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BL05-9783437228780.10001-8

10.1016/BL05-9783437228780.10001-8

L05-9783437228780

WHO-Empfehlung zur antiviralen Therapie bei Influenza

Tab. L.5-1
Population Neue Influenza A(H1N1)v 2009 Influenza-Viren mit bekannter Oseltamivir-Resistenz
Unkomplizierte Influenza
Patienten mit Risikofaktoren Oseltamivir oder Zanamivir so früh wie möglich Zanamivir1 so früh wie möglich
Komplizierte Influenza
Alle Patienten (Kinder und Erwachsene) Oseltamivir so früh wie möglich Zanamivir1 so früh wie möglich
Immunsupprimierte Oseltamivir so früh wie möglich, längere Therapie erforderlich Zanamivir1 so früh wie möglich

1

Zanamivir nicht bei Asthma bronchiale

Influenza

Tom Schaberg (DGI, Rotenburg)

Mathias Pletz (DGI)

Definition und Basisinformation

Die InfluenzaInfluenza ist eine durch OrthomyxovirenOrthomyxoviren, Influenza (Typen A, B und C) verursachte, akute, endemisch, epidemisch oder pandemisch auftretende Allgemeininfektion, die in besonderer Weise die Schleimhäute des gesamten Respirationstrakts betrifft. Die Übertragung erfolgt als Tröpfcheninfektion. Gefürchtet sind v.a. der direkte Virusbefall der kleinen Atemwege und des Lungenparenchyms (Bronchiolitis und virale Pneumonie). Schwer verlaufende Infektionen der tiefen Atemwege können durch bakterielle Superinfektionen (meist Pneumokokken, seltener auch Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae) kompliziert werden.
Influenza-VirenInfluenza-Viren unterliegen einer hohen genetischen Variabilität. Beim Virustyp A spielt hierbei die Reasortion der Hüllen-Hauptantigene Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) die Hauptrolle. Innerhalb eines Subtyps kommen nahezu jährlich geringe genetische Veränderungen (Antigen-DriftAntigen-Drift, Influenza) vor, die die jährlichen Erkrankungswellen (saisonale Influenzaepidemien) auslösen.
Ko-Infektionen mit aviären, humanen und Schweineinfluenza-VirenSchweineinfluenza-Viren, z.B. im Schwein, führen zu einem neuen Gen-Arrangement (Antigen-ShiftAntigen-Shift, Influenza) und damit zu einem Subtyp, für den dann beim Menschen weltweit Empfänglichkeit bestehen kann. Eine solche Situation lag in der Saison 2009/2010 vor, bei der das neu entstandene Influenza-Virus A(H1N1)v 2009 weltweit v.a. bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf eine nicht vorhandene Restimmunität traf und zu einer weltweiten Ausbreitung der Infektion (Pandemie) innerhalb dieser Personengruppen führte (1). Dabei gab es in den betroffenen Patientengruppen auch sehr schwerwiegende Verläufe und Todesfälle (2).
In den letzten Jahren wurde außerdem erkannt, dass Influenza während der Saison auch eine häufige Ursache von nosokomialen – auch beatmungsassoziierten – PneumonienPneumonienosokomialeInfluenza sein kann. In einer monozentrischen deutschen Studie waren ein Drittel aller Influenza-Nachweise nosokomialen Ursprungs, die Letalität betrug 10% (3). Eine niederländische prospektive Kohortenstudie (2011–2013) an Patienten mit beatmungspflichtiger ambulant erworbener (n = 712) oder nosokomialer (n = 740) Pneumonie zeigte, dass zwar 40% der Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, jedoch nur 13% der Patienten mit nosokomialer Pneumonie auf respiratorische Viren getestet wurden (4). Konsequenterweise wird im 2017-Update der S3-Leitlinie zur nosokomialen Pneumonie gefordert: „In der Influenza-Saison sollte eine Diagnostik auf Influenza insbesondere bei Intensivpatienten erfolgen. Hierzu sollten molekulare Testverfahren verwendet werden. Schwache Empfehlung, Evidenz C.“

