoat i.m. umgestellt werden.
Die Gonadotropinsubstitution mit hCG (Startdosis 2 × 500 IE/Woche) und nach 3–6 Wochen zusätzlich rFSH (3 × 75–150 IE/Woche) bietet den Vorteil, dass die testikuläre Reifung induziert wird, d.h. die Hoden ein pubertäres Wachstum erfahren und der junge Mann fertil wird.
Altershypogonadismus (Late-onset hypogonadism = LOH)
Der AltershypogonadismusAltershypogonadismusLate-onset hypogonadism (LOH) (LOH) stellt eine Mischform aus primärem und sekundärem Hypogonadismus dar, da die endokrine Kapazität sowohl der Hoden (Testosteron) als auch des Hypothalamus-Hypophysen-Systems (Gonadotropine) nachlässt. Auch wenn die Zeugungsfähigkeit bei gesunden Männern bis ins hohe Alter erhalten bleiben kann, nehmen Spermienmotilität und Fertilisierungsfähigkeit ab. LOH ist definiert als eine Kombination von verschiedenen Symptomen (Libidoverlust, erektile Dysfunktion, Verlust von Antriebskraft, depressive Stimmung, nachlassende kognitive Funktionen, Schlafstörungen, vermehrte abdominale Fettmasse, Muskelschwund, Anämie, Osteoporose, Hitzewallungen, Schwitzen) mit niedrigen Testosteronwerten (L1, L2, L3). Der LOH ist vor allem von einem funktionellen Hypogonadismus zu differenzieren, wie er infolge von Adipositas, metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskulären Erkrankungen etc. auftreten kann (19). Die Prävalenz beträgt bei über 65-Jährigen etwa 3%. Sind die diagnostischen Kriterien erfüllt, besteht eine Indikation für eine Testosteronsubstitution. In zahlreichen Einzelstudien wurde die Effektivität dieser Substitution belegt, v.a. aber durch die umfangreichen „7 T-Trials“ (39), die einen positiven Effekt der Testosteronbehandlung insbesondere auf Sexualfunktionen, Osteoporose, Anämie, Gehstrecke und Stimmung verzeichneten.
Infektionen
KlassischeInfektionen/InfektionskrankheitenHypogonadismus Geschlechtskrankheiten wie Gonorrhö können zu Verschlüssen der Samenwege und damit zu Infertilität führen. Da heutzutage aber meist frühzeitig behandelt wird, kommen sie als Ursachen von Fertilitätsstörungen seltener in Betracht. Vielmehr bestimmen heute E. coli, Chlamydien, Ureaplasmen und Mykoplasmen das Erregerspektrum zu Infertilität führender Urogenitalinfektionen. Bei Keimnachweis aus der Seminalflüssigkeit ist eine gezielte antibiotische Behandlung indiziert. Ansonsten kommen Gyrasehemmer, Tetrazykline oder Erythromycin zum Einsatz. Gleichzeitig sollten eine Diagnostik und Therapie der Partnerin erfolgen (L8)!
Viren können akute OrchitidenOrchitis, Hypogonadismus mit Infertilität und seltener auch Androgenmangel als Spätfolgen hervorrufen. Klinisch am wichtigsten ist die Mumpsorchitis, bei der es keine spezifische Therapie gibt. Seitdem eine Prophylaxe durch MMR-Impfung im frühen Kindesalter durch die STIKO empfohlen wird, ist diese Komplikation zur Rarität geworden
Obstruktionen
Obstruktionen im Bereich der Nebenhoden und Samenleiter können als Folgen von Infektionen, Vasektomien und akzidenteller Durchtrennung (z.B. Herniotomien) vorkommen. Es kann eine mikrochirurgische Re-Anastomisierung versucht oder gleich eine TESE/ICSI-Behandlung vorgenommen werden.
