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10.1016/BH01-9783437228896.10001-8
H01-9783437228896
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Gebräuchliche Dopaminagonisten zur Behandlung der Hyperprolaktinämie (Einnahme grundsätzlich immer zu oder direkt nach einer Mahlzeit)
| Wirkstoff | Dosierung | Einnahmeintervall | Bemerkungen |
| Bromocriptin | 1,25–30 mg/d | 1- bis 3-mal/d | Dopaminagonist der „1. Generation“ |
| Cabergolin | 0,5–3,5 mg/Woche | Meist 1- bis 2-mal pro Woche, bis max. 1-mal/d | „First-line treatment“Dopaminagonist der „2. Generation“ |
Häufigere Symptome der Akromegalie
| Symptom | Häufigkeit in % der Fälle |
| Vergrößerung der Akren | 100 |
| Kopfschmerzen | 60–85 |
| Zyklusstörungen bei der Frau | 45–85 |
| Sehstörungen | 25–60 |
| Hyperhidrosis | 50–90 |
| Hypertrichose | 25–55 |
| Libidoverlust | 40–60 |
| Karpaltunnelsyndrom | 30–45 |
| Gelenkbeschwerden | 20–70 |
| Arterielle Hypertonie | 35–50 |
| Diabetische Stoffwechsellage | 15–20 |
| Schlafapnoe | 40–69 |
| Affektive Störungen (z. B. Depressionen) | 35–80 |
Symptome des Cushing-Syndroms und ihre Häufigkeit (Leitsymptome sind mit * gekennzeichnet)
| Symptom | Häufigkeit (%) |
| *Rotes, gerundetes Gesicht (Vollmond, Plethora) | 90 |
| *Stammbetonte Fettsucht | 85 |
| *Diabetische Stoffwechsellage | 85 |
| *Hypertonie | 80 |
| *Hypogonadismus (Amenorrhoe, Libido- und Potenzverlust) | 75 |
| *Osteoporose | 65 |
| *Striae rubrae, hämorrhagische Diathese | 60 |
| Muskelschwäche | 65 |
| Hirsutismus (bei Frauen) | 70 |
| Knöchelödeme | 55 |
| Stiernacken | 55 |
| Akne | 55 |
| Rücken- und Knochenschmerzen | 50 |
| Psychische Veränderungen (z. B. Depressionen) | 45 |
| Schlechte Wundheilung (Ulcus cruris) | 35 |
| Polyurie, Polydipsie | 30 |
| Kyphose | 25 |
| Nierensteine | 20 |
| Leichte Polyzythämie | 20 |
Spezifische endokrinologische Funktionsdiagnostik des Cushing-Syndroms
| Diagnosestufe | Untersuchungen | |
| I. | Screening-Tests zur Ausschlussdiagnostik |
|
| II. | Sicherung der Diagnose Cushing-Syndrom bei positivem Screening-Test | Wiederholung/Kombination der verschiedenen Screening-Tests (durch erfahrenen Endokrinologen) |
| III. | Differenzialdiagnose (hypothalamisch-hypophysär, paraneoplastisch bzw. adrenal bedingtes Cushing-Syndrom) |
|
Wichtige Symptome einer HVL-Insuffizienz
| Ursache | Symptome |
| Ausfall der somatotropen Funktion |
|
| Ausfall der gonadotropen Funktion |
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| Ausfall der thyreotropen Funktion |
|
| Ausfall der kortikotropen Funktion |
|
| Unabhängig von der Hypophysenfunktion: bei Hypophysentumoren als Ursache |
|
Laborchemische Diagnostik der Hypophyseninsuffizienz
| Zu überprüfende Funktion | Diagnostik |
| Somatotrope Funktion |
|
| Gonadotrope Funktion |
|
| Thyreotrope Funktion |
|
| Kortikotrope Funktion |
|
Klassifikation von Tumoren im Bereich der Hypophyse
| Raumforderung | Diagnosen |
| Hypophysenadenome |
|
| Hypophysenkarzinome (sehr selten) | Nicht Hormon sezernierende und Hormon sezernierende Karzinome (meist ACTH, GH; Prolaktin) |
| Ontogenetische Zellresttumoren |
|
| Zysten und Fehlbildungen |
|
| Primitive Keimzelltumoren |
|
| Sonstige Tumoren |
|
| Entzündungen und Granulome |
|
| Vaskuläre Veränderungen |
|
Substitutionstherapie bei HVL-Insuffizienz
| Insuffizienz | Substitutionstherapie |
| Somatotrope Insuffizienz | Substitution bei nachgewiesenem Wachstumshormonmangel mit einer Startdosis von 0,2–0,4 mg/d für Patienten bis zum 60. Lebensjahr, 0,1–0,2 mg/d für Patienten > 60 Jahren (Empfehlungsgrad B; L15). Die Dosierung sollte im Verlauf je nach IGF-I-Wert angepasst werden |
| Gonadotrope Insuffizienz |
|
| Thyreotrope Insuffizienz | Substitution mit L-Thyroxin, i. d. R. 1,6 ± 0,3 µg/kg KG täglich p. o. morgens nüchtern (Empfehlungsgrad B; L15). Zur Therapiesteuerung fT4 im oberen und fT3 im mittleren Normalbereich anstreben. Eine Analyse sollte vor der T4-Einnahme erfolgen. Messungen von TSH bei hypothalamisch-hypophysärer Störung sind nutzlos! Von einer Trijodthyronin-Substitution wird abgeraten (Empfehlungsgrad B; L15) |
| Kortikotrope Insuffizienz |
|
Substitutionstherapie bei akuter (sekundärer) NNR-Insuffizienz bzw. bei hypophysärem Koma
| Hormon | Therapieschema | |
| 1. | Hydrokortison | Initialgabe von Hydrokortison 100–200 mg/24 h während der Intensivpflichtigkeit. Anschließend über mehrere Tage jeweils an den klinischen Verlauf angepasste, schrittweise Reduktion der Dosis (z. B. absteigende Tagesdosen von 100 mg – 80 mg – 50 mg) und Umstellung auf orales Substitutionsschema bis auf endgültige Erhaltungsdosis von 15–25 mg/d bei beschwerdefreiem und entlassungsfähigem Patienten. Dasselbe Therapieschema wird analog auch bei akuter (sekundärer) NNR-Insuffizienz empfohlen |
| 2. | L-Thyroxin | Bei zeitgleicher NNR-Insuffizienz muss immer ein Beginn der Substitutionstherapie von Hydrokortison vor dem Beginn der Substitutionstherapie von L-Thyroxin erfolgen, da L-Thyroxin den Kortisolmetabolismus beschleunigt! Das Myxödemkoma geht mit einer Mortalität von etwa 40–50 % einher. Die optimale Substitutionsstrategie beim Myxödemkoma ist in der Literatur kontrovers: Einzelne Studien zeigen einen möglichen Vorteil einer initialen i. v. Gabe von L-Thyroxin. Bei hypothyreotem Koma initial hoch dosierte Gabe von L-Thyroxin 200–400 µg i. v. als Aufsättigungsbolus (Körpergewicht des Patienten berücksichtigen!) und anschließende tägliche Substitution mit zunächst ca. 1,5 µg/kg KG. Weitere Dosisanpassung und Umstellung auf orale Substitution je nach Klinik. Nur bei geriatrischen Patienten und Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte unter jeweiliger Nutzen-Risiko-Abwägung mit eher niedrigeren Startdosen begonnen werden |
| 3. | Sexualhormone, GH | Kein akuter Substitutionsbedarf |
Hypophyse, Hypothalamus
1.1
Prolaktinom, Hyperprolaktinämie
Definition und Pathogenese
Ein erhöhtesHypophysenerkrankungenHypothalamuserkrankungenHypophysentumorenProlaktinomHyperprolaktämie Serum-Prolaktin findet sich bei einer autonomen Sekretion von Prolaktin durch ein HypophysenadenomHypophysenadenome (Prolaktinom). Wichtige Differenzialdiagnosen der Prolaktinerhöhung sind physiologische Ursachen wie Stress, Schwangerschaft und Stimulation der Brustwarzen, Einnahme bestimmter Medikamente und Drogen (u. a. Neuroleptika, Antidepressiva, Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, H2-Antihistaminika, Antiemetika, Östrogene, Opiate, Alkohol), Begleit- oder Enthemmungshyperprolaktinämie durch Läsionen des Hypophysenstiels (z. B. durch große Hypophysen- oder supraselläre Tumoren), schwere primäre Hypothyreose, Niereninsuffizienz, somatolaktotrope Mischtumoren mit zeitgleicher Sekretion von Prolaktin und Wachstumshormon bei Akromegalie oder neurogenen Störungen (Reizung von Thoraxnerven, z. B. bei Herpes zoster, Mammaimplantaten). Auch das Laborphänomen der Makroprolaktinämie (IgG-Prolaktin-Komplexe) ist für etwa 10–20 % aller Prolaktinerhöhungen verantwortlich und muss vom Labormediziner ausgeschlossen werden.
Häufigkeit und Bedeutung
Prolaktinome sind mit ca. 40 % die häufigsten Hypophysentumoren mit einer Prävalenz von 10–50/100.000 Einwohner (L2). Betroffen sind mit ca. 75 % vor allem Frauen mit einem Altersgipfel von 25–34 Jahren (16, 28). Die absolute Häufigkeit von meist hormoninaktiven Mikroadenomen der Hypophyse in Autopsieserien liegt mit ca. 63 % wesentlich höher (›Abschnitt H 1.5; 28). Im Gegensatz zu den Makroprolaktinomen (≥ 10 mm), die bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig vorkommen, ist das Mikroprolaktinom (< 1 cm) beim Mann sehr selten.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Die Indikation zur Diagnostik ergibt sich bei Infertilität, Zyklusstörungen/Amenorrhoe oder Galaktorrhoe bei der Frau, bei Libidoverlust und erektilen Funktionsstörungen und selten bei einer Gynäkomastie beim Mann sowie jeweils bei Raumforderungen im Sellabereich. Die Galaktorrhoe ist keine Conditio sine qua non für die Diagnose eines Prolaktinoms.
Eine sorgfältige Anamnese erlaubt die Erkennung von medikamenten- oder drogeninduzierten Hyperprolaktinämien. Ebenso sollten Niereninsuffizienz und Hypothyreose als Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden (Empfehlungsgrad A; L2). Die körperliche Untersuchung prüft das Vorhandensein einer Galaktorrhoe (oft erst nach Auspressen der Drüsenläppchen) und Zeichen des Hypogonadismus. Bei Makroprolaktinomen oder sonstigen suprasellären Tumoren müssen Kopfschmerzen, Gesichtsfeld-/Visusstörungen und Symptome einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz abgefragt bzw. durch klinische Untersuchung aufgedeckt werden.
Biochemische Diagnostik
Die Blutentnahme zur Bestimmung der basalen Prolaktinkonzentration im Serum (Empfehlungsgrad A; L2) sollte mindestens 1 Stunde nach dem Aufwachen erfolgen (Prolaktin ist während des Schlafs erhöht). Geschlechtsverkehr am Morgen vor der Blutentnahme, Manipulation der Brustwarzen (forciertes Abtrocknen), physischer und psychischer Stress auf dem Weg zur bzw. während der Blutentnahme können zu erhöhten Werten führen. Die körperliche Untersuchung, insbesondere die Palpation der Mamma, darf erst nach der Blutentnahme erfolgen.
Die Einheiten für Serum-Prolaktin (nach WHO-Standard 84/500) sind 1 ng/ml = 1 µg/l = 21,2 mIU/l. Die normale basale Prolaktinkonzentration ist assayspezifisch, meistens mit Normalwerten für Frauen < 25 ng/ml und für Männer < 20 ng/ml. Als Ursache einer Amenorrhoe kommt eine Hyperprolaktinämie von > 40 ng/ml infrage. Mäßige Hyperprolaktinämien finden sich bei schweren primären Hypothyreosen (erhöhte TRH-Spiegel stimulieren auch die Prolaktinsekretion); die TSH-Bestimmung gehört deshalb zur obligaten Basaldiagnostik. Prolaktinwerte bis 100 ng/ml (2000 mIU/l) können neben Mikroprolaktinomen und funktioneller Hyperprolaktinämie häufig auch durch Medikamente (s. o.) sowie selten durch eine sog. Begleit- oder Entzügelungshyperprolaktinämie bei suprasellären Prozessen/Makroadenomen anderer Ätiologie bedingt sein. Bei Serum-Konzentrationen > 150 ng/ml (> 3000 mIU/l) ist ein Prolaktinom praktisch gesichert. Makroadenome gehen meist mit Serum-Prolaktinspiegeln > 250 ng/ml (> 5000 mIU/l) oder sogar > 500 ng/ml (> 10.000 mIU/l) einher (L1). Das Laborphänomen der Makroprolaktinämie (IgG-Prolaktin-Komplexe) ist für etwa 10–20 % aller Prolaktinerhöhungen verantwortlich und muss vom Labormediziner durch Wiederfindungstest nach PEG-Fällung ausgeschlossen und bei jedem erhöhten Prolaktinwert im Laborbericht angegeben werden (L1). Ebenfalls zu berücksichtigen ist der sog. Hook-EffektHook-Effekt: Liegt eine erhebliche Diskrepanz zwischen Tumorgröße und gemessenem Prolaktinwert vor, muss eine Verdünnungsreihe angelegt werden, um eine falsch niedrige Messung, wie sie bei sehr hohen Prolaktinwerten vorkommen kann, auszuschließen (L2).
Insbesondere bei Vorliegen eines Makroprolaktinoms müssen alle anderen Hypophysenfunktionen (›Abschnitt H 1.5) überprüft werden (L1).
Lokalisationsdiagnostik und bildgebende Verfahren
Bei biochemisch nachgewiesener Hyperprolaktinämie (ggf. mehrfache Bestimmung), die nicht eindeutig auf Medikamenteneinnahme oder eine Hypothyreose zurückgeführt werden kann, muss eine Kontrastmittel-Kernspintomographie der Hypophyse und der suprasellären Region durchgeführt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die zuverlässige Diagnose von Mikro- (< 10 mm) und Makroprolaktinomen (≥ 10 mm), die genaue Beurteilung der umgebenden Strukturen und der Richtung des Tumorwachstums sowie die Diagnose anderer hypophysennaher Tumoren (z. B. Kraniopharyngeom). Bei suprasellärer Ausdehnung eines Adenoms ist eine Perimetrie erforderlich (L1).
Therapie
Eine Indikation zur Behandlung von Mikroprolaktinomen ergibt sich bei Kinderwunsch und störender Galaktorrhoe sowie zur Vermeidung von Folgen des Mangels an Gestagen (anovulatorische Zyklen → Endometriumhyperplasie → Endometriumkarzinom) und Östrogen (Osteoporose, urogenitale Atrophie usw.) bei der Frau sowie Androgen (Libidoverlust, Impotenz, Osteoporose) beim Mann (Empfehlungsgrad A; L2). Makroprolaktinome stellen i. d. R. wegen der drohenden mechanischen Probleme (Chiasma-Syndrom usw.) eine klare Therapieindikation dar.
Medikamentöse Therapie
Für symptomatische Patienten mit Mikro- und Makroadenomen stellt die medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten die Therapie der Wahl zur Normalisierung des Serum-Prolaktinspiegels, zur Tumorregression und zur Behebung des Hypogonadismus dar (Empfehlungsgrad A; L1, L2; › Tab. H.1-1). Cabergolin ist dabei den anderen Dopaminagonisten vorzuziehen (Empfehlungsgrad A; L2).
