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MedizinweltInnere MedizinRationelle DiagnostikBuchkapitelHereditäre Nephropathien

B9783437228674.10001-8

10.1016/B9783437228674.10001-8

9783437228674

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Hereditäre Nephropathien

Oliver Gross (DGfN), Göttingen

Carsten Bergmann (DGfN), Ingelheim

Friedhelm Hildebrandt (DGfN), Boston

Tobias B. Huber (DGfN), Hamburg

Klaus Zerres (DGfN), Aachen

Martin Zenker (DGfN)

7.1

Molekulargenetische Diagnostik

7.1.1

Methoden

Molekulargenetische Techniken haben in den vergangenen Jahren zur Aufklärung der Ursachen zahlreicher genetisch bedingter Nierenerkrankungen geführt. Das Wissen über genetisch bedingte Krankheiten nimmt weiter rasch zu. Der Katalog „Online Mendelian Inheritance in Man“ (OMIM; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/) ist ein elektronisches Kompendium mit Informationen über bekannte Erkrankungen und Phänotypen mit Mendel-Vererbung sowie bekannte krankheitsassoziierte Gene. Für viele hereditäre Nephropathien ist inzwischen auch eine molekulargenetische Diagnostik möglich. Ein Verzeichnis humangenetischer Laboreinrichtungen im deutschsprachigen Raum und der verfügbaren gendiagnostischen Tests findet sich in der HGQN-Datenbank des Berufverbands deutscher Humangenetiker (http://www.bvdh.de/).
Unabhängig von den Möglichkeiten der Diagnostik ist es bei Verdacht auf eine genetisch bedingte Erkrankung immer notwendig, eine ausführliche Familienanamnese zu erheben und einen klinischen Stammbaum zu erstellen. Da molekulargenetische Untersuchungen aufwendig und teuer sind, gilt es, durch eine sorgfältige klinische Begutachtung die Fragestellung so weit wie möglich zu präzisieren, um Genanalysen gezielt einzusetzen. Ferner sind bei jeder Art der genetischen Diagnostik die Regelungen des am 1.2.2010 in Kraft getretenen Gendiagnostikgesetzes (GenDG; 2) einzuhalten.
Direkte Genotyp-Analyse
In den meisten Fällen hereditärer Nephropathien ist heute ein direkter Nachweis der ursächlichen Genveränderung(en) möglich. Voraussetzung ist die Kenntnis des verantwortlichen Gens. Der Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation sichert die Diagnose bei einer betroffenen Person. Bei fehlendem Nachweis einer Mutation kann umgekehrt nicht unbedingt davon ausgegangen werden, dass die Erkrankung ausgeschlossen ist, da mit den gängigen Untersuchungsmethoden nicht alle potenziell relevanten Genveränderungen erfasst werden. In Familien mit identifizierter Mutation ist auch bei klinisch unauffälligen Familienangehörigen der Ausschluss (oder Nachweis) einer Anlageträgerschaft möglich. Die Sequenzierung der kodierenden Bereiche eines Gens ist derzeit die gebräuchlichste Form der direkten Genanalyse. Zur Detektion von größeren genomischen Deletionen/Duplikationen kann sie durch Methoden wie die MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) ergänzt werden.
Indirekte Genotyp-Analyse
Die indirekte Gendiagnostik (Kopplungsanalyse) kann zum Einsatz kommen, wenn eine direkte Analyse nicht möglich, die Diagnose aber gesichert und der Genort bekannt ist. Grundprinzip ist der Vergleich polymorpher DNA-Marker, die dem Ort der Erbanlage benachbart sind. Damit kann gezeigt werden, ob die Person mit infrage stehender Erkrankung oder Anlageträgerschaft mit dem/den Betroffenen in der Familie übereinstimmende Allele am Genlokus geerbt hat. Bei enger Nachbarschaft wird der DNA-Marker gemeinsam mit dem Erkrankungsgen vererbt. Die indirekte Gendiagnostik verlangt die Einbeziehung möglichst vieler Familienangehöriger und ist bei Einzelindividuen nicht möglich. Ihre Aussagekraft kann z.B. durch Heterogenie (Existenz zweier oder weiterer Genorte, die zum gleichen Phänotyp führen) eingeschränkt sein und verliert auf dem Hintergrund verbesserter Verfahren der molekulargenetischen Diagnostik an Bedeutung.