Präventive Therapie
Lageanomalien der Testes
GleithodenGleithoden, Testes, LageanomalienHodenLageanomalien, HypogonadismusLeistenhodenLeistenhoden und kryptorche (= abdominale) HodenHodenkryptorche sind häufig mit Fertilitätsstörungen assoziiert und weisen, wenn eine zu späte Korrektur der Lageanomalie erfolgt, ein höheres Risiko der malignen Entartung auf. Deshalb wird aktuell gefordert, Lageanomalien vor dem 12. Lebensmonat zu korrigieren. Entsprechend den aktuellen Leitlinien (L5) erfolgt eine kombinierte Therapie mit zunächst GnRH 3 × 400 µg/d (also 3-mal täglich je ein Sprühstoß von 200 µg in jedes Nasenloch) über 4 Wochen und in unmittelbarem Anschluss daran (als fortgesetzter Therapieblock) hCG in der Dosis von wöchentlich je einmal 500 IE über 3 Wochen. Für die GnRH- und hCG-Therapie kann bzgl. des Deszensus mit Erfolgsraten von 20% gerechnet werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; 10). Eine bei Ratten beobachtete Schädigung der Testes durch hCG wird beim Menschen nach wie vor kontrovers diskutiert, ist aber zusätzlich zu der niedrigen Erfolgsrate ein weiterer Grund, warum sich skandinavische Pädiater gegen eine hormonelle Behandlung des Maldeszensus ausgesprochen haben (32). Die operative Korrektur durch Orchidopexie sollte möglichst vor Vollendung des 1. Lebensjahrs erfolgen. Sie ist bei Erfolglosigkeit der Hormontherapie indiziert und wenn das Kind bei Sicherung der Diagnose der testikulären Lageanomalie bereits über 1 Jahr alt sein sollte (L4). Besteht zusätzlich eine Leistenhernie oder liegt eine Hodenektopie vor, wird die Deszensusstörung primär in offener Operation oder laparoskopisch korrigiert. Die Erfolgsrate wird für abdominal gelegene Hoden mit 85% und für inguinal gelegene mit 95% angegeben (8). Das Risiko einer testikulären Atrophie nach Orchidopexie liegt bei ca. 2%; bei gleichzeitiger Operation einer Leistenhernie deutlich höher.
Eine Möglichkeit zur Verbesserung der Ejakulatparameter beim erwachsenen Patienten mit Lageanomalien der Testes gibt es bisher nicht. Hier kommen lediglich Verfahren der assistierten Fertilisation eventuell mit vorausgehender TESE infrage.
Kryokonservierung von Spermien
DurchSpermien, Kryokonservierung verbesserte Therapieverfahren haben Patienten mit Malignomen heute bessere Überlebenschancen. Chemotherapie und Bestrahlung können jedoch gonadotoxisch sein und eine spätere Infertilität nach sich ziehen, ebenso wie die Entfernung beider Testes. Daher muss vor derartigen Maßnahmen die Kryokonservierung von Spermien zur Zeugungsreserve angeboten werden. Dies gilt auch für adoleszente Patienten. Die so asservierten Spermien können später bei Verfahren der assistierten Fertilisation eingesetzt werden und den Patienten eine Vaterschaft ermöglichen. Gegenwärtig werden die Kosten für die initiale Konservierung und die Dauerlagerung in einer Kryobank nur in Einzelfällen von Kassen übernommen (8). Das TSVG (§ 27a, Abs 4, SGB V), das im Mai 2019 verabschiedet wurde, sieht jedoch eine Kostenübernahme durch die Krankenkassen vor, wenn „die Kryokonservierung wegen einer Erkrankung und deren Behandlung mit einer keimzellschädigenden Therapie medizinisch notwendig erscheint, um spätere Maßnahmen zur Herbeiführung einer Schwangerschaft vornehmen zu können“.
Umstrittene Verfahren
Bei über der Hälfte der Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch wird eine Varikozele (15%), eine immunologische (4%) oder eine idiopathische (30%) Infertilität diagnostiziert. Diese Diagnosen zeichnen sich dadurch aus, dass es bisher keine gesichert effektiven Therapieverfahren gibt. Einige Behandlungen werden zwar seit vielen Jahren empirisch praktiziert, ein Wirksamkeitsnachweis in kontrollierten Studien wurde aber entweder bisher nicht durchgeführt oder verlief negativ (L8). Bis der Effektivitätsnachweis geführt ist, sollten diese Therapieverfahren nur in klinischen Studien eingesetzt werden. Diese Forderung verlangt strenge Disziplin aller Therapeuten, da sonst die unter Behandlung zufällig eingetretene Schwangerschaft vom Patienten, der bei fehlender Aufklärung den Erfolg nicht richtig einordnen kann, fälschlicherweise der Heilkunst des Arztes zugeschrieben wird.
