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BI04-9783437228889.10001-8

10.1016/BI04-9783437228889.10001-8

I04-9783437228889

Aktuelle europäisch-amerikanische Konsensuskriterien zur Klassifikation des primären Sjögren-Syndroms (pSS; nach 2)

Tab. I.4.1-1
Kriterium Punkte
Unstimulierter Gesamtspeichel-Test pathologisch (≤ 0,1 ml/min) 1
Schirmer-Test pathologisch (< 5 mm in 5 Minuten) 1
Pathologischer Befund in der Lisamin-Grün- oder Fluoresceinfärbung (≥ 5 im Ocular Staining Score oder ≥ 4 im Van-Bijsterveld-Score) 1
Autoantikörpernachweis: Anti-Ro/SS-A 3
Histologie: fokale lymphozytäre Sialadenitis, Fokus-Score ≥ 1 Foci/4 mm2, 1 Fokus = 50 Lymphozyten/4 mm2 3
Die Diagnose gilt gesichert bei ≥ 4 Punkten, nach Anwendung der Ein- und Ausschlusskriterien:
  • Einschlusskriterien: Augen- und/oder Mundtrockenheit seit mindestens 3 Monaten ohne andere Erklärung (z.B. Medikamente, Infektion).

  • Ausschlusskriterien: Z.n. Bestrahlung der Kopf-/Halsregion, HIV-Infektion/AIDS, Sarkoidose, aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (PCR-Replikationsrate), Amyloidose, Graft-versus-Host-Disease, IgG4-assoziierte Erkrankung.

Bedingung für die Klassifikation als pSS ist das Fehlen jeder weiteren potenziell assoziierten Erkrankung

Therapieoptionen bei Sjögren-Syndrom (mod. nach [9])

Tab. I.4.1-2
Indikation Therapie Bemerkung
Keratoconjunktivitis sicca Allgemeinmaßnahmen Luftbefeuchtung, Brillen etc.
Tränenersatzmittel Polyvidon, Hyaluronsäure, Carbomer etc.
Punctum-lacrimale-Plugs Reversibler Verschluss durch Silikon
Kortikosteroide, lokal Kurzfristig. Cave: Glaukom, Katarakt
Serumaugentropfen Z.B. 50-prozentig, individuell anzufertigen
Ciclosporin A, lokal Als 0,05-prozentige Augentropfen
Stomatitis sicca Speichelersatzmittel Z.B. Hydroxyethylzellulose, Speiseöl
Pilocarpin, oral Bis 4 × 5 mg/d, einschleichend
Rhinitis sicca Nasenöl Keine abschwellenden Nasentropfen
Tracheobronchitis sicca Bromhexin, oral Max. 3–4 × 8 bzw. 12 mg/d
Dyspareunie Östrogene, lokal Als Creme oder Gel
Parotisschwellung Kortikosteroide, oral Über ca. 2–4 Wochen, ausschleichend
Gelenkbeteiligung NSAR oder Coxibe Beachtung der Kontraindikationen
Hydroxychloroquin 2–3 mg/kg KG pro Tag1
Raynaud-Phänomen Allgemeinmaßnahmen Handschuhe, Taschenwärmer, Linsen, Sand- und Paraffinbäder
Kalziumantagonisten, Nitrate, ACE-Hemmer Unter anderem, unter Blutdruckkontrolle
Interstitielle Nephritis/ tubuläre Azidose Natriumhydrogenkarbonat 3 × 1–2 g/d
Schwere Vaskulitis bzw. Organbeteiligungen (Lungenfibrose, ZNS) Kortikosteroide Ggf. kombiniert mit Immunsuppression (hier Cyclophosphamid, in Einzelfällen Rituximab; 10, 11)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) Entsprechende PAH-Therapie Mit PDE5-Inhibitoren, Bosentan, Riociguan, Prostaglandinderivaten
B-Zell-Lymphom Therapieprotokolle entspechend Subentität und Stadium, z.B. R-CHOP

1

Unter adäquater laborchemischer und ophthalmologischer Kontrolle

Neue SLE-Klassifikationskriterien (EULAR-ACR-Projekt): Darstellung nach Präsentation am ACR-Kongress 2017)

Eingangskriterium: ANA ≥ 1:80 plus mindestens 10 Punkte aus den genannten Domänen

Tab. I.4.2-3
Domäne Kriterium Punkt
Nephritis Klasse III/IV 10
Klasse II/V 8
Protein > 0,5 g/d 4
SLE-spezifische Antikörper (SLE-AK) Anti-Sm-AK 6
Anti-dsDNA-AK 6
Serositis Akute Perikarditis 6
Pleura- oder Perikarderguss 5
Mukokutane Beteiligung Akuter kutaner LE 6
Subakut-kutaner oder diskoider LE 4
Orale Ulzera 2
Alopezie 2
ZNS-Beteiligung Anfälle 5
Psychose 3
Delirium 2
Arthritis1 6
Hämatologie Autoimmunhämolyse 4
Thrombozytopenie 4
Leukozytopenie 5
C3/C4 C3 und C4 niedrig 4
C3 oder C4 niedrig 3
Unerklärtes Fieber1 2
Anti-Cardiolipin- oder Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper1 2

1

Eigene Domänen mit nur einem Kriterium

Therapie der systemischen Sklerose – Indikationen, Empfehlungen und Evidenzstärke

Tab. I.4.3-4
Substanz Indikation/Effekt Empfehlungsgrad Evidenz-stärke
Kalziumantagonisten, v. a. vom ­Nifedipin-Typ (2,5–60 mg) Reduktion der Schwere und Frequenz des Raynaud-Phänomens A Ia
Prostazykline, v. a. Iloprost
(0,5 ng/kg KG/min über 6 Stunden für 3–5 Tage oder länger)
Reduktion der Schwere und Frequenz des Raynaud-Phänomens, Behandlung von digitalen Ulzera (DU) A Ia
Bosentan (2 × 62,5 bis 2 × 125 mg/d) Vorbeugung von DU bei Patienten mit DUBehandlung der PAH A Ia
Macitentan oral 10 mg/d Behandlung der PAH A/B Ia
Ambrisentan oral 1 × 5–10 mg/d Behandlung der PAH A Ia
Sildenafil 3 × 20 mg/d Behandlung der PAH A/B Ia
Sildenafil 1–3 × 25 mg/d Behandlung des refraktären Raynaud-Syndroms und von DU A Ia
Tadalafil oral 2,5–40 mg/d Behandlung der PAH A Ia
Riociguat oral 3 × 0,5–2,5 mg/d Behandlung der PAH A Ia
Selexipaq oral 2 × 200 µg/d Behandlung der PAH A Ia
Epoprostenol Behandlung der PAH A Ia
ACE-Inhibitoren Behandlung der renalen Krise C Ib
Losartan Behandlung des Raynaud-Syndroms B Ib
Autologe Stammzelltransplantation Verbessserung der Hautfibrose und der Lungenfunktion sowie des Langzeitüberlebens bei einer Subgruppe von Patienten mit früher diffuser SSc B Ib
Cyclophosphamid (2–3 mg/kg KG/d oral oder 800–1200 mg/Monat i. v.) Behandlung der Lungenfibrose A Ib
MMF oral 1–3 g/d Behandlung der ILD und der Hautfibrose A Ib
Methotrexat (15–25 mg/Woche) Verbesserung der Hautfibrose A Ib
Andere Immunsuppressiva Einzelne SSc-Symptome und -Manifestationen B Ib
Glukokortikoide (< 15 mg/d) Verbesserung der Arthritis. Höhere Dosen (> 15 mg/d) können eine renale Krise verursachen C Ib
Nintedanib oral 2 × 100–150 mg/d Reduktion des Progresses der ILD A Ia
NSAR Schmerzverbesserung. Sie sind mit mehr Komplikationen belastet als in der Allgemeinbevölkerung III
Protonenpumpeninhibitoren Prävention des Refluxes, von ösophagealen Ulzera und Strikturen B IIb
Prokinetika Motilitätsstörungen C Ib
Rotierende Antibiotika Bakterielle Überwucherung C III

Medikamentöse Therapie der Poly-/Dermatomyositis – Empfehlungsgrad und EvidenzstärkePolymyositisDermatomyositis

Tab. I.4.5-5
Therapie Empfehlungsgrad Evidenzstärke
Glukokortikoide C III
Azathioprin B IIa
Methotrexat B IIa
Hoch dosierte i.v. Immunglobuline B Ib
Ciclosporin A/Tacrolimus/Mycophenolat/Rituximab C III
Cyclophosphamid B IIb

Kollagenosen

Thomas Dörner (DGRh), Berlin

Christian Tomiak (DGRh), Bad Aibling

Martin Aringer (DGRh), Dresden

Bernhard Manger (DGRh), Erlangen

Matthias Schneider (DGRh), Düsseldorf

Gabriela Riemekasten (DGRh), Lübeck

Andreas Krause (DGRh), Berlin

Ekkehard Genth (DGRh), Aachen

Sjögren-Syndrom

Definition und Basisinformation

Henrik Samuel ConradKollagenosenSjögren-Syndrom Sjögren, ein schwedischer Augenarzt (1899–1986), beschrieb in seiner deutschsprachigen Promotion (1933) die Keratoconjunctivitis sicca im Zusammenhang mit rheumatischen Beschwerden, insbesondere mit einer Assoziation zu Fingerarthralgien. Damit war erstmals neben der Leitsymptomatik der entzündlich bedingt trockenen Schleimhäute der Bezug zu extraglandulären Manifestationen bei der Erkrankung dokumentiert.
Diese wird heute auch pathogenetisch als „autoimmune Epithelitis“ Epithelitis, autoimmuneangesehen. Die Grundlage dafür ist eine Beteiligung der Epithelzellen an immunpathologischen Vorgängen durch Antigenpräsentation und Zytokinproduktion, was über die Einwanderung und Beteiligung von T- und B-Zellen zur lokalen Differenzierung von Plasmazellen mit den Konsequenzen der eingeschränkten Drüsenfunktion führt. Im Rahmen dieser Entzündung kommt es zur Produktion der charakteristischen Anti-Ro/SS-A- und Anti-La/SS-B-Autoantikörper (17).
Die glandulären Manifestationen betreffen v.a. die exokrinen Drüsen wie die Glandula lacrimalis, die großen Speicheldrüsen (Glandulae parotis, submandibularis, sublingualis) sowie die kleinen Speicheldrüsen der Mundschleimhaut. Die Drüsen der Atemwege (Trachea, Bronchien), der Haut (Schweiß- und Talgdrüsen), selten der exokrine Teil des Pankreas können ebenfalls in die entzündlichen Prozesse einbezogen sein. Histologisch finden sich Foki lymphozytärer Infiltrate, die v.a. aus CD4+-T-Lymphozyten und vereinzelten B-Zellen und benachbarten Plasmazellen bestehen. 50 Lymphozyten pro 4 mm2 werden dabei als ein Fokus definiert. Mindestens ein solcher Fokus ist für den bioptischen Nachweis des Sjögren-Syndroms gefordert. Biopsiert wird hierfür v.a. die Mundschleimhaut an der Innenseite der Unterlippe, in Sonderfällen auch die Parotiden (v.a. zum Ausschluss von NHL; 15). Die für das Sjögren-Syndrom andererseits typischen myoepithelialen Inseln finden sich nahezu ausschließlich in Biopsien der Parotis.
Extraglanduläre Manifestationen können v.a. den Bewegungsapparat (Gelenke, Muskeln), Nieren, Atemwege und Lungen, das lymphatische und hämatopoetische System sowie das zentrale und periphere Nervensystem (Sjögren-typische sensorisch-sensible Neuropathie!) betreffen. Endokrinologische Erkrankungen, v.a. der Schilddrüse im Sinne von Autoimmunthyreoitiden, finden sich häufig im Zusammenhang mit einem Sjögren-Syndrom und gelten nicht explizit als Teil der Erkrankung.
Liegt die Erkrankung ohne eine andere Grunderkrankung vor und erfüllt sie vier von sechs Kriterien der amerikanisch-europäischen Klassifikationskriterien (› Tab. I.4.1-1), spricht man vom primären Sjögren-Syndrom. Sind Trockenheitssymptome im Rahmen anderer autoimmuner Grunderkrankungen vorhanden (z.B. SLE, RA, Autoimmunhepatitis, Multiple Sklerose etc.), definiert sich ein „sekundäres Sjögren-Syndrom“. Obgleich diskutiert wird, ob die Differenzierung eines primären und sekundären Sjögren-Syndroms sinnvoll ist, beinhaltet diese Unterscheidung therapeutische Konsequenzen. In der Regel dominiert eine symptomatische Therapie der Sicca-Symptome (s.u.) beim isolierten Sjögren-Syndrom, während eine andere Autoimmunerkrankung Art und Umfang einer Immuntherapie bestimmt.