Infektiosität und Pathogenität

Die Ansteckungsfähigkeit von Influenza-Viren lässt sich durch zwei wesentliche Parameter beschreiben (5). Zunächst durch die Reproduktionszahl (Ro), die die Anzahl neuer Fälle pro Erkrankten beschreibt. Der zweite Parameter ist die Transmissionsrate, d.h. die Wahrscheinlichkeit, sich bei Kontakt mit einem an Influenza erkrankten Patienten, zu infizieren.
Die Pathogenitätsfaktoren von Influenza-Viren sind bisher nur unzureichend bekannt. Eine wichtige Rolle spielen die Bindungsmöglichkeiten der Viren an die Zellen des Respirationstrakts innerhalb verschiedener Etagen (obere Atemwege bis Alveolen) und die temperaturabhängige Replikationsfähigkeit (6–8). Ein weiterer Faktor ist das Ausmaß der induzierten Zellschädigung, insbesondere hinsichtlich der kleinsten Gefäße des peripheren Respirationstrakts (9).
Informationen zur Epidemiologie und zu den aktuell notwendigen Maßnahmen sind der Website des Robert Koch-Instituts zu entnehmen (http://www.rki.de).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Bei einem während einer saisonalen Influenza-Epidemie akut einsetzenden febrilen Krankheitsbild mit erheblicher Allgemeinsymptomatik handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine Influenza-Infektion (engl. Influenza Like IllnessSyndrom(e)influenzaähnlichesInfluenza Like Illness (ILI); ILIILI (Influenza Like Illness); 10, 11). In einer solchen Konstellation ist die klinische Diagnose ausreichend.
Anamnese
  • Von Niesreiz begleitetes, plötzliches Einsetzen von Kopf-, Gelenk- und Gliederschmerzen (lumbosakral, dorsal, Schultergürtel).

  • Innerhalb weniger Stunden ansteigende Körpertemperatur, die sich in eine febrile bis hoch febrile Kontinua entwickelt (Dauer: 2–4, seltener 7–10 Tage).

  • Ungewöhnlich stark beeinträchtigtes Allgemeinbefinden: Schwäche, Inappetenz, Übelkeit, Schwindel, Kollapsneigung, klebriger Schweiß (12).

  • Im Verlauf oft quälender trockener Husten, Halsschmerzen.

  • Insbesondere bei Kindern können begleitend Diarrhöen auftreten.

Körperliche Befunde und Hinweise auf eine komplizierte Erkrankung
Bei schweren Verläufen gedunsenes Gesicht mit zyanotisch wirkenden Lippen, stärker injizierte Konjunktiven, Lidrandkrusten, Periorbitalbereich verschwollen, bläulich-rote Schwellung des Rachenrings, rautenförmiges geflecktes, manchmal auch hämorrhagisches Enanthem des weichen Gaumens, das mit flammender Rötung auf Gaumenbögen und Uvula übergreifen kann (12).
Haut des gesamten Körpers vermehrt gerötet, gelegentlich flüchtiges kleinfleckiges Exanthem. Oft meningeale Reizerscheinungen. Häufig Herpesrezidiv im Gesichtsbereich. Mitunter relative Bradykardie (12).
Besondere Influenza-Manifestationen:
  • Laryngotracheobronchitis (Pseudokrupp der Kleinkinder)

  • Bronchiolitis

  • Interstitielle Pneumonie

  • Foudroyant verlaufende hämorrhagische Pneumonie, gelegentlich mit hämorrhagischem Lungenödem

  • Myokarditis

Im Hinblick auf die Indikation zur Pharmakotherapie wird nach der WHO-Leitlinie zwischen unkomplizierter und komplizierter Influenza, die mit einem schweren Verlauf einhergehen kann, unterschieden (13). Die Warnzeichen, die für eine komplizierte Influenza sprechen, sind im Folgenden dargestellt.