Varikozele
Eine VarikozeleVarikozele, d.h. eine Venenerweiterung meist des linken Plexus pampiniformis, findet sich je nach Definition bei 10–20% der Patienten mit Infertilität. Dadurch kann der Blutfluss durch den Hoden vermindert werden, was sich in einer Größenabnahme des Hodens äußern kann. Seit den 1950er-Jahren wurden Varikozelen deshalb durch zunächst chirurgische und später auch radiologische Unterbindung bzw. Blockade der Vena spermatica behandelt, ohne dass tatsächlich eine Verbesserung der Schwangerschaftsraten nachgewiesen werden konnte. Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin zeigte eine prospektive kontrollierte Studie, dass diese Verfahren der reinen Beratung des Paares und der Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen nicht überlegen sind (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ib; 23). Obwohl auch eine Metaanalyse der relevanten Literatur zu demselben Schluss kam (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 16), werden immer wieder neue Metaanalysen vorgenommen, die die invasive Behandlung einer Varikozele zur Hebung der Fertilität rechtfertigen sollen, dabei aber bestenfalls nur eine Verbesserung der Ejakulatparameter, nicht aber der Schwangerschaftsraten feststellen können (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke Ia; 1). Randomisierte kontrollierte Studien zur Effektivität der Varikozelen-Behandlung durchzuführen, ist im Zeitalter der ICSI kaum möglich (46), zumal gezeigt wurde, dass durch Vorbehandlung einer Varikozele die Schwangerschaftsraten nach ICSI nicht verbessert werden können (29). Allerdings kamen die Autoren der Cochrane Review zur Varikozelen-Behandlung (12) aufgrund erneuter Studien zu dem Schluss, dass sieben Patienten interventionell behandelt werden müssen, um eine zusätzliche Schwangerschaft zu erzielen (13). Es bleibt die Aufgabe, herauszufinden, welcher Patient von einer interventionellen Therapie profitieren könnte. Bis dahin empfiehlt die Leitlinie der EAA (L8) das Problem der interventionellen Behandlung mit dem betroffenen Paar zu besprechen.
Immunologische Infertilität
Infektionen, TraumenInfertilitätimmunologische und Obstruktionen können zur Entstehung von Spermienantikörpern im Seminalplasma und zu Infertilität führen. Wenn möglich, sollten diese Zustände behoben werden. Die pathogenetische Relevanz der Antikörper ist unklar.
Über viele Jahre wurde eine immunosuppressive Therapie mit Kortikosteroiden, teils in hohen Dosen, empfohlen. Neuere doppelblinde, plazebokontrollierte Studien zeigen, dass damit keine Erhöhung der Schwangerschaftsraten erzielt werden kann (L8). Deutlich verbesserte Schwangerschaftsraten wurden unter Anwendung der ICSI beobachtet.
Idiopathische Infertilität
In ErmangelungInfertilitätidiopathische rationaler Therapieansätze wurden und werden bei idiopathischer Infertilität die verschiedensten Verfahren eingesetzt. Dabei lag es nahe, zunächst die bei sekundärem Hypogonadismus erfolgreiche endokrine Therapie zu erproben. Nach jahrelangem Einsatz der hCG/HMG-Therapie konnte in kontrollierten Studien keine Verbesserung der Schwangerschaftsraten nachgewiesen werden. Dasselbe gilt für die pulsatile GnRH-Therapie, die bei Patienten mit erhöhten FSH-Werten propagiert wurde, hochgereinigte und rekombinierte FSH-Präparate, Androgene und Antiöstrogene (Tamoxifen, Clomiphen). Die Anwendung dieser Verfahren außerhalb von Studien wird nicht empfohlen (L8).
Symptomatische Therapie: assistierte Fertilisation
Intrauterine Insemination
Bei Fertilisationassistierteder intrauterinen InseminationInsemination, intrauterine (IUI) (IUI) werden die aufbereiteten Spermien unmittelbar unter Überwindung der Zervix in den Uterus eingebracht. Dadurch wird die Zahl der fertilisierungsfähigen Spermien in der Nähe der Eileiter erhöht, in denen die Befruchtung stattfindet. Die IUI wird bei leichten Formen der männlichen Infertilität benützt und resultiert europaweit in 9% der Zyklen in der Geburt eines Kindes (7).
In-vitro-Fertilisation
Die Domäne der In-vitro-FertilisationFertilisationIn-vitro- (IVF) (IVF)In-vitro-Fertilisation (IVF) ist die tubare Sterilität der Frau. Sie wird aber auch zur ICSI bei männlichen Fertilitätsstörungen eingesetzt. Die Fertilisations- und Schwangerschaftsraten bei aus männlicher Indikation durchgeführter IVF bleiben jedoch deutlich hinter der Erfolgsrate bei tubarer Sterilität und normalen Spermienparametern zurück. Bisher ist es nicht gelungen, einheitliche Mindestanforderungen an die Spermienparameter zu definieren, um noch eine vertretbare Erfolgsrate sowohl der Insemination als auch der IVF garantieren zu können.
Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
Während die IVF etwa 50.000 motile SpermienSpermieninjektion, intrazytoplasmatische (ICSI)ICSI (Spermieninjektion, intrazytoplasmatische) pro Eizelle in der Kultur voraussetzt, erfolgt die ICSI mit einem einzelnen Spermium, das mittels einer Mikropipette durch die Eihüllen in die Eizelle eingebracht wird. Somit kann eine Eizelle erfolgreich fertilisiert werden, obwohl das Spermium eine eingeschränkte Motilität hat und zur Kapazitation nicht fähig sein mag. Einzelne Spermien können auch direkt aus dem Hoden gewonnen werden (TESE), ohne dass sie die Reifungsvorgänge während der Passage durch den Nebenhoden erfahren haben. Die ICSI wird inzwischen häufiger als die IVF (z.B. in Deutschland 47.518 ICSI-Behandlungen und 16.823 IVF-Behandlungen im Jahr 2018; 6) und zu 90% aus männlicher Indikation durchgeführt. Die Leitlinie der EAA (L8) empfiehlt Verfahren der assistierten Reproduktion in Fällen, in denen andere Verfahren nicht zu einer Schwangerschaft führen.
Die ICSI eröffnet somit die Möglichkeit der Vaterschaft auch in Fällen, bei denen bisher eine Schwangerschaft nur durch heterologe Insemination herbeigeführt werden konnte, und drängt dieses Verfahren in den Hintergrund. Beim Klinefelter-Syndrom können mittels TESE Spermien aus einzelnen Tubuli mit vollständiger Spermatogenese gewonnen und zur ICSI verwandt werden. Die so gezeugten Kinder weisen nicht häufiger Aneuploidien als Kinder euploider Väter auf (33).
7.2
Gynäkomastie
Definition und Basisinformation
Unter GynäkomastieGynäkomastie versteht man die Ausbildung eines Mammadrüsenkörpers beim männlichen Geschlecht. Sie ist zu unterscheiden von einer Lipomastie, die lediglich aus einer Fettansammlung im Brustbereich ohne Ausbildung eines Drüsenkörpers besteht (PseudogynäkomastiePseudogynäkomastie). Eine Gynäkomastie ist nicht als eigenständiges Krankheitsbild, sondern als ein Symptom für endokrine Störungen aufzufassen (L6).
Eine Gynäkomastie tritt meist beidseitig, seltener einseitig ohne Seitenpräferenz auf. Sie kann zu Spannungsgefühl der Brüste und Berührungsempfindlichkeit der Mamillen führen, ist meist jedoch völlig asymptomatisch. Selten kommt es zu geringer Milchsekretion (Galaktorrhö), die auch sanguinolent sein kann. Subjektive Beschwerden treten vor allem bei sehr schnell wachsenden Gynäkomastien auf.
Ursachen
Die Diagnostik muss die vielfältigen Ursachen einer Gynäkomastie berücksichtigen. Physiologischerweise kann eine transitorische Gynäkomastie bei Neugeborenen („HexenbrustHexenbrust“) auftreten, gelegentlich auch mit geringer Milchsekretion („Hexenmilch“). Häufig bildet sich eine Gynäkomastie in der Pubertät mit einem Prädilektionsalter von 14 Jahren aus und verschwindet wieder innerhalb von 2–3 Jahren. Diese PubertätsgynäkomastiePubertätsgynäkomastie geht meist nicht über das Tanner-Stadium 2 oder 3 hinaus. Eine begleitende Adipositas mit Lipomastie verstärkt und verlängert die Symptomatik („PseudogynäkomastiePseudogynäkomastie“). In wenigen Fällen persistiert diese Gynäkomastie zeitlebens, ohne dass ihr Krankheitswert zukommt. Die Pubertätsgynäkomastie bedarf keiner weiteren Labor- oder radiologischen Diagnostik (L6).
Selten wird eine Gynäkomastie in der Seneszenz beobachtet, ohne dass eine eindeutige Ursache festgelegt werden kann.
Bei sehr kleinen Testes ist an einKlinefelter-SyndromGynäkomastie Klinefelter-Syndrom zu denken, bei dem eine Gynäkomastie in etwa 36% der Fälle beobachtet wird (18). Auch bei anderen Formen des primären Hypogonadismus kann es zur Ausbildung einer Gynäkomastie kommen.
