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BE05-9783437228872.10001-8

10.1016/BE05-9783437228872.10001-8

E05-9783437228872

Normalbefund und sklerodermieassoziierte Muster in der Nagelfalzkapillarmikroskopie (adaptiert nach 33)Early scleroderma patternActive scleroderma patternLate scleroderma pattern

Tab. E.5-1
Normalbefund Early scleroderma pattern Active scleroderma pattern Late scleroderma pattern
Kapillardichte ≥ 7/mmHaarnadelförmiger ­Verlauf der KapillarenVereinzelte Torquierungen Kapillardichte ≥ 7/mmScheitelektasien und/oder Megakapillaren (> 50 µm)± Kapillarblutungen Kapillardichte < 7/mmMegakapillaren (> 50 µm)Abnorme Morphologien± Kapillarblutungen Kapillardichte << 7/mmAvaskuläre FelderAusgeprägt abnorme ­Morphologien

Funktionelle Gefäßerkrankungen

Peter Klein-Weigel (DGA, Potsdam)

Raynaud-Syndrom

Definition und Basisinformation

DasGefäßerkrankungen, funktionelle Raynaud-SyndromRaynaud-Syndrom (Syn. Raynaud-PhänomenRaynaud-Phänomen; Morbus RaynaudMorbus Raynaud) ist durch eine anfallsartige isch­ämie­bedingte Abblassung der betroffenen Akren gekennzeichnet, die von einer Zyanose und hyperämiebedingten Rotverfärbung gefolgt wird (L1, 11). Nicht immer kommt es im Anfall zu allen drei genannten Farbveränderungen (11). Nach der Guideline der European Society of Vascular Medicine (ESVM) muss definitorisch aber mindestens eine Abblassung auftreten (L1). Ursächlich sind Vasospasmen der akralen Gefäße, die durch Kälte oder emotionale Stressoren induziert werden und spontan wieder ­sistieren oder durch Wärme oder Vasodilatanzien wieder gelöst werden können (L1, 11). Am häufigsten sind die Finger und die Zehen betroffen, Manifestationen an Kinn, Ohrläppchen, Mamillen oder Zunge sind in seltenen Fällen möglich (L1, 11).
Für Deutschland wurde eine Prävalenz von 6 % beschrieben (32). Die Prävalenz des Raynaud-Phänomens ist abhängig von der geographischen Breite (Norden > Süden) und Höhe (Gebirgsregionen > Flachland), ferner variiert sie saisonal (Winter > Sommer; L1, 11). Frauen sind in allen geographischen Regionen häufiger betroffen als Männer (L1, 11).
Eine Heredität gilt nach Zwillingsstudien als wahrscheinlich. Eine rezente genetische Studie an einem großen Kollektiv identifizierte eine Assoziation des Raynaud-Phänomens mit einer Genvariante im NOS1-Gen (Stickstoffmonoxid-Synthase), die höchstwahrscheinlich die Genexpression und NO-Biosynthese beeinflusst (24).
Dem primären Raynaud-Phänomen liegt keine Grundkrankheit, Medikamenten- oder Drogengenese zugrunde, während ein sekundäres Raynaud-Phänomen einen kausalen Zusammenhang zu einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung (v. a. des sklerodermiformen Formenkreises), einem Mali­gnom, berufsbedingten Schädigungen (Hand-Arm-Vibrations-Syndrom, chronischer Kälteschaden, Vinyl­chlorid-Intoxikation), einer Medikamenteneinnahme (Nikotin, Östrogene, Betablocker, Clonidin, Migränemittel inklusive monoklonaler CGRP-Antikörper, Ergotaminderivate, Bromocriptin, Interferon α und β, Katecholamine, Ciclosporin, Cisplatin und Derivate, Bleomycin, Thyrosinkinaseinhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI], Ribavirin, Gemcitabin, Sekukinumab) oder einem Drogenkonsum (Amphetamine, Kokain und -abkömmlinge) erkennen lässt (L1, 11, 12).
Während sich das primäre Raynaud-Syndrom vorzugsweise in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter erstmals manifestiert, tritt das ­sekundäre Raynaud-Phänomen im mittleren bis ­höheren Lebensalter in Erscheinung. Ein Raynaud-Phänomen beim Kind ist selten und meist mit einer sekundären Genese assoziiert (L1, 12).
Hand-/Fingerarterienverschlüsse kommen bei sekundären Raynaud-Syndromen häufig vor (12). Eine Beteiligung des Daumens am Anfallsgeschehen separiert nicht – wie früher vermutet – zwischen einer primären und einer sekundären Genese (12).
Das Raynaud-Phänomen kann der Entwicklung einer KollagenoseKollagenose(n)Raynaud-Syndrom um viele Jahre vorausgehen (L1, 12). Warnhinweise für die Entwicklung einer Kollagenose sind Fingerschwellungen („puffy fingers“), der Nachweis antinukleärer Antikörper v. a. bei Nachweis eines Zielantigens (Autoantikörper gegen Centromere, Scl-70, RNA) und eine pathologische Kapillarmikroskopie mit Nachweis von Scheitelektasien (36). Kommen alle 3 Kriterien gleichzeitig vor, handelt es sich bereits um ein „early scleroderma“ (36).