WHO 2010: Zeichen einer progredienten schweren Influenza-Erkrankung

Symptome, die auf einen Sauerstoffmangel oder eine kardiale Insuffizienz hinweisen:
  • Atemnot in Ruhe oder bei leichter Belastung

  • Tachypnoe

  • Zyanose

  • Blutiger oder purulenter Auswurf

  • Thoraxschmerzen

  • Hypotonie

Symptome, die für ZNS-Komplikationen sprechen:
  • Vigilanzstörungen

  • Bewusstlosigkeit

  • Starke Müdigkeit

  • Krämpfe

  • Ausgeprägte Schwäche

  • Lähmungen

Zeichen einer anhaltenden Virusreplikation:
  • Persistierendes Fieber über 3 Tage hinaus

  • Persistierende schwergradige Symptome über 3 Tage hinaus

Zeichen einer bakteriellen Lungenentzündung:
  • Erneut einsetzendes hohes Fieber

  • Purulenter Auswurf

Zeichen der Dehydratation:
  • Vigilanzstörungen

  • Verminderte Diurese

Labordiagnostik
Die BSG ist normal bis (beim unkomplizierten Verlauf) mäßig beschleunigt. Die Leukozyten sind normal bis gering erhöht. Nach der akuten Phase findet sich gelegentlich auch eine Leukopenie. Bei schweren Verlaufsformen kommen auch hepatische und renale sowie muskuläre Funktionsstörungen mit entsprechenden Veränderungen der Routinelaborparameter vor.
Spezifische virologische Diagnostik
Als Goldstandard des Virusnachweises gilt die konventionelle oder „Real-Time“-Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) und zwar sowohl für das durch einen Nasen-Rachen-Abstrich gewonnene Material als auch für Sekrete aus dem tiefen Respirationstrakt (16). Diese PCR-Nachweisverfahren sind mittlerweile als Point-of-Care-Tests verfügbar. Dabei handelt es sich meist um isothermale PCR, die nur ca. 20–30 Minuten dauern. Antigennachweisverfahren sollten aufgrund der unzureichenden Sensitivität und Spezifität nicht mehr eingesetzt werden. Viruskulturen dienen überwiegend der Surveillance und sind nur unter sehr ausgewählten Fragestellungen, z.B. bei massiv immunsupprimierten Patienten (HIV-Infektion, Z.n. Transplantation), hilfreich (16). Serologische Testverfahren wie der Hämagglutinationshemmtest (HHT) in gepaarten Seren von mindestens 7–10 Tagen Abstand spielen keine Rolle mehr (10).
Komplikationen
Extrapulmonale Komplikationen können sich in nahezu allen Organsystemen manifestieren und sind meist mit einem schweren Verlauf assoziiert. In erster Linie sind kardiovaskuläre Ereignisse, Myokarditis und Rhabdomyolyse zu nennen. Bei Intensivpatienten mit sehr schwerem Verlauf sollte auch noch an ein histiolymphozytäres Hämophagozytose-Syndrom (14) und die Post-Influenza-Aspergillose gedacht werden. Patienten sollten bzgl. der Manifestation dieser Komplikationen während der Hospitalisierung überwacht werden.
Kardiovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt und Apolex) sind für einen relevanten Anteil der influenzaassoziierten Morbidität und Mortalität verantwortlich. Das Risiko für einen Myokardinfarkt ist in der ersten Woche bis zu 10-fach erhöht; das erhöhte Risiko kann bis zu 4 Wochen anhalten (15).
Differenzialdiagnose
Außerhalb epidemischer Häufungen ist die klinische Diagnose schwierig und unzuverlässig. Die Abgrenzung gegenüber ähnlich verlaufenden viralen, bakteriellen und anderen Infektionen (s.u.) ist in der Initialphase klinisch kaum möglich.
Charakteristisch für die Influenza sind
  • plötzlicher Beginn und

  • schwere Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens.