Bei Defekten in den Androgenzielorganen bilden sich Gynäkomastien aus, z.B. bei kompletter und inkompletter Androgeninsensitivität (46,XY-DSD) und beim Kennedy-Syndrom.
Bei der Ausbildung einer Gynäkomastie ist stets auch an einen Hodentumor HodentumorenGynäkomastiezu denken. Die Symptomtrias Gynäkomastie, Libidoverlust und Hodentumor ist charakteristisch für den Leydig-Zell-Tumor. Auch bei anderen Hodentumoren, insbesondere solchen, die hCG bilden, kann sich eine Gynäkomastie ausbilden (embryonales Karzinom, Teratokarzinom, Chorionkarzinom, Kombinationstumor). Diese Tumoren führen entweder direkt oder über hCG-Bildung zu einer vermehrten Östrogenproduktion der Leydig-Zellen. Dies kann auch beim paraneoplastischen Syndrom der Fall sein. Selten können auch Nebennierenrindentumoren vermehrt Östrogene produzieren und zu einer Gynäkomastie führen. Auch andere Karzinome mit paraneoplastischer Hormonbildung (z.B. kleinzellige Bronchialkarzinome) können zu einer Gynäkomastie führen und damit zum Leitsymptom für eine Tumorsuche werden.
In seltenen Fällen verbirgt sich hinter einer Gynäkomastie ein Mammakarzinom. Etwa 1% aller Mammakarzinome tritt beim Mann auf. Prädisponierende Faktoren sind das Klinefelter-Syndrom, eine positive Familienanamnese, ein BRCA2-Mutation, Strahlenexposition der Brustwand und Östrogenbehandlung z.B. bei Mann-zu-Frau-Transsexualität.
Bei Hyperprolaktinämie HyperprolaktinämieGynäkomastiekann es zu Gynäkomastie und Galaktorrhö kommen, die aber eher durch den begleitenden Hypogonadismus als durch Prolaktin bedingt sind (› Abschnitt H 7.1 „Definitionen“). Auch bei chronischen Systemerkrankungen kann es zur Ausbildung einer Gynäkomastie kommen. Besonders häufig erfolgt dies durch vermehrte Östrogenbildung bei Leberzirrhose. Ferner kann bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung eine Gynäkomastie beobachtet werden. Auch bei Hyperthyreose tritt eine Gynäkomastie vermehrt auf. Bei Hungerdystrophie, insbesondere in der Erholungsphase, kann eine Gynäkomastie entstehen.
Eine große Anzahl von Medikamenten mit den verschiedensten Wirkungsmechanismen kann Gynäkomastien bedingen (› Tab. H.7-5; 4). An erster Stelle sind die Östrogene zu nennen. Aber auch unter einer Testosteronsubstitution kann es durch vermehrte Umwandlung in Östrogene gelegentlich zu einer Gynäkomastiebildung kommen. Auch Missbrauch und Überdosierung von anabolen Steroiden führt zu vermehrter Brustbildung (27). Bei der Behandlung eines Prostatakarzinoms mittels Androgenentzugstherapie (z.B. GnRH-Agonisten) bildet sich häufig eine Gynäkomastie aus. Durch eine Überstimulierung der Leydig-Zellen unter hCG-Therapie kann sich ebenfalls eine Gynäkomastie ausbilden. Durch Hemmung der Testosteronbiosynthese können Medikamente wie Ketoconazol zu einer Gynäkomastie führen, ebenso Zytostatika durch eine Schädigung der Leydig-Zellen. Durch Wirkung auf Östrogenrezeptoren können Digitalis und Marihuana sowie Heroin zur Brustdrüsenentwicklung führen. Cyproteronacetat, Cimetidin und Spironolacton entfalten eine antiandrogene Wirkung und kommen damit als Ursache für eine Gynäkomastie infrage. Über eine Prolaktinerhöhung und eine Störung der Gonadotropinsekretion führen Medikamente wie Methyldopa, Reserpin, Isoniacid, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und Amphetamine zu einer Gynäkomastie. Unbekannt ist der Wirkungsmechanismus bei Kalziumantagonisten, Phenytoin, Amiodaron, Metronidazol, ACE-Hemmern, Penicillamin und Diazepam.
Diagnostik
Die S1-Leitlinie Gynäkomastie (L6) sieht eine Basisdiagnostik (klinische Untersuchung, Hodensonografie, Bestimmung von Testosteron, Östradiol, LH und hCG im Serum und Verlaufskontrolle) sowie eine erweiterte Diagnostik vor.