Symptomatik und klinisches Bild

Leitsymptome sind Augentrockenheit durch die Keratoconjunctivitis sicca und/oder Mundtrockenheit durch die Stomatitis sicca. Beide Symptome müssen nicht zwangsläufig simultan vorliegen. Hinzu treten oftmals eine Tracheitis und/oder Bronchitis sicca. Zudem wird seitens der Patienten oft über trockene Haut geklagt. Auch finden sich häufig Nasen- und Scheidentrockenheit.
Beschwerden hinsichtlich einer systemischen Manifestation umfassen Arthralgien, Arthritiden, Myalgien und gelegentlich Myositiden, subfebrile Temperaturen sowie eine oftmals ausgeprägte Fatigue mit Leistungsminderungen. Patienten leiden neben der Trockenheit sehr deutlich an der Fatigue-Symptomatik, häufig auch dann, wenn die Entzündungsaktivität nur moderat vorhanden ist. Die Pathogenese dieser Symptomatik ist komplex und bisher nur unzureichend verstanden. Vielfältige psychische und somatische Ursachen werden diskutiert.
5% der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom entwickeln ein Non-Hodgkin-Lymphom, i.d.R. der B-Zell-Reihe als Ausdruck ihrer immunologischen Überaktivierung (relative Risikoerhöhung um ca. das 16-Fache). Dabei ist die häufigste Form das diffuse, großzellige NHL (DLBL), wobei auch andere hoch und niedrig maligne Verlaufsformen vorkommen. Diese manifestieren sich vorrangig in der Kopf-Hals-Region, sowohl intra- als auch extraglandulär, können jedoch auch in anderen Organen bzw. Organsystemen auftreten. Im Allgemeinen haben Patienten mit extraglandulären Manifestationen (z.B. vaskulitische Purpura) ein erhöhtes NHL-Risiko, wobei erniedrigte Komplementfaktoren C3 und C4, positive Anti-Ro/SS-A- und -La/SS-B-Autoantikörper sowie rezidivierende Parotisschwellungen als Risikofaktoren gelten (19).

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Diagnostik
Zentrale Schritte zur Diagnose eines Sjögren-Syndroms sind eine sorgfältige Anamnese und eine gründliche körperliche Untersuchung. Dabei wird nach lokalen Zeichen der Trockenheit (Augen, Mund, Zähne/langjährige Karies mit oftmals frühem Zahnersatz, gastrointestinale Beschwerden, Haut, weitere Schleimhautbereiche) ebenso wie nach systemischen Manifestationen (rezidivierende Parotisschwellungen, Fieber, Arthritiden, Hautveränderungen, sensible Neuropathie) gesucht. Müdigkeit und Abgeschlagenheit sind zwar unspezifische, aber wichtige ergänzende Angaben. Die Familienanamnese (Autoimmunerkrankung) kann gelegentlich hilfreich sein. Bereits vorliegende Autoimmunerkrankungen – z.B. eine Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune ZNS-Erkrankungen – können den Verdacht auf ein sekundäres Sjögren-Syndrom lenken bzw. stützen.
Laborbefunde: Bei Verdacht auf ein Sjögren-Syndrom werden neben Rheumafaktoren ANA (feingranuläres Muster) mit typischem Nachweis der spezifischen Antikörper gegen Ro/SS-A und La/SS-B (zugehörig den Antikörpern gegen extrahierbare nukleäre Antikörper [ENA]; die unterschiedlichen/synonym verwendeten Bezeichnungen resultieren aus einer unabhängigen Entdeckung der Parameter) bestimmt. Anti-La/SS-B-Antikörper kommen praktisch nicht ohne Anti-Ro/SS-A-Antikörper vor. Letztere werden mit einer Häufigkeit von bis zu 70% gefunden, Anti-SS-B-Antikörper in ca. 40%. Antinukleäre Antikörper (ANA) ohne das typische feingranuläre Muster sind weniger zuverlässig und werden in den amerikanisch-europäischen Klassifikationskriterien von 2002 nicht mehr berücksichtigt. Allerdings finden sie sich bei nahezu allen Patienten mit Sjögren-Syndrom. Rheumafaktoren sind bei ca. 80% der Sjögren-Patienten nachweisbar.
Die Wertigkeit von Anti-α-Fodrin-Antikörpern in der Diagnostik des Sjögren-Syndroms gilt nicht als gesichert. Weitere hilfreiche, wenig spezifische Laborparameter sind eine polyklonale Gammopathie oder erhöhte β2-Mikroglobuline. Letztere sind jedoch sowohl bei Verdacht auf ein NHL als auch zu dessen Verlaufskontrolle sehr hilfreich, da diese i.d.R. mit der NHL-Tumormasse korrelieren.
Eine erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) weist auf eine erhöhte entzündliche Aktivität hin. Andererseits ist das C-reaktive Protein (CRP) i.d.R. im Normalbereich (Ausnahme: sekundäre Sjögren-Formen mit Auslenkungen des CRP als Aktivitätsparameter bei z.B. rheumatoider Arthritis oder Vaskulitiden). Die Komplementfaktoren sind, anders als beim systemischen Lupus erythematodes (SLE), nicht hilfreich für eine Aktivitätseinschätzung, spielen aber bei der Abschätzung des Lymphomrisikos eine Rolle (Erniedrigung gilt als Risikofaktor). Anzumerken ist, dass einige Patienten, die Anti-Ro/SS-A-Antikörper produzieren, einen genetischen Defekt (25%) in der C4-Produktion haben und damit dauerhaft erniedrigte Werte aufweisen können. Eine Urinanalyse ist ein wichtiger Bestandteil der Untersuchungen, da die Erkrankung bei wenigen Patienten als Folge einer tubulären Azidose und somit via Störungen im Bikarbonatstoffwechsel zu hypokaliämischen Muskellähmungen führen kann. Ansonsten zeigen sich bei einem primären Sjögren-Syndrom i.d.R. keine nephritischen bzw. nephrotischen Auffälligkeiten. Ist dies doch der Fall, muss nach einer Koexistenz eines SLE gefahndet werden. Ergänzend werden bei konkretem Verdacht und venösen thromboembolischen Komplikationen Antiphospholipidantikörper und das Lupusantikoagulans bestimmt, die bei Vorliegen typischer klinischer Manifestationen auf ein begleitendes Antiphospholipidsyndrom hinweisen.
Histologische Sicherung: Insbesondere bei fehlendem Nachweis der ENA (Antikörper aber generell zur Diagnosesicherung bzw. differenzialdiagnostischen Abgrenzung) kann mittels Mundschleimhaut-/Lippenbiopsie (Biopsie von der Innenseite der Unterlippe) und des histologischen Nachweises von mindestens einem sog. Fokus (50 Lymphozyten/4 mm2) die Diagnose gesichert werden.
Untersuchungen zur Objektivierung der Sicca-Symptomatik (augenärztliche Inspektion, Schirmer-Test, Saxon-Test, Speicheldrüsenszintigraphie) sind wichtige Bestandteile der Diagnostik und Verlaufskontrolle, wenn auch Untersuchungen auf eine schlechte Korrelation von Testergebnissen und klinischer Symptomatik hinweisen. Die Sonographie (Speicheldrüsen, Halsweichteile, Abdomen, Gelenke) und die Kernspintomographie werden zwar nicht in den Klassifikationskriterien berücksichtigt, helfen aber bei der Einschätzung der klinischen Aktivität und der differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber NHL. Die Speicheldrüsensonographie wird derzeit als zuverlässiges diagnostisches Instrument evaluiert. Weitere Biopsien aus Haut (Vaskulitis, Abgrenzung einer Lupus-Erkrankung), Muskulatur (bei Hinweisen für eine Myositis), Niere (Nachweis einer interstitiellen oder glomerulären Nierenmanifestation) erfolgen eher aus differenzialdiagnostischen Gründen zur Beurteilung einer eventuellen Grunderkrankung bei sekundärem Sjögren-Syndrom, während eine Untersuchung von suspekten Lymphknoten oder Befunden in Speicheldrüsen bei Lymphomverdacht angezeigt ist. Nicht alle Untersuchungsmethoden sind spezifisch für das Sjögren-Syndrom und müssen kritisch im klinischen Zusammenhang bewertet werden.
Die Diagnosestellung erfolgt in Anlehnung an die Klassifikationskriterien (› Tab. I.4.1-1) in Zusammenschau der Anamnese und der Befunde. Sind sowohl die objektivierbaren Befunde der Anti-Ro/SS-A- und -La/SS-B-Antikörper als auch die histologische Untersuchung der Mundschleimhaut negativ, spricht man von einem Sicca-Syndrom. Kürzlich wurden überarbeitete Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) publiziert (14), die jedoch eine evtl. Fehlgewichtung von ophthalmologischen, zahnärztlichen und internistischen Symptomen beinhalten und derzeit in einer weltweiten Studie erneut evaluiert werden.
Differenzialdiagnose
Wichtige differenzialdiagnostische Abgrenzungen umfassen systemische Erkrankungen wie Malignome (insbesondere NHL), andere entzündlich-rheumatische und sonstige Autoimmunerkrankungen (insbesondere Kollagenosen, autoimmune Hepatitis, Zöliakie etc.). Abzugrenzen ist eine Vielzahl nicht autoimmuner Erkrankungen mit Sicca-Symptomen (Hypothyreose, Sarkoidose in Form des Heerfordt-Syndroms, HIV-Infektion/AIDS, HCV- und HBV-Infektionen, Fibromyalgie, Depressionen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie etc.). Eine chronische Sialadenitis kann zudem eine Mundtrockenheit auslösen. Idiopathische Speichelsteine können zu Speicheldrüsenschwellungen und Schmerzen führen. Eine lokale Drüseninfektion durch Bakterien oder Viren, die i.d.R. einseitige Schwellungen und Schmerzen auslösen, ist meist problemlos abzugrenzen. Am häufigsten finden sich Trockenheitssymptome durch Umwelteinflüsse, z.B. eine erniedrigte Luftfeuchtigkeit oder zu geringe Trinkmengen, bzw. durch PC-Arbeitsplätze (verminderte Blinkfrequenz der Augen).

