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BC18-9783437229640.10001-8

10.1016/BC18-9783437229640.10001-8

C18-9783437229640

Idiopathische interstitielle Pneumonien

Tab. C.18-1
Kategorie Klinische Diagnose Morphologisches Muster(HR-CT oder Histologie)
Chronisch-fibrosierend Idiopathische Lungenfibrose (IPF) Usual interstitial Pneumonie (UIP)
Idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)
Tabakrauchassoziiert Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) Respiratorische Bronchiolitis (RB)
Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)
Akut/subakut Kryptogen-organisierende Pneumonie (COP) Organisierende Pneumonie (OP)
Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Diffuser Alveolarschaden (DAD)

Kombinationen aus HR-CT und Histopathologie in der Diagnostik der IPF (mod. nach L2)

Tab. C.18-2
HR-CT-Muster Histopathologie
UIP Wahrscheinliche UIP Unbestimmt für UIP Alternative Diagnose
UIP IPF IPF IPF Keine IPF
Wahrscheinliche UIP IPF IPF IPF (wahrscheinlich)1 Keine IPF
Unbestimmt für UIP IPF IPF (wahrscheinlich)1 Unklassifizierbare ILD Keine IPF
Alternative Diagnose IPF (wahrscheinlich)1 oder keine IPF Keine IPF Keine IPF Keine IPF

1

Die Diagnose einer IPF ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Merkmale zutrifft:

Mäßig bis starke Traktionsbronchiektasien und Bronchiolektasen (definiert als milde Traktionsbronchiektasen in vier oder mehr Lungenlappen oder mäßig bis starke Traktionsbronchiektasen in zwei oder mehr Lappen bei einem Mann > 50 Jahre oder bei einer Frau > 60 Jahre

Extensive (> 30 %) Retikulationen im HR-CT und Alter > 70 Jahre

Erhöhte neutrophile Granulozyten und/oder Abwesenheit von Lymphozyten in der BAL

Nicht-pharmakologische Therapie der IPF und Behandlung von Komplikationen (L1)

Tab. C.18-3
Therapie Empfehlungsgrad
Langzeitsauerstofftherapie A
Lungentransplantation A
Mechanische Beatmung
(IPF-bedingt)
D1
Pulmonale Rehabilitation B
Kortikosteroide bei akuter
IPF-Exazerbation
B
Gezielte PH-Therapie D1
Medikamentöse Therapie einer asymptomatischen gastroösophagealen Refluxkrankheit C

1

Schwache negative Empfehlung

Idiopathische interstitielle Lungenerkrankungen

Ulrich Costabel (DGP), Essen

Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP)

Die Lungenerkrankung(en)interstitielle, idiopathische (ILD)idiopathischen interstitiellen PneumonienPneumonie(n)interstitielleidiopathische (IIP) (IIP) sind Krankheitsentitäten mit unbekannter Ätiologie, die auf die Lunge beschränkt sind. Früher wurden sie alle unter dem Begriff idiopathische LungenfibroseLungenfibroseidiopathische (IPF) oder kryptogen fibrosierende AlveolitisAlveolitiskryptogen fibrosierende (CFA) zusammengefasst. Seit der multidisziplinären Konsensusklassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien des Jahres 2002 (1), die neben histopathologischen Kriterien auch klinische und radiologische Befunde berücksichtigte, wird die IPF strikter definiert und gegen andere IIP abgegrenzt, die sich in ihren klinischen/radiologischen Charakteristika, der Prognose und dem therapeutischen Ansprechen unterscheiden. Im Jahr 2013 erfolgte ein Update der 2002-Klassifikation (13). Nun wird eine Gruppierung in chronische (IPF, nicht-spezifische interstitielle PneumoniePneumonie(n)interstitiellenicht-spezifische (NSIP) [NSIP]), subakute/akute (kryptogen organisierende PneumoniePneumonie(n)kryptogen organisierende (COP) [COP], akute interstitielle Pneumonie Pneumonie(n)interstitielleakute (AIP)[AIP]) und tabakrauchassoziierte (desquamative interstitielle Pneumonie [DIP]Pneumonie(n)interstitielledesquamative (DIP), respiratorische BronchiolitisBronchiolitisrespiratorische, mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) mit ILD [RB-ILD]) IIP vorgenommen (› Tab. C.18-1). Im Vordergrund der Differenzialdiagnostik steht die Abgrenzung der idiopathischen interstitiellen Pneumonien von Erkrankungen mit bekannter Ursache (z. B. exogen allergische Alveolitis, Asbestose, medikamenteninduziert), von Lungenbeteiligungen bei Systemerkrankungen wie Kollagenosen und Vaskulitiden, von granulomatösen Erkrankungen (z. B. Sarkoidose) und von seltenen Entitäten mit besonderen klinischen und histopathologischen Charakteristika (z. B. Langerhans-Zell-Histiozytose, Alveolarproteinose).

Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

Definition und Basisinformation
Die idiopathische LungenfibroseLungenfibroseidiopathische ist eine chronische, progredient und meist tödlich verlaufende fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die primär bei älteren Erwachsenen auftritt, auf die Lunge beschränkt ist und mit dem histopathologischen und/oder radiomorphologischen Muster einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP)usual interstitial pneumonia (UIP) assoziiert ist (8). Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt nur 3 bis 5 Jahre. Die IPF ist die häufigste Form der IIP (Anteil 50–60 %), gefolgt von NSIP und COP mit jeweils 15–30 %.
Die Prävalenz der IPF beträgt 30–60 pro 100.000, ihr Anteil an der Gesamtheit aller interstitiellen Lungenerkrankungen liegt bei 20–30 %. Vorwiegend sind Männer und Raucher betroffen. Der Altersgipfel bei Krankheitsmanifestation liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Mit steigendem Lebensalter nimmt die Inzidenz exponentiell zu.
Symptomatik und klinisches Bild
Führendes Symptom ist die allmählich zunehmende Atemnot bei Belastung (i. d. R. besteht diese vor Diagnosestellung länger als 3 Monate), begleitet von trockenem Husten. Selten werden Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust und Müdigkeit berichtet, Fieber ist äußerst ungewöhnlich. Klinisch finden sich beidseits basales Knisterrasseln in über 90 %, Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger in 60–70 %. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sind auch oft Lippenzyanose und klinische Zeichen des Cor pulmonale nachweisbar.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Der Diagnoseverdacht stellt sich bei einem älteren Patienten, der die o. g. Symptome und klinischen Befunde aufweist. Darüber hinaus müssen bestimmte Diagnosekriterien erfüllt sein:
  • Ausschluss anderer bekannter Ursachen einer ILD (z. B. häusliche und berufliche Umweltbelastung, insbesondere im Hinblick auf eine exogen allergische Alveolitis, Kollagenosen, Medikamente). Strukturierte ILD-Anamnese-Fragebögen können hierbei hilfreich sein.

  • UIP-Muster im HR-CT.

  • Bestimmte Musterkombinationen im HR-CT und der Histopathologie bei Patienten mit Lungenbiopsie.

Von besonderer Bedeutung ist das typische Befundmuster im hochauflösenden Computertomogramm (HR-CT). Honigwaben im HR-CT definieren das sichere UIP-Muster. Honigwaben werden am häufigsten mit paraseptalen Emphysemblasen oder Traktionsbronchiektasen verwechselt (Differenzierung: Honigwaben ausschließlich subpleural, mehrschichtig angeordnet; Traktionsbronchiektasen eher zentral).
In den neuen IPF-Leitlinien (L2, L4) werden vier diagnostische HR-CT-Kategorien zur Anwendung empfohlen (Empfehlungsgrad A; L2):
  • Sicheres UIP-Muster: subpleural und basal betont, oft heterogen; Honigwaben; Retikulationen mit peripheren Traktionsbronchiektasen/-bronchiolektasen

  • Wahrscheinliches UIP-Muster: wie sicheres UIP-Muster, aber keine Honigwaben.

  • Unbestimmt für eine UIP: fibrotische Veränderungen, die aber nicht die Kriterien eines sicheren oder wahrscheinlichen UIP-Musters erfüllen.

  • Alternative Diagnose: HR-CT-Muster, die für eine Nicht-IPF-Diagnose sprechen wie perilymphatische oder peribronchovaskuläre Verteilung, subpleuraler Aussparung, Ober- oder Mittelfeldbetonung, dominante Konsolidierungen, ausgedehnte Milchglasverdichtungen, ausgeprägtes Mosaikmuster, diffuse Mikronoduli oder Zysten.