Die vielfältigen Ursachen unterstreichen die Wichtigkeit einer sorgfältigen und ausführlichen Anamnese, die nach sämtlichen Medikamenten und möglichen Erkrankungen inklusive erektiler Dysfunktion fahndet. Die Palpation mit sorgfältiger Abgrenzung von Fett- und Drüsengewebe sowie einer exakten Größen- und Konsistenzbestimmung schließt sich an. Größe und Erscheinungsbild können entsprechend der Entwicklung der weiblichen Brust in Stadien nach Tanner B1 bis B5 klassifiziert werden. Im Stadium B1 ist kein Drüsenkörper vorhanden. Im Stadium B2 besteht lediglich eine Brustknospe, der Warzenhof (Areola) ist vergrößert und die Drüse im Bereich des Warzenhofs vorgewölbt. Im Stadium B3 überschreitet das Drüsenparenchym die Areola deutlich, im Stadium B4 grenzt sich die Mamma als eigenes Organ vom übrigen Integument ab. Das Stadium B5 entspricht einer reifen weiblichen Brust.
Zur Verlaufskontrolle empfiehlt sich eine photographische Dokumentation. Eine allgemeine somatische Untersuchung ist unabdingbar, die auch eine Untersuchung der Testes beinhalten muss. Um frühzeitig Hodentumoren zu entdecken, muss die Untersuchung die Sonographie der Testes beinhalten. Die Sonographie kann auch zur Größenbestimmung und zur Verlaufskontrolle der Gynäkomastie herangezogen werden. Bei sehr großen Gynäkomastien und verdächtigen Tastbefunden kann eine Mammographie zur Entdeckung eines eventuellen Mammakarzinoms führen (37). Eine Röntgenaufnahme oder ein MRT des Thorax ist nur bei nachgewiesenem Mammakarzinom zum Ausschluss von Metastasen indiziert.
Auch die Laboruntersuchungen müssen die möglichen Ursachen berücksichtigen. Hier stehen die Bestimmungen von Gesamttestosteron, Estradiol, LH, Prolaktin und SHBG (zur Berechnung des freien Testosterons) im Vordergrund. Zum Ausschluss eines Hodentumors müssen hCG, Estradiol und α-Fetoprotein bestimmt werden. Bei Verdacht auf Klinefelter-Syndrom, Androgenresistenz der Zielorgane, Nebennierenrindentumoren und Hyperthyreose sei auf die Diagnostik in den entsprechenden Beiträgen verwiesen.
Therapie
Die Therapie muss sich an der Ursache der Gynäkomastie ausrichten (L6). Moduliert werden die Entscheidungen durch Ausprägungsgrad, den vom Patienten subjektiv empfundenen Krankheitswert und den zu erwartenden Spontanverlauf. Eine Östrogenrezeptorblockade oder eine Therapie mit Aromatasehemmern ist nicht für diese Indikation zugelassen und kann daher nur off label nach entsprechender Aufklärung des Patienten erfolgen. Bei einer größeren Ausprägung der Gynäkomastie werden diese Behandlungsoptionen auch nur selten zum vollen Therapieerfolg führen. Eine langfristig vorhandene Gynäkomastie weist häufig fibröse Strukturen auf, die einer medikamentösen Therapie nicht mehr zugänglich sind. Die operative Reduktionsplastik sollte bei ausgeprägtem Befund und hohem Leidensdruck erwogen und von einem erfahrenen Brustchirurgen vorgenommen werden, da das Resultat sonst häufig kosmetisch ungünstiger als der Ausgangszustand ist. Besonders unregelmäßige Konturen oder eine asymmetrische Position der Brustwarzen sind hier zu nennen.
Die vollständige Abklärung einer Gynäkomastie ist vor einem operativen Eingriff unbedingt notwendig, damit nicht ein wichtiges Indikatorsymptom einer Grunderkrankung entfernt wird.
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Eberhard Nieschlag, FRCP
Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
Universitätsklinikum Münster
Domagkstr. 11
48129 Münster
PD Dr. med. Julia Rohayem
Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
Universitätsklinikum Münster
Domagkstr. 11
48129 Münster
Leitlinien
L1.
Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, et al.: Untersuchung, Behandlung und Überwachung des Altershypogonadismus (Late-onset Hypogonadismus) des Mannes: ISA-, ISSAM-, EAA-, ASA- und EAU-Empfehlungen. J Repromed Endokrinol 7 (2010) 60–66. (www.kup.at/reproduktionsmedizin).
L2.