7.1.2

Anwendungsbereiche

Zur Abklärung eines Krankheitsbilds bei einer betroffenen Person (diagnostische oder differenzialdiagnostische Fragestellung) unterscheidet sich die molekulargenetische Untersuchung nicht von herkömmlichen Methoden. Da die Diagnostik aber auch präsymptomatisch oder prädiktiv unabhängig von der klinischen Symptomatik erfolgen kann, ergeben sich hier prinzipielle Unterschiede zu klassischen Untersuchungsindikationen. Nach bestehenden Leitlinien (L1) sowie den Vorschriften des GenDG (2) darf eine molekulargenetische Diagnostik grundsätzlich nur nach einer umfassenden Aufklärung und mit schriftlicher Einwilligung aller untersuchten Personen erfolgen. Im Falle einer prädiktiven Diagnostik muss eine Beratung durch einen Facharzt mit entsprechender Qualifikation erfolgen (2).
Prädiktive (präsymptomatische) Diagnostik, pränatale Diagnostik
Wenn sich aus der Untersuchung auf eine noch nicht klinisch manifeste genetische Erkrankung keine direkten therapeutischen Konsequenzen ergeben, darf die Untersuchung nur nach Zustimmung der zu untersuchenden Person und nach dem 18. Lebensjahr erfolgen (L2, L3, 9). Da in Ermangelung einer pränatal beginnenden Therapie ein Schwangerschaftsabbruch die einzige Konsequenz eines positiven Befunds wäre, darf eine pränatale Untersuchung nur nach ausführlicher Beratung durchgeführt werden (L4, 10). Eine pränatale Diagnostik hinsichtlich erst im Erwachsenenalter manifestierender Erkrankungen untersagt das GenDG (2).
Heterozygoten-Diagnostik
Der Status eines Anlageträgers (Heterozygotie) kann bei autosomal-rezessiven bzw. X-chromosomal rezessiven Krankheiten mithilfe molekulargenetischer Methoden ermittelt werden. Die Heterozygoten-Diagnostik kann wichtige Entscheidungsoptionen für klinisch nicht erkrankte Personen liefern und sollte daher zugänglich sein. Eine umfangreiche Aufklärung und genetische Beratung sind allerdings notwendig (2, 8).
Stand der molekulargenetischen Diagnostik
Der Katalog „Online Mendelian Inheritance in Man“ (OMIM; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/) gibt eine aktuelle Übersicht über bekannte Erkrankungen und Phänotypen sowie bekannte krankheitsassoziierte Gene.
Evidenzbasierte Medizin und genetische Erkrankungen
Der Zusammenhang zwischen der Mutation im krankheitsrelevanten Gen und dem klinischen Krankheitsbild ist in den nachfolgenden Fällen gesichert. Wegen ihrer Seltenheit gibt es für die meisten genetischen Erkrankungen keine spezifischen Empfehlungen oder Stellungnahmen im Sinne der evidenzbasierten Medizin. Für krankheitsassoziierte Komplikationen (z.B. Hypertonie, Nierenversagen) gelten aber die allgemeinen Empfehlungen, wie sie in anderen Kapiteln dieser Leitlinien ausgeführt werden.

7.2

Beschreibung einzelner hereditärer Nierenerkrankungen

7.2.1

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD1 und ADPKD2)

Definition und Basisinformation
Nephropathie mit progredienter Zystenbildung in Nephronen und Sammelrohren mit Beteiligung anderer Organsysteme wie Leber, Gefäße, Herz, Hirngefäße. Häufigste autosomal-dominante Erkrankung beim Menschen. Genfrequenz etwa 1:1000, Prävalenz bei Dialysepatienten ca. 10% (16). Verantwortliche Gene: PKD1, PKD2.
Symptomatik und klinisches Bild
Hypertonie in bis zu 80%, Koliken, Makrohämaturie und Harnwegsinfekte. Bei ca. 15% der Familien Hirnarterienaneurysmen mit Blutungen. Klinisch palpable Nierentumoren, ggf. Hepatomegalie durch Leberzysten, linksseitige Unterbauchschmerzen (vermehrt Kolondivertikel mit Divertikulitis; 14, 16, 17).
Diagnostik

  • ●

    Familienanamnese mit Stammbaum.

  • ●

    Sonographischer Nachweis von mindestens zwei Zysten im Alter von bis zu 30 Jahren, mindestens zwei Zysten je Niere bei positiver Familienanamnese im Alter von über 30 Jahren. Diagnose bei ca. 95% der Anlageträger bis zum 20. Lebensjahr und praktisch bei allen bis zum 30. Lebensjahr möglich. Leberzysten erhärten die Diagnose (in 30% bei Patienten mit 30–40 Jahren, 70% im 60. Lebensjahr).

  • ●

    MRT-Angiographie nur bei familiär gehäuften Hirnblutungen bzw. Aneurysmen und/oder klinischer Symptomatik (Kopfschmerzen).

Unnötige Diagnostik: CT, MRT oder i.v. Urographie zur Diagnosesicherung.
Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Im Regelfall nicht notwendig, wenn klinische Diagnostik eindeutig.
Differenzialdiagnose

  • ●

    Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (› Abschnitt G 7.2.2),

  • ●

    Renal Cysts and Diabetes Syndrom (RCAD; › Abschnitt G 7.2.3),

  • ●

    Von-Hippel-Lindau-Syndrom (› Abschnitt G 7.2.7),

  • ●

    tuberöse Hirnsklerose (› Abschnitt G 7.2.8),

  • ●

    sekundäre Nierenzysten.

Therapie
Sorgfältige Hypertoniebehandlung (z.B. HALT-PKD-Studie) und konsequente Therapie von Harnwegsinfekten (z.B. Chinolone wegen guter Zystenpenetration, alternativ Cephalosporine). Der Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan ist bei Erwachsenen in CKD-Stadien 1 bis 3 mit Anzeichen für eine rasch fortschreitende Erkrankung zugelassen. Tolvaptan wird angewendet, um die Progression der Zystenentwicklung und der Niereninsuffizienz zu verlangsamen. Bei der Therapie wichtig ist die strenge Kontrolle der Leberfunktion, Langzeitergebnisse bleiben abzuwarten. Terminale Niereninsuffizienz im Median bei 54 Jahren (PKD1) bzw. 74 Jahren (PKD2). Eine moderat erhöhte Trinkmenge von 2–3 l erscheint sinnvoll plus Ausgleich für zusätzliche Flüssigkeitsverluste bei Fieber/hoher Perspiratio. Rauchen ist schädlich. Eine salz- und eiweißreiche Ernährung sollte vermieden werden.
Nachsorge/Rehabilitation
Bei terminaler Niereninsuffizienz gute Überlebensprognose, Nierentransplantation mit guten Ergebnissen. Selten auch Leber-Nieren-Doppeltransplantation bei massiven Leberzysten. Aufgrund ihrer Größe vor Transplantation oder rezidivierenden Zysteninfekten ggf. Entfernung einer Zystenniere notwendig. Weiterführende Informationen unter www.zystennieren.de.