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Bei Unverträglichkeit von Cabergolin und Bromocriptin oder Unwirksamkeit der Substanzen kann eine Therapie mit dem Non-Ergotamin Derivat Quinagolid (Norprolac®) erfolgen. Die Therapie wird mit 25 µg/d begonnen und kann auf maximal 300 µg/d gesteigert werden. Im Gegensatz zu Cabergolin und Bromocriptin sind keine Nebenwirkungen auf das Myokard bekannt.
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Da Mikroprolaktinome meist keine Wachstumstendenz zeigen und keine Notwendigkeit besteht, eine Tumorregression zu erreichen, kann bei Frauen mit Amenorrhoe/Zyklusstörung ohne aktuellen Kinderwunsch/ohne Galaktorrhoe alternativ zur Therapie mit Dopaminagonisten auch eine Hormonsubstitution angeboten werden (Empfehlungsgrad B; L1, L2). Empfehlenswert ist bei ausgeprägter Corpus-luteum-Insuffizienz bzw. Anovulation die zyklische Substitution eines Gestagens in transformierender Dosierung, bei zusätzlichem Östrogenmangel die zyklische Östrogen-Gestagen-Substitution, die bei jüngeren Frauen auch durch ein niedrig dosiertes orales Kontrazeptivum erfolgen kann. Ein durch die Hormonsubstitution induziertes Tumorwachstum der Mikroprolaktinome ist nach heutigen Erfahrungen nicht zu befürchten (L2). In analoger Weise kann bei Männern mit Mikroprolaktinom und Hypogonadismus bei fehlendem Kinderwunsch alternativ zur Therapie mit Dopaminagonisten prinzipiell auch eine Androgensubstitution erfolgen.
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Makroprolaktinome sollten in jedem Fall mit dopaminergen Substanzen therapiert werden, um eine Tumorgrößenkontrolle/-regression zu erreichen (Empfehlungsgrad A; L2). Unter dieser medikamentösen Behandlung stellt sich meist eine beeindruckende Schrumpfung der Tumoren ein.
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Bei medikamentös induzierten Hyperprolaktinämien sollte interdisziplinär evaluiert werden, ob ggf. eine Pausierung/Beendigung der Medikation oder eine Therapieumstellung (z. B. von Haloperidol/Risperidon auf Aripiprazol; 29) erfolgen kann. Bei asymptomatischen Patienten mit Hyperprolaktinämie ohne Hypogonadismus muss keine Therapie erfolgen. Bei Hyperprolaktinäme und Hypogonadismus kann eine entsprechende Sexualhormonsubstitution erfolgen, ggf. nach interdisziplinärer Diskussion (Cave: mögliche Aufhebung der Effekte des aus anderer Indikation gegebenen Dopaminantagonisten) auch eine vorsichtige Therapie mit Dopaminagonisten (Empfehlungsgrad C; L2).
Therapie bei Kinderwunsch, Schwangerschaft und Laktation
Bei Frauen mit Prolaktinom/funktioneller Hyperprolaktinämie und aktuellem Kinderwunsch ist die Prolaktinsenkung mit Dopaminagonisten die Methode der Wahl. Bei Mikroprolaktinomen kann gleich nach Therapiebeginn eine Schwangerschaft angestrebt werden. Bei Makroprolaktinomen sollte dagegen zunächst eine sichere Kontrazeption unter der Dopaminagonisten-Therapie erfolgen und erst eine ausreichende Tumorschrumpfung erreicht werden und somit das Fehlen einer Operationsindikation gesichert sein, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird. Stellen sich trotz Normalisierung der Prolaktinspiegel keine suffizienten Ovulationen ein, können diese durch zusätzliche Gabe von z. B. Clomifen, pulsatilem GnRH oder Gonadotropinen induziert werden.
Da keine Hinweise auf einen schädlichen Effekt der Dopaminagonisten Bromocriptin (in über 6200 dokumentierten Schwangerschaften) und Cabergolin (in über 820 dokumentierten Schwangerschaften) in der Frühschwangerschaft vorliegen, werden diese heute üblicherweise erst abgesetzt, wenn die Schwangerschaft durch einen positiven Test gesichert ist (L1). Die Raten an Spontanaborten, Extrauteringraviditäten, Schwangerschaftskomplikationen und kongenitalen Anomalien bei Schwangerschaften, die nach Bromocriptin bzw. Cabergolin auftreten, unterscheiden sich nicht von denen eines Normalkollektivs (19). Alle anderen Dopaminagonisten werden bei Kinderwunsch dagegen wegen des fehlenden Sicherheitsprofils nicht empfohlen oder sind kontraindiziert (L1).
Ein Tumorwachstum während der Schwangerschaft ist ein seltenes Ereignis (< 2 % bei Mikroadenomen, etwa 15 % bei Makroprolaktinomen). Eine normale Laktation ist möglich, ohne dass eine Stimulation des Tumorwachstums befürchtet werden muss. Die Bestimmung von Serum-Prolaktin in Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht sinnvoll, da es hier physiologischerweise zum Anstieg des Serum-Prolaktins kommt (Empfehlungsgrad A; L1, L2).
Dopaminagonisten und Dosierung
Wegen ausgeprägter Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, depressive oder manische Symptome u. a.) sollte die Therapie mit Dopaminagonisten immer einschleichend begonnen werden (vorzugsweise Einnahme des jeweiligen Präparats abends nach dem Essen). Dann wird langsam bis zur Normoprolaktinämie bzw. bis zur Höchstdosis gesteigert (› Tab. H.1-1). Die Dopaminagonisten der 2. Generation werden wegen spezifischerer Wirkung auf den Dopamin-D2-Rezeptor besser vertragen und sind auch besser wirksam. Deshalb sollte insbesondere bei Makroadenomen bereits die initiale Therapie mit Cabergolin erfolgen (L1, L2). Aktuelle Leitlinien favorisieren aufgrund der besseren Verträglichkeit und Wirksamkeit generell den Einsatz von Cabergolin (Empfehlungsgrad A; L1, L2). Lediglich bei Kinderwunsch oder Tumorwachstum während der Schwangerschaft wird aufgrund des besseren Sicherheitsprofils und der besseren Datenlage aktuell noch der Einsatz von Bromocriptin empfohlen (Empfehlungsgrad C; L2).
Bei Unverträglichkeit von Bromocriptin als Dopaminagonisten der 1. Generation ist eine Umstellung auf Cabergolin als Dopaminagonisten der 2. Generation notwendig (Empfehlungsgrad A; L1; L2).
Kontraindikationen und Warnungen
Dopaminagonisten schwächen die Wirkung von Dopaminantagonisten (z. B. Neuroleptika bei Schizophrenie, Metoclopramid, Domperidon bei gastrointestinalen Motilitätsstörungen, Sulpirid bei Schwindelzuständen) ab bzw. heben sie auf. Hier ist ggf. in Absprache mit den entsprechenden Fachdisziplinen eine Dosisanpassung der Dopaminantagonisten zu erwägen bzw. die Indikationsstellung für Dopaminagonisten und -antagonisten zu überdenken (L2). Ist eine Schwangerschaft unerwünscht, müssen Frauen im reproduktiven Alter unter Therapie mit Dopaminagonisten auf die Notwendigkeit kontrazeptiver Maßnahmen hingewiesen werden.
Für die Ergot-abstammenden Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid) besteht über die Stimulation des 5-Hydroxytryptamin2B-Rezeptors (5-HT2B-R) das prinzipielle Risiko der Entwicklung einer Endokardfibrose und einer Valvulopathie des Herzens. Bisher wurde dies insbesondere unter Hochdosistherapie bei Patienten mit Morbus Parkinson beschrieben (z. B. Risiko einer Valvulopathie besonders hoch unter Cabergolin bei einer Tagesdosis von [!] > 3 mg und einer mittleren kumulativen Dosis > 2000 mg, mit einer Ereignishäufigkeit von 33 pro 10.000). Bei den sehr viel niedrigeren Therapiedosen in der Endokrinologie (z. B. Cabergolin-Wochendosis von [!] 0,5–3,5 mg) ist das Risikopotenzial deutlich geringer anzunehmen, kann jedoch noch nicht abschließend beurteilt werden. Die aktuelle Empfehlung ist, bei allen Patienten initial und unter Therapie mit Dopaminagonisten in jährlichen Abständen eine transthorakale Echokardiographie zum Ausschluss einer Valvulopathie durchzuführen, wenngleich die aktuellen Leitlinien kein regelmäßiges Screening mittels Echokardiographie für alle Patienten mit niedrig dosierter Cabergolin-Medikation (Wochendosis < 1–2 mg) fordern (L1).
Operative Therapie
Eine Operation ist nur dann indiziert, wenn trotz dopaminerger Therapie ein Makroprolaktinom nicht kleiner wird, weiter wächst oder nach mehrmonatiger Therapie klar wird, dass eine befriedigende Prolaktinsenkung medikamentös nicht erreichbar ist (Empfehlungsgrad C; L2).
Strahlentherapie
Eine Strahlentherapie kann bei einem großen Prolaktinom erwogen werden, wenn eine Dopaminagonisten-Resistenz mit einer Operationsverweigerung oder einer Kontraindikation zur Operation zusammentrifft. Postoperativ kann sie indiziert sein, wenn bei einer Persistenz der Hyperprolaktinämie bzw. der Raumforderung eine Dopaminagonisten-Intoleranz bzw. -Resistenz besteht (Empfehlungsgrad C; L2). Das Ansprechen nach konventioneller Strahlentherapie erfolgt langsam. Es kann jedoch noch 10 Jahre nach der Bestrahlung ein Panhypopituitarismus auftreten. Die Bedeutung neuerer Verfahren (stereotaktische Radiochirurgie) für die Behandlung des Prolaktinoms lässt sich noch nicht endgültig beurteilen.
Therapiekontrolle und Nachsorge
Der Therapieerfolg der medikamentösen Therapie wird durch regelmäßige Messung der Prolaktinkonzentration kontrolliert. Diese erfolgt anfangs kurzfristig (ca. 4 Wochen nach Therapieinitiierung) unter Steigerung der Dosis bis zur Normalisierung der Serum-Prolaktinkonzentrationen. MRT-Kontrollen sollten zunächst jährlich durchgeführt werden. Ein kürzeres Intervall ist bei Makroprolaktinomen, steigenden Prolaktinspiegeln unter medikamentöser Therapie sowie neu aufgetretenen Symptomen (z. B. Galaktorrhoe, Visusdefekten und Kopfschmerzen) indiziert (L2). Nach Erreichen einer ausreichenden Prolaktinsenkung und Schrumpfung eines Makroadenoms kann die Dosierung des Dopaminagonisten unter Kontrolle der Serum-Prolaktinspiegel probatorisch gesenkt werden, bis eine möglichst geringe Erhaltungsdosis erreicht ist.
Bei Prolaktinomen kann frühestens nach 2 Jahren Therapie mit Dopaminagonisten ein Auslassversuch erwogen werden, wenn die Serum-Prolaktinspiegel normalisiert sind und im MRT kein Tumorrest mehr nachweisbar ist (Empfehlungsgrad C; L2). Die bei einem Auslassversuch zu erwartenden Remissionsraten liegen nur bei 32 % für die funktionelle Hyperprolaktinämie, bei 21 % für Mikroprolaktinome und bei 16 % für Makroadenome (8). Daraus ergibt sich, dass ein Auslassversuch nur unter entsprechender Kontrolle des Serum-Prolaktinspiegels alle 3 Monate im 1. Jahr, dann jährlich erfolgen darf (L2). Bei Makroadenomen ist am ehesten primär eine lebenslange Therapie anzustreben.
Prognose
Durch die Einführung der Dopaminagonisten in die Therapie der Prolaktinome hat sich deren Prognose erheblich gebessert. Dies gilt insbesondere für ausgedehnte Makroprolaktinome, die früher nur mit hohem Risiko und i. d. R. äußerst unbefriedigenden Ergebnissen operiert werden konnten.
1.2
Akromegalie
Definition und Pathogenese
Die AkromegalieAkromegalie bezeichnet die pathologische Überproduktion von Wachstumshormon (hGH) im Erwachsenenalter sowie deren metabolische und morphologische Auswirkungen. Vor Abschluss der Ossifikation langer Röhrenknochen führt dies zu Gigantismus, nach Schluss der Epiphysenfugen und Abschluss des Längenwachstums dagegen zu einer vielfältigen klinischen Symptomatik mit Veränderung der Physiognomie an Akren (Zunahme der Ring-, Schuhgröße) und Gesicht (z. B. prominente Orbitawülste), Gelenkbeschwerden (Arthralgien), Viszeromegalie der Organe (z. B. Herz), möglicherweise erhöhtem Malignomrisiko (z. B. Kolon-, Schilddrüsenkarzinom), metabolischen Veränderungen (z. B. Diabetes mellitus), einem ungünstigen kardiovaskulären Risikoprofil und letztendlich zu einer signifikant reduzierten Lebenserwartung (›Abschnitt H 1.2 „Häufigkeit und Prognose“). Bei einigen Patienten treten zudem psychologische Probleme mit Veränderung der Persönlichkeit, vermehrter Ängstlichkeit und Depression sowie sozialem Rückzug auf. Zur klinischen Symptomatik › Tab. H.1-2.
Häufigkeit und Prognose
Die Prävalenz beträgt 40–70 Fälle/1 Mio. Einwohner, die Inzidenz liegt bei etwa 3 Fällen/1 Mio. Einwohner und Jahr. In einer epidemiologischen Studie von 2008 wurde allerdings eine erheblich höhere Inzidenz ermittelt (27). In mehr als 99 % der Fälle ist die Akromegalie durch ein hypophysäres Adenom verursacht. In extrem seltenen Fällen liegt eine exzessive ektope Produktion von Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) vor, in wenigen Einzelfällen wurde eine ektope Wachstumshormonsekretion beschrieben (18). Eine eindeutige Geschlechtspräferenz zeigt sich bei der Akromegalie nicht.
Die Mortalität bei Akromegalie ist erhöht mit 1,7–2,5 Standardmortalitätsratio. Zur Mortalität tragen die kardiovaskuläre (1,5–4,0 relatives Risiko [RR]), die zerebrovaskuläre (2,0–8,0 RR) und die neoplasiebedingte Mortalität (1,0–2,7 RR) maßgeblich bei. Bei zwei Drittel der Patienten entwickelt sich eine pathologische Glukosetoleranz, in bis zu 15 % der Fälle ein manifester Diabetes mellitus. Ein gehäuftes Auftreten von Kolonpolypen und Knotenstrumen ist bekannt. Ob hieraus ein erhöhtes Auftreten von Kolon- und Schilddrüsenkarzinomen resultiert, ist nicht eindeutig gesichert.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind bei Patienten retrospektiv Symptome der Akromegalie im Durchschnitt für die Dauer von 8 Jahren zu erfragen. Daher sollte bei klinischem Verdacht wie Karpaltunnelsyndrom, Vergrößerung des Zwischenzahnabstands im Unterkiefer, Vergröberung der Gesichtszüge, Makroglossie eine Ausschlussdiagnostik eingeleitet werden (Empfehlungsgrad A; L3). Weitere Zeichen sind Zunahme der Schuh- oder Handschuhgröße, die erworbene Unfähigkeit, Ringe abzuziehen sowie als unspezifische Symptome auffälliges Schwitzen, Kopfschmerzen, Schlafapnoe und Schnarchen (› Tab. H.1-2).