Dohle GR, Arver S, Bettocchi C, et al.: Leitlinie Männlicher Hypogonadismus der European Association of Urology (EAU). J Reprodmed Endokrinol 15 (2018) 71–88. (www.kup.at/reproduktionsmedizin).
L3.
Bhasin S, Brito JP, Glenn R, et al.: Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline, J Clin Endocrinol Metabol 103 (2018) 1715–1744.
L4.
AWMF-Leitlinie 2011 Nr. 027/025: Pubertas tarda und Hypogonadismus (Überarbeitung 2016).
L5.
AWMF-Leitlinie 2016 Nr. 006/022: Hodenhochstand – Maldescensus testis.
L6.
AWMF-Leitlinie 2016 Nr.013/039: Gynäkomastie im Erwachsenenalter.
L7.
Rochira V, Antonio L, Vanderschueren D: European Academy of Andrology clinical guideline on management of bone health in the andrological outpatient clinic. Andrology 6 (2018) 272–285.
L8.
Colpi, Francavilla S, Haidl G, et al.: European Academy of Andrology guideline: management of oligo-astheno-teratozoospermie. Andrology 6 (2018) 513–524. doi: 10.1111/andr.12502.
L9.
Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen. E4 Ejakulatuntersuchung. Dtsch Ärztebl 111 (2011) A1583–A1618.
L10.
Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, et al.: European Molecular Genetics Quality Network: EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology 2 (2014) 5–19.
Literatur
1.
Baazeem A, Belzile E, Ciampi A, et al.: Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol 60 (2011) 796–808.
2.
Behre HM, Nieschlag E: Testosterone preparations for clinical use in males. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds.): Testosterone: Action, deficiency, substitution. 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2012, p. 309–335.
3.
Büchter D, Behre HM, Kliesch S, et al.: Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. Eur J Endocrinol 139 (1998) 298–303.
4.
Deepinder F, Braunstein GD: Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opinion Drug Saf 11 (2012) 779–795.
5.
Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (Hrsg.): Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, 4. Auflage. Stuttgart: Thieme-Verlag, 2014.
6.
Deutsches IVF Register 2018. J Repromed Endokrinol Sonderheft 2019. www.kup.at/repromedizin, www.deutsches-ivf-register.de/jahrbuch.php.
7.
Ferraretti AP, Goossens V, de Mouzon J, et al.: European IVF-monitoring (EIM); Consortium for European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2008: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 27 (2012) 2571–2584.
8.
Haid B: Hodenhochstand: aktuelle Therapierichtlinien. Urologe A 55 (2016) 10–18.
9.
Haring R, Völzke H, Steveling A, et al.: Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20–79. Eur Heart J 31 (2010) 1494–501.
10.
Kelsey TW, Li LQ, Mitchell RT: A validated age-related normative model for male total testosterone shows increasing variance but no decline after age 40 years. PLoS One 9 (2014) e109346.
11.
Kliesch S., Kamischke A, Cooper TC: Kryokonservierung menschlicher Spermien zur Zeugungsreserve. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (Hrsg.): Andrologie: Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. 3. Auflage. Heidelberg: Springer, 2010, S. 515–534.
12.
Kroese AC, de Lange NM, Collins JA, et al.: Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 10 (2012) CD000479.
13.
Kroese AC, de Lange NM, Collins JA, et al.: Varicocele surgery, new evidence. Hum Reprod Update 19 (2013) 317.
14.
Kühnert B, Byrne M, Simoni M, et al.: Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. Eur J Endocrinol 153 (2005) 317–326.
15.
Latif T, Kold Jensen T, Mehlsen J, et al.: Semen quality as a predictor of subsequent morbidity: a Danish cohort study of 4,712 men with long-term follow-up. Am J Epidemiol 186 (2017) 910–917.
16.
Liu PY, Baker HW, Jayadev V, et al.: Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab 94 (2009) 801–808.
17.
Michaud JE, Billups KL, Partin AW: Testosterone and prostate cancer: an evidence-based review of pathogenesis and oncologic risk. Ther Adv Urol 7 (2015) 378–387.
18.
Nieschlag E: Klinefelter-Syndrom: häufigste Form des Hypogonadismus, aber oft übersehen oder unbehandelt. Dtsch Ärztebl 110 (2013) 347–353.
19.
Nieschlag E: Late-onset hypogonadism: a concept comes of age. Andrology 2019 Oct 22, doi: 10.1111/andr.12719 epub ahead of print.
20.
Nieschlag E, Behre HM: Clinical uses of testosterone in hypogonadism and other conditions, In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds.): Testosterone: Action, deficiency, substitution. 4th ed, Cambridge: Cambridge University Press, 2012, p. 292–308.