Therapie

Die Therapie des Sjögren-Syndroms erfordert ein interdisziplinäres Herangehen unter Einbindung unterschiedlicher Fachärzte (1, 8, 9, 11, 16, 20, 21, 22). Neben den koordinierenden Rheumatologen sind v.a. Augen- und Zahnärzte in die Patientenbetreuung eingebunden.
Therapeutische Maßnahmen können folgendermaßen gegliedert werden:
  • Lokal und systemisch

  • Symptomatisch und immunsuppressiv

  • Therapie der glandulären und extraglandulären Manifestationen

  • Physio- und Psychotherapie

  • Patientenschulung

Lokale symptomatische Maßnahmen
Die Augentrockenheit wird mit konservierungsmittelfreien künstlichen Tränenpräparaten behandelt. Dabei besteht eine große Auswahl an Augentropfen und -gelen. Als Grundsubstanzen werden in den Präparaten Zelluloseesther (Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hypromellose, Carboxymethylzellulose), Polyvinylpolymere (Polyvinylalkohol, Povidon), Hyaluronsäure, Polyacrylesther (Carbomer), Polysaccharide (Tamarinden- und Guarkernextrakte) und Phospholipide (z.B. Lezitin) verwendet. Puffersubstanzen, Gleitmittel und Elektrolyte sind weitere Bestandteile. Konservierungsmittel können bei Daueranwendung die Kornea schädigen und sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Die Präparate zeichnen sich durch unterschiedliche Viskosität aus, besonders Gele sind dickflüssiger und eignen sich für nächtliche Anwendungen. Salben, die Konservierungsmittel enthalten, werden als korneaepithelregenerierende Präparate (z.B. Dexpanthenol) eingesetzt. Schutz vor Wind (Brille), Wasser (Schwimmbrille) und eine ausreichende Luftfeuchtigkeit (50–60% relative Luftfeuchte) sollten ergänzende Maßnahmen sein.
Ciclosporinhaltige Augentropfen wirken antientzündlich und können bei schwerem okulärem Sjögren-Syndrom auf der Grundlage kontrollierter Studien durch Augenärzte eingesetzt werden (4). Deutliche Verbesserungen sowohl der Tränenproduktion als auch der subjektiven Symptome wurden durch diese Studien gesichert. Insbesondere bei stärkeren Reizzuständen werden auch kurzfristig passager glukokortikoidhaltige Augenpräparate eingesetzt. Bedeutsam sind auch Blepharitiden, die zu Funktionsstörungen der Meibom-Drüsen führen können. Neben Wärme, vorsichtigen Lidmassagen und ggf. einem lokalen Antibiotikum kommen ergänzend auch lipidhaltige Augentropfen oder Sprays zum Einsatz (13).
Stimulation der Tränensekretion: Gegenwärtig sind kommerziell keine lokal wirksamen Präparate verfügbar. Erforscht werden gegenwärtig verschiedene Wirkstoffe auf Zytokinbasis.
Operative Maßnahmen: Bei schweren Fällen mit zu hoher notwendiger Tropffrequenz (öfter als 1 ×/h) kann der Ductus nasolacrimalis temporär (Catgutfaden, Kunststoffplomben [„punctum plugs“]) oder permanent (Verödung) verschlossen werden. Es gelingt dadurch, Flüssigkeit und Gleitmittel länger im Auge zu halten. Eine Verringerung der Augenoberfläche durch eine laterale Tarsoraphie muss bei schwerster Keratoconjunctivitis in Erwägung gezogen werden.
Die lokale Behandlung der Mundtrockenheit ist häufig sehr anspruchsvoll (6, 7). Der Zahnpflege kommt eine wesentliche Bedeutung zu. Die durch die Nahrungsaufnahme verursachte pH-Wert-Absenkung in der Mundhöhle kann durch den Speichelmangel nicht oder nur unzureichend ausgeglichen werden. Zahnschäden treten v.a. bei einem pH-Wert < 5,7 auf (Erosionen, Karies). Nicht selten muss auch eine Parodontitis durch zahnärztliche Fachkollegen behandelt werden.
Speichelersatz: Künstliche Speichelpräparate auf der Basis von Carboxymethylzellulose, Carboxyethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, tierischem Muzin, Leinsamenöl, Sorbitol und Carrageenan (Biomolekül aus Algen) sind verfügbar (Glandosane-Spray®, Saliva Medac® etc.). Die mechanische Stimulation der Speichelsekretion durch zuckerfreie Kaugummis oder Bonbons hilft vielen Betroffenen, zwischen den Mahlzeiten für eine Schleimhautbefeuchtung zu sorgen. Häufiges Trinken kann das Trockenheitsgefühl verstärken, da „Restspeichel“ weggespült wird. Eine ausreichende Hydrierung ist für Sjögren-Patienten essenziell.
Stimulation der Speichelsekretion: Durch das Kauen von zuckerfreiem Kaugummi oder Lutschen zuckerfreier Bonbons wird die Sekretion aus restlichem Speicheldrüsengewebe stimuliert. Rauchen sollte unterlassen werden. Medikamente, die die Xerostomie verstärken, sind möglichst zu vermeiden (Antidepressiva, Anticholinergika, Antihistaminika). Bromhexin (3 × 16 mg; 48 mg/d) kann die Konsistenz des Speichels verändern und damit das Trockenheitsgefühl vermindern. Durch klinische Studien wurde der Effekt von oralem Pilocarpinhydrochlorid, einem Acetylcholin-M3-Rezeptor-Agonisten, in einer Dosis bis zu 15 mg/d belegt. Seine Wirkung erfolgt über die Aktivierung residualer Speichelproduktion. Auf unerwünschte cholinerge Arzneimittelwirkungen an vielen Organsystemen und auf Kontraindikationen ist zu achten. Das nur in den USA und Japan erhältliche Cevimeline hat eine längere Halbwertszeit und wird in bis zu drei Dosen à 30 mg verabreicht (3).
Die Behandlung einer Candidiasis als Komplikation der Sicca-Symptomatik erfolgt mit Nystatin oder Clotrimazol. Hinweise können hier Mundwinkelrhagaden sein. Nach einer Candidiasis vom erythematösen Typ ist zu fahnden. Die Therapie kann langwierig sein und erfordert den Einsatz von Antimykotika, ggf. auch als Dauerprophylaxe.
Trockene Scheide: Scheidengel, bei der postmenopausalen Frau östrogenhaltige Ovulapräparate. Eine Candidiasis muss ggf. lokal oder systemisch behandelt werden.
Bei trockener Haut sind fetthaltige Hautlotionen angezeigt.
Systemische Therapie bei extraglandulären Manifestationen
Im Gegensatz zu den belegten Wirkungen von Ciclosporin-Augentropfen und Pilocarpin zur Verminderung der Sicca-Symptome gibt es für die Behandlung systemischer Manifestationen bei den i.d.R. komplex Erkrankten nur unzureichende klinische Studien, so dass für deren Evidenz eher ein niedriger Grad anzusetzen ist (› Tab. I.4.1-2). Antimalariamittel (Hydroxychloroquin und Resochin) stellen unverändert die Basistherapeutika beim Sjögren-Syndrom dar, auch wenn hinreichende Belege für ihre Wirksamkeit durch klinische Studien nicht vorliegen (5). Unter dieser Therapie sind regelmäßige Augenarztkontrollen angezeigt. Die Therapeutika haben günstige Wirkungen auf Arthralgien, Myalgien, Fatigue und nicht zuletzt auf den Lipidstoffwechsel und vermindern die Infektanfälligkeit.
Eine TNF-α-Blockade sowohl mit Infliximab als auch mit Etanercept zeigte keine wesentlichen Effekte, während für einzelne Studien mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab eine Verbesserung der Trockenheitssymptome demonstriert werden konnte. In erster Linie wurden aber deutliche Effekte dieser Therapie bei Patienten mit gleichzeitig vorliegender Vaskulitis berichtet. Aktuell sollte nur in diesen Situationen mit ausgeprägten, andererseits therapierefraktären Begleiterkrankungen diese Therapie in Erwägung gezogen werden. Hinsichtlich der Wirkung von Biologika werden derzeit Tocilizumab (Anti-IL6), Belimumab (Blockade des B-Zell-aktivierenden Faktors BAFF; 12) und Abatacept (Anti-T-Kostimulation) untersucht, eine Empfehlung kann hier nicht ausgesprochen werden. Bei einer renalen Manifestation im Sinne einer tubulären Azidose kann die Gabe von Natriumhydrogenkarbonat (3 × 1 g/d) erforderlich sein, wenn eine alleinige Kaliumsubstitution keinen ausreichend stabilen Kaliumspiegel bewirkt (Kalium- und pH-Kontrolle im Serum bzw. Urin!). Bei gastrointestinaler Unverträglichkeit ist auch der Einsatz von Natriumzitratlösung möglich.
Bei der selteneren Glomerulonephritis (Lupus-Sjögren-Überlappungssyndrom) oder Kryoglobulinämie und Hypokomplementämie, die häufig mit einer monoklonalen Gammopathie einhergeht, sowie der schweren nekrotisierenden Vaskulitis sind Glukokortikoide und bei Therapieresistenz Cyclophosphamid als Induktionstherapie mit i.d.R. folgender Erhaltungstherapie (Azathioprin) zu empfehlen. Wenn eine periphere Polyneuropathie auf eine Vaskulitis zurückzuführen ist, sollte Cyclophosphamid in Erwägung gezogen werden. Müdigkeit und Fibromyalgie-ähnliche Verläufe bereiten im Alltag ausgeprägte Probleme mit Einschränkung der Lebensqualität. Hier sind multimodale, interdisziplinäre Therapieansätze (körperliches Training, psychologische Betreuung), Patientenschulungen ebenso wie eine empathische Patientenbetreuung angezeigt (18).
Verlaufskontrollen
Eine regelmäßige rheumatologische Überwachung der Patienten ist besonders bei erhöhter Krankheitsaktivität, bei Beteiligung innerer Organe mit der Gefahr von Komplikationen (z.B. Lunge, Herz oder bei anderen Primärerkrankungen) und notwendiger immunsuppressiver Therapie angezeigt. Patienten mit erhöhtem Lymphomrisiko (hohe Krankheitsaktivität, Organbeteiligung, erniedrigte Komplementfaktoren, monoklonale Gammopathie, rezidivierende Speicheldrüsenschwellungen u.a.) sollten regelmäßig untersucht werden (Anamnese, körperliche Untersuchung, Sonographie der Halsweichteile und evtl. weiterführende Bildgebung). Eine langfristige Betreuung durch Augen- und Zahnärzte ist bei allen Patienten sinnvoll ebenso wie die Begleitung von Schwangerschaften bei Anti-SS-A-positiven Patientinnen.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Thomas Dörner
Med. Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie & DRFZ Berlin
Charité Universitätsmedizin Berlin
Chariteplatz 1
10098 Berlin
Dr. med. Christian Tomiak
Deutsche Rentenversicherung Bund
Reha-Zentrum Bad Aibling
Klinik Wendelstein – Rheumazentrum
Kolbermorer Str. 56
83043 Bad Aibling

Systemischer Lupus erythematodes

Definition

Der systemische Lupus erythematodesLupus erythematodes, systemischerSLE (SLE) ist eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, die über verschiedene Autoantikörper die Funktion jedes Organsystems stören und/oder das Organ durch antikörperbedingte Thrombosen oder immunkomplexmediierte entzündliche Prozesse irreversibel schädigen kann. Häufig betroffen sind Haut, Gelenke, Nieren, Nervensystem, Blutbild und seröse Häute.
Die Prävalenz der Erkrankung beträgt in Europa bis 1:2000, die Inzidenz liegt etwa bei 4/100.000 im Jahr. Die Erkrankung tritt bei Frauen etwa zehnmal häufiger auf als bei Männern. Überwiegend sind Frauen im gebärfähigen Alter betroffen, ein Teil der Erkrankungen manifestiert sich im Anschluss an eine Schwangerschaft.