Klinisches Bild und Diagnostik

Die Diagnose wird rein klinisch gestellt. Dabei weisen nur 20 % der Fälle ein typisches Trikolore-PhänomenTrikolore-Phänomen, Raynaud-Syndrom auf, 8 % lediglich eine anfallsweise Zyanose, bei 40 % kommt es ausschließlich zu einer Weißverfärbung der Finger oder Zehen (12). In der Regel manifestiert sich das Raynaud Phänomen bilateral. Hand- oder Fußrücken und Handinnenflächen oder die Fußsohlen sind nicht betroffen. Im Anfall kommt es in 80 % zu einem Taubheitsgefühl, in 50 % zu Schmerzen und bei jeweils einem Viertel der Patienten zu Kribbelparästhesien bzw. zu einer Einschränkung der Fingermotorik (12).
Die Neigung zu Vasospasmen kann mit der digitalen Photoplethysmographie oder der Thermographie vor und nach Kälteexposition (z. B. Kaltwasserbad der Hände) nachgewiesen werden (L1). Arm- oder Fingerarterienverschlüsse lassen sich mit der farbkodierten Duplexsonographie nachweisen.
Kapillarmikroskopisch lässt sich eine SklerodermieSklerodermieRaynaus-Syndrom, die am engsten mit dem Raynaud-Phänomen asso­ziierte rheumatische Erkrankung, durch ein spezifisches Befundmuster mit Kapillarverlust, Scheitel­ekta­sien, Megakapillaren und Kapillarblutungen in den Nagelfalzen wahrscheinlich machen (› Tab. E.5-1; 16). Nach Cutolo et al. wird bei dieser Erkrankung ein early, active und late scleroderma kapillarmikroskopisches Muster unterschieden (7).
Da das Raynaud-Phänomen auch eines der häufigsten paraneoplastischen akralen Syndrome darstellt, sollte bei Vorliegen klinischer Hinweise (z. B. „B-Symptomatik“) und bei Erstmanifestation im höheren Lebensalter immer auch eine Tumorausschlussdiagnostik veranlasst werden (45).
Differenzialdiagnostisch ist das Raynaud-Syndrom gegen eine dauerhafte akrale Ischämie ohne An­falls­charakter, gegen eine Akrozyanose (› Abschnitt E 5.3) und gegen eine Erythromelalgie (› Abschnitt E 5.4) abzugrenzen. Die Koexistenz von Erythro­melalgie, Akrozyanose und Raynaud-Phänomen ist in sehr seltenen Fällen möglich.