21.
Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (Hrsg.): Andrologie: Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. Heidelberg: Springer, 2009, S. 90–92.
22.
Nieschlag E, Bouloux P-MG, Stegmann BJ, et al.: Efficacy and safety of the long-acting Corifollitropin Alfa in combination with hCG in adult men with hypogonadotropic hypodonadism. Reprod Biol Endocrinol 15 (2017) 15–17.
23.
Nieschlag E, Hertle L, Fischedick A, et al.: Update on treatment of varicocele: counselling as effective as occlusion of the vena spermatica. Hum Reprod 13 (1998) 2147–2150.
24.
Nieschlag E, Nieschlag S: Endocrine History: The history of discovery, synthesis and development of testosterone for clinical use. Europ J Endocrinol 180 (2019) R201–R212.
25.
Nieschlag E, Nieschlag S, Behre HM: Lifespan and testosterone. Nature 366 (1993) 215.
26.
Nieschlag E, Pock T, Hellenkemper B: External quality control of semen analysis reveals low compliance with WHO guidelines. J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 14 (2017) 306–310.
27.
Nieschlag E, Vorona E: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol 173 (2015) R47–58.
28.
Nieschlag E, Vorona E: Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): adverse effects on non-reproductive organs and functions. Rev Endocr Metab Disorders 16 (2015) 199–211.
29.
Pasqualotto FF, Braga DP, Figueira RC, et al.: Varicocelectomy does not impact pregnancy outcomes following intracytoplasmic sperm injection procedures. J Androl 33 (2012) 239–243.
30.
Qualitätskontrolle der Deutschen Gesellschaft für Andrologie. (QuaDeGA): www.https://quadega.de.
31.
Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al.: Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 357 (2007) 863–673.
32.
Ritzen EM, Bergh A, Bjerknes R, et al.: Nordic consensus on treatment of undescended testes. Acta Paediatr 96 (2007) 638–643.
33.
Rohayem J, Fricke R, Czeloth K, et al.: Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter’s syndrome. Andrology 3 (2015) 868–875.
34.
Rohayem J, Nieschlag E: Stimulation of spermatogenesis in hypogonadotropic men. In: Winters SJ, Huhtaniemi IT (Hrsg.): Male hypogonadism: basic, clinical and therapeutic principles. 2nd ed. Humana Press/Springer 2017, 423–436.
35.
Rohayem J, Sinthofen N, Nieschlag E, et al.: Causes of HH predict response to gonadotropin substitution in adults. Andrology 4 (2016) 87–94.
36.
Rohayem J, Zitzmann M, Nieschlag E: Congenital hypogondotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome. Reference Modul in Biomedical Sciences. Elsevier 12-Dec-15, doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.98874-3.
37.
Ruddy KJ, Winer EP: Male breast cancer: risk factors, biology, diagnosis, treatment, and survivorship. Ann Oncol 24 (2013) 1434–1443.
38.
Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, et al: The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology 5 (2017) 640–663.
39.
Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al.: Lessons from the testosterone trials. Endocr Rev 39 (2018) 369–386.
40.
Swerdloff RS, Wang CCL: Review of guidelines on diagnosis and treatment of testosterone deficiency. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S (eds.): Testosterone: Action, deficiency, substitution. 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2012, p. 408–420.
41.
Tenforde AS, Parrack MT, Nattiv A, et al.: Parallels with the female athlete Triad in male athletes. Sports Med 46 (2016) 171–182.
42.
Warne DW, Decosterd G, Okada H, et al.: A combined analysis of data to identify predictive factors for spermatogenesis in men with hypogonadotropic hypogonadism treated with recombinant human follicle-stimulating hormone and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 92 (2009) 594–604.
43.
WHO Laborhandbuch zur Untersuchung und Aufarbeitung des menschlichen Ejakulates. Deutsche Übersetzung, herausgegeben von Nieschlag E, Schlatt S, Behre HM, Kliesch S. 5. Aufl. Heidelberg: Springer-Verlag 2012.
44.
Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al.: Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 93 (2008) 2737–2745.
45.
Young J, Xu C, Papadakis GE, et al.: Clinical management of congenital hypogonadotropic hypogonadism. Endocr Rev 40 (2019) 669–710.
46.
Zini A, Boman J, Baazeem A, et al.: Natural history of varicocele management in the era of intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 90 (2008) 2251–2256.
47.
Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E: Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab 91 (2006) 4335–4343.
48.
Zitzmann M, Nieschlag E: Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 92 (2007) 3844–3853.
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