Die unzutreffende Influenza-Diagnose wiegt wesentlich weniger, hat wesentlich weniger gravierende Folgen als die fälschliche Etikettierung unklarer fieberhafter Zustände als Influenza!
„Influenzaähnliches“ Syndrom (engl. Influenza Like Illness, ILI)
Das influenzaähnliche SyndromSyndrom(e)influenzaähnlichesInfluenza Like Illness (ILI) ILI (Influenza Like Illness)ist eine für die epidemiologische Überwachung der Influenza geschaffene Falldefinition, die durch katarrhalische Symptome, Halsschmerzen, Husten und Fieber gekennzeichnet ist (12). Ätiologisch stehen neben Influenza-Viren andere respiratorische Viren im Vordergrund (abhängig vom Lebensalter: Parainfluenza-, Picorna-, RS-, Corona-, Adeno-, humane Metapneumo- und Herpesviren). Eine weiter gefasste Definition bezieht nahezu alle akuten Infektionssyndrome, besonders aber typhoides Fieber, Brucellose, Leptospirose, Endocarditis lenta, Mykoplasmose, Rickettsiose, Psittakose, infektiöse Mononukleose und z.B. auch Hanta-Virusinfektionen, ebenso mit ein wie durch Fieber und Myalgien charakterisierte Zustandsbilder (z.B. Polymyalgia rheumatica und andere Autoimmunprozesse). Der Anteil der laborgesicherten Influenza-Fälle an allen ILI-Fällen wird als „Positivenrate“ bezeichnet, die auch als Maß für die Aktivität der Influenza-Saison genutzt wird.
Bezeichnungen wie influenzaähnlich (oder „-like“), grippal, grippoid u.Ä. (s.u.) haben eigentlich keine Daseinsberechtigung, weil schon die Bezugsdiagnose Influenza klinisch nur verdachtsweise zu stellen ist.

Therapie

Unspezifische Therapie
Bettruhe bis zur Entfieberung, körpertemperaturadaptierte Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr. Bei hohem Fieber und Verlusten durch Transpiration kann der Bedarf 4 l täglich übersteigen! Antipyretische Maßnahmen sind nur bei zerebrovaskulär oder kardiopulmonal vorgeschädigten oder alten Patienten sinnvoll (Wadenwickel, Paracetamol, Metamizol). Keine Salizylate bei Kindern (Cave: Reye-Syndrom).
Nachteile jeglicher Antipyrese: zusätzlicher Wasser- und Elektrolytverlust, Verzicht auf temperaturabhängige Viruzidie, Verschleierung etwaiger eitriger Komplikationen, Nebenwirkungen der eingesetzten Substanzen.
Bei hospitalisierten und älteren, länger bettlägerigen Patienten ist eine Thromboseprophylaxe angezeigt. Je nach Bedarf können auch Sekretolytika, Antitussiva und Bronchospasmolytika sinnvoll sein.
Antivirale Therapie
Bei Behandlungsbeginn innerhalb der ersten beiden Tage kann die oral eingenommene Substanz Oseltamivir (2 × 75 mg/d) oder das inhalativ verabreichte Zanamavir (2× 1 Hub) die Symptomdauer der saisonalen Influenza um etwa 1–2 Tage verkürzen (17).
Die WHO und das RKI empfehlen die Gabe des Neuraminidaseinhibitors Oseltamivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerem Krankheitsbild unabhängig von der bisherigen Symptomdauer (13, 18). Die Therapie mit Oseltamivir kann bei klinischem Verdacht (bei Patienten mit Pneumonie zuzüglich zur Antibiotikatherapie) kalkuliert erfolgen. Ein vorheriger Nachweis von Influenza-Viren ist nicht erforderlich. Im Sinne einer Deeskalation sollte die Therapie jedoch beendet werden, wenn der Influenza-Nachweis negativ bleibt (Empfehlungsgrad C, L1). Umfängliche retrospektive Datenanalysen konnten zeigen, dass bei hospitalisierten Patienten mit einer Influenza-A-H1N1v-2009-Infektion die rasche (< 2 Tage) versus die späte (> 5 Tage) Gabe von Oseltamivir die Mortalität deutlich gesenkt hat (19).
Eine spezifische antivirale Therapie im ambulanten Bereich wird nur bei älteren Menschen und Patienten mit erheblicher Komorbidität empfohlen (13). Eine Behandlung mit Amantadin, gegen das bei Influenza-B-Viren eine natürliche Resistenz besteht, spielt i.d.R. auch bei Influenza-A-Viren wegen zunehmender Resistenzentwicklung keine Rolle mehr.
Die Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) haben die für eine antivirale Therapie prädestinierenden Risikofaktoren folgendermaßen definiert (20):
  • Stationäre Einweisung wegen Influenza.