Klassifikationskriterien

Als Klassifikationskriterien wurden seit 1982 weltweit die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR; 1, 2) verwendet. Die 2012 publizierten SLICC-Kriterien (3) beinhalteten sinnvolle neue Elemente, konnten sich aber aufgrund einer schlechteren Spezifität nicht durchsetzen. Ein gemeinsam von EULAR und ACR gefördertes Projekt zu neuen SLE-Klassifikationskriterien führte nun zu gewichteten Kriterien (› Tab. I.4.1-1). Voraussetzung für die Klassifikation eines Erkrankungsbilds als SLE sind nun positive ANA und mindestens 10 Punkte, wobei in jeder Kategorie nur das höchste vorhandene Kriterium gewertet werden darf. Zudem dürfen Befunde nur gewertet werden, wenn es dafür keine plausiblere Erklärung (wie eine Anti-CCP-positive RA bei Polyarthritis) gibt. Bei vergleichbarer Spezifität konnte die Sensitivität gesteigert werden. Auch die neuen Klassifikationskriterien sind wie die ACR-Kriterien primär nicht für die Diagnose gedacht – nicht alle Patienten mit SLE erfüllen die Kriterien, während manche Patienten mit anderen Erkrankungen SLE-Kriterien erfüllen würden.

Diagnose

Typisch für den SLE sind verschiedene Autoantikörper – im Gegensatz zu anderen Autoimmunerkrankungen, die i.d.R. einen Leitantikörper haben. Häufig existieren für die pathophysiologisch verantwortlichen Autoantikörper keine diagnostischen Tests, aus der Organsymptomatik ist aber auf den Autoantikörper zu schließen. Klassische Beispiele dafür sind die Lupusarthritis oder Blutbildveränderungen. Somit ist bei der Kombination zweier, nicht verwandter Autoantikörper oder deren Organfolge ein SLE zumindest wahrscheinlich (4).
Bei einem Vollbild der Erkrankung erlaubt die Kombination verschiedener Organsymptome und Autoantikörper eine sichere Diagnose, wofür die Klassifikationskriterien (› Tab. I.4.1-1) gute Anhaltspunkte liefern. Schwieriger ist die Diagnose bei oligosymptomatischen Verläufen und bei Overlap-Syndromen. Initial steht oft eine unspezifische Allgemeinsymptomatik mit Fieber, Abgeschlagenheit und teilweise Lymphadenopathie im Vordergrund. Nach Nierenbeteiligung (Proteinurie, Zylinder) und Veränderungen im Differenzialblutbild (-„penie“ aller Reihen möglich) muss aktiv gesucht werden. Bei Hinweisen auf eine aktive Nierenbeteiligung ist die Nierenbiopsie für Therapieoptimierung und Prognose wesentlich.
Serologisch ist der SLE gekennzeichnet durch eine Vielzahl verschiedener Autoantikörper, die meist gegen Zellkernbestandteile gerichtet sind. Antinukleäre Antikörper (ANA) im indirekten Immunfluoreszenztest werden bei nahezu 100% der Patienten mit SLE gefunden und stellen damit den sensitivsten Autoantikörpertest dar. Da sie aber auch bei anderen, mit dem SLE verwandten rheumatischen Systemerkrankungen in einem hohen Prozentsatz gefunden werden (systemische Sklerose, Mischkollagenose [MCTD], primäres Sjögren-Syndrom, Dermato- und Polymyositis) und in meist geringerem Titer auch im Rahmen von idiopathischen Lungenfibrosen (bis 60%), bei Infektionskrankheiten, Malignomen und in höherem Lebensalter (bis 15%) vorkommen, sind ANA nicht spezifisch für den SLE.
Der eindeutige Nachweis von Antikörpern gegen doppelsträngige DNA (Anti-dsDNA) ist hingegen hochspezifisch, wenn auch bei Weitem nicht bei allen SLE-Patienten positiv. Wichtig für die Spezifität ist das Testsystem. Während Radioimmunassay (RIA) und CLIFT (Crithidia-luciliae-Immunfluoreszenztest) hochspezifisch sind, sind Anti-dsDNA-Antikörper im ELISA wesentlich weniger spezifisch für den SLE. Hochaffine Anti-dsDNA-Antikörper des IgG-Isotyps korrelieren besonders mit Aktivität und Nierenbeteiligung. Die Analyse von Anti-dsDNA-Antikörper-Titern im Serum sowie eines Komplementverbrauchs (Verminderung von C3 und C4) stellen wertvolle Parameter für die Beurteilung der Krankheitsaktivität und einer Therapieeffizienz dar (Empfehlungsgrad B; 5).
Unter den Autoantikörpern gegen RNA-bindende Proteine sind die Anti-Sm-Antikörper hochspezifisch, kommen aber nur bei etwa 5% der Patienten vor. Autoantikörper gegen Ro (SS-A) und La (SS-B) sind dagegen häufig und vor allem mit subakut kutanem LE assoziiert, sind aber noch typischer für das primäre Sjögren-Syndrom und kommen selten auch bei der systemischen Sklerose vor. Wegen ihrer geringen Spezifität sind sie in den Klassifikationskriterien nicht berücksichtigt. Kinder von Patientinnen mit Antikörpern gegen Ro-52 tragen das Risiko eines kongenitalen Herzblocks (s.u. Antikonzeption und Schwangerschaft).
Antiphospholipid-Antikörper können direkt als Anti-Cardiolipin- oder Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper oder indirekt über das Lupus-Antikoagulans (auch im Tauschversuch verlängerte APTT) nachgewiesen werden. Sie sind signifikant assoziiert mit thromboembolischen Komplikationen und Fehlgeburten.

Differenzialdiagnose

Eine der wichtigsten Entscheidungen ist die Einordnung des Krankheitsbilds als systemische Autoimmunerkrankung; hier müssen in Abhängigkeit von der klinischen Manifestation vor allem Virusinfektionen (z.B. Hepatitis C) und maligne Lymphome ausgeschlossen werden. Anhand der klinischen Ausprägung und positiver Autoantikörpernachweise lässt sich der SLE gegenüber anderen systemischen Autoimmunerkrankungen, insbesondere Systemvaskulitiden und anderen Kollagenosen (systemische Sklerose, Dermatomyositis) abgrenzen. Für die Differenzierung zur rheumatoiden Arthritis ist wichtig, dass die Gelenkbeteiligung beim SLE zumeist Anti-CCP-negativ ist und nicht mit Gelenkdestruktionen einhergeht; typisch sind Deformierungen, Subluxationen und Fehlstellungen bei Fehlen erosiver Gelenkveränderungen im Röntgenbild (Jaccoud-ArthropathieJaccoud-Arthropathie). Schwierig kann die Abgrenzung zur Mischkollagenose sein (MCTD, Sharp-Syndrom), für die hochtitrige Antikörper gegen U1-RNP charakteristisch sind, die aber auch im Rahmen eines SLE vorkommen können. Hier spricht die Kombination mehrerer Antikörper (gegen U1-RNP plus dsDNA oder Sm) für den SLE.

Aktivitätsabschätzung und Verlauf

Aufgrund der vielfältigen Ausprägung der Erkrankung ist die Aktivitätsabschätzung nicht immer einfach. Die EULAR hat eine klare Empfehlung zur Verwendung von SLE-Aktivitäts-Scores abgegeben (6). Von den aktuell verfügbaren Scores empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) den sehr einfach zu handhabenden ECLAM. Entscheidend ist, dass die wesentlichen Symptome regelmäßig abgefragt und laboranalytisch gerade wenig symptomatische, wichtige Organbeteiligungen rasch erkannt werden.
Zur Früherkennung einer im Rahmen eines SLE auftretenden Glomerulonephritis ist unbedingt die regelmäßige Analyse des Urins auf Proteinurie und zelluläre Bestandteile erforderlich. Bei klinischem Verdacht auf eine Glomerulonephritis ist eine histologische Sicherung mittels Nierenbiopsie zur Prognoseabschätzung hilfreich. Ebenso wichtig sind Blutbild und Differenzialblutbild, um (oft nicht symptomatische) Anämien, Leuko-, Lympho- und Thrombozytopenien zu erkennen. Ergänzend helfen vor allem im Verlauf Komplementfaktoren (Verminderung von C3, C4 bei Aktivität), Antikörper gegen dsDNA und die BSG bei der Aktivitätsabschätzung (5). Ein deutlich erhöhtes CRP spricht hingegen für eine bakterielle Infektion (4). Die Titer der ANA und der Anti-Ro-, -La- und -Sm-Antikörper sind für die Aktivitätsabschätzung ungeeignet.
Als schwere Organmanifestationen müssen aktive Glomerulonephritis, Myokarditis, Lungenparenchym- und ZNS-Beteiligung angesehen werden. Arthralgien und Arthritiden, Serositis, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie sind als weniger schwerwiegende Symptome anzusehen, können jedoch erheblich beeinträchtigend sein und Vorboten einer sich ausbreitenden aktiven Krankheitsentwicklung („Schub“) darstellen. Hautmanifestationen können eine leichte (z.B. diskretes Schmetterlingserythem) oder ausgeprägte (z.B. ausgeprägte Vaskulitis) Aktivität anzeigen.
Von der Aktivität abzugrenzen ist der eingetretene Krankheitsschaden, der gemäß der EULAR-Empfehlungen mittels Damage-Score (SLICC, 6) einmal pro Jahr erfasst werden soll. Zunehmender Schaden soll durch die Therapie verhindert werden, dies ist für die Langzeitprognose entscheidend.