Biochemische Diagnostik
Ausschlussdiagnostik
Die Bestimmung des basalen Wachstumshormons ist als Screening-Test nicht geeignet. Stattdessen sollte der Serumspiegel von Insulin-Like-Growth-Factor-I (IGF-I) bestimmt werden (Empfehlungsgrad A; L3). Bei Erhöhung des Serumspiegels von IGF-I über die alters- und geschlechtsspezifische Norm besteht der dringende Verdacht auf eine Akromegalie. Dann ist eine weitere Diagnostik bei einem Spezialisten erforderlich. Wenn IGF-I als Mediator der meisten Effekte des Wachstumshormons im altersbezogenen Normalbereich liegt und eine hepatische Synthesestörung sowie eine Malnutrition oder Maldigestion als Ursache eines verminderten IGF-I-Spiegel ausgeschlossen sind, besteht kein Verdacht auf eine Akromegalie.
Bestätigungsdiagnostik
Bei positivem Screening-Test mit erhöhtem IGF-I wird nachfolgend als Bestätigungstest die Supprimierbarkeit von Wachstumshormon unter oraler Glukosebelastung getestet (Empfehlungsgrad A; L3). Eine fehlende physiologische Supprimierbarkeit des Wachstumshormonspiegels unter 1 µg/l im Glukosesuppressionstest mit 75 g Glukose bestätigt das Vorliegen einer Akromegalie. Aufgrund der starken Assayabhängigkeit des diagnostischen Cut-off-Werts für Wachstumshormon (1) werden Testdurchführung und -interpretation ausschließlich beim Spezialisten empfohlen.
Die Bestimmung sporadischer Wachstumshormonkonzentrationen ist wertlos, da Sekretionspeaks auch bei gesunden Erwachsenen vorkommen können. So findet sich bei schlecht eingestellten Patienten mit Diabetes mellitus gehäuft die Konstellation niedriger IGF-I-Spiegel mit chronisch erhöhten Wachstumshormonspiegeln.
Eine mögliche Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (gonado-, thyreo-, kortikotrop) sollte ebenfalls diagnostiziert werden (Empfehlungsgrad A; L3).
Bei nachgewiesener Akromegalie sollte eine Kalziumstoffwechselstörung (primärer Hyperparathyreoidismus) immer ausgeschlossen werden. Bei positiver Familienanamnese, Zweittumoren wie neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems oder primärem Hyperparathyreoidismus sowie einem Alter des Patienten < 35 Jahre bei Erstdiagnose muss an das Vorliegen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I gedacht und eine entsprechende Gendiagnostik empfohlen werden.
Bildgebende Verfahren
Erst nach dem biochemischen Nachweis der Akromegalie ist eine Kernspintomographie der Sella in Dünnschichttechnik ohne und mit Kontrastmittel indiziert (Empfehlungsgrad A; L3). Der Schichtabstand muss nach den Leitlinien der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung in der Magnetresonanztomographie von 1999 kleiner als 3 mm sein. Diese Minimalanforderung wird von aktuellen Untersuchungsprotokollen in 1,5- oder 3,0-Tesla-MRT deutlich übertroffen. Ist eine MRT nicht verfügbar oder kontraindiziert, sollte alternativ eine CT durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L3). Eine Gesichtsfelduntersuchung sollte veranlasst werden, wenn der Tumor an das Chiasma angrenzt (Empfehlungsgrad B; L3).
Differenzialdiagnostik
Akromegaloides Aussehen ohne Wachstumshormonexzess im Alter sowie Knochen- und Weichteilhypertrophie im Rahmen des Klippel-Trénaunay-Symptomenkomplexes.
Therapie
Die aktive Form der Akromegalie ist mit verkürzter Lebenserwartung behaftet (›Abschnitt H 1.2 „Häufigkeit und Prognose“). Da die Akromegalie als lebensbedrohlich angesehen werden muss, ist die Behandlung mit dem Ziel der Normalisierung der Wachstumshormon-IGF-I-Achse immer indiziert (L3, L4, 14). Neben der Normalisierung der Wachstumshormonsekretion und IGF-I-Produktion, bezogen auf das Alter, ist die klinische Kontrolle der Komorbiditäten erforderlich. Gleichzeitig soll die Funktion des Hypophysenvorderlappens (HVL) erhalten bzw. wiederhergestellt werden.
Operative Therapie
Nach wie vor ist die selektive transsphenoidale Adenomektomie die Therapie der 1. Wahl (Empfehlungsgrad A; L3, L4, L5). Die Operationsergebnisse der Hypophysenchirurgie scheinen mit der Fallzahl zu korrelieren; die günstigsten Ergebnisse werden in der Literatur für Zentren mit mehr als 50 Hypophysenoperationen pro Jahr berichtet. Ein kurativer Therapieansatz wird primär verfolgt und kann bei Mikroadenomen (< 1,0 cm Durchmesser) in über 85 % der Fälle erreicht werden. Bei Makroadenomen gelingt die primäre operative Heilung nur bei ca. 50 % der Patienten. Eventuelle Hormondefizite – insbesondere Kortisolmangel – müssen vor der Operation ausgeglichen werden. Eine präoperative Therapie mit Somatostatinanaloga kann möglicherweise in Einzelfällen die Operationsergebnisse und die kardiopulmonale Komorbidität und/oder die Intubationsfähigkeit verbessern (L4). Bei ausgedehnten Makroadenomen, deren vollständige Entfernung nicht möglich ist, ist eine Tumorverkleinerung sinnvoll, um mechanische Kompressionserscheinungen zu vermindern, die Aktivität der Krankheit zu reduzieren und die Ansprechrate der nachfolgenden medikamentösen Therapie zu verbessern (Empfehlungsgrad B; L3, L6). Individuell kann unter Nutzen-Risiko-Abwägung jedoch bei a priori nicht vollständig resezierbaren Tumoren auch die primäre medikamentöse Therapie diskutiert werden (Empfehlungsgrad B; L3, L4, L6).
Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie der Akromegalie erfordert Erfahrung mit den einzelnen Präparaten, ist klinisch komplex und darüber hinaus sehr kostenintensiv. Die Indikationsstellung durch und Mitbetreuung bei einem Endokrinologen sind deshalb zwingend notwendig.
Durch den Dopaminagonisten Cabergolin können die IGF-I-Spiegel bei ca. 10 % der Patienten normalisiert werden (L6). Ein Behandlungsversuch mit Dopaminagonisten ist bei residueller postoperativer moderater Krankheitsaktivität angebracht (Empfehlungsgrad B; L3). Falls hiermit eine Normalisierung des IGF-I-Niveaus erzielt werden kann, ist diese Behandlung ausreichend und kostengünstig.
Effektiver als Dopaminagonisten sind die jeweils in Depotformulationen verfügbaren Somatostatinanaloga Octreotid LAR und Lanreotid Autogel. Beide Substanzen sind äquieffektiv in der Therapie der Akromegalie (20). Unter Somatostatinanaloga ist eine adäquate biochemische Kontrolle mit Normalisierung des Wachstumshormons in 57–65 % und Normalisierung des IGF-I in 46–67 % zu erwarten. Octreotid LAR steht in den Präparationen 10, 20 und 30 mg zur Verfügung und wird alle 28 Tage i. m. gluteal injiziert. Lanreotide Autogel steht in den Präparationen 60, 90 und 120 mg zur Verfügung und wird alle 28 Tage tief s. c. gluteal injiziert; bei Dosierungen von 60 mg monatlich kann auch auf 120 mg alle 2 Monate übergegangen werden. Alternativ ist das Präparat auch zur Selbstinjektion durch den geschulten Patienten tief s. c. an der Oberschenkelaußenseite zugelassen (L6, 20).
Nebenwirkungen der Somatostatinanaloga sind Gallenblasenkonkremente, gastrointestinale Beschwerden und Inhibition der exokrinen und endokrinen Pankreassekretion (33). Die Hemmung der Insulinsekretion ist klinisch meist zu vernachlässigen, da die begleitende Verminderung der Wachstumshormonsekretion zu einer Besserung der Glukosetoleranz führt.
Falls die alleinige Behandlung mit Somatostatinanaloga nicht zur Senkung des IGF-I-Spiegels in den altersbezogenen Normalbereich führt, kann diese unter einer Kombination mit dem Dopaminagonisten Cabergolin in 40–50 % erreicht werden.
Als weitere etablierte Therapiealternative steht der Wachstumshormonantagonist Pegvisomant zur Verfügung. Dieser bewirkt die Inhibierung der Rezeptordimerisation und damit die Unterbindung der Aktivierung und nachfolgenden Signaltransduktion des Wachstumshormonrezeptors (L6). Unter Therapie mit Pegvisomant kann eine Normalisierung der IGF-I-Spiegel bei 76–97 % der Patienten erreicht werden. Pegvisomant wird einmal täglich s. c. injiziert. In der Einstellungsphase erfolgt die Dosistitration (i. d. R. zwischen 10 und 20 mg/d) alle 6 Wochen anhand des Serumspiegels von IGF-I mit dem Ziel einer Normalisierung. Nebenwirkungen sind Transaminasenanstiege, die jedoch nur selten zu einem Absetzen des Präparats zwingen. Ein Wachstum des vorbekannten Hypophysentumors ist unter Pegvisomant mit 2–3 % nicht signifikant häufiger zu erwarten als unter Somatostatinanaloga mit 1–2 % (L6); dennoch sollten regelmäßige MRT-Kontrollen erfolgen (Empfehlungsgrad B; L3).
Ein neueres Medikament zur Therapie der Akromegalie ist das Somatostatinanalogon Pasireotid (6, 13). Es sollte nur als Reservemedikament bei Patienten eingesetzt werden, bei denen durch die Somatostatinanaloga Octreotid LAR oder Lanreotide Autogel die Akromegalie nicht ausreichend biochemisch kontrolliert und der Wachstumshormonantagonist Pegvisomant nicht eingesetzt werden kann. Neue Studien zeigen hingegen, dass Pasireotid LAR effektiver zur biochemischen Kontrolle des Patienten beiträgt als Octreotid LAR (30, 31). Das Medikament steht aktuell als LAR zur monatlichen i. m. Injektion in den Präparationen 10, 20, 30, 40 und 60 mg zur Verfügung. Häufige Nebenwirkung ist die Entwicklung einer Hyperglykämie (32).
Bei Kinderwunsch sollten lang wirksame Somatostatinanaloga 2 Monate vor geplanter Konzeption pausiert und eine medikamentöse Therapie nur in Einzelfällen fortgeführt werden. Bei Makroadenomen werden regelmäßige Kontrollen des Gesichtsfelds empfohlen (Empfehlungsgrad B; L3).
Strahlentherapie
Bei unzureichendem Operationserfolg kann auch eine Strahlentherapie in Betracht gezogen werden, falls eine medikamentöse Therapie nicht verfügbar bzw. nicht effektiv ist oder nicht toleriert wird (Empfehlungsgrad B; L3). Eine konventionelle Radiatio mit 40–50 Gy wird fraktioniert über ca. 6 Wochen in Einzeldosen von maximal 2 Gy durchgeführt. Bevorzugte Alternativen sind stereotaktische Verfahren mittels Cyber-Knife, Gamma-Knife oder LINAC, bei denen die Strahlendosis in einer Sitzung verabreicht wird. Die stereotaktischen Verfahren weisen eine kürzere Latenzzeit bis zum Wirkungseintritt auf. Generell kommt es nach einer Strahlentherapie meist erst nach 1–5 Jahren zu einer Normalisierung der Wachstumshormonspiegel. Eine Remissionsrate bis 83 % nach 8 Jahren kann erreicht werden (34). Bei ca. 50 % der Patienten entwickelt sich über die Jahre eine substitutionspflichtige HVL-Insuffizienz, sodass jährliche Evaluierungen bzgl. Strahlenlangzeitschäden empfohlen werden (Empfehlungsgrad A; L3).
Therapiekontrolle
Frühestens 12 Wochen nach der Operation sollte eine Bestimmung von IGF-I und Wachstumshormon erfolgen. Bei einem Wachstumshormonspiegel > 1 µg/l sollte zusätzlich ein Glukosesuppressionstest durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B; L3). Wichtigster biochemischer Parameter im Verlauf ist die Bestimmung des IGF-I-Spiegels mit dem Therapieziel der Normalisierung in den alters- und geschlechtsbezogenen Referenzbereich. Wachstumshormon sollte idealerweise < 1 µg/l liegen (Empfehlungsgrad B; L3). Bei Patienten unter Pegvisomant hat die Bestimmung des Wachstumshormons keinen Stellenwert bzw. ist irreführend (14). Aufgrund verschiedener Analysemethoden ist es sinnvoll, stets den gleichen Assay zur Beurteilung des Verlaufs eines Patienten zu verwenden (Empfehlungsgrad B, L3).
Prognose
Durch eine Normalisierung des Wachstumshormon-IGF-I-Systems sowie eine effektive Therapie der Komorbiditäten können Morbidität und Mortalität reduziert werden. Die Komorbiditäten (z. B. arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, obstruktives Schlafapnoesyndrom, Karpaltunnelsyndrom, Arthritiden, Depressionen u. a.) erfordern eine multimodale, interdisziplinäre Therapie.
1.3
Cushing-Syndrom
Definition und Pathogenese
Die Summe aller klinischenCushing-Syndrom Zeichen einer chronischen Kortisol-Mehrsekretion der Nebennierenrinde (NNR) bzw. einer Langzeittherapie mit supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen bezeichnet man als Cushing-Syndrom (HyperkortisolismusHyperkortisolismus). Man unterscheidet dabei die ACTH-abhängigen Formen, d. h. das hypothalamisch-hypophysäre Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) bzw. eine ektope paraneoplastische ACTH-Mehrsekretion, von den ACTH-unabhängigen Formen bei Kortisol produzierenden Nebennierenadenomen bzw. -karzinomen oder den sehr seltenen bilateralen nodulären Hyperplasien.
Häufigkeit und Bedeutung
Das Cushing-Syndrom ist – sieht man von der medikamentös induzierten Form ab – eine sehr seltene Erkrankung. Man rechnet mit etwa 1–3 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner pro Jahr, d. h. etwa 80–240 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland. Neuere Datenbankanalysen aus Amerika deuten auf eine höhere Inzidenz mit 8 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohnern pro Jahr hin (38). Frauen sind etwa dreimal häufiger betroffen als Männer.
Der Häufigkeitsgipfel liegt um das 40. Lebensjahr, aber auch Kinder und Jugendliche können bereits ein Cushing-Syndrom entwickeln.
Die häufigste Form bei Erwachsenen ist das zentrale, hypothalamisch-hypophysäre Cushing-Syndrom mit etwa 70–80 % der Fälle. Etwa 10 % beruhen auf einer ektopen ACTH-Produktion (extrem selten ektope CRH-Produktion mit gleichzeitiger ektoper ACTH-Produktion), 10 % der Fälle beruhen auf einem ACTH-unabhängig Kortisol produzierenden Nebennierentumor (davon etwa 20–40 % Karzinome). Extrem selten ist die ACTH-unabhängig Kortisol produzierende bilaterale makronoduläre oder mikronoduläre NNR-Hyperplasie (< 1 % der Fälle). Zudem gibt es ein sog. zyklisches Cushing-Syndrom, das aufgrund von Phasen normaler Kortisolproduktion schwierig zu diagnostizieren ist.