Falls im HR-CT ein sicheres UIP-Muster vorliegt, wird eine Lungenbiopsie nicht empfohlen, auch nicht bei einem wahrscheinlichen UIP-Muster, wenn das klinische Bild mit IPF kompatibel ist. Bei den anderen HR-CT-Mustern ist bei Patienten ohne erhöhtes Risiko (jüngeres Lebensalter, keine Komorbidität, noch relativ gute Lungenfunktion) in einer interdisziplinären Fallkonferenz zu entscheiden, ob eine Lungenbiopsie erforderlich ist oder ob die klinischen/radiologischen/BAL-Daten ausreichen, um eine konfidente Diagnose stellen zu können. Der Ausschluss bekannter Ursachen oder Assoziationen ist wichtig, da ein UIP-Muster auch bei chronischer EAA, Kollagenosen, medikamenteninduzierter Alveolitis oder Asbestose vorkommen kann.
Histopathologisch werden in den neuen IPF-Leitlinien ebenfalls vier diagnostische Kategorien unterschieden: sichere UIP, wahrscheinliche UIP, unbestimmt für eine UIP, alternative Diagnose (Einzelheiten in L2).
Die Diagnose IPF wird in der Synopsis klinischer, radiologischer und histopathologischer Befunde zunehmend sicherer. Optimal ist eine multidisziplinäre Diskussion erfahrener Experten (Empfehlungsgrad A; L2). Dies gilt insbesondere dann, wenn radiologisches und histopathologisches Muster diskordant sind. Die möglichen Musterkombinationen im HR-CT- und der Biopsiebefund führen zu unterschiedlicher Sicherheit der IPF-Diagnose (› Tab. C.18-2).
In der Lungenfunktion finden sich meist eine Restriktion und eine deutliche Diffusionsstörung, deren Schweregrad im Verlauf allmählich zunimmt. Bei etwa 30 % der Patienten können ANA und positive Rheumafaktoren vorkommen, ohne sonstige Hinweise auf eine Kollagenose.
Eine transbronchiale Zangenbiopsie ist in der Diagnostik der IPF nicht hilfreich und wird nicht empfohlen. In letzter Zeit gewinnt die transbronchiale Kryobiopsie zunehmend an Bedeutung, mit ähnlichen Resultaten wie die chirurgische Lungenbiopsie, aber geringerem Risiko. Im Unterschied zur internationalen Leitlinie (L4) empfiehlt die deutsche Leitlinie die transbronchiale Kryobiopsie, sofern Sicherheitsaspekte und Kontraindikationen berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad B; L2). Insbesondere beim radiologischen Befund „unbestimmt für ein UIP-Muster“ oder „alternative Diagnose“ kann damit der Anteil unklassifizierbarer ILDs reduziert werden.
Die neuen IPF-Leitlinien (L2, L4) empfehlen zur Abgrenzung von Differenzialdiagnosen eine bronchoalveoläre Lavage (BAL), wenn das HR-CT kein UIP-Muster aufweist (Empfehlungsgrad A; L2). Bei Vorliegen eines UIP-Musters im HR-CT kann eine BAL durchgeführt werden, wenn konkrete Hinweise für eine alternative Ursache der ILD vorliegen (Empfehlungsgrad C; L2). Die Differenzialzytologie zeigt bei IPF eine Neutrophilen- und Eosinophilenvermehrung. Eine BAL-Lymphozytose > 30 % ist mit einer IPF nicht vereinbar und muss differenzialdiagnostisch an eine exogen allergische Alveolitis, idiopathische NSIP, COP und weitere Erkrankungen mit lymphozytärem BAL-Muster denken lassen.
Differenzialdiagnostisch kommen neben anderen chronischen fibrotischen ILDs auch eine Lymphangiosis carcinomatosa sowie eine Lungenstauung bei Linksherzinsuffizienz in Betracht.
Verlaufskontrolle
Der Spontanverlauf der IPF zeichnet sich meist durch einen langsamen Progress aus. Der mittlere Verlust der FVC beträgt etwa 150–200 ml pro Jahr. Sehr selten kann der Verlauf über Jahre hinweg stabil sein. Gefürchtet ist die akute Exazerbation (neue Milchglasinfiltrate im HR-CT ohne erkennbare Ursache), die jederzeit mit einer jährlichen Inzidenz von 5–15 % auftreten kann, gehäuft im fortgeschritteneren Krankheitsstadium, mit schlechter Prognose trotz Kortisonpulstherapie. Meistens sterben die Patienten innerhalb weniger Wochen bis Monate nach diesem akuten Ereignis.
Die Abnahme der FVC im Verlauf ist einer der besten Prognosefaktoren. Eine relativ rasche Abnahme der FVC (in % des Sollwerts) in 6 Monaten um absolut 5–10 % führt zu einer Verdoppelung der Mortalität im nächsten Jahr, bei einer Abnahme > 10 % steigt die Mortalität um das 4- bis 8-Fache. Daher ist die FVC-Abnahme eine wichtige Zielgröße in der Verlaufskontrolle. Lungenfunktionskontrollen sollten alle 3 bis 4 Monate erfolgen.
Therapie
Als Therapieziele gelten:
  • Aufhalten der Krankheitsprogression