Therapie

Bei praktisch jedem SLE-Patienten sollten Antimalariamittel, in erster Linie Hydroxychloroquin, zum Einsatz kommen (Empfehlungsgrad A; 5). Bei Einhalten einer Dosisgrenze von 6,5 mg/kg KG Hydroxychloroquin täglich ist die Gefahr der irreversiblen Retinopathie äußerst gering. Damit ist die Solldosis de facto eine Funktion der Körpergröße. Erst ab 173 cm sind 2 × 200 mg/d im sicheren Bereich. Dennoch werden jährlich augenärztliche Kontrollen mit Gesichtsfeld und OCT empfohlen (7). Zudem sollte ein Vitamin-D-Mangel substituiert werden. Schutzimpfungen mit Totimpfstoffen sollten entsprechend den Empfehlungen für Immunsupprimierte (inklusive Influenza und Pneumokokken) durchgeführt werden.
Jede darüber hinausgehende Therapiemaßnahme sollte sich nach der konkreten Organbeteiligung richten.
Glukokortikoide haben von allen einsetzbaren Substanzen die kürzeste Zeit bis zur Wirksamkeit. Sie sind aber, besonders über der individuellen Cushing-Schwelle, für viele der irreversiblen Schäden von SLE-Patienten verantwortlich und erhöhen das kardiovaskuläre und Infektionsrisiko (4). Die Glukokortikoid-Medikation wird zumeist mit 0,5–1 mg/kg KG/d initiiert. Sie ist je nach Krankheitsaktivität auf eine Dosierung im Low-Dose-Bereich in einem Intervall von bis zu 12 Wochen zu reduzieren, wenn nötig unter Hinzunahme von Methotrexat (15–25 mg/Woche) oder Immunsuppressiva, am ehesten Azathioprin (2 mg/kg KG/d).
Bei therapierefraktären Verläufen kommt der Anti-BLyS-Antikörper Belimumab infrage, dessen Wirksamkeit in mehreren doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Prüfungen nachgewiesen wurde (8) und der jetzt neben der i.v.-Variante (monatlich 10 mg/kg KG) auch in einer subkutanen Formulierung (wöchentlich 200 mg) zur Verfügung steht.
Off-Label-Therapien mit plausiblem Effekt inkludieren Mycophenolat-Mofetil (MMF), Leflunomid, Ciclosporin A, Rituximab und Tocilizumab (9). Die Datenlage für Abatacept wurde hingegen durch neue Studienergebnisse eher schwächer.
Cyclophosphamid sollte wegen seines Nebenwirkungsprofils (irreversibles Ovarialversagen, Infektionen, potenziell Malignome) ausschließlich den lebensgefährlichen Organmanifestationen (schwere Nephritis, schwere Vaskulitis, schwere entzündliche ZNS-Beteiligung) vorbehalten bleiben. Bezüglich Nebenwirkungen und Therapieüberwachung wird auf die Internetseiten der DGRh verwiesen (https://dgrh.de/Start/Versorgung/Therapie%C3%BCwachung).
Für die Induktionsbehandlung einer Lupusnephritis der ISN/RPS-(früher WHO-)Klassen III, IV (und V) stehen als gesicherte Therapieformen Cyclophosphamid und MMF zur Verfügung (10), während Azathioprin in der Induktion unterlegen ist. Cyclophosphamid wird heute bei kaukasischen Patienten meist nach dem Euro-Lupus in der deutlich reduzierten Gesamtdosis von 3 g (6 × 500 mg Fixdosis in 14-tägigen Intervallen) verabreicht, woran sich eine Erhaltungstherapie mit Azathioprin oder (off label) MMF anschließt. Dieses Therapieregime war über 10 Jahre dem NIH-Schema ebenbürtig. MMF darf seit einer GBA-Entscheidung im September 2017 für die Behandlung der schweren Lupusnephritis eingesetzt werden, ist aber für andere Manifestationen des SLE weiter off label. In der Induktionstherapie ist es dem Cyclophosphamid bei kaukasischen Patienten gleichwertig und kommt als Alternative infrage (10, 11). In der Erhaltungstherapie der Lupusnephritis ist MMF Azathioprin leicht überlegen (10), aber leider ausgeprägt teratogen. Bei therapierefraktären Verläufen kommt am ehesten eine Off-Label-Therapie mit Rituximab (oder bei deutlich proteinurischen Verläufen Infliximab) in Betracht (9, 10).
Die schwere ZNS-Beteiligung ist häufiger durch Atherosklerose oder Antiphospholipidsyndrome bedingt (12) und kann durch Infektionen vorgetäuscht werden (Liquordiagnostik!). Bei ZNS-Vaskulitis kommt meist eine Kombinationstherapie mit Methylprednisolon-Pulsen (1 g über 3 Tage) und Cyclophosphamid, eventuell zur Vermeidung schwerer Dauerschäden früh in Kombination mit Rituximab (off label!) zum Einsatz (9).
Antiphospholipidsyndrom
Beim AntiphospholipidsyndromAntiphospholipidsyndrom (APS) handelt es sich um die Kombination venöser (z.B. TVT, Lungenembolie) und/oder arterieller Thromboembolien (v.a. zentralnervöser Durchblutungsstörungen bis zum Apoplex) und/oder geburtshilflicher Komplikationen (rezidivierende oder späte [ab der 10. SSW] Aborte, Frühgeburten durch Plazentainsuffizienz) mit dem serologischen Nachweis eindeutig und wiederholt (mindestens zweimal im Abstand von 12 Wochen) nachweisbarer Antiphospholipid-Antikörper (IgG- oder IgM-Anti-Cardiolipin- oder Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper, positives Lupus-Antikoagulans).
Ein APS manifestiert sich in ca. 20–25% der SLE-Patienten und wird dann als sekundäres APS dem selteneren primären APS, das unabhängig von einer Kollagenose auftritt, gegenübergestellt. Diese Unterscheidung ist weniger wichtig als die jeweilige Überprüfung, ob SLE-Manifestationen durch ein APS oder durch eine entzündliche Vaskulitis bedingt sind. Im Gegensatz zu Patienten mit Vaskulitis profitieren Patienten mit zugrunde liegendem APS von einer immunsuppressiven Therapie nicht, sondern bedürfen der dauerhaften Antikoagulation. Der Nachweis von eindeutig und wiederholt positiven Antiphospholipid-Antikörpern stellt allein kein ausreichendes Kriterium für die Annahme eines APS dar, die prophylaktische Gabe von niedrig dosiertem ASS sollte aber zur Prophylaxe arterieller Komplikationen erwogen werden (Empfehlungsgrad D; 5). Bei stattgehabten thromboembolischen Komplikationen besteht die Therapie in der Langzeitprophylaxe mittels oraler Antikoagulation (Empfehlungsgrad A; 5).
Antikonzeption und Schwangerschaft
Im Gegensatz zu früheren Vorstellungen sind die heutigen, eher niedrig dosierten hormonellen Antikonzeptiva häufig die beste Option zur Verhütung, insbesondere während des Einsatzes (potenziell) teratogener Arzneimittel. Kontrollierte Studien belegen, dass eine Verhütung mit einer oralen Antikonzeption bei Patientinnen ohne hohe Krankheitsaktivität oder weitere Risikofaktoren nicht zu einer relevanten Risikoerhöhung führt (Empfehlungsgrad A; 5, 13). Eine moderne Alternative stellt der Nuva-Ring dar. Hingegen ist der Einsatz der Kupferspirale bei SLE-Patientinnen nicht unproblematisch.
Die Diagnose SLE stellt keine prinzipielle Kontraindikation gegen eine Schwangerschaft dar (14). Prognostisch günstig sind Schwangerschaften in einer inaktiven Phase der Erkrankung. Insbesondere die aktive ZNS- und Nierenbeteiligung sowie der Zustand nach zerebralen Insulten im Rahmen eines APS erhöhen das Risiko relevant.
Lupus-Patientinnen müssen während einer Schwangerschaft engmaschig und gemeinsam von mit dem Krankheitsbild erfahrenen Rheumatologen und Gynäkologen betreut werden. Während der Schwangerschaft besteht nur ein gering erhöhtes Risiko für leichte Krankheitsschübe. Patientinnen mit vorbestehender Lupusnephritis und APS haben ein erhöhtes Risiko für eine Präeklampsie, insbesondere bei schlecht eingestelltem Blutdruck und deutlicher Gewichtszunahme (Empfehlungsgrad B; 5). Der Einsatz von Glukokortikoiden (Prednisolon), Azathioprin (Empfehlungsgrad D; 5) und Antimalariamitteln (Empfehlungsgrad A; 5, 14) ist in der Schwangerschaft möglich. Für Hydroxychloroquin ist die Beibehaltung der Therapie auch aufgrund der Verringerung des Risikos für das Kind zu empfehlen. Einen Sonderfall stellt die Betreuung von APS-Patientinnen mit Aborten in der Vorgeschichte dar. Die Gabe von niedrig dosiertem ASS (bereits vor der Konzeption) plus fraktioniertem Heparin (ab positivem Schwangerschaftstest) kann Aborte bzw. den intrauterinen Fruchttod meist verhindern (Empfehlungsgrad A; 5).
Durch eine Interaktion plazentagängiger maternaler Anti-Ro-Antikörper mit dem Reizleitungssystem des fetalen Herzens kann es zu einer Schädigung des Herz-Reizleitungssystems mit Störung der atrioventrikulären Überleitung bis zum kompletten kongenitalen AV-Block kommen. Diese Komplikation tritt bei ca. 1–2% der Kinder SS-A-Antikörper-positiver Mütter auf. Allerdings scheint das Risiko bei Frauen, die zuvor schon von einem Kind mit fetalem AV-Block entbunden wurden, mit 16–17% deutlich höher zu liegen (14). In der ca. 12. bis 26. SSW ist ein Echokardiographie-Screening auf verlängerte Überleitungszeiten Standard. Bei Bedarf kann versucht werden, durch die Gabe von im Gegensatz zum Prednisolon plazentagängigen fluorierten Kortikosteroiden (z.B. Betamethason) die weitere Verschlechterung eines fetalen AV-Blocks zu verhindern (14).
Weitere Therapiemaßnahmen
Prognostisch wichtig ist insbesondere für Patienten mit Lupusnephritis die konsequente Einstellung einer möglicherweise auftretenden Hypertonie. Dabei unterscheidet sich die symptomatische Behandlung auch anderer Organkomplikationen nicht prinzipiell von Therapiemaßnahmen, die auch bei Patienten ohne SLE zur Anwendung kommen. Aufgrund des durch die Erkrankung erhöhten Gefäßrisikos ist aber die Schwelle zur Therapie niedriger anzusetzen.
Verhaltenshinweise für den Patienten
Eine sorgfältige Aufklärung jeder SLE-Patientin und jedes SLE-Patienten ist eine entscheidende Voraussetzung für den Therapieerfolg. Selbstverständlich sind SLE-Patienten über die Notwendigkeit, die Erfolgsaussichten und mögliche Nebenwirkungen der Therapie aufzuklären. Patienten sollten aber darüber hinaus über das Wesen und besondere Risiken der Erkrankung (Infektionen, Arteriosklerose) Bescheid wissen und über die Bedeutung von Sonnen- und UV-Schutz (Empfehlungsgrad B; 6), von Schutzimpfungen, Nikotinkarenz und der Kontrolle anderer Gefäßrisikofaktoren aufgeklärt werden (Empfehlungsgrad D; 5, 6).