7.2.2

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD)

Definition und Basisinformation
Nephropathie mit zystischer Erweiterung vor allem der Sammelrohre. Diagnose wird vorwiegend im Kindes- und Jugendalter gestellt. Obligate Leberbeteiligung im Sinne einer kongenitalen Leberfibrose (16). Verantwortliches Gen: PKHD1.
Symptomatik und klinisches Bild
Bilateral vergrößerte, palpable Nieren, Hypertonie, rezidivierende Harnwegsinfekte. Bei älteren Kindern u.U. Ösophagusvarizenblutungen infolge portaler Hypertonie.
Diagnostik

  • ●

    Sonographisch vergrößerte Nieren von erhöhter Echogenität. Negativer Ultraschallbefund bei den Eltern.

  • ●

    Portale Hypertonie meist bei älteren Kindern.

  • ●

    Eine Leberbiopsie sichert die Diagnose.

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Mutationsnachweis zur Diagnosesicherung im typischen Fall nicht zwingend notwendig, wenn klinische Diagnostik eindeutig. Frühe, ggf. pränatale Diagnose molekulargenetisch bei bekannter familiärer Mutation möglich. Bei typischem fetalen Sonographiebefund der Nieren und negativem Ultraschallbefund der Eltern ist auch bei bisher unauffälliger Familienanamnese die Diagnose einer ARPKD mit hoher Wahrscheinlichkeit möglich.
Differenzialdiagnose (Auswahl)

  • ●

    Frühe Manifestation der autosomal-dominanten Zystennieren (PKD1; › Abschnitt G 7.2.1),

  • ●

    Renal Cysts and Diabetes Syndrom (RCAD; › Abschnitt G 7.2.3),

  • ●

    oligosymptomatische Syndrome (z.B. Meckel-Syndrom, Bardet-Biedl-Syndrom; › Abschnitt G 7.2.4).

Therapie
› Abschnitt G 7.2.1.
Nachsorge/Rehabilitation
› Abschnitt G 7.2.1.

7.2.3

Renal Cysts and Diabetes Syndrom (RCAD)

Definition und Basisinformation
Autosomal-dominante Erkrankung mit MODY-Diabetes und variabel ausgeprägter Nephropathie. Verantwortliches Gen: HNF1B (kodiert für Hepatic Nuclear Factor 1β).
Symptomatik und klinisches Bild
Variables Spektrum von Nierenveränderungen. Dies kann in schweren Manifestationen bilaterale Agenesien, aber auch Dysplasien und Zysten in variabler Ausprägung sowie unilaterale Manifestationen einschließen. Das klinische Bild kann demjenigen der polyzystischen Nierenerkrankungen ähneln. Daneben wurden HNF1B-Mutationen auch bei Patienten mit autosomal-dominant erblichen glomerulären Zystennieren nachgewiesen. Einen Diabetes entwickeln etwa 60% der Mutationsträger in einem mittleren Alter von 26 Jahren (1). Seltener Fehlbildungen des weiblichen Genitaltrakts.
Diagnostik

  • ●

    Sorgfältige Ultraschalluntersuchung der Nieren auch bei Eltern und weiteren Familienmitgliedern,

  • ●

    Glukosetoleranztest bei Patienten mit noch nicht manifestem Diabetes.

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Wegen der großen klinischen Variabilität Mutationsnachweis zur Diagnosesicherung oft hilfreich.
Differenzialdiagnose

  • ●

    › Abschnitt G 7.2.1,

  • ●

    andere Formen des MODY.

Therapie
› Abschnitt G 7.2.1.
Nachsorge/Rehabilitation
› Abschnitt G 7.2.1.

7.2.4

Nephronophthise und verwandte syndromale Ziliopathien

Definition und Basisinformation
Autosomal-rezessive tubulointerstitielle Nephropathie mit Aufsplitterungen der tubulären Basalmembranen und tubulointerstitieller Fibrose, typischerweise mit Konzentrierungsdefekt beginnend. Zysten oder irregulär konfigurierte Tubuli meist erst nach eingetretenem Nierenversagen und im kortikomedullären Übergangsbereich. Häufige genetische Ursache für terminales Nierenversagen in den ersten beiden Lebensdekaden (7).
Symptomatik und klinisches Bild
Juvenile Form am häufigsten, beginnt gewöhnlich in erster Lebensdekade mit Polyurie, Polydipsie und Anämie. Im Gegensatz zu ADPKD und ARPKD Blutdruck im frühen Krankheitsstadium und normaler Nierenfunktion meist normal. Terminales Nierenversagen im mittleren Alter von 13 Jahren, aber häufig bereits früher.
Auch (seltenere) adulte Formen („autosomal dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankungen, ADTKD“ bzw. „medulläre Zystennieren, MCKD“). Mögliche assoziierte Symptome: Retinopathie, Leberfibrose. Beim Bardet-Biedl-Syndrom auch Polydaktylie, Adipositas, Diabetes, variable neurologische Störungen oder mentale Einschränkungen.
Diagnostik

  • ●

    Sonographie: verwaschene Rinden-Mark-Differenzierung. Medulläre Zysten im Rinden-Mark-Bereich meist erst sekundär nach eingetretenem Nierenversagen. Nierengröße normal oder verringert.