  • Verlängerung des Überlebens

  • Vermeiden von akuten Exazerbationen

  • Symptomlinderung

Eine Stabilisierung ist das wichtigste Ziel der Pharmakotherapie. Aktuell stehen zwei antifibrotisch wirksame Medikamente zur Verfügung. Beide haben einen vergleichbaren Effekt und sind in der Lage, die Krankheitsprogression zu verlangsamen (Empfehlungsgrad A; L3).
  • Pirfenidon, in der Dosis von 2400 mg/d, wurde 2011 zur Therapie der leichten bis mittelschweren IPF in Deutschland zugelassen. Es ist nicht zugelassen für die schwere IPF und für andere Formen der Lungenfibrose. An Nebenwirkungen sind insbesondere Fotosensibilisierung (regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmittel mit Lichtschutzfaktor 50 empfohlen) sowie Magen-/Darmunverträglichkeiten zu beachten (7).

  • Nintedanib (2 × 150 mg/d) ist in Deutschland seit 2015 zur Behandlung der IPF aller Schweregrade zugelassen (seit 2020 auch für andere Formen der Lungenfibrosen, wenn sie progredient verlaufen). An Nebenwirkungen treten insbesondere Diarrhö und Übelkeit auf (9).

Symptomatischen Patienten mit einer definitiven IPF-Diagnose soll ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung eine antifibrotische Behandlung empfohlen werden (Empfehlungsgrad A; L3). Eine Kombinationstherapie mit Pirfenidon und Nintedanib wird nicht empfohlen, solange nicht durch kontrollierte Studien eine stärkere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Einzeltherapie belegt ist. Die früher übliche antiinflammatorische Therapie mit Prednison/Azathoprin oder die Tripel-Therapie mit Prednison/Azathioprin/NAC wird nicht mehr empfohlen.
Frühzeitig sollte an die Listung zur Lungentransplantation gedacht werden. Internationale Leitlinien empfehlen, dass Patienten mit IPF, die jünger als 65 Jahre sind, zur Lungentransplantation evaluiert werden sollten, wenn die CO-Diffusionskapazität < 35 % des Sollwerts liegt und/oder die FVC weniger als 50 % des Sollwerts beträgt oder sich innerhalb von 6 Monaten um mehr als 10 % des Sollwerts verschlechtert und/oder eine arterielle Sauerstoffsättigung < 89 % im 6-Minuten-Gehtest bei Patienten ohne Sauerstoffgabe in Ruhe eintritt.
Bezüglich weiterer supportiver Maßnahmen und Behandlungen von Komorbiditäten › Tab. C.18-3. Von einer invasiven Beatmung sollte bei Patienten mit IPF und akuter Exazerbation oder respiratorischem Versagen aus anderen Gründen Abstand genommen werden.

Idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

Die idiopathische NSIP Pneumonie(n)interstitiellenicht-spezifische (NSIP)ist heute als eigenständige Entität anerkannt. Die Prognose ist günstiger als bei IPF. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei 70 %, ist allerdings deutlich schlechter bei fibrotischer NSIP als bei zellulärer NSIP.
Symptomatik und klinisches Bild
Die Patienten sind im Mittel jünger als die mit IPF; der Altersgipfel liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen, Nichtraucher überwiegen mit 70 %. Im Gegensatz zur IPF finden sich häufiger Allgemeinsymptome (Müdigkeit, Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen). Knisterrasseln und Uhrglasnägel sowie Trommelschlegelfinger sind seltener. Der Verlauf ist i. d. R. chronisch wie bei IPF.
Das HR-CT zeigt überwiegend milchglasartige Trübungen und retikuläre Verdichtungen, teils auch mit Traktionsbronchiektasen. Sehr charakteristisch ist eine subpleurale Aussparung der peripheren Veränderungen. Wenn überwiegend Konsolidierungen auftreten, spricht dies eher für eine organisierende Pneumonie als für eine NSIP.
Eine sichere Diagnose kann eigentlich nur durch eine Lungenbiopsie (heute i. d. R. transbronchiale Kryobiopsie) gestellt werden. Falls der Patient diese ablehnt oder wegen erhöhtem Risiko diese Diagnostik nicht möglich ist, kann nur die Verdachtsdiagnose einer idiopathischen NSIP gestellt werden. Da die NSIP das häufigste ILD-Muster der Kollagenosen darstellt, sollte insbesondere beim Vorliegen von Autoantikörpern eine detaillierte rheumatologische Untersuchung erfolgen und auch im Verlauf immer wieder auf die Entwicklung einer Kollagenose geachtet werden.
Therapie
Bei Patienten mit NSIP sollte ein antiinflammatorischer Therapieversuch unternommen werden, entweder mit Prednison als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid. Manche Patienten, v. a. diejenigen mit Milchglasmuster im CT und Lymphozytose in der BAL, sprechen sehr gut an. Die Therapie sollte dann in niedriger Dosis der immunsuppressiven Medikamente mehrjährig fortgesetzt werden. Beim Absetzen sind Rückfälle möglich, die meist wieder auf die Therapie ansprechen, jedoch gelegentlich nicht so gut wie beim ersten Mal.
Dosierung der immunsuppressiven Therapie:
  • Prednison: 0,5 mg/kg pro Tag für 4 Wochen, dann allmähliche Reduktion auf 7,5–10 mg/d.