Therapie

Bei seltenem Auftreten des Raynaud-Phänomens („Gelegenheitsanfälle“) oder bei geringer subjektiver Beeinträchtigung genügt häufig die Vermeidung spezifischer Auslöser.
Nicht-medikamentöse Behandlung des Raynaud-Phänomens
Zur nicht-medikamentösen Prophylaxe des Raynaud-­Phänomens wird vorrangig ein Schutz der betroffenen Akren vor Kälte und Nässe empfohlen (L1). Die Möglichkeiten reichen hierzu von herkömmlichen Handschuhen über kleine Heizkissen und Taschenwärmer bis hin zu beheizbaren Handschuhen und Schuheinlagen.
Eine doppelt verblindete plazebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit des Softlasers (low level laser) konnte beim primären Raynaud-Phänomen günstige klinische Effekte zeigen (13).
Eine geringere Anfallsfrequenz und ein besserer digitaler Blutfluss fanden sich auch bei der Anwendung galvanischen Stroms (20 Sitzungen in 7 Wochen) zusätzlich zur medikamentösen Standardbehandlung (35).
Die Wirksamkeit von Entspannungsübungen und Biofeedback blieb wegen methodischer Probleme nach einer Metaanalyse in ihrer Wirkung umstritten (8).
Medikamentöse Therapie des Raynaud-Phänomens
Als Stand-by-Medikation haben sich isosorbitdinitrat- und glyceroltrinitrathaltige Salben bewährt, die zur individuellen Herstellung in der Apotheke verordnet werden müssen (Beispiel einer Verordnung für eine 0,5 % glyceroltrinitrathaltige Creme: Ölige Glyceroltrinitrat-Lösung 5 % 10,0 g, Basiscreme DAC ad 100,0 g, Packmittel: 2 × Aluminiumtuben a 50 g).
Kalziumantagonisten von Dihydropyridin-Typ werden beim Raynaud-Phänomen bevorzugt eingesetzt. Metaanalysen fanden zwar statistisch signifikante positive Effekte, ihr klinischer Nutzen ist jedoch aufgrund der relativ geringen Wirksamkeit und unterlassener Lebensqualitätsmessungen unklar (30). Die Substanzklasse verursacht zudem oft unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die ihren Gebrauch in den empfohlenen hohen Dosen (3 × 20 mg Nifedipin) einschränken.
In einem Cochrane Systematic Review konnte das Prostazyklinderivat Iloprost die Anzahl und die Frequenz des Raynaud-Phänomens bei Patienten mit systemischer Sklerose im Vergleich zu Plazebo signifikant reduzieren (28). Empfohlen wird die in­tra­venöse Iloprostgabe erst, wenn die oralen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind oder nicht vertragen werden (18). Randomisierte klinische Stu­dien zum Einsatz von Prostanoiden bei primärem Raynaud-Phänomen sind nicht publiziert.
Eine kleine klinische Studie mit dem Antidepressivum Fluoxetin legt eine gewisse Wirksamkeit beim primären und sekundären Raynaud-Phänomens nahe (5). Andererseits kann Fluoxetin neben zentral-nervalen und kardialen unerwünschten Wirkungen auch Vasospasmen auslösen.
Bosentan, ein oral applizierbarer dualer Endothelin-1-Antagonist, reduziert zwar bei der systemischen Sklerose das Wiederauftreten multipler neuer Ulzerationen, vermochte jedoch weder die Frequenz und die Schwere des Raynaud-Phänomens zu reduzieren noch die Abheilungszeit bereits bestehender digitaler Ulzera zu verkürzen (21). An unerwünschten Wirkungen sind eine potenzielle Lebertoxizität und Teratogenität zu beobachten, die regelmäßige Kontrolluntersuchungen und eine sichere Antikonzeption erforderlich machen. Studien bei Patienten mit primärem Raynaud-Phänomen sind nicht publiziert.
PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafin, Vardenafil, Avanafil) erhöhen die Konzentration von intrazellulärem cGMP. Sie führen so u. a. zu einer Vasodilatation der Hautgefäße. Ihr Einsatz zur Behandlung eines Raynaud-Phänomens kann nur als „Off-Label-Use“ durchgeführt werden. Randomisierte kontrollierte Studien und systematische Zusammen­fassungen der bisherigen Erfahrungen mit PDE-­5-Hemmern beim primären Raynaud-Syndrom fehlen. Beim sekundären Raynaud-Syndrom im Rahmen einer systemischen Sklerose konnten PDE-5-­Inhibitoren nach dem Ergebnis einer Metaanalyse eine signifikante Verbesserung der Anfallsfrequenz und Schwere des Raynaud-Phänomens bewirken (31). Für Patienten mit hoher Gefährdung für digitale Ulzera und mit floriden digitalen Ulzera im Rahmen der systemischen Sklerose besteht eine Grad-A-Empfehlung der EULAR zum Einsatz von PDE-5-Hemmern (18). Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hypotonien, Cephalgien, Sehstörungen, Myalgien, Brustschmerzen, Dyspepsien und nasale Verstopfung. Eine gleichzeitige Einnahme von Nitropräparaten muss wegen starker Kreislaufreaktionen unbedingt vermieden werden.
Botulinumtoxine sind starke Neurotoxine, die von verschiedenen Clostridienstämmen (grampositive Sporenbildner) als Exotoxine (BTX) produziert werden. Zur Behandlung des Raynaud-Phänomens werden BTX-A und BTX-B durch perivaskuläre Injektionen in die Hand eingesetzt. Die Neurotoxine verhindern die Freisetzung des Transmitters Nor­adrenalin in den synaptischen Spalt. Die bisherigen Ergebnise kontrollierter Studien zeigen eine heterogene Wirksamkeit (2, 23), die eine abschließende Beurteilung der Effektivität dieser Behandlung noch nicht erlaubt.
Operative Behandlung des Raynaud-Phänomens
Ältere Ergebnisse legten für die thorakale Sympathikolyse beim Raynaud-Phänomen einen befriedigenden unmittelbaren Behandlungseffekt nahe, der jedoch i. d. R. rasch abnimmt. In der Europäischen Leitlinie wird die thorakale Sympathikolyse deshalb nicht empfohlen (L1).
Da die sympathische Innervation der Gefäße v. a. auch über die perivaskulären Nervengeflechte in der Adventitia vermittelt wird, wurde die Technik der periarteriellen peripheren Sympathektomie entwickelt. Die Effektivität dieser Behandlung lässt sich bezogen auf das Raynaud-Phänomen derzeit nur schwer abschätzen, da in den Langzeitbeobachtungen eine zu geringe Anzahl an Patienten und heterogene Gruppen behandelt wurden (26).
Chirurgische Therapien sollten bei Patienten mit Raynaud-Phänomen ausschließlich im Rahmen kontrollierter prospektiver klinischer Therapiestudien vorgenommen werden (L1).

Prognose des Raynaud-Phänomens

Die Prognose eines primären Raynaud-Syndroms ist gut. Beim sekundären Raynaud-Syndrom wird sie von der Grunderkrankung bestimmt.