  • ●

    Nierenbiopsie: kleinzystische Tubulusstrukturen neben atrophischen Tubuli.

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Eine Nierenbiopsie kann durch Mutationsnachweis vermieden werden. Mehr als 20 NPHP-Gene bekannt, weitere Heterogenität sicher. NPHP1-Mutationen am häufigsten, 20–40% tragen homozygote NPHP1-Deletion. Anteil der anderen Gene gering, so dass NGS-Panelanalytik sinnvoll. Pleiotropie aller NPHP-Gene mit breitem extrarenalem klinischem Spektrum im Sinne verschiedener Ziliopathien (s.u.).
Differenzialdiagnose

  • ●

    Autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankungen bzw. medulläre Zystennieren (seltene, autosomal-dominante Nierenerkrankung mit sehr ähnlichen Symptomen [NPH-MCKD-Komplex]; Nierenversagen erst im Erwachsenenalter, aktuell bekannte Gene: MUC1, UMOD, HNF1ß/TCF2, REN).

  • ●

    ARPKD/frühmanifeste ADPKD (› Abschnitt G 7.2.2).

  • ●

    Klinische Übergänge zum Bardet-Biedl- und Meckel-Syndrom.

  • ●

    Chronisch rezidivierende Pyelonephritis.

  • ●

    Oligomeganephronie.

  • ●

    Zystische Nierenveränderungen im Rahmen anderer Ziliopathien: Häufige Manifestationen neben Nierenzysten sind Retinopathien, Defekte des zentralen und peripheren Nervensystems und Skelettveränderungen, die isoliert oder als Teil eines Syndroms auftreten:

    • ○

      Joubert-Syndrom (JBTS) und verwandte Krankheitsbilder (JSRD): Kleinhirnfehlbildung (oftmals im axialen MRT „Backenzahnzeichen“ [Molar Tooth Sign, MTS] bei Vorliegen weiterer Hirnanomalien), Entwicklungsverzögerung/geistige Behinderung, unregelmäßiges neonatales Atemmuster, Hypotonie, Ataxie, Nystagmus, kongenitale Leberfibrose, Augenveränderungen (häufig Retinitis pigmentosa), Polydaktylie.

    • ○

      Meckel-Gruber-Syndrom (MKS): okzipitale Meningoenzephalozele/Neuralrohrdefekt, kongenitale Leberfibrose, Polydaktylie, Verkürzung und Krümmung der langen Röhrenknochen, Herzfehler, Mikrozephalie, Mikrophthalmie, Spaltbildungen im Lippen-Kiefer-Gaumen-Bereich.

    • ○

      Bardet-Biedl-Syndrom (BBS): Adipositas, Netzhautdegeneration (Retinitis pigmentosa), Hypogonadismus, Polydaktylie, mentale Retardierung. Seltener: Schwerhörigkeit, Anosmie, Morbus Hirschsprung, Leberveränderungen, Diabetes mellitus und weitere metabolische Auffälligkeiten.

    • ○

      Alström-Syndrom überlappt stark mit dem Bardet-Biedl-Syndrom. Die meisten Alström-Patienten sind jedoch normal intelligent, zeigen frühe Innenohrschwerhörigkeit sowie fortschreitende kardiomyopatische, pulmonale, hepatische und renale Veränderungen.

  • ●

    Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrome und andere Osteochondrodysplasien:

    • ○

      Jeune-Syndrom (auch als asphyxierende Thoraxdysplasie [ATD] bezeichnet): Häufigstes Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom. Weitere Merkmale: schmaler glockenförmiger Thorax, kurze Röhrenknochen, auffällige Beckenanatomie, Veränderungen verschiedener innerer Organe aus dem Ziliopathie-Spektrum.

    • ○

      Ellis-van Creveld-Syndrom (EVC): chondroektodermale Dysplasie mit dysproportioniertem Kleinwuchs und akromesomeler Verkürzung der Extremitäten, kurzen Rippen, postaxialer Polydaktylie und dysplastischen ektodermalen Strukturen wie Nägeln und Zähnen. Zwei Drittel aller Patienten mit angeborenem Herzfehler.

    • ○

      Sensenbrenner-Syndrom (CED, kranioektodermale Dysplasie): Dolichocephalie, rhizomeler Kleinwuchs, ektodermale Defekte (spärliches, langsam wachsendes Haar, Zahn- und Nagelhypo-/dysplasien).

Therapie
Keine kausale Therapie möglich. Supportive Therapie im präterminalen chronischen Nierenversagen. Blutdruckeinstellung. Chronische Hämo- oder Peritonealdialyse und Nierentransplantation.
Nachsorge/Rehabilitation
„Kurative“ Therapie durch Nierentransplantation mit guten Langzeitergebnissen.