  • Azathioprin 2–4 mg/kg pro Tag (max. 200 mg/d).

  • Mycophenolatmofetil 1,5–3 g/d bei Azathioprin-Unverträglichkeit

  • Cyclophosphamid: 2 mg/kg pro Tag (max. 150 mg/d).

Nach eigener Erfahrung empfiehlt es sich, die Therapie nicht abrupt zu beenden, sondern z. B. Prednison alle 3 bis 6 Monate um jeweils 2,5 mg/d zu reduzieren, um zu ermitteln, welche Minimaldosis noch in der Lage ist, ein Rezidiv oder eine Verschlechterung zu unterdrücken.
Bei der fibrotischen NSIP kann sich der Verlauf trotz immunsuppressiver Therapie ähnlich ungünstig entwickeln wie bei der IPF. Man spricht dann vom Phänotyp der progredient fibrosierenden ILD. Die antifibrotische Therapie mit Nintedanib (für diese Indikation zugelassen) oder Pirfenidon (off-label) zeigte in klinischen Studien zu diesem Phänotyp eine progressionsverlangsamende Wirkung und kann zusätzlich zur Immunsuppression verabreicht werden (2, 4).

Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

Die DIP Pneumonie(n)interstitielledesquamative (DIP)zeichnet sich histopathologisch durch eine dichte Akkumulation von Alveolarmakrophagen in den Alveolen und den kleinen Bronchien aus. Da die Krankheit überwiegend bei Rauchern vorkommt, sind es meistens entsprechend pigmentierte Rauchermakrophagen.
Symptomatik und klinisches Bild
80 % der Patienten sind Raucher. Die Krankheit kann auch bei jüngeren Patienten und bei Kindern auftreten (5). Der Altersgipfel liegt zwischen 40 und 50 Jahren. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Klinisch finden sich häufig Knisterrasseln und in 50 % Trommelschlegelfinger. In der Lungenfunktion ist die Diffusionsstörung oft ausgeprägter als die Restriktion.
Das HR-CT zeigt milchglasartige Trübungen, betont in der Peripherie der Unterfelder. Das Milchglasmuster kann auch fleckförmig „geographisch“ angeordnet sein. Später treten Traktionsbronchiektasen auf und im fortgeschrittenen Stadium in etwa 30 % auch zystische Veränderungen, überwiegend in der Peripherie der Unterlappen. Diese Zysten sind nicht subpleural lokalisiert und größer als Honigwaben.
Die BAL zeigt bei stark erhöhter Gesamtzellzahl neben Rauchermakrophagen eine Granulozytose oft mit relativer Dominanz der Eosinophilen, die gelegentlich bis zu 70 % betragen können. Dieses auffällige BAL-Muster kann Anlass sein, die Fehldiagnose einer chronischen eosinophilen Pneumonie zu stellen. Das fehlende prompte Ansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie sollte im Verlauf dann Anlass sein, die Diagnose der chronischen eosinophilen Pneumonie zu überdenken und die DIP histologisch zu sichern.
Therapie
Das Einstellen des Zigarettenrauchens ist die wichtigste Maßnahme. Trotz dieser Maßnahme verläuft die DIP allerdings nicht selten langsam progredient. Eine medikamentöse Therapie mit Prednison, ggf. in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid, kann dann zur Besserung oder Stabilisierung führen. Das mediane Überleben liegt bei 12 Jahren, die 10-Jahres-Mortalität beträgt 30 %.

Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD)

Diese Krankheit kommtBronchiolitisrespiratorische, mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) ausschließlich bei Zigarettenrauchern vor. Histopathologisch sind die Veränderungen im Gegensatz zur DIP auf die respiratorischen Bronchioli begrenzt. Der körperliche Untersuchungsbefund ist i. d. R. unauffällig.
Im HR-CT fallen meist nur sehr diskrete Veränderungen in Form von herdförmig betonten zentrilobulären Mikronoduli von milchglasartiger Dichte auf. Die Lungenfunktion zeigt eine obstruktive Ventilationsstörung. Durch die BAL mit Nachweis von Rauchermakrophagen und fehlender Lymphozytose zum Ausschluss einer exogen allergischen Alveolitis wird die Diagnose bestätigt. Eine histologische Sicherung ist i. d. R. nicht erforderlich. Die Prognose ist gut, nach Beendigung des Zigarettenrauchens bilden sich die radiologischen Veränderungen meist vollständig zurück. Sehr selten muss mit Kortikosteroiden behandelt werden. Die Mortalität ist sehr niedrig.