Differenzialdiagnostisch von den genannten Formen abzugrenzen ist das alkoholinduzierte sog. Pseudo-Cushing-Syndrom bzw. der häufige biochemische Hyperkortisolismus bei Depressionen oder Antiovulanzieneinnahme.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Zu den wichtigsten Beschwerden und Symptomen › Tab. H.1-3.
Nicht selten wird die Diagnose eines Cushing-Syndroms um Jahre verfehlt, weil nur einzelne Symptome vorliegen bzw. dem klinischen Vollbild vorausgehen. Problematisch ist auch die Überlappung der Symptomatik beim Cushing-Syndrom mit den sehr viel häufiger auftretenden „Wohlstandssymptomen“, z. B. Adipositas, Hypertonie und diabetische Stoffwechsellage, sodass der Ausschlussdiagnostik große Bedeutung zukommt.
Biochemische Diagnostik
Veränderungen einzelner klinischer Laborparameter (weißes und rotes Blutbild, Elektrolyte) spielen eine untergeordnete Rolle. Lediglich beim ektopen ACTH-Syndrom kann eine hypokaliämische Alkalose richtungweisend sein.
Die Hormonanalytik muss beim Cushing-Syndrom in Form einer Stufendiagnostik ablaufen (› Tab. H.1-4; Empfehlungsgrad A; L7, L13).
Primäres Ziel muss der Ausschluss bzw. die Sicherung der Diagnose Cushing-Syndrom sein, wobei ein einzelner positiver Test noch nicht zur Sicherung der Diagnose ausreicht, sondern weitere pathologische Tests (unzureichende Supprimierbarkeit im 1- oder 2-mg-Dexamethason-Hemmtest, aufgehobene Tagesrhythmik mit fehlendem Abfall des Kortisols um 23:00 Uhr, erhöhte Ausscheidung des freien Kortisols im 24-h-Urin) und im Einzelfall ein fehlender Anstieg von Kortisol und Wachstumshormon in der Insulin-Hypoglykämie erst die Diagnose endgültig sichern. Die Einnahme von Medikamenten, die die Testergebnisse beeinflussen können, z. B. von Östrogenen, muss bedacht werden. Die Abgrenzung des alkoholinduzierten „Pseudo-Cushing-SyndromsPseudo-Cushing-Syndrom“ kann Schwierigkeiten bereiten, da hier die genannten Funktionstests ebenfalls pathologisch ausfallen können. Hier sind die Anamnese und die deutlich pathologischen Leberwerte richtungweisend. Oft ergibt erst der Verlauf die richtige Diagnose, wenn die Symptome des Hyperkortisolismus unter Alkoholkarenz rückläufig sind.
Bei unklarer Diagnose, spätestens nach Sicherung der Diagnose Cushing-Syndrom, sollte eine Zuweisung zum Spezialisten zur weiteren Differenzialdiagnostik der einzelnen ACTH-abhängigen und ACTH-unabhängigen Formen erfolgen (L7). Ein – angesichts des Kortisolexzesses – inadäquat im Normalbereich > 15 pg/ml liegender ACTH-Plasmaspiegel ist wegweisend für ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom, während bei den ACTH-unabhängigen Formen ACTH supprimiert ist (21).
Zur weiteren Differenzialdiagnostik des ACTH produzierenden Hypophysenadenoms und des ektopen ACTH-Syndroms werden an vielen Zentren der 8-mg-Dexamethason-Hemmtest und der CRH-Stimulationstest trotz jeweils eingeschränkter diagnostischer Aussagekraft eingesetzt. Ausschließlich kongruente Untersuchungsergebnisse beider Tests dürfen diagnostisch gewertet werden. Im 8-mg-Dexamethason-Hemmtest kommt es bei Vorliegen eines ACTH produzierenden Hypophysenadenoms zu einer zumindest partiellen Suppression des Kortisols, während dies bei einem Hyperkortisolismus anderer Genese ausbleibt. Im CRH-Stimulationstest kommt es bei einem Hypophysenadenom zu einem deutlichen Anstieg der ACTH- und nachfolgenden Kortisolsekretion; dieser Anstieg bleibt bei einem ektopen ACTH produzierenden Tumor ebenso aus wie die Stimulation der Kortisolsekretion bei einem Nebennierenadenom. Im Einzelfall kann die Differenzierung zwischen einem zentralen hypothalamisch-hypophysären Cushing-Syndrom und einer ektopen ACTH-Sekretion bei noch nicht bekanntem Tumor sehr schwierig sein. In diesem Fall ist eine bilaterale Katheterisierung des Sinus petrosus inferior mit gleichzeitiger CRH-Gabe als diagnostischer Goldstandard einzusetzen. Im Falle eines hypothalamisch-hypophysären ACTH-Exzesses sind die ACTH-Spiegel im Sinus petrosus inferior deutlich höher als in der Peripherie, während bei der ektopen ACTH-Sekretion dieser Anstieg nicht auftritt.
In der Regel besteht beim Cushing-Syndrom eine funktionelle, kortisolinduzierte HVL-Insuffizienz.
Bildgebende Verfahren
Erst nach hormonanalytisch gestellter Diagnose und Differenzialdiagnose sind bildgebende Verfahren gezielt zur genauen Lokalisation der biochemisch bereits gesicherten Krankheitsentität einzusetzen (21), z. B. eine CT oder MRT der Nebennieren bei ACTH-unabhängigem Cushing-Syndrom, eine MRT der Sellaregion bei ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom auf dem Boden eines ACTH produzierenden Hypophysenadenoms (Morbus Cushing) oder eine CT von Thorax/Abdomen bei ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom auf dem Boden eines ektopen ACTH-Syndroms.
Beim ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom erfolgt durch CT oder MRT die Seitenlokalisation eines Nebennierentumors. Zusätzlich kann eine Aussage bzgl. der möglichen Dignität des Tumors erfolgen. Bei der extrem seltenen bilateralen mikro- oder makronodulären Hyperplasie kann im Einzelfall eine Kernspintomographie die Diagnose sichern oder der Nachweis einer Kortisolsekretion aus beiden Nebennierenvenen durch eine entsprechende venöse Katheterisierung bei fehlendem Nebennierentumornachweis im Falle eines gesicherten ACTH-unabhängigen Cushing-Syndroms erfolgen.
Beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom auf dem Boden eines ACTH produzierenden Hypophysenadenoms (Morbus Cushing) dient die Kernspintomographie der Sellaregion zur Lokalisation des Adenoms. Die Sensitivität der MRT-Untersuchung ist hier – aufgrund des i. d. R. sehr kleinen Mikroadenoms beim zentralen, hypothalamisch-hypophysären Cushing-Syndrom – begrenzt; ein fehlender Adenomnachweis schließt die Diagnose keineswegs aus. Eine Bildgebung der Nebennieren ist beim gesicherten zentralen, hypothalamisch-hypophysären Cushing-Syndrom überflüssig. Niemals darf eine Operation eines Nebennierentumors (Cave: 10 % hormoninaktive Inzidentalome der Nebenniere) ohne eindeutig gesicherte Ursache eines Cushing-Syndroms erfolgen.
Bei den ektopen Formen ist häufig schon das zugrunde liegende Tumorleiden bekannt. Zum Beispiel bei Karzinoiden der Lunge kann jedoch der Nachweis des für die ektope ACTH-Sekretion verantwortlichen Tumors schwierig sein oder misslingen, was eine kausale Therapie verhindert und eine symptomatische Therapie erforderlich macht (s. u.). Bei gesicherter ektoper ACTH-Sekretion ohne gesicherten Tumor muss daher die gesamte Palette der bildgebenden Verfahren (CT, MRT, spezielle PET/CT) und ggf. eine Stufenkatheterdiagnostik zur Tumorlokalisation eingesetzt werden.
Therapie
Therapeutische Konzepte
Bei allen endogenen Formen des Cushing-Syndroms ist ein operatives Vorgehen die Therapie der 1. Wahl (Empfehlungsgrad A; L13). Eine primäre medikamentöse Therapie gibt es nicht, sie ist lediglich im Einzelfall als Vorbehandlung einzusetzen bzw. nach unvollständiger Therapie eines Kortisol produzierenden NNR-Karzinoms, einer ektopen ACTH-Produktion oder auf Patientenwunsch. Eine Strahlentherapie ist ebenfalls sehr selten indiziert, z. B. bei größeren ACTH produzierenden Hypophysenadenomen, die nicht vollständig zu entfernen sind. Hier ist dann intermittierend bis zum Wirkungseintritt der Strahlentherapie eine medikamentöse Therapie einzusetzen (Empfehlungsgrad A; L13).
Therapie des zentralen Cushing-Syndroms (Morbus Cushing)
Die TherapieMorbus Cushing der Wahl beim zentralen Cushing-Syndrom ist die transsphenoidale selektive Adenomentfernung (Empfehlungsgrad A; L13, 3). Durch eine erfolgreiche Operation beim Morbus Cushing kann das mit dem Morbus Cushing assoziierte erhöhte Mortalitätsrisiko gesenkt werden (15). Die transsphenoidale Hypophysenoperation ist bei endokrinologisch gesicherter Diagnose auch dann indiziert, wenn kernspintomographisch kein sicherer Adenomnachweis gelingt. Bei der operativen Exploration wird insgesamt in über 90 % der Fälle ein Mikroadenom gefunden. Bestes Zeichen für eine primär kurative Operation ist der temporäre postoperative Hypokortisolismus. Er macht eine vorübergehende Substitutionstherapie mit Hydrokortison erforderlich (Empfehlungsgrad A; L13). Die primäre Heilungsrate durch transsphenoidale Adenomektomie beträgt etwa 70–80 % (9, 23). Rezidive werden in bis zu einem Viertel der Patienten beschrieben und können auch noch nach Jahren auftreten (23).
Ist der neurochirurgische Eingriff (u. U. mit Zweitoperation) nicht erfolgreich, sollte zunächst die medikamentöse Therapie mit Pasireotid und/oder eine Strahlentherapie angeschlossen werden (Empfehlungsgrad B/C; L13). Mit dem Somatostatinanalogon Pasireotid ist eine zugelassene medikamentöse Therapieoption des Morbus Cushing verfügbar, worunter bei den meisten Patienten eine Abnahme der Kortisolausscheidung im 24-h-Urin um im Mittel 40–50 % auftritt und etwa 20–30 % der Patienten sogar eine Normalisierung der Kortisolausscheidung im 24-h-Urin erreichen können (5). Das Medikament steht aktuell in den Präparationen 0,3, 0,6 und 0,9 mg als s. c. Injektionen zweimal täglich oder als LAR zur monatlichen i. m. Injektion in den Präparationen 10, 20, 30, 40 und 60 mg zur Verfügung. Die Therapie kann auch genutzt werden, um die Latenzzeit bis zum Eintritt des Effekts einer Radiatio zu überbrücken oder um das Tumorvolumen zu schrumpfen, um eine operative Therapie zu ermöglichen. Pasireotid reduziert die cushingoiden Stigmata und die kardiometabolischen Komorbiditäten, führt bei 73 % der Patienten jedoch zu Hyperglykämien (36). Als effektiv zeigte sich das Medikament auch in Kombination mit Cabergolin (Off-Label-Use) und Ketoconazol (35).
Eine weitere medikamentöse Option ist eine Therapie mit dem Imidazolderivat Ketoconazol, das über die Hemmung der 17,20-Lyase und 11-β-Hydroxylase adrenostatisch wirkt. Eine Dosierung von 400–1600 mg/d wird empfohlen. Häufigste Nebenwirkungen sind reversible Hepatotoxizität, Gynäkomastie und gastrointestinale Beschwerden. Im Gegensatz zu Metyrapon tritt bei dieser Therapie kein Hirsutismus auf. Aufgrund der Nebenwirkungen ist der Einsatz bei Frauen zu bevorzugen. (Empfehlungsgrad B; L13).
Des Weiteren ist das Präparat Metyrapon zur medikamentösen Therapie zugelassen. Es wirkt über die Hemmung von 11-β-Hydroxylase adrenostatisch. Empfohlen wird eine Dosierung von 0,5–6 g/d. Häufigste Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Hirsutismus, Schwindel und arterielle Hypertonie. Es ist weniger hepatotoxisch als Ketokonazol. Aufgrund der Nebenwirkungen sollte dieses Präparat vor allem bei Männern eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B; L13).
Seit 2014 ist Osilodrostat von der EMA als Orphan Drug aufgeführt und seit Januar 2020 in Europa zugelassen. Wie Metyrapon blockiert es die 11-β-Hydroxylase-Enzyme (CYP11B1 und CYP11B2). Als Isturisa® wird Osilodrostat von der Firma Recordati in 1-, 5- und 10-mg-Tabletten vertrieben. Indiziert ist eine Therapie bei Kontraindikation zur transsphenoidalen Operation oder bei postoperativem Hyperkortisolismus. Empfohlen ist ein Therapiebeginn mit 2 × 2 mg/d, Maximaldosierung sind 2 × 30 mg/d. Häufigste Nebenwirkungen sind Hypokortisolismus, Verlängerung des QT-Intervalls, Übelkeit, Kopfschmerzen und Nebenniereninsuffizienz (10, 12).
Ebenso ist der Glukokortikoid-Rezeptorantagonist Mifepriston zugelassen. Eine tägliche Dosierung von 300–1200 mg ist empfohlen. Häufigste Nebenwirkungen sind Hirsutismus, Fatique, Schwindel und Hypokaliämie. Da es den Kortisolspiegel nicht reduziert, entfällt ein laborchemisches Therapiemonitoring. Einzig die Symptomrückbildung eignet sich als klinischer Therapiemarker (Empfehlungsgrad B; L13).
Eine weitere Option ist die Off-Label-Therapie mit dem Dopaminagonisten Cabergolin.
Ultima Ratio ist eine bilaterale Adrenalektomie, die mit dem Risiko der postoperativen Entwicklung eines Nelson-Tumors einhergeht (Empfehlungsgrad B; L13).
Bezüglich der Strahlentherapie einzelner Fälle mit nicht erfolgreich operiertem zentralem Cushing-Syndrom bzw. Nelson-Syndrom wird auf den Abschnitt „Strahlentherapie“ bei Hypophysenadenomen (›Abschnitt H 1.5) verwiesen.
Nachdem nur noch selten eine bilaterale Adrenalektomie zur endgültigen Therapie eines zentralen Cushing-Syndroms eingesetzt wird, ist auch das sog. Nelson-SyndromNelson-Syndrom, also die Entwicklung eines ACTH produzierenden Hypophysenadenoms nach bilateraler Adrenalektomie, sehr selten geworden. Diese Tumoren, die wahrscheinlich durch den Wegfall der Glukokortikoidhemmung nach Adrenalektomie entstehen, können sehr aggressiv wachsen. Hier ist dann neben einer Hypophysenoperation auch eine anschließende Bestrahlungstherapie notwendig.
Therapie der ACTH-unabhängigen Kortisol-Mehrsekretion der Nebennieren
Bezüglich der operativen Therapie von Kortisol produzierenden NNR-Adenomen und -Karzinomen sowie der ACTH-unabhängigen bilateralen mikronodulären und makronodulären Hyperplasie ›Beitrag H 6.