7.2.5

Alport-Syndrom und familiäre benigne Hämaturie

Definition und Basisinformation
Alport-Syndrom (homo- bzw. hemizygot) und familiäre benigne Hämaturie (heterozygot) sind Krankheiten der gleichen Entität (3, 4). Progressive hereditäre Typ-IV-Kollagenerkrankung mit Mikrohämaturie, typischen histologischen Veränderungen der glomerulären Basalmembran (Verdickung und Aufsplitterung), Innenohrschwerhörigkeit und Augenveränderungen. In 80–85% X-chromosomaler Erbgang, in 10–15% autosomal-rezessiv. Mutationsfrequenz für X-gebundene Form ca. 1:5000 (5, 6). Aufgrund der Verteilung des Typ-IV-Kollagens Beteiligung der glomerulären Basalmembran sowie des Innenohrs und der Augenlinse. Verantwortliche Gene: COL4A3, COL4A4, COL4A5.
Symptomatik und klinisches Bild
Initial- und Leitsymptom: Mikrohämaturie, z.T. episodisch auch Makrohämaturie. Unbehandelt Entwicklung einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz (Median 22 Jahre; etwa 60% bis zum Alter von 30 Jahren, 90% bis zum Alter von 40 Jahren). In 80% progrediente Innenohrschwerhörigkeit beginnend in der 2. Lebensdekade und typischerweise im Hochtonbereich 2000–8000 Hz. In 30–40% typische Augenveränderungen wie Lentikonus oder Makulaflecken. Beim X-chromosomalen Erbgang sind Männer stärker betroffen; heterozygote Frauen haben häufig eine asymptomatische Mikrohämaturie (90%), können gelegentlich aber auch eine schwerere Nierenerkrankung entwickeln (12% Niereninsuffizienz bis zum Alter von 40 Jahren). Auch extrarenale Symptome sind möglich und verschlechtern dann die Gesamtprognose.
Diagnostik

  • ●

    Eingehende Familienanamnese (Anlageträger mit Mikrohämaturie),

  • ●

    Urinanalyse und Nierenfunktionsdiagnostik, ggf. Nierenbiopsie mit Elektronenmikroskopie und Immunhistologie,

  • ●

    Audiometrie (Innenohrschwerhörigkeit v. a. im Hochtonbereich),

  • ●

    augenärztliche Untersuchung (Fundoskopie und Spaltlampenuntersuchung).

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Gendiagnostik beim X-chromosomalen (COL4A5) und autosomalen (COL4A4, COL4A4) Typ bei Kindern mittlerweile Standard. Heterozygote Träger von Mutationen in den autosomalen Alport-Genen haben eine (familiäre) benigne Hämaturie bzw. „Thin Basement Membrane Nephropathy“.
Differenzialdiagnose

  • ●

    Glomeruläre Erkrankungen mit familiärer Disposition wie z.B. IgA-Nephropathie.

  • ●

    Thin Basement Membrane Nephropathy (familäre benigne Hämaturie, heterozygote Typ-IV-Kollagenerkrankung) wird mittlerweile zum Alport-Syndrom gerechnet.

  • ●

    Fechtner-/Epstein-Syndrom (Nephropathie, Schwerhörigkeit, Makro-Thrombozytopenie).

Therapie
Spezifische Therapie nicht möglich. Internationale Therapieempfehlung (3) für alle Patienten (egal ob hemi-, homo- oder heterozygot): ACE-Hemmer ab Proteinurie > 0,3 g/d (Empfehlungsgrad A; Evidenzstärke IIa). Registerdaten belegen, dass ACE-Hemmer das Nierenversagen um über 10 Jahre herauszögern können (3, 4). Bei Kindern daher Off-Label-Therapieversuch mit ACE-Hemmern ab dem Stadium der Hämaturie im Rahmen von Studien, bei Kindern generell unter kindernephrologischer Kontrolle. Im fortgeschrittenen Stadium allgemeine symptomatische Maßnahmen und strenge Blutdruckkontrolle; bei großer Proteinurie ergänzt durch ein Statin (Empfehlungsgrad C). Phase-II-Studien mit neuen Therapien begannen ab Mitte 2017 (Kontakt: studie@alport.de). Bei Transplantation generell gute Prognose; in ca. 4% Entwicklung einer Anti-GBM-Transplantat-Nephritis auf das transplantierte Neoantigen, daher im ersten Jahr nach Transplantation Kontrolle der Anti-GBM-Titer.
Nachsorge/Rehabilitation
Familienuntersuchung sinnvoll. Auch heterozygote Mutationsträger (insbesondere X-chromosomal) haben ein deutlich erhöhtes Risiko, ein terminales Nierenversagen (in ca. 20%!) zu entwickeln. Nierentransplantation mit sehr guten Langzeitergebnissen. Weiterführende Informationen unter www.alport.de und www.alport-selbsthilfe.de.