  • Kinder < 2 Jahre und Erwachsene > 65 Jahre.

  • Begleiterkrankungen: pulmonal (Asthma, COPD), kardiovaskulär (außer isolierte Hypertonie), renal, hepatisch, metabolisch (z.B. Diabetes mellitus), neurologisch oder neurodegenerativ.

  • Immunsupprimierte.

  • Patienten < 19 Jahre unter Azetylsalizylsäure-Dauertherapie (Verhinderung eines Reye-Syndroms).

  • Schwangere.

Bezüglich der Therapieempfehlungen für verschiedene Szenarien › Tab. L.5-1.
Irrationale Therapien
Schwitzkuren, heiße alkoholische Getränke, hoch dosierte Vitaminzufuhr, Chinin.
Antibiotika sind bei der unkomplizierten Influenza kontraindiziert. Sie verhindern keine bakteriellen Komplikationen. Ausnahme: präventive Chemotherapie bei vorbestehenden bakteriellen Infektionen, speziell der unteren Luftwege.
Superinfektionen
Die Gefahr der Influenza beruht auf ihrer hohen Neigung zu bakteriellen Komplikationen durch Pneumokokken, Staphylococcus aureus, Gruppe-A-Streptokokken und Haemophilus influenzae:
  • Angina tonsillaris

  • Sinusitis

  • Otitis media

  • Bronchopneumonie, nicht selten abszedierend oder mit Pleuraempyem einhergehend

  • Lobärpneumonie

Es kann zu einer Aktivierung chronischer Infektionen (Sinusitis, Bronchitis, Tuberkulose, Herpes labialis, Herpes zoster) kommen. Neben den Superinfektionen stellen kardiovaskuläre Komplikationen das größte Risiko dar.
Bei radiologisch gesicherter, hospitalisationspflichtiger Pneumonie und Nachweis von Influenza-Viren ist eine alleinige Oseltamivir-Therapie ohne begleitende Antibiotikagabe unsicher und kann derzeit nicht empfohlen werden.