Ergotismus und Vasospasmen durch Drogen

Definition und Basisinformation

Als ErgotismusErgotismusVasospasmen werden arterielle Durchblutungs­störungenDurchblutungsstörungen, arterielle, vasospastische bezeichnet, die durch segmentale GefäßspasmenGefäßspasmen der Extremitäten-, Mesenterial-, Nieren-, Becken-, Koronar- und zerebralen Arterien gekennzeichnet sind und durch MutterkornalkaloideMutterkornalkaloide, Vasospasmen (Getreidestaub, ergotaminhaltige Medikamente) verursacht werden (1). Ähnliche klinische Bilder können auch durch DrogenDrogen, Vasospasmen (Kokain, Ecstasy, Crystal Meth), durch Schwermetallvergiftungen (Arsen, Blei), einige Antibiotika (Erythromycin und Abkömmlinge), antivirale Therapien (z. B. bei HIV) und Interferone ausgelöst werden (1).

Klinisches Bild

In Abhängigkeit von der Lokalisation der betrof­fenen Gefäße führen die i. d. R. schweren Gefäß­spasmen im peripher-vaskulären Bereich zu einem Raynaud-­Phänomen, zu akuten Ischämiesyndromen, akralen Nekrosen und Gangränen, im koronar-­vaskulären Bereich zu Angina pectoris, Myokard­infarkt und Herzrhythmusstörungen, im viszeral-arteriellen Bereich zu Koliken, Erbrechen, blutigen Diarrhöen und Mesenterialinfarkten, im zerebrovaskulären Stromgebiet zu transitorisch-ischämischen Attacken, Schlaganfällen, komatösen Zuständen und Psychosen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (1, 39).

Diagnostik

Die Diagnose wird durch eine exakte Anamnese, den zeitlichen Zusammenhang zur Einnahme von Mutterkornalkaloiden oder Drogen, das multilokuläre Auftreten von Ischämiesyndromen und dem laborchemischen Nachweis der Substanzen im Serum gestellt. In der Duplexsonographie und in der Angiographie finden sich eine diffuse oder multipel segmentale Engstellung der Arterien vom muskulären Typ bis zu kompletten segmentalen Gefäßverschlüssen (1, 39).

Therapie und Prognose

Therapeutisch ist das sofortige Absetzen der ergotaminhaltigen Substanzen oder der auslösenden Drogen vorrangig. In der Regel führt dies nach wenigen Tagen zu einer Besserung oder gar zu einer Restitutio ad integrum, wenn noch keine Nekrosen eingetreten waren (1, 39). Eine Behandlung mit Prostanoiden (PGE1, Ilomedin) und PDE-5-Hemmern vermag nach Einzelfallberichten und kleinen Fallserien die Vasospasmen zu lindern und die Ischämiesymptomatik zu bessern (1, 4, 39). Auch wenn in Einzelfällen über Erfolge mit Sympathikusblockaden berichtet wurde, ist hinsichtlich operativer Eingriffe wegen inkonstanter Ergebnisse Zurückhaltung geboten (4).

Akrozyanose

Definition und Basisinformation

Unter einer AkrozyanoseAkrozyanose versteht man eine persistierende bläulich-zyanotische symmetrische Verfärbung der Akren, zumeist der Hände oder der Füße (11, 19). Periphere Akrozyanosen sind Folge einer mikrovaskulären Dystonie mit wahrscheinlich uneinheitlicher Pathophysiologie (19). Neben einer idiopathischen Form, der essenziellen Akrozyanose, gibt es sekundäre Formen im Rahmen vielfältiger, z. T. schwerwiegender Erkrankungen (11, 19, 38).
Exakte Daten zur Prävalenz der Akrozyanose liegen nicht vor, geschätzt dürfte sie bei ca. 5–10 % liegen (19). Bei einigen Erkrankungen ist sie als Begleitphänomen häufig. Beobachtet wird sie z. B. bei malignen Erkrankungen in bis zu 20–25 % der Fälle und bei der Anorexia nervosa in 20–40 % der Fälle (19). Frauen sind stark überrepräsentiert (11, 19).
Der Altersgipfel der primären Form liegt in der Adoleszenz und im frühen Erwachsenenalter, der der sekundären Formen ist abhängig von der jeweiligen Grundkrankheit.
Die Heterogenität der möglichen zugrunde liegenden Erkrankungen lässt bereits keinen einheitlichen pathophysiologischen Mechanismus erwarten. Endotheliale und perizytäre Dysfunktionen in den subpapillären Plexus wurden nachgewiesen (19).

Klinisches Bild

Klinisch findet sich eine persistierende (kein An­falls­charakter!), schmerzlose blau-rote bis tief zyanotische Verfärbung und Kühle der Akren, die bei Kälte und beim Herabhängen der Extremitäten zunimmt, bei Elevation und in warmer Umgebung abnimmt. Oft besteht zusätzlich eine Hyperhidrosis der Hände und Füße und zuweilen eine leichte Schwellung bei betroffenen Akren.