Therapie des ektopen ACTH- und CRH-Syndroms
Die alleinige ektope Sekretion von CRHCRH-SyndromACTH-Syndrom ist bisher nicht eindeutig gesichert, die CRH-Sekretion ist i. d. R. mit einer gleichzeitigen ektopen ACTH-Sekretion verbunden. In den meisten Fällen besteht ausschließlich eine ektope ACTH-Sekretion. Ist die Quelle der pathologischen ektopen ACTH-Sekretion bekannt (Bronchus-, Thymuskarzinoid, endokriner Pankreastumor u. a.), ist bei fehlender Metastasierung die Operation zur möglichst kurativen Therapie einzusetzen (Empfehlungsgrad A; L13, 21).
Zwei Situationen müssen klinisch unterschieden werden: die Hormonsekretion durch ein aggressives, schnell wachsendes Malignom (z. B. kleinzelliges Bronchialkarzinom) und der prognostisch etwas günstigere Krankheitsverlauf bei neuroendokrinen Tumoren (z. B. Karzinoide der Lunge, neuroendokrine Tumoren des Pankreas).
Wenn eine operative Therapie des zugrunde liegenden Tumorleidens nicht mehr erfolgreich sein kann, ist eine medikamentöse Therapie zur Beseitigung des Hyperkortisolismus indiziert. Im Einzelfall kann auch eine bilaterale Adrenalektomie zur symptomatischen Therapie des Hyperkortisolismus eingesetzt werden (›Beitrag H 6; Empfehlungsgrad B; L13). Bei kurativ nicht angehbaren Malignomen ist entsprechend der Grunderkrankung eine entsprechende palliative antiproliferative Therapie sinnvoll. Die medikamentöse Therapie mit Adrenostatika (s. u.) ermöglicht die Korrektur der metabolischen Dekompensation (hypokaliämische Alkalose u. a.).
Medikamentöse Therapie mit Adrenolytika bzw. Adrenostatika
Diese Therapie kommt in seltenen Fällen bei nicht vollständig entfernbarem Nebennierenkarzinom und bei ektoper ACTH-Produktion bei operativ nicht angehbaren metastasierenden Tumoren zur Anwendung, wenn eine bilaterale Adrenalektomie nicht indiziert oder durchführbar ist. Indikationsstellung, Durchführung und Überwachung dieser Therapieansätze als meist individuelle Heilversuche sind Sache des Spezialisten.
Folgende Medikamente kommen hierbei zum Einsatz: Mitotane (adrenolytisch), Mifepriston (GC-Rezeptor-Antagonist), Metyrapon (adrenostatisch), Ketoconazol (adrenostatisch), Etomidat (adrenostatisch; Empfehlungsgrad B; L13, 11), Osilodrostat (adrenostatisch).
Substitutionstherapie
Bereits perioperativ muss parenteral eine hoch dosierte Hydrokortison-Therapie durchgeführt werden, z. B. 100 mg Hydrokortison im Dauertropf perioperativ und weitere 100–150 mg in den ersten 24 Stunden postoperativ. Die weitere Substitution erfolgt individuell je nach klinischem Verlauf (Empfehlungsgrad A; L13).
In der Regel ist nach erfolgreicher transsphenoidaler Hypophysenoperation beim zentralen Cushing-Syndrom eine Hydrokortison-Substitutionstherapie zumindest über Monate erforderlich, bei erfolgreicher Operation eines Kortisol produzierenden Nebennierentumors oft sogar über Jahre, bei bilateraler Adrenalektomie lebenslang (Einzelheiten ›Beitrag H 6). Eine Mineralokortikoidsubstitution ist regelhaft nur nach bilateraler Adrenalektomie erforderlich.
Verlaufskontrollen
Nach jeder erfolgreichen operativen Korrektur eines Hyperkortisolismus sind regelmäßige Verlaufskontrollen erforderlich, um einerseits den Therapieerfolg bzw. ein Rezidiv der Erkrankung zu erfassen und andererseits die Substitutionstherapie mit Hydrokortison zu überprüfen. Der Zeitpunkt zur Unterbrechung der Hydrokortison-Substitution nach Hypophysenoperation bzw. einseitiger Adrenalektomie muss erfasst werden. Einzelheiten der Diagnostik sind den entsprechenden Abschnitten (Diagnostik des Cushing-Syndroms, Diagnostik der NNR-Insuffizienz) zu entnehmen. Patienten mit einer NNR-Insuffizienz nach Therapie benötigen einen Ausweis über ihre Erkrankung, um in entsprechenden Situationen (fieberhafte Erkrankungen, Operationen, Stress u. a.) eine ausreichende Erhöhung der Hydrokortison-Substitution zu gewährleisten. Genauso wichtig ist eine regelmäßige, lebenslange Kontrolle möglicher Begleiterkrankungen (z. B. arterielle Hypertonie, Osteoporose oder Depressionen), die auch lange nach der Kortisolnormalisierung bestehen bleiben können (Empfehlungsgrad A; L13, 25). Auch nach Jahren besteht eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung, erst nach 40 Jahren in Remission gleicht sich die Mortalität an (37).
1.4
TSHom
Definition und Pathogenese
Ein TSHomTSHom ist gekennzeichnet durch eine hypophysäre Mehrsekretion von TSH auf dem Boden eines TSH produzierenden Hypophysenadenoms. Die pathogenetischen Grundlagen sind unzureichend verstanden.
Kriterien für die Diagnostik eines TSH produzierenden Hypophysenadenoms:
-
Erhöhte Schilddrüsenhormonkonzentration
-
Im hochsensitiven Assay inadäquat erhöhtes TSH
-
Nachgewiesener Hypophysentumor
-
Fehlen einer infiltrativen Orbito- bzw. Dermopathie sowie nicht nachweisbare schilddrüsenstimulierende Antikörper bei diffuser Speicherung im Szintigramm ohne Hinweis auf eine Autonomie
Häufigkeit und Bedeutung
Dieser Tumor ist außerordentlich selten. Der Prozentsatz der TSHome an allen Hypophysenadenomen wird zwischen 0,5 und 3 % geschätzt. Die Bedeutung liegt klinisch vor allem darin, dass nicht selten diese Ursache der Hyperthyreose bei den Patienten verkannt wird und fälschlicherweise eine Schilddrüsenoperation oder Radiojodtherapie als Primärtherapie durchgeführt wird. Eine Vorstellung beim Endokrinologen zur differenzialdiagnostischen Abklärung der seltenen Laborkonstellation (erhöhte Schilddrüsenhormonkonzentration und im hochsensitiven Assay inadäquat erhöhtes TSH) ist immer indiziert.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Einige der Patienten fallen erst durch Symptome des lokalen Tumorwachstums (Kopfschmerzen, Gesichtsfeldeinschränkungen, Ausfall weiterer hypophysärer Hormone) auf. Im Übrigen besteht die typische Klinik einer Hyperthyreose. Die Schilddrüsengröße ist variabel, sehr häufig wird eine Struma gefunden. Die Hyperthyreose kann klinisch auch von weiteren Symptomen durch Mehrsekretion bei Mischtumoren maskiert werden.
Biochemische Diagnostik
Typisch ist die Konstellation erhöhter peripherer Werte bei nicht supprimiertem TSH (Empfehlungsgrad A; L8). Der Verdacht kann mit der Bestimmung der α-Untereinheit des TSH erhärtet werden; ein erhöhter Spiegel der α-Untereinheit lässt sich bei ca. 70 % der TSHome nachweisen (Empfehlungsgrad B; L8). Die regulatorische Kontrolle der TSH-Sekretion ist in über 70 % der Fälle aufgehoben, was in einer fehlenden Stimulierbarkeit der TSH-Werte im TRH-Test und einer fehlenden Suppression unter einer T3-Medikation zum Ausdruck kommt (Empfehlungsgrad A; L8). Neben TSH werden häufig noch andere hypophysäre Hormone produziert, z. B. Prolaktin, Wachstumshormon oder ACTH. Die Häufigkeit von Mischtumoren wird insgesamt auf bis zu 50 % geschätzt.
Lokalisationsdiagnostik und bildgebende Verfahren
Der Nachweis eines Hypophysenadenoms im MRT weist stark auf das Vorliegen eines TSHoms als Ursache der zentralen Hyperthyreose hin (Empfehlungsgrad B; L8).
Differenzialdiagnostik
Differenzialdiagnostisch muss bei der Konstellation von erhöhten Schilddrüsenhormonparametern und erhöhtem TSH an eine Schilddrüsenhormonresistenz gedacht werden (L8).
Therapie
Therapeutische Situation und Indikation zur Therapie
Die Indikation zur Therapie besteht insbesondere aufgrund der refraktären Hyperthyreose und auch dem gleichzeitig häufigen Vorliegen eines Makroadenoms.
Therapeutische Konzepte
Operative Therapie
Eine transsphenoidale Operation des Adenoms ist Therapie der Wahl (Empfehlungsgrad A; L8). Allerdings zeigen auch Mikroadenome ein invasives Wachstum und können nur in etwa 60 % der Fälle durch eine Operation vollständig entfernt werden.
Strahlentherapie
Ist eine Operation oder medikamentöse Therapie kontraindiziert oder nicht durchführbar, sollte eine stereotaktisch fraktionierte Radiotherapie oder Radiochirurgie erwogen werden (Empfehlungsgrad C; L8).
Medikamentöse Therapie
Thyreostatika sollen bei der Therapie der Schilddrüsenüberfunktion beim TSHom im Allgemeinen nicht eingesetzt werden. Eine medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten führt in den meisten Fällen nur zur partiellen TSH-Suppression (Empfehlungsgrad C; L8). Die Therapie mit Somatostatinanaloga erreicht dagegen in einem hohen Prozentsatz eine Normalisierung des TSH und der peripheren Schilddrüsenhormone (Empfehlungsgrad A; L8) und kann auch als Alternative bei primärer Inoperabilität zur Tumormassereduktion oder bei persistierender TSH-Sekretion postoperativ gewählt werden. Die Gabe eines lang wirksamen Somatostatinanalogons, Octreotid LAR oder Somatuline Autogel, empfiehlt sich hier.
Therapiekontrolle und Nachsorge
Die Therapiekontrolle erfolgt über die Bestimmung der genannten Parameter im ersten postoperativen Jahr 2- bis 3-mal, dann jährlich. Eine kernspintomographische Untersuchung der Sellaregion wird alle 2–3 Jahre sowie bei paradoxem TSH- oder Schilddrüsenhormonanstieg empfohlen. Bei bestehenden Makroadenomen ist zudem die Kontrolle des Gesichtsfelds sinnvoll (Empfehlungsgrad C; L8).
1.5
Hormoninaktive Tumoren und Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Definition und Pathogenese
Hormoninaktive TumorenHypophysentumorenhormoninaktiveHypophysenvorderlappeninsuffizienz sind Adenome des HVL, die keine klinisch erkennbaren Symptome eines Hormonexzesses verursachen. Es handelt sich um Adenome, die Hormone produzieren, aber nicht sezernieren („silent adenomas“), Hormone in unterschiedlicher Menge sezernieren, ohne klinische Symptome zu verursachen (Gonadotropinome), biologisch unwirksame Hormonvarianten („α-Subunit“) sezernieren oder gar keine Hormone produzieren (Nullzelladenome, Onkozytome).
Mikroadenome sind meist Zufallsbefunde im Rahmen einer anderweitig initiierten Bildgebung des Schädels, sog. Inzidentalome (2, L9, L14). Als hypophysäre Mikroadenome werden dabei Tumoren bis 9 mm Durchmesser, als Makroadenome Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 10 mm bezeichnet.
Wird ein Inzidentalom ohne Kontakt zum Chiasma opticum diagnostiziert, ohne dass Symptome einer Hyper- oder Hyposekretion von Hypophysenhormonen vorliegen, wird eine biochemische Diagnostik mit Messung von IGF-I und Prolaktin empfohlen (Empfehlungsgrad A; L14). Nur bei Vorliegen klinischer Anzeichen eines Hyperkortisolismus wird eine Testung auf das Cushing-Syndrom empfohlen (Empfehlungsgrad A; L14). Eine Funktionsdiagnostik der Hypophysenachsen ist ohne Vorliegen von Symptomen nicht empfohlen (Empfehlungsgrad A; L14). Eine einmalige MRT-Kontrolle sollte bei Adenomen über 5 mm nach 6 Monaten erfolgen (Empfehlungsgrad A; L14). Falls sich kein Größenprogress zeigt, reicht eine erneute MRT-Kontrolle nach 2 Jahren (Empfehlungsgrad A; L14). Bei Größenprogress sollte ggf. eine kurzfristigere Evaluation erfolgen.
Werden hormoninaktive Adenome durch Zeichen der HVL-Insuffizienz oder durch eine Begleithyperprolaktinämie bei Kompression des Hypophysenstiels, bei Makroadenomen auch durch Gesichtsfeldeinschränkungen klinisch manifest, besteht eine Behandlungsindikation (Empfehlungsgrad A; L14).
Häufigkeit und Bedeutung
Hypophysenadenome stellen etwa 10–15 % aller intrakraniellen Tumoren dar und sind nach den Meningeomen die zweithäufigsten zerebralen Neoplasien. Die Inzidenz von diagnostizierten Hypophysenadenomen liegt bei 20/1 Mio. Einwohner pro Jahr, die Prävalenz bei 300/1 Mio. Einwohner. Allerdings zeigen Untersuchungen am Autopsiegut, dass bei ca. 10 % der untersuchten Hypophysenadenome i. d. R. Mikroadenome gefunden werden (2). Ähnlich hohe Zahlen von Veränderungen, in erster Linie kleine umschriebene Läsionen niedriger Dichte im CT bzw. geringer Signalintensität in T1-gewichteten Kernspintomographien, finden sich bei den bildgebenden Studien. Hypophysenkarzinome sind extrem selten.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Sehr häufig ergibt sich bei Patienten die Indikation zur endokrinen Diagnostik aufgrund des radiologischen Zufallsbefunds einer Raumforderung im Sellabereich, z. B. im Rahmen der Abklärung von Kopfschmerzen oder aufgrund der augenärztlichen Diagnose von Gesichtsfeldausfällen bei der Abklärung anamnestisch z. T. unspezifischer Sehstörungen. Eine weitere Ursache einer Hypophyseninsuffizienz stellt das Schädel-Hirn-Trauma dar (26).
Die klinischen Symptome, die durch hormoninaktive Tumoren verursacht werden, resultieren v. a. aus Veränderungen der hypophysären Hormonsekretion oder aus raumfordernden Wirkungen im Bereich der Sella und des Zwischenhirns. Das klinische Bild einer vollständigen oder partiellen Insuffizienz des HVL wird bestimmt durch die Zeichen der jeweils ausgefallenen hypophysären Partialfunktionen. Grundsätzlich entspricht die Symptomatik des Ausfalls einer einzelnen hypophysären Partialfunktion bei einer HVL-Insuffizienz dem klinischen Bild bei Ausfall des entsprechenden jeweiligen Endorgans (› Tab. H.1-5).
Frühsymptome hypothalamisch-hypophysärer Erkrankungen sind Zyklusstörungen und Amenorrhoe bei der Frau, Libido- und Potenzverlust beim Mann. Spätsymptome sind Sehstörungen mit Gesichtsfeldausfällen und schließlich Visusminderung.