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Martin Aringer
Rheumatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik III
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Prof. Dr. med. Bernhard Manger
Medizinische Klinik 3
Rheumatologie und Immunologie
Friedrich-Alexander Universität
Erlangen-Nürnberg
Ulmenweg 18
91054 Erlangen
Prof. Dr. med. Matthias Schneider
Poliklinik, Funktionsbereich und Hiller
Forschungszentrum für Rheumatologie, UKD
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Systemische Sklerose

Definition und Basisinformation

Die systemische SkleroseSklerosesystemischeSystemsklerose (Systemsklerose, systemische SklerodermieSklerodermiesystemische; SSc) gehört zu den Kollagenosen und ist eine Multisystemerkrankung mit den Leitsymptomen Vaskulopathie, Fibrose und Auto­immunreaktionen. Die Inzidenz der Erkrankung liegt bei 20 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner pro Jahr (1). Die Häufigkeit dieser im mittleren Lebensalter auftretenden Erkrankung wird mit etwa 300 Erkrankungen pro 1 Million Ein­wohner angegeben, sodass in Deutschland etwa 25.000 Erkrankte existieren, wobei Frauen etwa dreimal häufiger betroffen sind. Die Symptomatik betrifft Haut, Lunge, Gelenke, Magen-Darm-Trakt und Blutgefäße mit einer obliterativen Vaskulopathie vor allem der Haut, der Lunge und der Nieren. Die systemische Sklerose gehört zu den rheumatischen Erkrankungen mit der schlechtesten Prognose und den größten Einschränkungen der Lebensqualität.
In Abhängigkeit vom Grad der Hautbeteiligung wird eine limitierte Form (Hautfibrose distal der Ellenbogengelenke) von einer diffusen systemischen Sklerose (oberhalb der Ellenbogengelenke, Körperstamm) abgegrenzt, die sich in ihrem Verlauf häufig unterscheiden, wobei auch viele Gemeinsamkeiten vorhanden sind. Überlappungen mit anderen Kollagenosen wie dem Sjögren-Syndrom, Myositiden oder Mischkollagenosen treten oft auf. Eine vorwiegend auf die Vaskulopathie beschränkte Unterform der systemischen Sklerose ist die SSc ohne Sklerodermie.

Symptomatik und klinisches Bild

Das klinische Bild der systemischen Sklerose ist bzgl. Ausmaß und Art der beteiligten Organe sehr variabel. Viele Patienten leiden unter Leistungsinsuffizienz und Abgeschlagenheit.
Die Raynaud-Symptomatik Raynaud-Symptomatik, Sklerose, systemischeals Ausdruck der ­Vaskulopathie ist bei nahezu allen Patienten mit SSc vorhanden. Weniger häufig kommt es zur Verdickung der Haut, die von distal nach proximal fortschreiten kann, initial vor allem an den Fingern nachweisbar ist und sich damit von anderen Hautfibrosen unterscheidet. Frühzeitig lassen sich antinukleäre Antikörper (ANA) und auch kapillaroskopische Veränderungen wie Megakapillaren nachweisen. Kritische Ischämien, die zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten können, jedoch gehäuft in den ersten Jahren der Erkrankung, führen bei etwa der Hälfte der Patienten zu schmerzhaften Fingerkuppennekrosen (digitalen UlzerationenUlzerationen, digitale, Sklerose, systemische) mit Substanzdefekten und grübchenförmigen Narben.
Relativ frühzeitig lassen sich bei den meisten Pa­tien­ten Schluckstörungen, eine Refluxsymptomatik oder auch Kontrakturen im Bereich der Langfinger nachweisen. ArthritidenArthritisSklerose, systemische mit Synovitiden treten bei 20 % der Patienten auf. Eine Darmbeteiligung kann sich durch Stuhlinkontinenz, Malabsorption und Passagestörungen bis zum Ileus äußern.
Bei einer Subgruppe von Patienten, v. a. mit früher diffuser Form der Erkrankung (5–10 %), kann es – meist zu Beginn der Erkrankung – zum akuten Nierenversagen im Rahmen einer renalen Krise kommen, die häufig mit einem Blutdruckanstieg assoziiert ist. Eine pulmonalarterielle Hypertonie (PAH), die sich vor allem durch Belastungsdyspnoe bemerkbar macht, kann zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten und stellt ebenfalls eine schwere Komplikation bei ca. 10 % der Patienten dar (2).
Das Ausmaß der Lungenfibrose, LungenfibroseSklerose, systemischedie bei vielen Pa­tien­ten im HR-CT nachgewiesen werden kann, ist sehr variabel und bei der limitierten Form der SSc entweder nicht oder nur minimal vorhanden. Pa­tien­ten mit diffuser SSc sind i. d. R. stärker betroffen. Bei ca. 20 % der SSc-Patienten besteht eine deutliche Lungenfibrose mit klinisch entsprechend ausgeprägter Luftnot.
Ebenfalls Ausdruck einer schweren Erkrankung ist das sog. Sehnenreiben, Sehnenreiben, Sklerose, systemischedas auf einen progredienten und prognostisch ungünstigen Verlauf hinweist.
Kardiale Manifestationen wie eine Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen oder eine diastolische Dysfunktion, häufig als Ausdruck der Kleingefäßerkrankung und Fibrose des Herzens, sind klinisch sehr variabel und ebenfalls häufig vorhanden.
Typische Veränderungen sind TeleangiektasienTeleangiektasienSklerose, systemische im Gesicht oder an den Händen, eine Verkleinerung des Munds (MikrostomieMikrostomie, Sklerose, systemische), eine Verdickung und Verkürzung des Zungenbändchens oder auch Kalzinosen, wobei diese nicht bei allen Patienten nachweisbar sind. Die früher als CREST-Syndrom CREST-Syndrom(Calcinosis, Raynaud, ösophageale Motilitätsstörung, Sklerodaktylie und Teleangiektasien) bezeichnete Variante der SSc wird heute der limitierten systemischen Sklerose zugeordnet.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Die Raynaud-Symptomatik, positive ANA, die sich bei ca. 95 % der Patienten finden lassen, und typische kapillarmikroskopische Veränderungen (Me­ga­kapillaren, avaskuläre Felder, Mikroblutungen) sind wegweisend und bereits frühzeitig nachweisbar. Bei Fehlen dieser Veränderungen kann eine SSc weitgehend ausgeschlossen werden (3). Bei den neuen Klassifikationskriterien muss eine Hautfibrose nicht immer vorhanden sein. Auch Patienten mit schwerer Lungenfibrose müssen nicht unbedingt eine Hautfibrose oder Zeichen der systemischen Sklerose aufweisen. Wenn allerdings eine Fibrose der Finger besteht, gilt die Diagnose als sicher. Abzugrenzen von der SSc sind zumeist reine kutane Sklerodermien (Buschke, Skleromyxödem, Morphea, pansklerotische Morphea, die eosinophile Fibrose oder die nephrogene Fibrosierung), bei denen die Fibrose ohne Raynaud-Symptomatik und Autoantikörper vorkommt und die Akren oft ausgespart bleiben. Die meisten Patienten mit systemischer Sklerose weisen krankheitsspezifische AutoantikörperAntikörperSklerose, systemische auf wie Anti-Scl70- (ca. 30 %), Anti-Centromer- (ca. 35 %), Anti-Polymerase-III- (ca. 4 %), Anti-Th/To- (ca. 0,2 %), Anti-Fibrillarin- (ca. 1 %) oder Anti-PmScl-Antikörper (ca. 5 %). Bei der Hälfte der Pa­tien­ten lassen sich weitere kollagenosespezifische Antikörper nachweisen, die häufig klinische Überlappungen kennzeichnen. So zeigen Anti-U1RNP-Antikörper Überlappungen zur Mischkollagenose mit einem mehr inflammatorischen Krankheitsbild an, Rheumafaktoren weisen auf eine begleitende Polyarthritis, antimitochondriale Antikörper (AMA) auf eine Überlappung zur primär biliären Zirrhose hin, Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörper treten oft bei Patienten mit klinischer Sicca-Symptomatik auf. Anhand der Autoantikörper lassen sich häufig die Art der systemischen Sklerose (limitiert oder diffus) oder Komplikationen vorhersagen (Anti-Scl70-AK für Lungenfibrose und diffuse SSc, Anti-Centromer-AK für limitierte SSc). Kürzlich wurden auch stimulierende kreuzreaktive Antikörper gegen Angiotensin- und Endothelin-Rezeptoren identifiziert, wobei die Titer der Antikörper für die Risikostratifizierung und Prognose der Patienten hilfreich sind (4).
Einschätzung von Organmanifestationen und Screening
Da die systemische Sklerose eine seltene Erkrankung ist und die meisten Organmanifestationen in den ersten beiden Jahren auftreten, wird die frühzeitige Überweisung in eines der Zentren des Deutschen Netzwerks für systemische Sklerodermie (www.sklerodermie.info) oder des Europäischen Netzwerks (www.EUSTAR.org) empfohlen.
Initial sollte neben der Bestimmung des modifizierten Haut-Scores, der Kapillarmikroskopie, der Auto­anti­körper­diagnostik immer eine Lungenfunk­tions­prüfung mit Bodyplethysmographie und Bestimmung der Diffusionskapazität (DLCO-SB) – möglichst korrigiert nach dem Hämoglobin-Wert – durchgeführt werden sowie eine Echokar­dio­graphie zum Ausschluss einer diastolischen Dysfunktion, von Klappenvitien, einer Kardiomyopathie oder einer PAH (Abschätzung des systolischen Pulmonalarteriendrucks). Ein isolierter Abfall der DLCO-SB bei gleichbleibender forcierter Vitalkapazität (FVC) und ein hoher FVC/DLCO-SB-Quo­tient (> 1,6) weisen neben lang bestehender Ray­naud-­Symptomatik, digitalen Ulzera oder Teleangiektasien auf das Risiko einer PAH hin, die auch bei der limitierten Form auftritt. Es werden deshalb bei allen Patienten einmal jährlich eine Lungenfunk­tions­untersuchung und eine Echokardiographie empfohlen. Ein 6-Minuten-Gehtest oder eine Spiroergometrie kann Auskunft über die Belastbarkeit vor allem bei Patienten mit signifikanter Luftnot geben. Unauffällige NT-pro-BNP-Werte schließen eine signifikante PAH weitgehend aus. Ein Rechtsherzkatheter ist zur Diagnosesicherung einer PAH vor Einleitung der Therapie notwendig. Da viele Patienten auch links­ven­tri­ku­lä­re Störungen und koronare Veränderungen aufweisen, ist häufig auch ein Linksherzkatheter notwendig.
Zur Abschätzung der Lungenfibrose wird initial neben der Lungenfunktions- eine HR-CT-Untersuchung des Thorax vor allem bei Patienten mit diffuser SSc empfohlen, wobei der typische Auskulta­tions­befund mit einem lateralen endexspiratorischen Knisterrasseln (Sklerophonie) auf eine progrediente Fibrose hinweist. Eine Bronchoskopie wird hauptsächlich zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren bei chronischem Husten und zur Diagnostik einer Alveolitis durchgeführt. Gesicherte Daten zum prädiktiven Wert der Zelldifferenzierung für die Lungenfibrose gibt es nicht. Wegen der Heterogenität der Lungenbeteiligung sollte nach Expertenmeinung bei jedem SSc-Patienten zumindest einmal zu Beginn ein HR-CT der Lungen durchgeführt werden.
Akroosteolysen, Kalzinosen, Myositiden, Arthritiden und digitale Ulzerationen stellen stark beeinträchtigende Manifestationen dar und sollten erfasst und, sofern möglich, behandelt werden. Da SSc-Patienten eine höhere Prävalenz von makrovaskulären Veränderungen und Nierenarterienstenosen aufweisen, ist in Abhängigkeit vom Befund eine Angiographie angezeigt.
Zur Beurteilung des mittleren und unteren Ösophagus kommen Manometrie, Ösophagusszintigraphie, Breischluck und Endoskopie in Betracht. Einen Goldstandard gibt es nicht. Atemtests können eine Fruktoseintoleranz und eine bakterielle Überwucherung nachweisen, die behandelbar sind. Die Hälfte der Patienten weist eine Mangelernährung auf, die derzeit am besten mittels Bioimpedanzanalyse diagnostiziert wird, wobei ein Phasenwinkel < 4° prognostisch ungünstig ist (5). Eine eventuelle Gewichtsabnahme sollte erfragt werden. Motilitätsstörungen des Magens (WassermelonenmagenWassermelonenmagen, Sklerose, systemische) oder intestinale Resorptionsstörungen (D-Xylose-Test) sind weniger häufig. Schwere Resorptionsstörungen oder atonische Peritonitiden treten selten auf.
Vor allem bei Patienten mit starkem diffusem Hautbefall in den ersten Jahren der Erkrankung, Kontrakturen im Bereich der großen Gelenke, bei Männern, bei Einnahme von Prednisolon-Dosen > 15 mg/d oder bei Vorhandensein von Anti-Polymerase-III-Antikörpern besteht ein hohes Risiko für eine renale Krise, sodass diese Patienten regelmäßig den Blutdruck messen sollten. Regelmäßige Laborkontrollen (alle 1 bis 3 Monate) von Blutbild, Leber- und Nierenwerten können diese Komplikation ausschließen. Die Herzbeteiligung ist noch wenig untersucht. SSc-Patienten mit mehr als 1000 ventrikulären Extrasystolen pro 24 Stunden haben ein hohes Risiko, in den nächsten 3 Jahren zu versterben. Hier sollte die Implantation eines ICD erwogen werden.