Diagnostik

Klinisch imponiert bei i. d. R. unauffälligem Pulsstatus ein „IrisblendenphänomenIrisblendenphänomen“ nach Druck auf die betroffenen Hautpartien („Crocq-Zeichen“)Crocq-Zeichen. Plethysmographisch zeigen sich Amplitudenminderungen und Gipfelzeitverzögerungen der Pulskurven, die sich nach einem Warmwasserbad oder nach Nitrogabe bessern, thermographisch eine verminderte Hauttemperatur und eine verzögerte Wiedererwärmung der Hände und Füße. Kapillarmikro­skopisch finden sich in der Nagelfalz der Finger i. d. R. eine Engstellung der afferenten und eine Weitstellung der efferenten Kapillarschenkel und der Venolen und eine erniedrigte Kapillarflussgeschwindigkeit mit Sludge-Phänomen (3). Weitere kapillarmorphologische Veränderungen können abhängig von der Grundkrankheit additiv vorhanden sein.
Weil Akrozyanosen auch Folge von Herz-Lungen-Erkrankungen, Kollagenosen und Anti-Synthetase-Syndromen, einer Kälteagglutininerkrankung, einer Polyglobulie, einer essenziellen Thrombozythämie und anderen myeloproliferativen Erkrankungen, AV-Shunts, neurogener Schäden (Poliomyelitis, Paraplegie, Plexuskompression, Multiple Sklerose, Immobilität nach Apoplexie) sowie eines Antiphospholipid-Antikörper-, eines Ehlers-Dahnlos- oder eines POEMS-(Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal Gammopathy and Skin Changes-)Syndroms sein können sowie gehäuft bei Essstörungen und malignen Erkrankung auftreten, sind diese Erkrankungen vorrangig auszuschließen oder nachzuweisen (11, 29, 38). Ferner muss an ­unerwünschte Arzneimittelwirkungen gedacht werden (Ergotamine, Gemcitabin, Cisplatin und De­rivate, Metoclopramid, Imipramine, Desipramin, Fluoxetine, Interferone, Amphotericin B u. a.).
Differenzialdiagnostisch sind Akrozyanosen gegenüber Perniones, einer Livedo reticularis, einem ischämischen Blue-Toe-/-Finger-SyndromBlue-Toe-/-Finger-Syndrom, Akrozyanose, einem Raynaud-Syndrom (Anfallscharakter!), peripheren ArterienverschlüssenArterienverschluss, peripherer, Akrozyanose, Fingerhämatomen (z. B. im Rahmen eines Achenbach-SyndromsAchenbach-Syndrom, Akrozyanose) sowie Textilabfärbungen abzugrenzen (1, 11, 38).

Therapie

Als unspezifische Therapiemaßnahme ist ein Schutz gegenüber Kälte und Nässe sinnvoll.
Eine selektive pharmakologische Behandlung der Akrozyanose ist nicht bekannt. Bei einer thrombozythämiebedingten Akrozyanose kann eine Behandlung mit Azetylsalizylsäure zu einer Abnahme der Akrozyanose führen (11). Bei anderen sekundären Formen führt die Behandlung der Grundkrankheit i. d. R. zu einer Verringerung oder Beseitigung der Akrozyanose. So kann z. B. eine Akrozyanose im Rahmen einer Essstörung bei erfolgreicher Behandlung und Gewichtszunahme wieder vollständig verschwinden. Bei AV-Shunts kommt eine interventionelle oder chirurgische Therapie infrage.

Prognose

Die Prognose der essenziellen Akrozyanose ist gut, bei den sekundären Formen wird sie von der Grunderkrankung bestimmt.

Erythromelalgie

Definition und Basisinformation

Die ErythromelalgieErythromelalgie ist eine sporadische oder familiär gehäuft auftretende seltene Erkrankung, die mit einer anfallsweisen abnormen Vasodilatation und damit verbunden mit heftigen Dysästhesien und Schmerzen in den betroffenen Akren einhergeht (11, 34).
Ursächlich spielen Mutationen spezifischer neuronaler Natriumkanäle (insbesondere SCN9A) eine Rolle (20, 34, 37). Der Erbgang ist i. d. R. autosomal-dominant. Es handelt sich somit eher um eine primär neuronale Störung mit sekundärer Rückwirkung auf die Vasomotion und Mikrozirkulation als um eine primäre vaskuläre Erkrankung (20, 37).
Die Erythromelalgie tritt ferner unabhängig von den oben beschriebenen genetischen Varianten bei myeloproliferativen Syndromen (insbesondere bei der Polycythaemia vera und der essenziellen Thrombozythämie) auf, bei Kollagenosen und als paraneoplastische Erscheinung (11, 17). Beschrieben wurden ferner vereinzelte epidemische Ausbrüche im Rahmen von Infektionen, ein vereinzeltes Auftreten bei neurologischen Erkrankungen, Intoxikationen (Clitocybe acromelalga, Quecksilber) und der Einnahme von Kalziumkanalblockern (17).
In Europa wurden Inzidenzen zwischen 0,25 und 1 % und Prävalenzen um 2 % ermittelt (17). Die Erkrankung kommt in jedem Lebensalter, also auch bei Kindern, vor. Abhängig von Genese und Grundkrankheit sind die Altersgipfel verschieden. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (11, 17, 34).