Das frühzeitige Auftreten von Zyklusstörungen bei der Frau bzw. Libido- und Potenzverlust beim Mann beruht auf der unterschiedlichen Sensitivität der einzelnen Achsen des HVL gegenüber einer Kompression durch einen zugrunde liegenden Hypophysentumor, wobei meist zunächst die somatotropen und gonadotropen Partialfunktionen beeinträchtigt sind, während die thyreotropen und kortikotropen Funktionen häufig weniger bzw. später geschädigt werden. Bei der Frau schließt ein normaler, ovulatorischer Zyklus eine HVL-Insuffizienz weitgehend auch für andere Teilbereiche aus. Bei begründetem Verdacht auf den Ausfall einer Hormonachse ist sonst die Überprüfung auch aller anderen Achsen erforderlich. Das gleichzeitige Vorhandensein von Symptomen eines Diabetes insipidus, d. h. einer Insuffizienz des Hypophysenhinterlappens, weist auf eine primär hypothalamische Erkrankung hin und kommt bei Hypophysentumoren i. d. R. nicht vor.
Biochemische Diagnostik
Jedes Hypophyseninzidentalom mit oder ohne Verdacht auf das Vorliegen einer partiellen oder kompletten HVL-Insuffizienz sollte eine hormonanalytische Diagnostik (› Tab. H.1-6) zur Überprüfung der somatotropen, gonadotropen, thyreotropen und kortikotropen hypophysären Partialfunktionen nach sich ziehen (Empfehlungsgrad A, L9, L15).
Wegweisend für die laborchemische Diagnostik sind pathologisch erniedrigte periphere Zielhormone und gleichzeitig inadäquat im Normalbereich liegende oder erniedrigte hypophysäre trophische Hormone bei sekundärer Insuffizienz (HVL-Insuffizienz) bzw. erhöhte hypophysäre trophische Hormone bei primärer Insuffizienz (Insuffizienz des Endorgans der peripheren Drüse). Bei der HVL-Insuffizienz muss zwischen einem kompletten Hormonausfall oder einer nur zum Teil eingeschränkten Sekretion der Hypophysenhormone (Partialinsuffizienz) unterschieden werden. Allerdings sind in der Diagnostik basale Hormonspiegel nicht immer genügend aussagekräftig. Dabei gilt als Faustregel, dass zur Beurteilung der kortikotropen und der somatotropen Achse immer ein jeweiliger Stimulationstest notwendig ist, um die Diagnose der Insuffizienz zu sichern. Die Bestimmung der basalen Hormonparameter von Prolaktin, IGF-I, LH, FSH, Sexualhormonen, fT4, fT3, TSH, Kortisol und ein dynamischer Stimulationstest der kortikotropen Achse, z. B. ein ACTH-Stimulationstest, sind im klinischen Alltag meist diagnostisch ausreichend zur Testung der Hypophysenfunktion. Der Goldstandard zur Überprüfung der kortikotropen und somatotropen Achse ist der Insulin-Hypoglykämie-Test. Bei Kontraindikationen kann zur Überprüfung der somatotropen Achse auch der GHRH-Arginin-Test durchgeführt werden. Verzichtbar sind heutzutage im Allgemeinen der TRH-Test, der GnRH-Test, der GHRH-Test und komplette Releasing-Hormon-Kombinationstests (GHRH plus GnRH plus TRH plus CRH; 24). Die Applikation von TRH und/oder GnRH ist außerdem bei Makroadenomen kontraindiziert, da es hierunter in seltensten Fällen zum Apoplex kommen kann.
Da eine Einschränkung der hypophysären Hormonsekretion sowohl durch hypothalamische Läsionen (bei suprasellärer Extension) als auch durch eine direkte Schädigung der Hypophyse bedingt sein kann, sind Stimulationstests erforderlich, die auf verschiedenen Ebenen die Hormonsekretion des HVL stimulieren. Diese Funktionsuntersuchungen sind insbesondere dann wichtig, wenn sich in den bildgebenden Verfahren kein oder kein eindeutig pathologischer Befund zeigt.
Ein hormonelles Defizit kann dem Hypothalamus zugeordnet werden, wenn eine Hormonreaktion in einem Test ausbleibt, der den Hypothalamus einbezieht, die Hormonreaktion aber eintritt, wenn die Hypophyse direkt stimuliert wird. Der wichtigste Test, der den Hypothalamus einbezieht, ist der Insulin-Hypoglykämie-TestInsulin-Hypoglykämie-Test. Er erlaubt die Beurteilung der Integrität der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse und damit der Stressfähigkeit. Auch ist dieser Test der „Goldstandard“ zur Beurteilung der Wachstumshormonstimulation. Dieser Test gehört in die Hand von Spezialisten und sollte nicht durchgeführt werden, wenn die klinischen Symptome der Grunderkrankung im Vordergrund stehen oder wenn Kontraindikationen gegen den Test bestehen (Alter > 65 Jahre, koronare Herzerkrankung, Anfallsleiden, Diabetes mellitus). Dann reicht zur Orientierung und Einleitung einer Substitutionstherapie oft nur die Bestimmung der basalen Hormonsekretion.
Zu den Möglichkeiten der endokrinen Funktionsdiagnostik der HVL-Insuffizienz auf den verschiedenen Etagen › Tab. H.1-6.
Lokalisationsdiagnostik und bildgebende Verfahren
Nach hormonanalytischer Sicherung der Diagnose einer Hypophysenerkrankung, insbesondere einer kompletten oder partiellen HVL-Insuffizienz, muss eine bildgebende Diagnostik erfolgen.
Den mit Abstand höchsten Stellenwert bei den bildgebenden Verfahren im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse besitzt dabei die Untersuchung mittels Kernspintomographie, mit der Prozesse bis 2 mm Größe erfasst werden können; die Auflösungsgrenze liegt jedoch i. d. R. darüber (3 mm). Neben der bei der Beurteilung wichtigsten koronaren Schichtung sollte eine Applikation von Kontrastmittel (Gadolinium-DTPA) erfolgen und eine T2-gewichtete Untersuchung auch in sagittaler Schichtung durchgeführt werden, durch die sich aufgrund des Signalverhaltens zusätzliche differenzialdiagnostische Aussagen treffen lassen.
Mikroadenome der Hypophyse haben definitionsgemäß eine Größe bis einschließlich 9 mm. Der direkte Nachweis gelingt durch eine umschriebene hypointense Zone. Indirekte Hinweise für ein Mikroadenom sind die konvexe Oberfläche des Sellainhalts, die Verlagerung des Hypophysenstiels oder der Nachweis eines asymmetrischen Sellabodens.
Makroadenome der Hypophyse sind Tumoren, die ≥ 10 mm groß sind. Im MRT stellen sie sich primär leicht hyperintens im Vergleich zum Hirnstamm dar. Es besteht eine deutliche Kontrastmittelaufnahme mit Verdrängung der normalen Hypophyse, intrasellärem Wachstum mit Sellavergrößerung. Große Hypophysenadenome können sich parasellär zum Sinus cavernosus, suprasellär zum Chiasma opticum, sphenoidal zur Keilbeinhöhle bzw. zum Klivus, retrosellär zur Hirnstammzisterne, subfrontal zum Frontallappen, subtemporal zum Temporallappen, umschrieben oder invasiv ausdehnen.
Liegt der HVL-Insuffizienz ein Makroadenom zugrunde, besteht kernspintomographisch Kontakt zum Chiasma oder besteht der anamnestische oder klinische Verdacht auf das Vorliegen von Sehstörungen, ist eine genaue augenärztliche Diagnostik erforderlich (Empfehlungsgrad A; L9). Die Gesichtsfeldmessung bzw. die computerassistierte Perimetrie (Oktopusperimetrie) ist dabei die wichtigste Untersuchung und im Gegensatz zur Visusprüfung die sensitivste Methode. Gesichtsfelddefekte als Spätsymptom eines Hypophysentumors sind sehr vielgestaltig. In den Anfangsstadien eines sich entwickelnden Hypophysenadenoms fällt gewöhnlich zuerst der obere temporale Gesichtsfeldanteil aus, was längere Zeit unbemerkt bleiben kann. Später treten charakteristische Gesichtsfeldausfälle in Form des „Scheuklappensehens“, d. h. eine bitemporale Hemianopsie als Ausdruck einer Chiasmaschädigung, in den Vordergrund.
Differenzialdiagnostik
Eine Vielzahl von Raumforderungen unterschiedlichster Genese kann im Bereich der Sella auftreten und sich klinisch manifestieren. Generell kann zwischen tumorösen, granulomatösen, entzündlichen oder zystischen Raumforderungen unterschieden werden (› Tab. H.1-7). Auch Einblutungen nach Traumata oder Verletzungen der Hypophyse nach einem Schädel-Hirn-Trauma spielen eine Rolle, während die postpartale Einblutung in die Hypophyse bzw. der postpartale Hypophysenapoplex im Rahmen eines sog. Sheehan-Syndroms sehr selten geworden ist.
Therapie
Chirurgische Therapie
Die Indikation zur Operation eines hormoninaktiven Hypophysenadenoms resultiert aus den Symptomen einer Raumforderung im Sellabereich und sollte gestellt werden bei Gesichtsfelddefekten und Sehstörungen, neurologischen Ausfällen sowie bei Kompression des Chiasmas bzw. der Sehnerven (Empfehlungsgrad A; L9). Bei Hormonausfällen, Adenomwachstum, Kinderwunsch oder therapierefraktären Kopfschmerzen ist die Indikation zur Operation individuell zu stellen (Empfehlungsgrad B; L9).
Eventuelle Hormondefizite meist bei Makroadenomen – besonders ein Kortisolmangel – müssen vor der Operation ausgeglichen werden. Im Fall großer, invasiver Tumoren ist die Operation selten kurativ. Die Rezidivrate beträgt nach MRT-belegter, vollständiger Tumorentfernung 15 %. Eine Nachbestrahlung muss daher – unter Berücksichtigung individueller Faktoren (z. B. Kinderwunsch) – oft in Erwägung gezogen werden.
Wird die operative Therapie gewählt, handelt es sich meist um einen minimal-invasiven, transsphenoidalen Eingriff. Dieser ist weniger invasiv und statistisch gesehen viel sicherer als eine transkranielle Operation. Ziel ist die selektive Adenomektomie unter Bewahrung aller präoperativ erhaltenen Hypophysenfunktionen. Eine gewisse Besserung präoperativ geschädigter Funktionen ist nicht selten. Bei suprasellärer Ausdehnung des Tumors nimmt dieser meist das Diaphragma sellae mit nach oben, und die gesunde Hypophyse liegt in etwa 50 % der Fälle oberhalb des Sellaeingangs (hierdurch wird wahrscheinlich erklärt, warum auch bei sehr großen Tumoren die Hypophysenfunktion oft erstaunlich wenig geschädigt ist). Bei Ausräumung des intrasellären Tumoranteils senkt sich der supraselläre Tumor nach unten und kann so ebenfalls vom Sellacavum aus entfernt werden.
Die Indikation zur transkraniellen Operation ergibt sich für alle Tumoren, die in ihrer Masse extrasellär (retrosellär, parasellär oder subfrontal) entwickelt sind, eine asymmetrische Ausdehnung haben und bei denen eine weite Kommunikation mit einer stark erweiterten Sella turcica fehlt. Der am häufigsten angewandte Zugangsweg ist die frontotemporale Trepanation.
In jedem Fall muss aus dem Operations- bzw. Biopsiematerial tumoröser Prozesse der Sella- und Suprasellaregion eine histologische Klassifikation erfolgen. Dies geschieht i. d. R. mittels licht- und elektronenmikroskopischer Untersuchungen, immunhistochemisch und in speziellen Fällen mit molekularbiologischen Techniken.
Postoperativ muss auf ein temporäres, innerhalb von Stunden bis Tagen auftretendes SIADH (niedrige Serum-Natriumkonzentration) und einen – etwas später (Tage) auftretenden – temporären Diabetes insipidus (hohe Serum-Natriumkonzentration) geachtet werden. Eine ungünstigere Prognose hinsichtlich der Hypophysenfunktion besteht bei präoperativ kleiner Hypophyse (39). Besteht der Verdacht auf eine postoperative, sekundäre NNR-Insuffizienz, sollte bis zur endokrinologischen Testung eine Hydrokortison-Substitution erfolgen.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie ist bei Hypophysenadenomen indiziert, wenn eine Operation (ggf. Re-Operation) nicht ausreichend erfolgreich war. Bei allen Adenomen ist die Bestrahlung dann indiziert, wenn nach einer (Re-)Operation in MRT-Kontrollen ein erneutes Wachstum festgestellt wird. Bei Adenomen mit mehr als 2 mm Abstand zum Sehnerv erfolgt eine einseitige stereotaktische Bestrahlung mittels Cyberknife oder Gammaknife oder eine stereotaktisch fraktionierte Bestrahlung mit bis zu 56 Gray.
Die Bestrahlung hat Nachteile:
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Die Wirkung tritt nur verzögert im Verlauf von Monaten und Jahren ein.
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Eine Beeinträchtigung der meist noch vorhandenen normalen Hormonsekretion ist unvermeidbar.
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Es besteht das geringe Risiko eines Strahlenschadens im Gehirn (Temporallappen) oder an den Hirnnerven (Sehnerv, N. oculomotorius).
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn eine Schädigung des N. opticus oder der Augenmuskelnerven vorbesteht, da eine Verschlechterung durch die Strahlentherapie nicht auszuschließen ist. Im zeugungsfähigen Alter sollte eine Bestrahlung möglichst vermieden werden, da mit einer Insuffizienz der Gonadotropine gerechnet werden muss. Eine primäre Strahlentherapie kann erwogen werden, wenn eine Operation abgelehnt wird oder eine Kontraindikation für eine Operation besteht.
Für die neuroradiologische Qualitätskontrolle werden die aktuellen MRT-Bilder (Volumen des behandelten Tumors) mit dem am Tag der Bestrahlungsplanung festgestellten Volumen verglichen. Relative Veränderungen des Tumorvolumens werden wie folgt klassifiziert:
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Komplette Remission: kein Tumorgewebe nachweisbar.
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Teilremission: > 50 % Volumenreduktion.
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Stabilisierung: 0–50 % Volumenreduktion bzw. ≤ 25 % Volumenzunahme.
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Therapieversager: > 50 % Volumenzunahme.
Ein Tumorprogress (= Tumorrezidiv) liegt dann vor, wenn nach anfänglicher Volumenreduktion oder Stabilisierung des Wachstums die Tumorgröße erneut zunimmt.
Substitutionstherapie
Die Therapie der HVL-Insuffizienz entspricht der Therapie der primären Insuffizienz des jeweiligen Endorgans. Das bedeutet, dass die Zielhormone der Hypophyse, Sexualhormone, Thyroxin und Kortisol (= Hydrokortison), substituiert werden. Im Fall des Wachstumshormons führt man eine direkte Substitution mit dem hypophysären Hormon durch. Prolaktin wird nicht substituiert (Empfehlungsgrad A; L15).
Die Substitutionsbehandlung wird grundsätzlich möglichst genau an den physiologischen Hormonbedarf angepasst. Unter einer Substitutionstherapie mit weiblichen Sexualhormonen ist bei spontanem Wiedereinsetzen der gonadotropen hypophysären Partialfunktion eine Konzeption prinzipiell möglich. Zum genauen Vorgehen der Substitutionstherapie der HVL-Insuffizienz › Tab. H.1-8.