Therapie

Gemäß den EULAR/EUSTAR-Empfehlungen gibt es wirksame Therapien zur Behandlung der Frequenz und Schwere der Raynaud-Symptomatik, der PAH und zu Therapie und Prävention digitaler Ulzerationen (› Tab. I.4.1-1; 6, 7). Immunsuppressiva wirken bei der systemischen Sklerose häufig weniger gut als bei anderen Kollagenosen, sodass eher die Stabilität der Erkrankung als die Verbesserung ein Behandlungserfolg ist. Um wirklich eine Verbesserung zu erzielen, sind sehr intensive Thera­pien erforderlich. Nicht alle Patienten benötigen jedoch eine Immunsuppression. In seltenen Fällen kommt auch eine autologe Stammzelltransplanta­tion in Betracht. Zur Vermeidung einer Über- oder Untertherapie sind große Erfahrungen mit der Erkrankung nötig. Glukokortikoide > 10 mg/d sollten vermieden werden.

Prognose und Spontanverlauf

Verlauf, Schweregrad und Lebenserwartung der SSc sind schicksalhaft und assoziiert mit Art und Schwere des Organbefalls zumeist der Lunge, des Herzens und seltener der Nieren. Prädiktive Faktoren für eine schlechtere Prognose sind unter anderem der Antikörperstatus (Anti-Scl70-AK), der Ernährungsstatus (Phasenwinkel < 4°), das Ausmaß der Lungenfibrose (FVC < 60 %) oder das Vorhandensein einer PAH (5, 8, 9).

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten
Universitätsklinikum Schleswig Holstein (UKSH)
Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

Mischkollagenose (MCTD) und undifferenzierte Kollagenose (UCTD)

Definition und Basisinformation

Die KollagenosenundifferenzierteMischkollagenoseMischkollagenose (Mixed Connective Tissue Disease, MCTDMixed Connective Tissue Disease (MCTD)), nach dem Erstbeschreiber auch Sharp-SyndromSharp-Syndrom genannt, ist eine seltene Verlaufsform einer Kollagenose mit klinischen Anteilen von systemischer Sklerose (SSc), systemischem Lupus erythematodes (SLE), Polymyositis und rheumatoider Arthritis. Die Prävalenz wird auf weniger als zehn Erkrankungen pro 100.000 Einwohner geschätzt, Frauen sind etwa zehnmal häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, das Haupterkrankungsalter liegt im 4.–5. Lebensjahrzehnt. Immunserologisch zeichnen sich die Patienten durch den obligaten Nachweis von antinukleären Antikörpern mit Anti-U1-Ribonukleoprotein(RNP)-Spezifität aus. Die MCTD darf nicht mit anderen Überlappungssyndromen verwechselt werden, also dem gleichzeitigen Auftreten von zwei definierten entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (z.B. Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis). Als „undifferenziert“ (Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD) werden Kollagenosen bezeichnet, die nach meist kurzer Erkrankungsdauer (noch) keiner definierten Entität zugeordnet werden können, was meistens aber im Krankheitsverlauf gelingt.

Symptomatik und klinisches Bild

Die Erkrankung beginnt meist mit einem Raynaud-Phänomen und diffusen Fingerschwellungen (puffy fingerspuffy fingers) und erinnert klinisch so zunächst an eine SSc. Sklerodaktylie, Calcinosis cutis und digitale Ulzera bzw. Gangrän können später hinzukommen. Fast alle Patienten leiden unter Polyarthralgien oder -arthritiden der Fingergrund- und -mittelgelenke, oftmals ausgeprägter als bei einem SLE, aber selten erosiv verlaufend. SLE-artige Manifestationen wie Thrombozytopenie, photosensitive Hautveränderungen oder eine Serositis werden bei 10–30% der Patienten beschrieben, während eine Nierenbeteiligung nur sehr selten vorkommt. Etwa die Hälfte aller Patienten entwickelt eine Sicca-Symptomatik bzw. ein sekundäres Sjögren-Syndrom.
Die Prognose wird entscheidend mitbestimmt von einer Lungenbeteiligung in Form einer interstitiellen Lungenerkrankung mit Ausbildung einer Lungenfibrose und vom Auftreten einer pulmonalen Hypertonie. Häufigkeitsangaben hierzu schwanken stark zwischen 20 und 60% für die Lungenfibrose, die pulmonale Hypertonie betrifft weniger als 10%. Klinische Symptome sind unspezifisch mit trockenem Husten und Dyspnoe.
Muskelschwäche und Myalgien weisen bei etwa der Hälfte der Betroffenen klinisch auf eine oftmals nur milde verlaufende Myositis hin. Erwähnenswert sind zudem Ösophagusmotilitätsstörungen sowie eine neurologische Beteiligung, nicht selten als ein- oder beidseitige Trigeminusneuropathie.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Es existieren keine allgemein anerkannten Diagnose- oder Klassifikationskriterien, behelfsweise können die von Alarcon-Segovia und Villarreal herangezogen werden. Die Diagnose beruht auf der klinischen Symptomatik mit quasi obligatem Raynaud-Phänomen, „puffy fingers“ und Arthritis in Kombination mit dem meist hochtitrigen Nachweis von antinukleären Antikörpern, die gegen U1-RNP (anti-70kD) gerichtet sind. Diese Antikörper sind notwendig, aber allein nicht ausreichend für die Diagnose einer MCTD und können z.B. auch beim SLE vorkommen. Andere Autoimmunphänomene wie Anti-SSA-Antikörper, IgM-Rheumafaktoren oder ACPA können nachweisbar sein und korrelieren mit der klinischen Symptomatik.
Die initiale apparative und Labordiagnostik sollte neben den Routinelaborparametern wie BSG, CRP und Blutbild eine mögliche Beteiligung von Ösophagus (Röntgen, Endoskopie, Manometrie), Lunge (Röntgen, HR-CT, Echokardiographie, Bodyplethysmographie mit Diffusionskapazität, DLCO), Niere (Retentionswerte i.S., Urinstatus, Sonographie), Herz (EKG, Echokardiographie, Langzeit-EKG, ggf. auch Kardio-MRT) oder Muskulatur (CK und Myoglobin i.S., EMG, MRT, evtl. Muskelbiopsie) klären.
Die Verlaufsuntersuchungen richten sich nach den klinischen Manifestationen. Lungenfunktionsprüfung und Echokardiographie zur Frage einer Lungenbeteiligung und/oder pulmonalen Hypertonie sollten jährlich erfolgen.
Differenzialdiagnostisch sollten andere Kollagenosen, insbesondere SSc und SLE, klinisch und immunserologisch abgegrenzt werden, was nicht immer sicher gelingt.

Therapie

Es existieren keine randomisierten kontrollierten Therapiestudien zur MCTD. Medikamentöse Therapien und Behandlungsstrategien leiten sich von der systemischen und organspezifischen Therapie bei SLE, SSc und idiopathischer Myositis ab. Glukokortikoide, Antimalariamittel (Hydroxychloroquin), Methotrexat, Azathioprin und Cyclophosphamid sowie in letzter Zeit zunehmend auch Rituximab werden mit unterschiedlichem Erfolg auch in Kombination eingesetzt (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel III). Vasodilatatoren wie Nifedipin oder Iloprost werden bei Raynaud-Symptomatik und digitalen Ulzera angewendet. Die Therapie der anderen Manifestationen, z.B. der pulmonalen Hypertonie, richtet sich nach den gängigen Empfehlungen.

Verlauf

Die Prognose der MCTD ist variabel. Etwa ein Drittel der Patienten entwickelt eine anhaltende Remission mit Verschwinden der U1-RNP-Antikörper. Ein weiteres Drittel hat einen schweren progredienten Verlauf mit persistierender Polyarthritis und Belastungsdyspnoe durch eine interstitielle Lungenkrankheit oder eine pulmonale Hypertonie.