Klinisches Bild

Klinisch ist die Erythromelalgie durch eine i. d. R. bilateral auftretende Rötung und Überwärmung sowie ein leichtes Anschwellen der betroffenen Füße bzw. Hände im Rahmen der Hyperämie gekennzeichnet (11, 17, 34). Vereinzelt können auch die Ohren, die Wangen und sogar die äußeren Geschlechtsorgane betroffen sein. Die Symptomatik wird durch Wärme oder Kontakt mit warmen ­Flächen (z. B. Fußbodenheizung) oder körperliche ­Aktivität getriggert und durch Kälte gebessert. Im weiteren Krankheitsverlauf liegt oft eine eher konti­nuierliche Ausprägung mit zirkadianer Variation der Beschwerdeintensität mit einem Minimum in den frühen Morgenstunden vor (17).
Die brennenden Schmerzen und Sensationen während des Anfalls sind oftmal quälend. Wie bei allen chronischen Schmerzsyndromen resultiert häufig sekundär eine Depression und soziale Isolation (9). Im Langzeitverlauf zeigte nur etwa ein Drittel der Patienten eine spontane Besserung, ein Drittel leidet unverändert und ein Drittel verschlechtert sich kontinuierlich. Die Lebenserwartung war in einer amerikanischen Untersuchung gegenüber einem lokalen Vergleichskollektiv reduziert, wobei v. a. auch vermehrt Suizide unter den Betroffenen beobachtet wurden (9).

Diagnostik

Die Diagnose der Erythromelalgie wird primär durch die Anamnese und das klinische Bild gestellt. Entscheidend sind die anfallsweise hyperämiebedingte Überwärmung und Rötung der betroffenen Akren in Verbindung mit starken brennenden Sensationen und Schmerzen. In Zweifelsfällen ist eine Provokation des typischen klinischen Bilds durch Wärmeapplikation und ein plethysmographischer Nachweis hyperperfundierter Akren möglich.
Eine genetische Diagnostik sollte bei allen familiären Formen angestrebt werden (SCN9A), wobei der negative Ausfall das Vorliegen der Erkrankung nicht ausschließt (20, 37).
Differenzialdiagnostisch ist die Erythromelalgie gegen andere genetische Schmerzsyndrome (SCN10a und 11a), eine Small-Fiber-Polyneuropathie (standardisierte Hautbiopsie am lateralen Unterschenkel mit Quantifizierung der intradermalen nicht-myelinisierten Nervenfasern), einen Morbus Fabry, ein Raynaud-Syndrom (› Abschnitt E 5.1) und eine Akrozyanose (› Abschnitt E 5.3) abzugrenzen (11, 17). In seltenen Fällen kann auch eine Koinzidenz von Erythromelalgie und Raynaud-Phänomen bestehen.
Weil eine Erythromelalgie ein Frühsymptom eines myeloproliferativen Syndroms oder einer Kollagenose sein kann, ist eine entsprechende Ausschlussdiagnostik zu veranlassen (ANA, Differenzialblutbild, JAK2-V617F-Mutation, Kapillarmikroskopie; 17).