Kryptogen organisierende Pneumonie (COP)

Die kryptogen organisierende PneumoniePneumonie(n)kryptogen organisierende (COP), auch als idiopathische BronchiolitisBronchiolitisobliterans, mit organisierender Pneumonie (BOOP) obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) bezeichnet, ist durch eine fieberhafte grippeähnliche Symptomatik mit fleckförmigen Konsolidierungen in der Bildgebung und histologisch durch Granulationsgewebspröpfe in den terminalen Bronchiolen und in den Alveolen gekennzeichnet. Am häufigsten tritt die organisierende Pneumonie kryptogen (idiopathisch) auf, aber auch in Assoziation mit Kollagenosen, Autoimmunkrankheiten, hämatologischen Erkrankungen, Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, GvHD, Strahlentherapie eines Mammakarzinoms, Infektionen und arzneimittelinduziert.
Symptomatik und klinisches Bild
Der Altersgipfel liegt zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, Nichtraucher häufiger als Raucher. Neben Husten und Luftnot sind Allgemeinsymptome wie Fieber, grippale Beschwerden mit Myalgien und Arthralgien, Gewichtsverlust und Nachtschweiß häufig. Bei der körperlichen Untersuchung findet sich häufig Knisterrasseln, Uhrglasnägel/Trommelschlegelfinger sind selten. Die Lungenfunktion zeigt eine Restriktion und Diffusionsstörung. Die Laborwerte sind uncharakteristisch entzündlich verändert.
Das radiologische Bild zeigt charakteristische fleckförmige bilaterale, periphere, meist unterlappenbetonte, teils wandernde Infiltrate, im HR-CT als Konsolidierung mit Luftbronchogramm imponierend. Seltener sind zusätzliche milchglasartige oder noduläre Veränderungen.
In der BAL findet sich ein buntes Bild mit einer CD8-dominanten Lymphozytose. Zusätzlich sind Neutrophile und eosinophile Granulozyten sowie Mastzellen vermehrt, auch Schaummakrophagen und vereinzelt Plasmazellen kommen vor. Das BAL-Zellbild sieht ähnlich aus wie das der exogen allergischen Alveolitis.
Die Diagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild, dem charakteristischen radiologischen Aspekt, dem BAL-Befund, ggf. gestützt durch eine transbronchiale Biopsie mit Nachweis einer organisierenden Pneumonie, und dem Ansprechen auf die Therapie. Eine chirurgische Lungenbiopsie ist nur selten erforderlich. Wichtige Differenzialdiagnosen sind lepidisches Karzinom und malignes Lymphom. Die häufigste Fehldiagnose ist die bakterielle Pneumonie. Nicht selten sind die Patienten mehrfach antibiotisch vorbehandelt, bis nach fehlendem Ansprechen auf die antibiotische Therapie die richtige Diagnose gestellt wird.
Therapie
Die Krankheit spricht gut auf Kortikosteroide an, initial werden 40–60 mg/d Prednison verabreicht. Abhängig vom initialen Schweregrad und vom Ansprechen wird alle 2 bis 4 Wochen um 5–10 mg/d reduziert, ab einer Dosis von 10 mg/d langsame Reduktion um jeweils 2,5 mg/d z. B. in 3-Monats-Abständen. Die Gesamttherapiedauer sollte nicht unter einem Jahr liegen. Dann beträgt die Rezidivhäufigkeit 15 %. Wird die Therapie frühzeitig innerhalb der ersten 6 Monate beendet, liegt die Rezidivrate bei über 30 %.
Bei chronischen Verläufen mit wiederholten Rezidiven kann zusätzlich zur Kortisoneinsparung mit Azathioprin behandelt werden. In den letzten Jahren wurde auch anekdotisch über günstige Effekte einer Makrolidtherapie entweder als Monotherapie oder zur Kortisoneinsparung berichtet.

Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Die AIP Pneumonie(n)interstitielleakute (AIP)mit dem histologischen Bild des diffusen AlveolarschadensAlveolarschaden, diffuser (DAD) (DAD) kann als ARDS unbekannter Ätiologie definiert werden. Männer sind gleich häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 55 Jahre.
Die Krankheit beginnt akut, mit innerhalb von 4 Wochen rasch zunehmender Luftnot, Husten und Fieber. Knisterrasseln ist häufig, Uhrglasnägel fehlen. Das HR-CT zeigt dem ARDS vergleichbare Veränderungen, mit ausgeprägten Konsolidierungen, milchglasartigen Veränderungen, später auch Traktionsbronchiektasen und Zysten, teils in geographischer Verteilung. In der BAL lassen sich hyperplastische Typ-II-Pneumozyten und eine Neutrophilie nachweisen. Intubation und Beatmung sind eher die Regel, medikamentös werden Kortikosteroide in Hochdosis appliziert. Die Mortalität beträgt 70 % (vgl. ARDS 40 %). Nach Überleben ist eine vollständige Ausheilung möglich.

Pulmonale Alveolarproteinose (PAP)

Definition und Basisinformation

Diese sehr seltene ErkrankungAlveolarproteinose, pulmonale (PAP) (Prävalenz 0,5–1,5 pro 1 Million) ist durch eine Anhäufung von Phospholipoproteinen, die sich vom Surfactant ableiten, in den Alveolen gekennzeichnet. Die häufigste Form ist die primäre autimmune PAP (> 90 % der Fälle). Sekundäre Formen im Rahmen von Infektionskrankheiten, Immundefizienz und malignen hämatologischen Erkrankungen sowie nach Exposition gegenüber Quarz, Metallstaub oder Chemikalien kommen vor. Gemeinsam ist allen Formen eine Störung der Surfactant-Homöostase.
In der Pathogenese spielt bei der primären Form eine gestörte GM-CSF-Signaltransduktion des Alveolarmakrophagen die entscheidende Rolle. Die autoimmune PAP ist durch Autoantikörper gegen GM-CSF charakterisiert, die regelmäßig im Serum dieser Patienten nachweisbar sind. Diese neutralisierenden GM-CSF-Antikörper führen dazu, dass die GM-CSF-induzierte Stimulation des Makrophagen zur terminalen Differenzierung unterbleibt. Damit ist der Alveolarmakrophage nicht mehr in der Lage, Surfactant abzubauen.
Davon abzugrenzen sind hereditäre Formen, die durch GM-CSF-Rezeptormutationen verursacht werden, und kongenitale Alveolarproteinosen, die durch verschiedenste genetische Störungen im Surfactant-System hervorgerufen werden und sich bereits bei Neugeborenen manifestieren können.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Diagnose lässt sich durch das Röntgenbild allenfalls vermuten. Im HR-CT finden sich charakteristische Milchglasinfiltrate (geographische Verteilung eines „Crazy-paving“-Musters). Die BAL erlaubt eine zuverlässige Diagnose. Makroskopisch sieht man eine milchig-trübe Verfärbung der wiedergewonnenen Spülflüssigkeit. In den Ausstrichpräparaten finden sich extrazelluläre PAS-positive ovaläre Korpuskel, die Surfactant-Bestandteilen entsprechen, neben schaumig degenerierten Makrophagen und einem auffallenden Reichtum an Zell-Debris. Der elektronenmikroskopische Nachweis von Lamellenkörperchen und pseudotubulärem Myelin in der BAL-Flüssigkeit ist verzichtbar, ebenso eine transbronchiale oder offene Lungenbiopsie. Durch Bestimmung erhöhter GM-CSF-Antikörper im Serum werden die autoimmune PAP bestätigt und eine sekundäre Form ausgeschlossen.
Wichtige Differenzialdiagnosen sind andere alveoläre Füllungssyndrome (alveoläre Hämorrhagie, alveoläre Mikrolithiasis, DIP) sowie die exogen allergische Alveolitis.

Therapie

Die Therapie der Wahl besteht in der therapeutischen Ganzlungen-Lavage in Vollnarkose über einen doppelläufigen Tubus in zwei Sitzungen (Empfehlungsgrad B; 3, 11). Zunächst wird die stärker betroffene (schlechter perfundierte) Lunge gespült, 3 bis 7 Tage später die Gegenseite. Die Gesamtmenge der Spülflüssigkeit beträgt 20–40 l. Die Indikation ist bei zunehmender Dyspnoe, Restriktion oder Gasaustauschstörung gegeben. Nach dieser Behandlung kommen etwa 50 % der Patienten in eine dauerhafte Remission. Bei anderen muss die Spülung in unregelmäßigen Abständen wiederholt werden.
Die Therapie mit inhalativem GM-CSF (off-label) kommt bei fehlendem Ansprechen auf die Ganzlungen-Lavage in Betracht (Empfehlungsgrad B; 11, 12). Bei Patienten, die auch darauf nicht ansprechen, kann Rituximab versuchsweise eingesetzt werden.
Die Prognose wurde durch die therapeutische Lavage wesentlich verbessert. Tödliche Verläufe sind darunter sehr selten geworden. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 94 %. Unbehandelt kommen Spontanremissionen in etwa 5–10 % vor.