Für die Substitution mit Hydrokortison gilt „so niedrig wie möglich, so hoch wie nötig“, um Nebenwirkungen in Form eines iatrogenen Cushing-Syndroms (Diabetes mellitus, Osteoporose, Immunschwäche etc.) einerseits, eine lebensgefährliche Nebennierenkrise andererseits zu vermeiden. Fortlassen der notwendigen Hormonsubstitution aus derartigen Bedenken – wie leider immer wieder gesehen – ist ein Kunstfehler und gefährdet den Patienten.
In der Notfallsituation des hypophysären KomasKomahypophysäres stellt die sekundäre NNR-Insuffizienz die wichtigste Bedrohung des Patienten dar und muss sofort durch intravenöse Gabe von Hydrokortison (bereits bei Verdacht initiale Gabe von Hydrokortison 50–100 mg i. v. als Kurzinfusion; Empfehlungsgrad B; L15) und physiologischer Kochsalzlösung, ggf. unter Zusatz von 10 % NaCl-Lösung, z. B. 30 ml in 500 ml 0,9-prozentiger physiologischer NaCl-Lösung und freier Flüssigkeit behandelt werden (› Tab. H.1-9).
Die Patienten müssen geschult sein, bei jeder schweren unklaren Belastungssituation die 3-fache Tagesdosis Hydrokortison einzunehmen. Ebenso sollte jeder Patient ein Hydrokortison-Notfallset mit 100 mg Hydrokortison als 2-Kammer-Ampulle verfügbar haben, das er sich im Notfall selber, von Angehörigen oder auch durch den Notarzt in den lateralen Oberschenkel s. c. spritzen (lassen) kann.
Therapiekontrolle
Nach einer Operation/Bestrahlung muss eine Kontrolle der Hypophysenfunktion durchgeführt werden (bei Operation zunächst etwa 6 Wochen postoperativ). Es empfiehlt sich außerdem, 3 Monate postoperativ eine Kontrolle des MRT-Bilds als Grundlage für weitere Verlaufsbeobachtungen anzufertigen. Zu Beginn sollten halbjährliche endokrinologische Kontrolluntersuchungen erfolgen; bei unauffälligem Verlauf können die Intervalle auf 1–2 Jahre ausgedehnt werden. Kürzere Intervalle sind sinnvoll bei der Neueinstellung einer Hypophyseninsuffizienz (z. B. Wachstumshormongabe) oder bei klinischen Problemen.
Bei unbehandelten hormoninaktiven intrasellären Mikroadenomen und Makroadenomen ohne Chiasma-Syndrom/Kompression der Augenmuskelnerven und mit erhaltener Hypophysenfunktion kann eine abwartende Haltung eingenommen werden (Empfehlungsgrad B; L9, L14). MRT-Kontrollen, klinische und laborchemische Re-Evaluation sowie Überprüfung des Gesichtsfelds werden je nach Adenomgröße und Klinik empfohlen (L9).
Grundsätzlich muss im Fall einer behandelbaren bzw. behandlungsbedürftigen Ursache einer Hypophyseninsuffizienz diese auch therapiert werden, d. h., bei Hypophysentumoren wird i. d. R. ein operativer Eingriff notwendig sein. Dabei muss vor und nach der Operation eine genaue Hormondiagnostik durchgeführt werden, um eine adäquate Therapie z. B. bei eingeschränkter Stressfähigkeit zu gewährleisten.
Prognose
Eine Hypophysenunterfunktion bessert sich gelegentlich nach Operation eines Hypophysenadenoms (7), wahrscheinlich durch Wegfall des Drucks und/oder durch Verbesserung der Durchblutung vorhandener Reste des gesunden Hypophysengewebes. Daher sind nach einer solchen Operation Kontrollen durch Auslassversuche der Substitutionstherapie nach 6, ggf. auch nach 12 Monaten, sinnvoll. Nach Ablauf von 1–2 Jahren sind jedoch keine Veränderungen mehr zu erwarten. Das Gleiche gilt für ein zuvor bestandenes Chiasma-Syndrom. Allerdings korreliert die Zeitdauer der Kompression mit einem eher ungünstigen Verlauf.
1.6
Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter
Definition
Während dem WachstumshormonmangelWachstumshormonmangel im ErwachsenenalterWachstumshormonmangel im Erwachsenenalter früher nur im Kindesalter Beachtung geschenkt wurde, ist seit 2 Dekaden durch klinische Studien nachgewiesen, dass auch im Erwachsenenalter die Wachstumshormonsekretion umfangreiche metabolische physiologische Funktionen aufweist. Bei gesichertem Wachstumshormonmangel ist die Substitutionstherapie daher auch im Erwachsenenalter indiziert und zugelassen (L10).
Indikation zur Diagnostik
Die somatotrope und die gonadotrope Achse des HVL fallen bei Erkrankungen der Hypophyse meist eher aus als die thyreotrope und die kortikotrope Achse. Die Beurteilung der somatotropen Achse durch Bestimmung des Effektorhormons IGF-I sollte Bestandteil einer umfassenden Beurteilung der HVL-Funktion sein. Die A-priori-Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Wachstumshormonmangels steigt mit der Zahl der übrigen ausgefallenen Hypophysenachsen. Bei zwei oder mehr sonstigen Hypophysenachsenausfällen beträgt die Wahrscheinlichkeit eines Wachstumshormonmangels mehr als 90 %. Wird eine Substitution mit Wachstumshormon im Kontext einer morphologisch fassbaren hypophysären/hypothalamischen Erkrankung erwogen, ist die Indikation zur weiterführenden Diagnostik gegeben (Empfehlungsgrad A; L10).
Diagnostik
Biochemische Diagnostik
Falls andere Gründe für das Vorliegen eines niedrigen IGF-I-Spiegels wie Malnutrition, Urämie oder hepatische Synthesestörung nicht vorliegen, ist ein unterhalb der Altersnorm liegender Spiegel des IGF-I sehr suggestiv für das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels. Die Wahrscheinlichkeit der klinischen Relevanz eines solchen Befunds steigt mit der Zahl der übrigen ausgefallenen Hypophysenachsen. Umgekehrt schließt ein normaler IGF-I-Spiegel das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels letztlich nicht aus. Zum Nachweis eines Wachstumshormonmangels im Erwachsenenalter legen die Konsensus-Richtlinien der Growth Hormone Research Society fest, dass bei Ausfall auch anderer Hypophysenachsen ein Stimulationstest zur Beurteilung der Wachstumshormonsekretion empfohlen wird, zum Nachweis eines isolierten Wachstumshormonmangels jedoch zwei Stimulationstests erforderlich sind (Empfehlungsgrad A; L10). Patienten, die im Kindesalter zum Erreichen einer adäquaten Endgröße mit Wachstumshormon behandelt wurden, müssen vor Fortsetzung der Therapie im Erwachsenenalter erneut mittels eines Stimulationstests untersucht werden, falls dem Wachstumshormonmangel keine irreversible Ursache zugrunde liegt (Empfehlungsgrad A; L10).
Wahl des Stimulationstests
Der Stimulationstest 1. Wahl ist wegen der weltweit breitesten Validierung der Insulin-Hypoglykämie-Test. Insulin-Hypoglykämie-TestBei diesem Test wird Insulin in einer Dosierung von 0,15 IE/kg KG i. v. injiziert. Dies führt über eine α-adrenerge Stimulation zu einem Anstieg von Wachstumshormon. Als Alternative oder bei Kontraindikationen gegen den Insulin-Hypoglykämie-Test wie koronare Herzkrankheit, fortgeschrittene Insulinresistenz oder Anamnese mit Krampfleiden empfehlen die Leitlinien den kombinierten GHRH-Arginin-Test (Empfehlungsgrad A; L10), bei fehlender Verfügbarkeit ggf. alternativ den Glukagon-Test (Empfehlungsgrad B; L10). Beim GHRH-Arginin-Test werden dem Patienten 30 g Arginin-Hydrochlorid und 50 µg GHRH i. v. injiziert. Es kommt somit über die Inhibition der Somatostatinsekretion zu einem hypophysären Anstieg von GH. Ein kompletter Wachstumshormonmangel liegt vor bei einem GH-Anstieg < 11 ng/ml bei einem BMI von 22–25 kg/m2, < 8 ng/ml bei einem BMI von 26–29 kg/m2 und < 4 ng/ml bei einem BMI > 30 kg/m2.
Andere Stimulationstests, z. B. Clonidin- oder L-Dopa-Test, haben sich dagegen im Erwachsenenalter nicht als suffiziente Stimuli erwiesen (4). Da Glukose und Nahrungsaufnahme die Wachstumshormonsekretion supprimieren, müssen die Stimulationstests ausnahmslos am nüchternen Patienten durchgeführt werden. Die dynamischen GH-Tests sollten vorgenommen werden, wenn für mindestens 3 Monate eine stabile und adäquate Substitution aller übrigen ausgefallenen Hypophysenachsen besteht. Diese Diagnostik gehört in die Hände der Spezialisten.
Therapie
Therapeutische Konzepte
Aufgrund vielfältiger nachgewiesener günstiger Effekte und der nachgewiesenen Sicherheit ist die Wachstumshormonsubstitution bei Erwachsenen zugelassen (L10). Bei adäquater Substitution der übrigen Hypophysenachsen besteht beim Wachstumshormonmangel eine Verminderung der Muskelmasse, eine Vermehrung des vor allem abdominellen Fettgewebes, eingeschränkte Leistungsfähigkeit und Sauerstoffaufnahmekapazität sowie eine mithilfe psychometrischer Skalen erfassbare Verminderung der Lebensqualität. Langfristig führt Wachstumshormonmangel auch zu einer Osteopenie.
Die Substitution führt zu einer Verschiebung der Körperzusammensetzung hin zu mehr Muskelmasse und weniger Fett, beeinflusst den Cholesterinstoffwechsel günstig, verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit und führt mittelfristig zu einer Zunahme der Knochendichte. Eine im unbehandelten Zustand nachweisbare Hypohydratation wird durch die Wachstumshormonsubstitution ausgeglichen. Dieses Phänomen kann initial zu überschießenden Effekten und dadurch zu Nebenwirkungen führen: Als Symptome der Flüssigkeitsretention bei Beginn der Wachstumshormonsubstitution kommt es gehäuft zu Ödemen oder Arthralgien.
Die für den individuellen Patienten erforderliche Dosierung kann anhand von Körperoberfläche oder Körpergewicht nicht angemessen beurteilt werden. Daher ging man dazu über, diese Dosierung einschleichend individuell zu titrieren (Empfehlungsgrad A; L10). Als Orientierungshilfe kann dienen, dass analog zur physiologischen Sekretion Gesunder mit fortschreitendem Alter der Bedarf an Wachstumshormon abnimmt. Zum Erreichen gleicher therapeutischer Effekte und zum Anheben des IGF-I-Spiegels in den mittleren Normalbereich brauchen Frauen meist höhere Dosen als Männer. Dies ist auch darauf zurückzuführen, dass bei oraler Östrogenapplikation durch den hepatischen First-Pass-Effekt die IGF-I-Produktion kompromittiert wird, während die transdermale Östrogenapplikation die IGF-I-Produktion fördert.
Die Wachstumshormonsubstitution wird durch abendliche subkutane Injektionen vorgenommen, wodurch das physiologische Sekretionsmuster mit einem Maximum der Ausschüttung während der Schlafstunden nachgeahmt wird.
Therapiekontrolle
Ziel der Therapie ist die Besserung der klinischen Symptomatik. Zur Vermeidung einer Überdosierung mit den potenziellen Folgen analog einer Akromegalie wird die Therapie durch Messung des IGF-I-Spiegels biochemisch überwacht. Ziel ist es, diesen an die 50. Perzentile der Altersnorm zu titrieren. Spiegel oberhalb der 90. Perzentile der Altersnorm müssen vermieden werden. Die individuelle Dosierung orientiert sich am klinischen Effekt der Behandlung und am IGF-I-Spiegel. Die einschleichende Dosierung beginnt i. d. R. zwischen 0,1 und 0,3 mg/d. Anhand von Kontrollen des IGF-I-Spiegels in Abständen von 4 bis 8 Wochen wird die Dosis langsam um 0,1–0,3 mg pro Schritt gesteigert, mit dem Ziel des Erreichens eines normalen IGF-I-Spiegels (Empfehlungsgrad B; L10). Da Wachstumshormon ein diabetogenes Hormon ist, sollte vor allem nach Einleitung einer Wachstumshormonsubstitution der Glukosestoffwechsel überwacht werden, um die Manifestierung eines Diabetes mellitus nicht zu übersehen. Mittelfristig kann die Wachstumshormonsubstitution bei adipösen Patienten durch Reduktion des vor allem viszeralen Fetts dann zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität führen.
Kontraindikationen
Aktive maligne Erkrankungen stellen eine Kontraindikation gegen die Wachstumshormontherapie dar (Empfehlungsgrad A; L10). Proliferative oder präproliferative Retinopathien sind eine weitere Kontraindikation. Jenseits des 1. Trimenons einer Schwangerschaft ist die Gabe von rekombinantem Wachstumshormon nicht indiziert, weil durch die Plazenta ein (lediglich in 13 der 191 Aminosäuren von der hypophysären Variante abweichendes) Wachstumshormon hergestellt wird, das die Wachstumshormonrezeptoren aktiviert.
1.7
Diabetes insipidus centralis (ADH-Mangel)
Definitionen und Pathogenese
Ein Diabetes insipidusDiabetes insipiduscentralisADH-Mangel centralis ist in mehr als zwei Drittel der Fälle erworben und entsteht als Folge einer Störung im Bereich der Sella oder des Hypothalamus (sekundärer Diabetes insipidusDiabetes insipidussekundärer) bedingt durch eine verminderte Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH, Synonym: AVP, Vasopressin). Die Ursachen lassen sich einteilen in posttraumatische oder postoperative Störungen, benigne oder maligne Raumforderungen einschließlich Metastasen und Leukämien, entzündliche oder granulomatöse Erkrankungen (Hypophysitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Langerhans-Zell-Granulomatose [Histozytosis X], Neurobrucellose) oder Gefäßerkrankungen (Aneurysma, Infarkte). Insbesondere bei Kraniopharyngeomen ist der Diabetes insipidus häufig ein Frühsymptom.
Ein Diabetes insipidus centralis entsteht erst, wenn mehr als 80 % der AVP sezernierenden hypothalamischen Neurone ausgefallen sind. Die auch als neurogener oder hypothalamischer Diabetes insipidus (DI) bezeichnete Erkrankung ist selten (Prävalenz etwa 1:25.000) und betrifft beide Geschlechter gleich häufig. Der Vasopressinmangel kann absolut oder relativ sein.
Diagnostik
Anamnese und Klinik
Die Polyurie mit erheblichen Wasserverlusten (oft 10–20 l/d), die insbesondere bei Diabetes insipidus centralis auftreten, stimuliert das Durstgefühl und bewirkt so eine kompensatorische Steigerung der Wasseraufnahme (Polydipsie). Leitsymptome des AVP-Mangels bzw. der AVP-Resistenz sind somit die persistierende Polyurie und ihre konstanten Begleiter Durst und vermehrtes Trinken (imperativer Durst). Nahezu immer ist die Nachtruhe durch eine Nykturie gestört.