Therapie

Wärmeexposition sollte vermieden werden. Kühlung der Extremitäten wird von den Patienten als angenehm empfunden. Trockene Kälteanwendungen sind hierbei besser als feuchte Wickel oder das Eintauchen der Akren in Eiswasser, da hieraus oft Mazerationen und Frostbeulen mit sekundären Infektionen resultieren.
Zur medikamentösen Behandlung wurden zahlreiche Therapieversuche mit unterschiedlichen Substanzen unternommen, ohne dass sich bisher eine eindeutige Therapieempfehlung ableiten ließe. Der Einsatz von Medikamenten muss deshalb individuell und explorativ erfolgen. Es sollte immer ein multimodaler Therapieansatz (nicht-medikamentöse und medikamentöse Behandlung, stützende Psycho- und Sozialtherapie) verfolgt werden (10, 17).
Hoch dosierte Azetysalizylsäure wirkt nach eigener Erfahrung allenfalls bei myeloproliferativen Syndromen (17). Wichtig ist eine suffiziente Schmerzbehandlung, am besten unterstützt durch einen Schmerztherapeuten unter Einschluss von Antidepressiva (10, 17).
Lokale Applikationen von transdermalen Lidocainpflastern (Versatis®; 12 Stunden Applikationszeit, danach 12 Stunden applikationsfreies Intervall) oder mehrfach tägliche Applikation von Amitriptylin-2 %-Ketamin-1 %-Gel oder 0,2 % Midodrin-Creme sollte zunächst versucht werden (10, 17).
Für Gabapentin und Pregabalin gibt es begrenzte Berichte über positive Wirkungen, die individuelle Variabilität scheint jedoch sehr hoch zu sein (14).
Systemische Glukokortikoide wurden ebenfalls getestet, erwiesen sich aber nur bei Recent-Onset-Erythromelalgie als bedingt vorteilhaft (27).
Natriumkanalblocker wie Lidocain oder Mexiletin reduzieren die Hyperexitation bei einigen Nav9A-Mutationen und wurden auch klinisch bei einigen Patienten als vorteilhaft beschrieben (6, 10, 25). Ihre Anwendung sollte aber mit Vorsicht und unter enger kardiologischer Kontrolle erfolgen (Cave: Induktion von Herzrhthmusstörungen).
Kontrollierte doppelblinde Pilotstudien wurden mit dem Prostazyklinanalogon Iloprost (i. v.) und Misoprostol,  einem oral anwendbaren Prostanoid, durchgeführt. Beide Studien fanden positive kurzfristige therapeutische Effekte für beide Medikamente (15, 22). Die Ergebnisse der Pilotstudien entsprechen eigenen Erfahrungen mit einem niedrig dosierten Regime von Iloprost (langsame Dosissteigerung von 5–20 µg i. v. über 6–12 Stunden für 10–14 Tage) oder PGE1 (langsame Dosissteigerung von 10–40 mg i. v. über 3–4 Stunden für 10–14 Tage zweimal täglich), die bei Bedarf wiederholt werden können.
Interventionelle und operative Therapieansätze wie periphere Nervenblockaden, intrathekale und epidurale Fentanyl-Applikationen oder eine Neuro­stimulation wurden ebenfalls verfolgt, erlauben jedoch wegen der Seltenheit der Anwendung keine abschließende Beurteilung ihrer Effektivität und Nutzen-Risiko-Relation.

Autorenadresse

Dr. med. Peter Klein-Weigel
Ernst von Bergmann Klinikum Potsdam
Klinik für Angiologie
Charlottenstraße 72
14467 Potsdam

Leitlinien

L1.

Belch J, Carlizza A, Carpentier PH, et al.: ESVM guidelines – the diagnosis and management of Raynaud's phenomenon. Vasa 46 (2017) 413–423.

Literatur

 1.

Ayarragaray JE: Ergotism: a change of persepective. Ann Vasc Surg 28 (2014) 265–268.

 2.

Bello RJ, Cooney CM, Melamed E, et al.: The Therapeutic Efficacy of Botulinum Toxin in Treating Scleroderma-Associated Raynaud's Phenomenon: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical ­Trial. Arthritis Rheumatol 69 (2017) 1661–1669.

 3.

Bhanji S, Mattingly D: Acrocyanosis in anorexia nervosa. Postgrad Med J 67 (1991) 33–35.

 4.

Brancaccio G, Celoria GM, Falco E: Ergotism. J Vasc Surg 48 (2008) 754.

 5.

Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, et al.: Treatment of Raynaud's phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford) 40 (2001) 1038–1043.

 6.

Cregg R, Cox JJ, Bennett DL, Wood JN, Werdehausen R: Mexiletine as a treatment for primary erythromelalgia: normalization of biophysical properties of mutant L858F NaV 1.7 sodium channels. Br J Pharmacol 171 (2014) 4455–4463.

 7.

Cutolo M, Pizzorni C, Sulli A, Smith V: Early Diagnostic and Predictive Value of Capillaroscopy in Systemic Sclerosis. Curr Rheumatol Rev 9 (2013) 249–253.

 8.

Daniels J, Pauling JD, Eccleston C: Behaviour change interventions for the management of Raynaud's phenomenon: a systematic literature review. BMJ Open 8 (2018) e024528.

 9.

Davies MD, O’Fallon WM, Rogers RS 3rd, et al.: Natural history of erythromelalgia: presentation and outcome in 168 patients. Arch Dermatol 136 (2000) 330–336.

10.

Davis MD, Rooke T: Erythromelalgia. Curr Treat Op­tion Cardiovasc Med 8 (2006) 153–165.

11.

Heidrich H: Functional vascular diseases: Raynaud's syndrome, acrocyanosis and erythromelalgia. Vasa 39 (2010) 33–41.

12.

Heidrich H, Helmis J, Fahrig C, Hövelmann R, Martini N: Clinical characteristics of primary, secondary and suspected secondary Raynaud’s syndrome and diagnostic transition in the long-term follow-up. A retro­spective study in 900 patients. VASA 37 (2008) S2–25.

13.

Hirschl M, Katzenschlager R, Francesconi C, Kundi M: Low level laser therapy in primary Raynaud's phenomenon – results of a placebo controlled, double blind intervention study. J Rheumatol 31 (2004) 2408–2412.