Idiopathische Lungenhämosiderose

Definition und Basisinformation

Diese sehrLungenhämosiderose, idiopathische seltene Krankheit wird auch Ceelen-Syndrom Ceelen-Syndromgenannt. Sie betrifft vorwiegend Kinder und Heranwachsende. Die Inzidenz beträgt < 1 pro 1 Million. Es handelt sich um ein diffuses alveoläres Hämorrhagiesyndrom unbekannter Ursache. Der Grund für die erhöhte Durchlässigkeit der Lungenkapillaren für Erythrozyten mit diffusen alveolären Blutungen und konsekutiver Siderose der Alveolarsepten ohne Zeichen einer Kapillaritis ist unbekannt. Ein familiäres Vorkommen wurde beschrieben, eine Heredität ist jedoch nicht belegt. Eine Systemerkrankung mit Vaskulitis muss ausgeschlossen werden.

Diagnostik

Die idiopathische Lungenhämosiderose ist eine Ausschlussdiagnose, die zwar klinisch vermutet, aber endgültig nur durch offene Lungenbiopsie und ausreichend lange Verlaufsbeobachtung gestellt werden kann. Durch die offene Lungenbiopsie müssen v. a. entzündliche Veränderungen, Nekrosen, Granulome, Vaskulitiden und maligne Prozesse ausgeschlossen werden. An der Basalmembran dürfen keine Immunglobulin- und Immunkomplexablagerungen nachweisbar sein. Serologische Untersuchungen auf ANA, ANCA und Antibasalmembranantikörper müssen negativ ausfallen, und es darf keine postkapilläre pulmonale Hypertonie oder generalisierte Blutungsneigung bestehen. Die BAL ist die Methode der Wahl, um die alveoläre Hämorrhagie nachzuweisen, insbesondere wenn die Blutung okkult verläuft.
Die Krankheit kann schubweise verlaufen. Blutungsepisoden sind durch Luftnot, Husten und Auswurf mit Blutbeimengungen gekennzeichnet. Das Spektrum der Blutungen kann von massiven lebensbedrohlichen Hämoptoen über gelegentliche Blutbeimengungen bis hin zu subklinischen Blutungen reichen, die allein durch den Nachweis von „Herzfehlerzellen“ im Auswurf erkennbar sind. Manchmal fallen die Patienten auch primär durch eine schwere Eisenmangelanämie ohne Hämoptyse auf.
Wenn keine akute Blutung vorausgegangen ist, kann das Röntgen-Thoraxbild unauffällig aussehen. Die alveolären Verschattungen können sich nämlich rasch zurückbilden. Erst nach längerem Verlauf erkennt man eine diffuse retikuläre Zeichnungsvermehrung, die der siderotischen Verdickung der Alveolarwände entspricht. Bei den Lungenfunktionsprüfungen ist als Besonderheit eine erhöhte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid zu erwähnen. Diese scheinbare Zunahme hat ihre Ursache darin, dass CO im akuten Blutungsstadium nicht nur in den Erythrozyten der Lungenkapillaren, sondern ebenso in den extravaskulären und alveolären Erythrozyten gebunden wird. Trotz Eisenmangelanämie kann das Serum-Ferritin irreführend normal sein, da es das nicht mobilisierbare Eisen im Hämosiderin des Lungeninterstitiums reflektiert (6).

Therapie

Eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Bei rezidivierenden Verläufen ist immer der Versuch einer immunsuppressiven Therapie mit Kortikosteroiden, evtl. auch mit Azathioprin oder Cyclophosphamid, zu empfehlen, da hierdurch anhaltende Remissionen erzielt werden können (Empfehlungsgrad B; 10, 14). Bezüglich des Verlaufs lassen sich vier etwa gleich große Gruppen abgrenzen:
  • Rasche Progredienz und schnell tödlicher Verlauf

  • Langsame Progredienz mit häufigem Wechsel zu Exazerbationen

  • Vereinzelte Schübe mit rasch einsetzender Remission

  • Komplette Ausheilung bereits nach wenigen Blutungsepisoden

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nach neueren Fallserien über 80 % (10, 14).

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Ulrich Costabel
Universitätsmedizin Essen
Ruhrlandklinik
Westdeutsches Lungenzentrum am Universitätsklinikum Essen gGmbH
Tüschener Weg 40
45239 Essen

Leitlinien

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