7.2.6

Hereditäre nephrotische Glomerulopathien

Definition und Basisinformation
Heterogene Gruppe glomerulärer Nephropathien mit strukturellem Podozytenschaden, großer Proteinurie und fortschreitendem Nierenfunktionsverlust. Die verantwortlichen Gene kodieren meist für Proteine der Schlitzmembran, des Zytoskeletts oder des Zellmetabolismus des Podozyten oder der glomerulären Basalmembran (15). Kindliche Formen überwiegend autosomal-rezessiv (Ausnahme WT1-Genmutationen), später manifestierende Formen meist autosomal-dominant. Auswahl verantwortlicher Gene nach Manifestationsalter: Kongenitales nephrotisches Syndrom (< 3 Monate): NPHS1 oder NPHS2, seltener PLCE1; infantiles nephrotisches Syndrom (4–12 Monate) und nephrotisches Syndrom der Kindheit (1–6 Jahre): NPHS2, seltener NPHS1, PLCE1; familiäre fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter: TRPC6, ACTN4 oder INF2. Zusätzlich ist in den letzten Jahren eine Reihe weiterer sehr seltener genetischer Formen identifiziert worden (aktuell sind insgesamt über 40 Gene bekannt). Von diesen isolierten Formen der hereditären nephrotischen Glomerulopathien sind seltene syndromale Formen abzugrenzen.
Symptomatik und klinisches Bild
Nephrotischer Symptomenkomplex mit Ödemen, Hypalbuminämie und Hyperlipidämie; i.d.R. steroidresistent. Durch Verlust von Funktionsproteinen, Thrombosen, Infektneigung und Hypothyreose als Sekundärkomplikationen möglich. Praktisch alle Formen führen zu einer fortschreitenden Niereninsuffizienz. Kindliche Formen manifestieren sich i. d. R. durch die Symptome des renalen Proteinverlusts, bei adulten Formen stehen hingegen oft die Symptome der progressiven Niereninsuffizienz im Vordergrund. Extrarenale Manifestationen wie Augen-, ZNS-, Skelett- oder Geschlechtsanomalien können auf eine seltene syndromale Erkrankung aus dem Spektrum der hereditären nephrotischen Glomerulopathien hinweisen.
Diagnostik

  • ●

    Klinik mit Ödemen und Aszites und/oder Zeichen des Nierenversagens. Auf extrarenale Manifestationen achten. Sorgfältige Familienanamnese.

  • ●

    Labor: Hypalbuminämie, Hyperlipidämie, normale Komplementspiegel, Serum-Kreatinin normal oder erhöht, unauffälliges Urinsediment und große (glomeruläre) Proteinurie.

  • ●

    Nierenbiopsie: je nach Typ und Erkrankungsdauer von „minimal changes“ bis diffuse Mesangialsklerose (manche frühkindlichen Formen) oder fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS, eher bei später manifestierenden Formen). Auf Nierenpunktion wird bei Kleinkindern i. d. R. in der Initialdiagnostik verzichtet.

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: hilfreich in der Differenzialdiagnose mit hoher Rate positiver Ergebnisse bei kongenitalen oder kindlichen steroidresistenten Formen. Bei der FSGS des Erwachsenenalters gelingt ein Mutationsnachweis in den Genen nur in etwa 30% der familiären Fälle. Die geringe Trefferquote bei sporadischen Fällen mit FSGS rechtfertigt eine breite Anwendung der molekulargenetischen Diagnostik in diesem Patientengut derzeit noch nicht. Für die Gendiagnostik stehen heute Next-Generation-Sequencing-Panel zur Verfügung, die eine Abdeckung aller bekannten Gene von erblichen Glomerulopathien bereitstellen.
Differenzialdiagnose

  • ●

    Nicht-hereditäre Formen des nephrotischen Syndroms (überwiegende Zahl der Fälle jenseits des Säuglingsalters),

  • ●

    familiäres hämolytisch-urämisches Syndrom und membranoproliferative Glomerulonephritis,

  • ●

    sekundäres kongenitales nephrotisches Syndrom durch konnatale Syphilis-, Toxoplasmose-, CMV- oder HIV-Infektion, mütterlichen Lupus erythematodes oder neonatale Antikörper gegen die neutrale Endopeptidase.

Therapie
Die hereditären Glomerulopathien sprechen i. d. R. nicht auf eine immunsuppressive Therapie an. Supportive Therapie im Vordergrund (eiweißreiche und salzarme Ernährung; ggf. Antikoagulation; ggf. Albumin-, Immunglobulin-, Schilddrüsenhormonsubstitution, v.a. bei ausgeprägtem nephrotischem Syndrom im Kleinkindesalter; › Beitrag G 4). Bei terminaler Niereninsuffizienz Hämodialyse oder Nierentransplantation. In der Regel gute Erfolgsrate und gutes Organüberleben bei Nierentransplantation.
Nachsorge/Rehabilitation
Prävention von Infektionen und thrombotischen Komplikationen. „Kurative“ Therapie durch Nierentransplantation.

7.2.7

Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Syndrom

› Beitrag B 16, speziell Nierenzellkarzinom.
Definition und Basisinformation
Autosomal-dominante hereditäre Tumordispositionserkrankung mit Beteiligung von ZNS, Retina, Pankreas, Nieren, Nebennieren und anderen Organen (12). Prävalenz bei 1:36.000. Verantwortliches Gen: VHL. Etwa 20% Neumutationen.
Symptomatik und klinisches Bild
Bei Hämangioblastomen des Zentralnervensystems (60–80%, meist hintere Schädelgrube oder spinal) je nach Lokalisation Kopfschmerzen, Ataxie, neurogene Schmerzen, Sensibilitätsstörungen oder andere neurologische Zeichen. Visusverlust oder Gesichtsfeldausfälle bei Angiomatosis retinae (60%). Als renale Manifestationen sind Nierenzysten häufig. Nierenzellkarzinome, die wesentlich zur Mortalität bei VHL-Syndrom beitragen, entwickeln 40% der Betroffenen. Hypertonie bei solitären oder multiplen Phäochromozytomen (20%). Pankreaszysten bleiben oft asymptomatisch. Hörstörungen durch Tumoren des Innenohrs. Zystadenome des Nebenhodens. Insgesamt große Variabilität der Läsionen und der Manifestationen.
Diagnostik

  • ●

    Eingehende Familienanamnese und klinische Untersuchung.