14.

Kalava K, Roberts C, Adair JD, Raman V: Response of primary erythromelalgia to pregabalin therapy. J Clin Rheumatol 19 (2013) 284–285.

15.

Kalgaard OM, Mørk C, Kvernebo K: Prostacyclin reduces symptoms and sympathetic dysfunction in erythromelalgia in a double-blind randomized pilot study. ­Acta Derm Venereol 83 (2003) 442–444.

16.

Klein-Weigel PF, Sunderkötter C, Sander O: Nailfold capillaroscopy microscopy – an interdisciplinary ­appraisal. Vasa 45 (2016) 353–364.

17.

Klein-Weigel PF, Volz TS, Richter JG: Erythromelalgia. Vasa 47 (2018) 91–99.

18.

Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al.; EUSTAR Coauthors: Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 76 (2017) 1327–1339.

19.

Kurklinsky AK, Miller VM, Rooke TW: Acrocyanosis: The Flying Dutchman. Vasc Med 16 (2011) 288–301.

20.

Lampert A, Eberhardt M, Waxman SG: Altered so­dium channel gating as molecular basis for pain: ­contribution of activation, inactivation, and resurgent currents. Handb Exp Pharmacol 221 (2014) 91–110

21.

Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al.: ­Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, ­double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 70 (2011) 32–38.

22.

Mørk C, Salerud EG, Asker CL, Kvernebo K: The prostaglandin E1 analog misoprostol reduces symptoms and microvascular arteriovenous shunting in erythromelalgia – a double-blind, crossover, placebo-compared study. J Invest Dermatol 122 (2004) 587–593.

23.

Motegi SI, Uehara A, Yamada K, et al.: Efficacy of Botulinum Toxin B Injection for Raynaud's Phenomenon and Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis. Acta Derm Venereol 2017;97 (2017) 843–850.

24.

Munir S, Freidin MB, Brain S, Williams FMK: Association of Raynaud's phenomenon with a polymorphism in the NOS1 gene. PLoS One 13 (2018) e0196279.

25.

Nathan A, Rose JB, Guite JW, Hehir D, Milovcich K: Primary erythromelalgia in a child responding to intravenous lidocaine and oral mexiletine treatment. Pediatrics 115 (2005) e504–507.

26.

Pace CS, Merritt WH: Extended Periarterial Sympath­ectomy: Evaluation of Long-term Outcomes. Hand (NY) 13 (2018) 395–340.

27.

Pagani-Estévez GL, Sandroni P, Davis MD, Watson JC: Erythromelalgia: Identification of a corticosteroid-responsive subset. J Am Acad Dermatol 76 (2017) 506–511.

28.

Pope J, Fenlon D, Thompson A, et al.: Iloprost and cisaprost for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000953.

29.

Poszepczynska-Guigne E, Viguier M, Chosidow O, ­Orcel B, Emmerich J, Dubertret L: Paraneoplastic acral vascular syndrome: epidemiologic features, clinical manifestations, and disease sequelae. J Am Acad Dermatol 47 (2002) 47–52.

30.

Rirash F, Tingey PC, Harding SE, et al.: Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Cochrane Database Syst Rev 12 (2017) CD000467

31.

Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Cag­layan E, Cracowski JL: Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud's phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Ann Rheum Dis 72 (2013) 1696–1699.

32.

Sander O, Schroeder M, Ostendorf B, et al.: Capillary microscopy – a crosssectional study in the population. Arthritis Rheum 62 (2010) S671–S672.

33.

Smith V, Herrick AL, Ingegnoli F, et al.; EULAR Study Group on Microcirculation in Rheumatic Diseases: Standardisation of nailfold capillaroscopy for the assessment of patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102458.

34.

Tang Z, Chen Z, Tang B, Jiang H: Primary erythromelalgia: a review. Orphanet J Rare Dis 10 (2015) 127.

35.

Tapia-Haro RM, García-Ríos MC, Toledano-Moreno S, Casas-Barragán A,Castro-Sánchez AM, Aguilar-Ferrándiz ME: The complementary effects of galvanic current electrical stimulation associated with conservative treatment to increase vasodilation in patients with Raynaud's phenomenon: a randomized trial. Clin Rehabil Mar 6 (2020) 269215520907652.

36.

van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al.: 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 72 (2013) 1747–1755.

37.

Waxmann SG, Dib-Hajj SD: Erythromelalgia: a hereditary pain syndrome enters the molecular era. Ann Neurol 57 (2005) 785–788.

38.

Wollina U, Koch A, Langner D, et al.: Acrocyanosis – A Symptom with Many Facettes. Open Access Maced J Med Sci 6 (2018) 208–212.

39.

Zschiedrich M, Heidrich H, Dienes HP: Ergotismus: Epidemiologie, Pathogenese, Histomorphologie, Dia­gnostik und Therapie. Med Klin 80 (1985) 721–727.

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