Bei Patienten mit idiopathischem Diabetes insipidus mit normaler MRT-Morphologie der Sellaregion ist die HVL-Funktion i. d. R. normal. Bei sekundärem Diabetes insipidus können zusätzlich Visusminderungen, Gesichtsfeldausfälle, Augenmuskellähmungen oder eine begleitende HVL-Insuffizienz in Abhängigkeit von der morphologischen Ausdehnung der Läsion auftreten.
Biochemische Diagnostik
Suchtest
Als Such- bzw. Ausschlussdiagnostik wird die Messung des Harnvolumens und der Trinkmenge über eine oder zwei 24-h-Perioden nach Absetzen diuretischer oder antidiuretischer Medikation für mindestens 2 Tage empfohlen sowie die ein- oder zweimalige Bestimmung von Plasmaosmolalität und Na+ im Serum, die beide bei Diabetes insipidus morgens meist zu hoch normalen Konzentrationen verschoben sind. Eine Hypernatriämie weist auf einen Diabetes insipidus hypersalaemicus hin. Besteht eine hypotone Polyurie (Harnvolumen > 40–50 ml/kg pro 24 Stunden, spezifisches Gewicht < 1005 g/l bzw. Urin-Osmolalität < 100 mosmol/kg bzw. inadäquat niedrige Urin- zu Plasma-Osmolalität) und liegen keine anderen offensichtlichen Ursachen für die Polyurie vor wie Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, chronisch polyurische Nierenerkrankung oder die polyurische Phase einer akuten Nierenschädigung etc. sollte eine weiterführende (stationäre) Diagnostik erfolgen (17, L12).
Durstversuch mit anschließender AVP-Gabe
Im Durstversuch werden AVP-Freisetzung und -Wirkung indirekt überprüft. Der Durstversuch ist einfach und hat den Vorteil, dass er in jedem Krankenhaus preiswert durchgeführt werden kann. Der Durstversuch beginnt unter stationären Bedingungen mit einer Flüssigkeitsrestriktion ab 24:00 Uhr. Ab 6:00 Uhr morgens werden in zweistündigen Abständen Harnmenge, Urin-Osmolalität, Körpergewicht, Blutdruck und Puls gemessen sowie zu Beginn und gegen Ende des Tests die Plasma-Osmolalität, Na+ und, wenn möglich, ADH oder Copeptin im Serum. Eine ständige Überwachung des Patienten während des Durstversuchs ist erforderlich, da Patienten mit Diabetes insipidus sehr schnell ein bedrohliches Flüssigkeitsdefizit entwickeln können und um zu verhindern, dass Patienten während des Versuchs trinken. Der Test muss spätestens abgebrochen werden, wenn Patienten mehr als 3–4 % ihres Körpergewichts verlieren oder hypotensiv werden oder wenn der Durst unerträglich wird.
Normalpersonen konzentrieren nach etwa 12–16 Stunden Flüssigkeitsentzug den Urin auf ca. 900–1200 mosmol/kg, wohingegen Patienten mit komplettem Diabetes insipidus centralis ihren Urin meist nur auf weniger als 250 mosmol/kg konzentrieren können. Bei Patienten mit primärer Polydipsie ist das maximale Urinkonzentrationsvermögen deutlich auf etwa 450–700 mosmol/kg eingeschränkt. Eine Abnahme der Hypertonizität des Nierenmarks, wahrscheinlich als Folge eines Anstiegs des medullären Blutflusses, wird für diesen Verlust an Urinkonzentrationskapazität verantwortlich gemacht.
Mit dem Durstversuch und der Messung der Urin-Osmolalität gelingt es deshalb nicht immer, Patienten mit partiellem Diabetes insipidus centralis und Patienten mit primärer Polydipsie eindeutig voneinander abzugrenzen. Nur bei Patienten mit Diabetes insipidus centralis steigt nach Gabe von exogenem Desmopressin (4 µg DDAVP i. v.) die Urin-Osmolarität weiter an. Ein Defekt der AVP-Sekretion kann angenommen werden, wenn exogenes DDAVP die Urin-Osmolalität um mehr als 10 % nach Dursten stimuliert. Patienten mit komplettem Diabetes insipidus centralis zeigen einen mittleren Anstieg von 168 ± 13 mosmol/kg auf 445 ± 52 mosmol/kg (Anstieg um 180 ± 41,4 %), Patienten mit primärer Polydipsie und Normalpersonen zeigen dagegen am Ende des Durstversuchs nach DDAVP keinen weiteren Anstieg der Urin-Osmolalität. Eine weitergehende Diagnostik ist nur in Einzelfällen erforderlich (17).
Lokalisationsdiagnostik
Zur Lokalisationsdiagnostik ist für die Darstellung der Hypothalamus-Hypophysen-Region die Kernspintomographie die Bildgebung der Wahl. Der intakte Hypophysenhinterlappen stellt sich in der T1-gewichteten Spin-Echo-Sequenz stets hyperintens als „hot spot“ dar. Regenerate des Hinterlappens bzw. AVP sezernierender Neurone nach Hypophysektomie oder Hypophysenstielabriss lassen sich gelegentlich im Bereich der Eminentia mediana aufgrund ihrer Hyperintensität im T1-gewichteten Bild nachweisen.
Differenzialdiagnose des Diabetes insipidus
Eine neurotisch bedingte primäre Polydipsie (DipsomanieDipsomanie, PotomaniePotomanie) ist gelegentlich mit anderen neurotischen Störungen verbunden. Patienten mit neurotischer Polydipsie haben oft keine Nykturie. Die primäre Polydipsie bei organischen Läsionen im Bereich des Durstzentrums, z. B. bei Sarkoidose, ist eine Rarität. Sehr selten besteht eine AVP-Resistenz (nephrogener Diabetes insipidus). Man unterscheidet zwischen angeborener und erworbener Endorganresistenz gegenüber AVP.
Therapie
Bei Patienten mit Diabetes insipidus centralis ist das Vasopressin-Analogon Desmopressin, intranasal oder oral, das Medikament der Wahl (22). DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin, Minirin) bindet nur an den antidiuretischen V2-AVP-Rezeptor und hat deshalb keine pressorischen Nebenwirkungen. Bedingt durch die fehlende α-Aminogruppe weist DDAVP auch im Vergleich zu AVP eine deutlich verlängerte Halbwertszeit (ca. 2–3 Stunden) auf. Die Bioverfügbarkeit nach intranasaler Gabe beträgt etwa 10 %, nach oraler Gabe 1 %. 10 µg DDAVP intranasal, 1 µg DDAVP i. v. und 200 µg oral verhalten sich klinisch in etwa gleichwertig, allerdings mit großen individuellen Schwankungen.
Die antidiuretische Wirkung einer intranasalen Gabe von 10–20 µg hält ungefähr 10 Stunden an, bei manchen Patienten aber auch deutlich länger (bis 24 Stunden). Die Dosierung kann deshalb im Einzelfall nicht vorausgesagt werden. Die Wirkdauer beim jeweiligen Patienten lässt sich leicht anhand des Wiederauftretens von hypotoner Polyurie und Polydipsie feststellen.
Die sog. Rhinyle, ein kleiner Schlauch, mit dem eine kleine Menge der Substanz aufgezogen und dann in ein Nasenloch geblasen werden kann, hat den Vorteil, genauer und geringer dosieren zu können (0,025 bzw. 0,05 ml entsprechen 2,5 bzw. 5 µg). DDAVP steht auch für die orale Therapie zur Verfügung und hat sich in vielen Fällen bewährt als entweder 0,1- bis 0,2-mg-Tabletten oral 1- bis 2-mal täglich oder alternativ 60 µg – 120 µg – 240 µg Lyophilisat (Schmelztabletten) oral 1- bis 2-mal täglich. Ein Diabetes insipidus bei parenteral ernährten Patienten oder postoperativ kann intramuskulär mit 2 µg Desmopressin (½ Ampulle Minirin) 1- bis 2-mal pro Tag behandelt werden. Schwangerschaft und Laktation sind keine Kontraindikation für therapeutische „Substitutionsdosen“ von DDAVP.
Hydrokortison ist ein Regulator der Vasopressin-Sekretion und stimuliert die Nierendurchblutung. Die Erstsubstitution einer NNR-Insuffizienz kann einen partiellen Diabetes insipidus demaskieren. Bei Höhersubstitution einer bekannten NNR-Insuffizienz kann sich daher die Diurese erhöhen.
1.8
Syndrom der inappropriaten (inadäquaten) Überproduktion von AVP (SIADH)
Pathogenese
Eine HyponatriämieSIADH im Rahmen des SyndromsSyndrom(e)der inappropriaten Überproduktion von AVP (SIADH)SIADH der inappropriaten (inadäquaten) Überproduktion von AVP (SIADH) kann folgende Ursachen haben: paraneoplastisch, neurochirurgische Operationen, Schädel-Hirn-Traumata, Subarachnoidalblutungen, Meningitiden, Einnahme von Medikamenten (z. B. Carbamazepin, Vincristin, Cyclophosphamid, Chlorpropamid), Beatmung mit erhöhten Drücken.
Eine transiente Hyponatriämie nach neurochirurgischen Eingriffen tritt laut Literatur bei bis zu 65 % aller Patienten auf. Ursachen sind neben dem SIADH eine hypovolämische Hyponatriämie einschließlich Cerebral-Salt-Wasting-Syndrom, medikamentös assoziierte Hyponatriämie, Verdünnungshyponatriämie durch Infusionen sowie unklare Mischbilder.
Ebenso kann es unmittelbar nach Hypophysenoperationen, z. B. durch mechanische Manipulation, zu einer traumatischen Freisetzung von ADH aus dem Hypophysenhinterlappen und damit zu einem transienten SIADH kommen.
Diagnostik
-
In der Differenzialdiagnostik der Hyponatriämie müssen im jeweiligen klinischen Kontext euvolämische/mäßig hypervolämische Formen (z. B. SIADH), hypervolämische Formen (z. B. Herzinsuffizienz/Leberzirrhose) und hypovolämische Formen (z. B. Cerebral-Salt-Wasting-Syndrom) voneinander abgegrenzt werden.
-
Beim SIADH findet sich typischerweise eine niedrige Plasmaosmolalität < 275 mOsm/kg bei einer zeitgleich inadäquat hohen Urin-Osmolalität > 100 mOsm/kg. Serum-Kreatinin und -Harnsäure sind niedrig. Eine normale Serum-Natriumkonzentration schließt ein SIADH im Allgemeinen aus (L11).
-
Die Konstellation Hyponatriämie/Hypoosmolalität, inadäquat hohe Urin-Osmolalität, niedrige Serum-Kreatinin- und -Harnsäurewerte erlaubt im klinischen Alltag meist ohne ADH-Bestimmung die Diagnose SIADH.
Differenzialdiagnose
Häufige Ursachen der Hyponatriämie in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zum SIADH sind je nach klinischer Situation exzessive freie Flüssigkeitszufuhr durch Infusionen, Desmopressin-Überdosierung, Diuretika, nicht adäquat substituierte NNR-Insuffizienz oder Hypothyreose, Cerebral-Salt-Wasting-Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Pseudohyponatriämie und eine psychogene Polydipsie (L11). Zur Differenzialdiagnose zwischen primärer Polydipsie und Diabetes insipidus centralis/renalis gewinnt die Copeptin-Bestimmung zunehmend an Bedeutung. Die Bioprobengewinnung ist um Vieles einfacher, u. a. weil Copeptin auch bei Raumtemperatur stabil ist. Das Verfahren zeigt schon heute eine hohe Spezifität (4). Niedrige Copeptin-Werte nach einer transsphenoidalen Operation deuten auf einen postoperativen Diabetes insipidus centralis hin (41).
Zerebrales Salzverlustsyndrom als Differenzialdiagnose zum SIADH
Das zerebrale SalzverlustsyndromSalzverlustsyndromzerebrales („Cerebral-Salt-Wasting-SyndromCerebral Salt Wasting Syndrome (CSWS)“, CSWS) bezeichnet das gemeinsame Vorkommen von Hyponatriämie, Hypovolämie und inadäquat hoher Natriurese > 20 mmol/l bei Patienten mit akuten Hirnerkrankungen/nach neurochirurgischen Eingriffen. Im Gegensatz zum SIADH sind die Patienten beim CSWS hypovolämisch (L11). Das CSWS wird unter anderem bei Patienten mit Subarachnoidalblutungen beobachtet. Die Kenntnis dieses pathogenetisch noch unklaren Syndroms ist für die Differenzialtherapie der Hyponatriämie auf der neurochirurgischen Intensivstation erforderlich. Möglicherweise liegen Mischbilder von SIADH, gefolgt/begleitet von Hypovolämie oder auch begleitende renal-tubuläre Läsionen vor, die zu einem Salzverlust führen.
Entscheidend für die Differenzialdiagnose CSWS/SIADH ist, dass im Gegensatz zum SIADH-Patienten die Patienten mit CSWS stets hypovolämisch sind (zentraler Venendruck < 5 cmH2O). Eine Wasserrestriktion wäre beim CSWS kontraindiziert, da die Patienten eine Therapie mit physiologischer oder hypertoner Kochsalzlösung benötigen (L11).
Therapie
Indikation: Die Gefährdung besteht durch niedrige Serum-Natriumkonzentration und niedrige Serum-Osmolalität, die je nach Ausprägung aufgrund des drohenden Hirnödems zu Symptomen wie Übelkeit, Verwirrung, Epilepsie bis hin zum Koma führen können. Es muss daher eine Therapie erfolgen mit dem Ziel der Normalisierung von Serum-Natriumkonzentration und -Osmolalität, wobei eine zu rasche Anhebung des Serum-Natriums unbedingt vermieden werden muss, da dies zu einer pontinen Demyelinisierung führen kann (L11).
Die Therapie des SIADH erfolgt primär durch die Restriktion der Flüssigkeitszufuhr auf etwa 750–1000 ml/24 h. Tägliche Gewichtskontrollen dienen der Vermeidung von Dehydratation oder Flüssigkeitsretention. In vielen Fällen ist allein durch die Flüssigkeitsrestriktion ein gutes Therapieergebnis sicher zu erreichen. Bei akutem SIADH wird eine medikamentöse Therapie mit einem oralen Vasopressin-V2-Antagonisten (z. B. Tolvaptan) aufgrund des aktuellen Risiko-Nutzen-Profils nicht empfohlen (L11). Bei der chronischen Form ist der Vasopressin-V2-Antagonist Tolvaptan die Therapie der ersten Wahl.
Bei ektoper/paraneoplastischer ADH-Sekretion (z. B. beim kleinzelligen Bronchialkarzinom) steht zusätzlich die Behandlung des Grundleidens im Vordergrund.
Autorenadressen
Dr. med. Kathrin H. Popp
Klinik für Innere Medizin I
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
und
Medicover Neuroendokrinologie
Prof. Stalla und Kollegen
Orleansplatz 3
81667 München
Prof. Dr. med. Michael Buchfelder
Neurochirurgische Klinik
Universitätsklinikum Erlangen
Schwabachanlage 6
91054 Erlangen
Prof. Dr. med. Günter K. Stalla
Medicover Neuroendokrinologie
Prof. Stalla und Kollegen
Orleansplatz 3
81667 München
Prof. Dr. med. Otto A. Müller
Eversbuschstr. 138c
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