  • ●

    Ophthalmoskopie in Mydriasis bei V.a. Angiomatosis retinae (z.T. in peripherer Lage).

  • ●

    NMR mit Gadolinum bei V.a. Hämangioblastom des ZNS oder des Rückenmarks.

  • ●

    Bei V.a. Phäochromozytom Plasma- und Urin-Katecholamine, Jodbenzylguanidin-Szintigraphie. Cave: Doppelseitiges Vorkommen!

  • ●

    Ultraschall Abdomen, Sonographie auch der Testes (Zystadenome des Nebenhodens, selten).

  • ●

    Klinische Diagnosekriterien: Zwei oder mehr typische Läsionen (zwei Hämangioblastome oder ein Hämangioblastom plus ein viszeraler Tumor) bei sporadischem Fall, ein oder mehr typische Läsionen bei positiver Familienanamnese (12).

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: Wegen des variablen Krankheitsbilds ist die molekulargenetische Analyse zur Diagnosesicherung oft hilfreich. Auch ggf. zur prädiktiven (präsymptomatischen) Diagnostik in betroffenen Familien.
Differenzialdiagnose

  • ●

    Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom,

  • ●

    familiäres papilläres Nierenkarzinom,

  • ●

    andere tumoröse Erkrankungen.

Therapie
Keine kausale Therapie möglich. Bei retinaler Angiomatosis Lasertherapie. Bei Hämangioblastomen ggf. operative Resektion, bei Nierenkarzinomen und Phäochromozytomen Exstirpation.
Nachsorge/Rehabilitation
Lebenslanges Erkrankungs- und Entartungsrisiko. Jährliche Kontrollen empfohlen mit Ophthalmoskopie, Blutdruckmessung, ggf. mit Bestimmung der Urin-Katecholamine, abdomineller Ultraschall, Hörprüfung. Kraniospinales MRT mit Kontrastmittel bei neurologischer Symptomatik, als jährliche Routine umstritten (12). Weiterführende Informationen unter www.vhl.org.

7.2.8

Tuberöse Sklerose (TSC)

Synonym: Morbus Bourneville-Pringle.
Definition und Basisinformation
Hereditäre, autosomal-dominante Multisystemkrankheit mit lokalen Gewebeanomalien (Hamartien). Besonders häufig sind Gehirn, Haut, Herz und Niere betroffen. Prävalenz ca. 1:12.000 bis 1:15.000. Verantwortliche Gene: TSC1, TSC2. Etwa 70% Neumutationen (11, 13).
Symptomatik und klinisches Bild
Extrem variables und altersabhängiges klinisches Bild mit Epilepsie und typischen kutanen Manifestationen als Leitsymptome.
Haut: hypomelanotische Flecken (80%), ab dem Schulalter faziale Angiofibrome (85%), bei Erwachsenen Koenen-Tumoren (50%) der Finger- und Fußnägel.
Gehirn: periventrikulär verkalkte Gliaknoten (> 80%), kortikale Tubera, seltener Zysten, Heterotopien, Riesenzellastrozytome. Die zerebrale Beteiligung kann sich klinisch neben der frühkindlichen Epilepsie (75–90%) auch mit geistiger Behinderung variabler Ausprägung (30–50%) und Verhaltensstörungen/Autismus zeigen.
Hamartome können auch in der Retina nachweisbar sein. Eine grundsätzlich reversible fetale und neonatale Manifestation sind Rhabdomyome des Herzens (> 50%).
Die Nierenbeteiligung bei der TSC ist häufig und betrifft i. d. R. erst erwachsene Patienten. Angiomyolipom der Niere mit variierenden Anteilen von Fettgewebe, abnormen Blutgefäßen und glatter Muskulatur als typischer Nierentumor der TSC (50–90%), typischerweise ab dem 2. Lebensjahrzehnt, i. d. R. multipel und oft beidseitig, überwiegend bei Frauen. Lebensbedrohliche retroperitoneale Blutungen als mögliche Komplikation. Nierenzysten seltener, oft gemeinsames Vorkommen mit Angiomyolipomen. 2% der TSC-Patienten haben eine Deletion im Chromosom 16p13, die sowohl das TSC2-Gen wie auch das benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominanten Zystennieren betrifft. Solche Patienten sind von beiden Krankheiten betroffen; die Prognose der Nierenerkrankung ist ungünstiger (› Abschnitt G 7.2.1). Die pulmonale Lymphangiomyomatose entsteht durch Aussaat glatter Muskelzellen aus renalen Angiomyolipomen in die Lunge, wo sie sich im Interstitium festsetzen und proliferieren. Diese sekundäre Manifestation der TSC trifft fast ausschließlich Frauen in der fertilen Phase.
Diagnostik

  • ●

    Inspektion von Haut und Fingernägeln (Blickdiagnose!),

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    Untersuchung des Augenhintergrunds,

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    Sonographie der Nieren,

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    bei Kindern Echokardiographie,

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    kraniales CT oder MRT,

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    bei Frauen mit renalem Angiomyolipom ein HD-CT zum Ausschluss einer pulmonalen Lymphangiomyomatose.

Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik: bei nicht eindeutigen klinischen Befunden und im Rahmen einer genetischen Beratung bei Kinderwunsch.
Differenzialdiagnose
Bei renaler Erstmanifestation einer TSC sind differenzialdiagnostisch folgende Krankheitsbilder auszuschließen:

  • ●

    VHL-Syndrom (› Abschnitt G 7.2.7),

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    Zystennieren des Erwachsenen (ADPKD; › Abschnitt G 7.2.1),

  • ●

    beidseitige Hypernephrome,

  • ●

    solitäre Angiomyolipome,

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    Nierenzellkarzinom.

Therapie
Symptomatische Behandlung nach dem jeweiligen Organbefall und dem Schweregrad der Symptomatik.
Speziell für die subependymalen Riesenzellastrozytome (SEGA) gibt es mit Everolimus (Handelsnahme: Votubia®) eine zugelassene Therapie.
Speziell für die Nieren gilt: Angiomyolipome der Nieren sind grundsätzlich gutartig. Bei einem Tumordurchmesser > 4 cm sollte wegen Raumforderung und der Gefahr von Blutungen die operative Entfernung oder Katheterembolisation erwogen werden. Neuerdings steht auch hier mit Everolimus bei Erwachsenen eine zugelassene Therapie zur Verfügung, die in den Zellmetabolismus eingreift und die verstärkte Proliferationstendenz von Tumoren reduziert.
Nachsorge/Rehabilitation
Bei Kindern alle 1 bis 3 Jahre CT oder MRT des Schädels. Ab dem 10. Lebensjahr außerdem Nierensonographie. Weitere Vor-/Nachsorgeuntersuchungen je nach Organbefall.
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Oliver Gross
Universitätsmedizin Göttingen
Georg-August-Universität
Klinik für Nephrologie und Rheumatologie
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Prof. Dr. med. Carsten Bergmann
Labor Ingelheim mit Zentrum für Humangenetik
Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH
Konrad-Adenauer-Str. 17
55218 Ingelheim
Friedhelm Hildebrandt, MD
William E. Harmon Professor of Pediatrics
Harvard Medical School
Chief, Division of Nephrology
Boston Children's Hospital 
Enders 561
300 Longwood Avenue
Boston, Massachusetts 02115, USA
Prof. Dr. med. Tobias B. Huber
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Prof. Dr. med. Klaus Zerres
Institut für Humangenetik der RWTH Aachen
Pauwelsstr. 30
52074 Aachen
Prof. Dr. med. Martin Zenker
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Medizinische Fakultät
Institut für Humangenetik
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

Leitlinien

L1.

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH) und Berufsverband Deutscher Humangenetiker e.V. (BVDH): Leitlinie Molekulargenetische Labordiagnostik. medgen 19 (2007) 460–462.

L2.

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH) und Berufsverband Deutscher Humangenetiker e.V. (BVDH): Leitlinie: Genetische Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen. medgen 19 (2007) 454–455.

L3.

Bekanntgaben der Bundesärztekammer: Richtlinien zur prädiktiven genetischen Diagnostik. Dt Ärztebl 100 (2003) A-1297–1305.

L4.

Bekanntgaben der Bundesärztekammer: Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen. Dt Ärztebl 95 (1998) A-3236–3242.

Literatur

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 2.

Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen (Gendiagnostikgesetz – GenDG). Bundesgesetzblatt 50 (2009) 2529–2538.

 3.

Savige J, Gregory M, Gross O, et al.: Expert Guidelines for the management of Alport syndrome and TBMN. J Am Soc Nephrol 24(3) (2013) 364–375.

 4.

Krügel J, Rubel D, Gross O: Alport Syndrome – Recent insights in basic and clinical research. Nature Reviews Nephrology 9(3) (2013) 170–178.

 5.

Gross O, Perin L, Deltas C: Alport syndrome from bench to bedside: the potential of current treatment beyond RAAS-blockade and the horizon of future therapies. Nephrol Dial Transplant, Suppl 4:iv124-30, 2014.

 6.

Gross O: Pädiatrie aktuell – Alport Syndrom und Syndrom der dünnen Basalmembran. Internationale State of the Art Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie. Update 2012. Der Nephrologe 7(6) (2012) 511–514.

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Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E: Nephronophthisis: disease mechanisms of a ciliopathy. J Am Soc Nephrol 20 (2009) 23–35.

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 9.

Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik e.V.: Stellungnahme zur postnatalen prädiktiven genetischen Diagnostik. Med Genetik 3 (1991) 10–11.

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Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik e.V.: Stellungnahme zur vorgeburtlichen Diagnostik und zum Schwangerschaftsabbruch. Med Genetik 4 (1992) 12.

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Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA (eds.): Tuberous Sclerosis Complex. Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim: Wiley-Blackwell, 2010.

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Zerres K, Eggermann T, Rudnik-Schönevorn S: Zystennieren. Nieren- und Hochdruckkh 30 (2001) 278–288.

17.

17. Kühn EW, Walz G: Therapie der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung. Dtsch Ärztebl Int 112 (2015) 884–890

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