Prävention

Influenza-Schutzimpfung
Die ImpfungImpfungenInfluenzaInfluenza-Impfung ist das Mittel der Wahl, um die Influenza-Morbidität und -Mortalität zu reduzieren (21).
Die Influenza-Impfung erfolgt als regelmäßige herbstliche Impfung mit handelsüblichen (saisonal angepassten) Impfstoffen. Die Impfstoffzusammensetzung wird in jedem Jahr aktualisiert. Die für die jeweilige Saison empfohlene Stammzusammensetzung sowie die zugelassenen Impfstoffe finden sich auf der Webseite des Paul-Ehrlich-Instituts (http://www.pei.de).
Zur Verfügung stehen verschiedene tri- und quadrivalente Spaltvakzine (Totimpfstoffe), die entweder aus Hühnerembryonen oder Zellkulturen gewonnen werden und entweder intramuskulär oder mit einem speziellen Applikationssystem intradermal (22) injiziert werden müssen. Trivalente Vakzine enthalten Antigene von zwei Influenza-A-Stämmen und einem Influenza-B-Stamm. Die quadrivalenten Vakzine enthalten Antigene von beiden zirkulierenden Influenza-B-Linien und sollten bevorzugt angewendet werden. Für Kinder gibt es außerdem eine kälteattenuierte quadrivalente rekombinante Lebendvakzine, die durch ein nasales Spray verabreicht wird (22). Seit 2018 wird durch die STIKO explizit die Impfung mit der quadrivalenten Vakzine empfohlen.
Bei der A(H1N1)v-2009-Viruspandemie haben sich adjuvantierte Impfstoffe (Adjuvanzien: AS03, MF59.1) bewährt, die trotz nicht vorhandener Restimmunität mit einer einzigen Injektion eine intensive humorale Impfantwort und eine sehr hohe klinische Effektivität geboten haben (22). Bei der saisonalen Influenza bieten die Adjuvanzien allerdings keinen zusätzlichen Nutzen. Hochdosisimpfstoffe, die je Influenza-Stamm 60 statt 15 µg Antigen enthalten, scheinen bei älteren Menschen besser immunogen zu sein (23).
Die Indikation zur Influenza-Impfung wird weit gestellt. Chronisch kranke Kinder, Schwangere, Menschen mit substanzieller Komorbidität (insbesondere Immunsupprimierte und Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen) und Menschen in einem Lebensalter von mindestens 60 Jahren gehören dazu. Aktuelle Impfempfehlungen sind der Webseite des Robert Koch-Instituts zu entnehmen (http://www.rki.de). Zwei randomiserte kontrollierte Studien konnten zeigen, dass eine Influenza-Impfung von Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten die kardiovaskuläre Mortalität im Folgejahr signifikant reduziert (24). In einer Metaanalyse, die auch observationale Studien zu diesem Thema beinhaltete, wurde die Effektstärke der Influenza-Impfung bzgl. Vermeidung eines Zweitereignisses nach überlebtem Herzinfarkt mit 15–45% angegeben – dies entspricht der Effektstärke von Raucherentwöhnung, Statinen und Antihypertensiva (25).
Expositions- und Postexpositionsprophylaxe
In einer aktuellen Cochrane-Analyse wurde die Wirksamkeit einer stringenten Händehygiene, insbesondere bei Kontakt mit Kleinkindern, herausgestellt. Auch Mundschutzmasken sind effektiv. Eine bessere Wirksamkeit der teuren N95-Masken gegenüber dem einfachen chirurgischen Mundschutz ist in Studien nicht belegt (26). Eine medikamentöse Prophylaxe kann nach Empfehlungen der WHO bei Ausbrüchen in Seniorenheimen oder Krankenhäusern mit Oseltamivir (75 mg/d oral) simultan mit einer Impfung wirksam sein. Die Wirksamkeit von Oseltamivir als Postexpositionsprophylaxe liegt zwischen 80–100% (27).

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Tom Schaberg
Zentrum für Pneumologie
Agaplesion Diakonieklinikum Rotenburg
Elise-Averdieck-Str. 17
27356 Rotenburg
Prof. Dr. med. Mathias Pletz
Institut für Infektionsmedizin und
Krankenhaushygiene
Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1
07740 Jena

Leitlinien

L1.

Ewig S, Höffken G, Kern WV, et al.: Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie und Prävention – Update 2016 S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, des Kompetenznetzwerks CAPNETZ, der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie, der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin und der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie. Bibliografie DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-101873 Online-Publikation: 2016 Pneumologie © Stuttgart–New York: Georg Thieme Verlag KG; ISSN 0934-8387.

2.

L2 Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S, et al.: [Epidemiology, Diagnosis and Treatment of Adult Patients with Nosocomial Pneumonia – Update 2017 – S3 Guideline of the German Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine, the German Society for Infectious Diseases, the German Society for Hygiene and Microbiology, the German Respiratory Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy, the German Radiological Society and the Society for Virology]. Pneumologie 72(1) (2018) 15–63.

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