Autorenadressen

Prof. Dr. med. Andreas Krause
Immanuel Krankenhaus Berlin
Klinik für Innere Medizin
Abteilung Rheumatologie, Klinische Immunologie und Osteologie
Königstr. 63
14109 Berlin
Prof. Dr. med. Ekkehard Genth
Zweiweiherweg 8
52076 Aachen

Idiopathische Myositiden

Definition und Basisinformation

Idiopathische MyositidenMyositisidiopathischeMyopathieidiopathische inflammatorische (IM; idiopathische inflammatorische Myopathien) sind seltene autoimmune entzündliche Systemkrankheiten der Skelettmuskulatur (2). Die Inzidenz von Krankheiten dieser Gruppe liegt bei ca. zwei Neuerkrankungen pro 100.000 und Jahr (4, 5).
Folgende Krankheitsformen können unterschieden werden:
  • Dermatomyositis (DM) mit ihren Varianten (DM im Kindes- und Jugendalter, im Erwachsenenalter, amyopathische Form)

  • Nekrotisierende autoimmune Myositis (NAM)

  • (Reine) Polymyositis (PM)

  • Myositis-Overlap-Syndrome (MOS)

  • Einschlusskörperchenmyositis (IBM)

Die klinische Symptomatik betrifft die Skelettmuskulatur und kann sich je nach Krankheitsform auch an der Haut (DM), an verschiedenen inneren Organen (Lunge, Herz, Magen-Darm-Trakt), am Blutgefäßsystem (Vaskulitis) und an den Gelenken (Synovitis) manifestieren. Wichtigstes klinisches Leitsymptom ist die Muskelschwäche, bei akutem Beginn auch der Muskelschmerz, bei chronischen Krankheitsverläufen die Muskelatrophie. Bei ca. 80% der IM finden sich krankheitstypische myositisassoziierte Autoantikörper (MAA).
Die technische Diagnostik hat zum Ziel, die Muskelschädigung und die ihr zugrunde liegende Myositis nachzuweisen und nosologisch zuzuordnen. Sie basiert auf:
  • Laborwerten, insbesondere der Bestimmung der Skelettmuskelenzyme (Kreatinkinase [CK]) und der myositisassoziierten Autoantikörper (MAA)

  • Kernspintomographie mit STIR-Sequenz

  • Elektromyographie

  • Muskelbiopsie an geeigneter Stelle

Die Höhe der Muskelenzyme, speziell der CK, geht parallel mit der Aktivität der Erkrankung und kann bei akuten Verläufen bis zum 50-Fachen der Norm erhöht sein. In seltenen Fällen einer ganz frühen und akuten Dermatomyositis kann die CK noch normal ausfallen.
Myositisassoziierte Autoantikörper (3) AntikörpermyositisassoziierteAutoantikörpersind zur Diagnostik von Varianten und Overlap-Syndromen sinnvoll; sie sind aber nicht zur Ausschlussdiagnostik geeignet. Als erster diagnostischer Screening-Test ist die Bestimmung der antinukleären Antikörper (ANA) im IFT auf HEp-2-Zellen zu empfehlen, da verschiedene spezifische Autoantikörper (U1-RNP-, Mi-2, PMScl-, Ku-, SRP-Antikörper) zu den ANA gehören bzw. im Zytoplasma der HEp-2-Zellen zu erkennen sind (Jo-1-AK). Mi-2-Antikörper sind spezifisch für die DM und in etwa 20% aller Fälle von Dermatomyositis positiv. Anti-CADM140-Antikörper (MDA5-AK) finden sich häufig bei der amyopathischen Dermatomyositis. Antikörper gegen Jo-1 (Histidyl-tRNA-Synthetase) und andere Aminoacyl-tRNA-Synthetasen finden sich häufig bei Patienten mit (Dermato-)Myositis mit fibrosierender Alveolitis, Polyarthritis und anderen Organsymptomen, andere Autoantikörper sind mit Krebs assoziiert (TIFγ [p155], NXP-2[MJ]) oder bei Overlap-Syndromen (gegen PMScl, Ku oder U1-RNP) mit Symptomen der systemischen Sklerose.
Bildgebende Verfahren wie die Kernspintomographie (Nachweis eines diffusen oder fokalen entzündlichen Muskelödems oder der Umwandlung von Muskulatur in Fettgewebe) dienen v.a. zur nicht-invasiven Bestimmung einer geeigneten Biopsiestelle.
Die Elektromyographie zeigt ein myopathisches Muster, charakterisiert durch niedrige Amplituden und polyphasische Konfiguration der Willküraktionspotenziale. Zusätzlich findet sich in akuten Stadien eine vermehrte pathologische Spontanaktivität in Ruhe in Form von Fibrillationspotenzialen, positiven scharfen Wellen oder komplexen repetitiven Entladungen. Dieses Bild findet sich auch bei anderen aktiven myopathischen Prozessen und ist demgemäß für sich nicht beweisend für das Vorliegen einer Myositis.
Die Muskelbiopsie ist die definitive diagnostische Methode, nicht nur zum Nachweis einer Myositis, sondern auch zur Erkennung der verschiedenen krankheitstypischen histologischen Muster der Myositis und der differenzialdiagnostischen Abgrenzung nicht-entzündlicher neuromuskulärer Krankheiten mit Schädigung der Skelettmuskulatur.

Dermatomyositis (DM)

Definition und Basisinformation
Die DermatomyositisDermatomyositis ist die zahlenmäßig häufigste der insgesamt seltenen autoimmunen entzündlichen Muskelerkrankungen. Ihre Inzidenz liegt bei 1 Neuerkrankung pro 100.000 und Jahr mit einem Häufigkeitsgipfel im Kindes- und Jugendalter und im Erwachsenenalter. Die Symptomatik betrifft schwerpunktmäßig die Skelettmuskulatur, die Haut und seltener durch eine Vaskulitis kleinster Gefäße anderer Organe (Lunge, Herz, Gelenke u.a.). Seltene Varianten sind die amyopathische Dermatomyositis, bei der es auch nach längerem Verlauf (mehr als 2 Jahre) nicht zu relevanten klinischen (Muskelschwäche), labormedizinischen (Erhöhung skelettmuskeltypischer Enzyme) oder histologischen Veränderungen der Skelettmuskulatur kommt, und die Overlap-Syndrome v.a. mit Symptomen der systemischen Sklerose (Skleromyositis). Die Neoplasierate ist bei DM um das 3- bis 10-Fache erhöht.
Diagnostik
Leitsymptom der DM ist die meist akut bis subakut auftretende Muskelschwäche, der die Entwicklung einer Muskelatrophie nachfolgt. Schmerzen in Form eines inadäquaten überstarken und anhaltenden Muskelkaters finden sich in ca. 60% der Fälle. Initial besteht immer eine bevorzugte Manifestation in der proximalen Arm- und Beinmuskulatur. Erst im Verlauf treten weitere Muskelgruppen dazu.
Die charakteristischen Hauteffloreszenzen, die häufig die Muskelsymptome begleiten oder ihnen sogar vorangehen, sind das heliotropfarbene Erythem („lilac diseaselilac disease“), insbesondere im Bereich von Augenlidern, Wangen und vorderem Halsdreieck. Im Bereich der Finger findet sich das auch bei anderen Kollagenosen anzutreffende sog. Keinig-NagelfalzzeichenKeinig-Nagelfalzzeichen (Erythem, Nagelhautkeratose, Megakapillaren in der Kapillarmikroskopie), seltener das Gottron-ZeichenGottron-Zeichen (livide Erytheme über den Streckseiten der Fingergrundgelenke). Subkutane Kalzifikationen treten erst im Verlauf auf.
MAA finden sich bei mehr als 50% der Fälle, TIFγ- und NXP-2-Antikörper v.a. bei juveniler DM mit Krebs, PMScl-Antikörper bei Overlap-Symptomatik mit der systemischen Sklerose, Jo-1-Antikörper und andere Antikörper gegen Aminoacyl-tRNA-Synthetasen bei Patienten mit DM, fibrosierender Alveolitis und Polyarthritis (Antisynthetase-SyndromAntisynthetase-Syndrom).
Das typische histologische Bild der DM besteht in entzündlichen Infiltraten mit B-Lymphozyten, CD4-positiven T-Zellen und Makrophagen vorwiegend im perivaskulären und perifaszikulären Bereich. Es kommt zu charakteristischen Läsionen der kleinen intramuskulären Blutgefäße mit Endothelproliferation und sog. tubulovesikulären Einschlüssen, die elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden können. Die Dichte der Kapillaren in der Skelettmuskulatur ist vermindert. Die perifaszikuläre Atrophie und Schädigung ist Folge der Vaskulitis und diagnostisch beweisend für die Dermatomyositis. Zusätzlich lassen sich C5b6789-Komplementablagerungen in den kleinen Muskelgefäßen nachweisen.

Nekrotisierende autoimmune Myositis (NAM)

Definition und Basisinformation
Die NAMMyositisnekrotisierende autoimmune (NAM) beginnt meist akut, oft innerhalb weniger Tage mit Schwäche der Muskulatur des Schulter- und Beckengürtels und anderer Muskelgruppen und Problemen beim Heben der Arme, beim Aufstehen vom Stuhl oder beim Treppensteigen. Die Ätiologie ist heterogen. Zusammenhänge mit vorausgegangenen Infekten, Arzneimitteln (Statine) und Autoimmunreaktionen werden angenommen.
Diagnostik
Bei meist typischer klinischer Symptomatik mit proximal betonter Muskelschwäche finden sich sehr hohe CK-Werte im Serum. Die Muskelhistologie ist durch ein diffuses Infiltrat mit Makrophagen, Fehlen von T-Lymphozyten und diffusen Muskelfasernekrosen charakterisiert. Bei einem Teil der Patienten finden sich Autoantikörper gegen SRP (signal recognition particle) oder HMG-CoA-Reduktase.

Polymyositis

Definition und Basisinformation
Die reine PolymyositisPolymyositis ohne extramuskuläre Manifestationen ist selten. Die Muskelschwäche v.a. im Schulter- und Beckengürtelbereich entwickelt sich subakut bis schleichend unter Mitbeteiligung anderer Muskelgruppen, auch der Atemmuskulatur, und mit zunehmender Muskelatrophie. Die Neoplasierate ist nicht wesentlich erhöht.
Diagnostik
Wichtigstes klinisches Symptom ist die proximal betonte Muskelschwäche. Extramuskuläre Symptome an der Lunge (fibrosierende Alveolitis), der Haut (geschwollene Finger/Hände), den Gelenken (Synovitis) oder am Blutgefäßsystem (Raynaud-Phänomen) manifestieren sich meist im Rahmen von Overlap-Syndromen in Verbindung mit dem Nachweis typischer Autoantikörper (Antisynthetase-Antikörper, Anti-U1-RNP, anti-Ku). Die Erhöhung der CK ist mäßig bis deutlich in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität. Die Muskelhistologie zeigt meist eine diffuse endomysiale und perivaskuläre Infiltration v.a. mit CD8-positiven T-Lymphozyten, die Muskelfasern invadieren, mit Muskelfasernekrosen und Myophagie.

Myositis-Overlap-Syndrome

Definition und Basisinformation
Bei bisMyositis-Overlap-Syndrome zur Hälfte der Fälle mit einer Poly-/Dermatomyositis finden sich typische klinische Manifestationen oder das Vollbild anderer definierter rheumatischer Krankheiten wie der systemischen Sklerose, des systemischen Lupus erythematodes, des Sjögren-Syndroms oder der chronischen Polyarthritis. Auf der Grundlage des Nachweises typischer Autoantikörper wurden verschiedene Syndrome beschrieben wie das Antisynthetase-SyndromAntisynthetase-Syndrom (Myositis, fibrosierende Alveolitis, Polyarthritis, mechanics hands [Keratosen und Rhagaden der Hände]) bei Nachweis von Jo-1- oder anderen Antisynthetase-Antikörpern, die Mixed Connective Tissue Disease (MCTDMixed Connective Tissue Disease (MCTD), Mischkollagenose; Raynaud-Phänomen, geschwollene Finger/limitierte Sklerodermie; Polyarthritis) bei Nachweis von U1-RNP-Antikörpern und der SklerodermatomyositisSklerodermatomyositis bei Nachweise von PMScl-Antikörpern. Abzugrenzen sind Begleitmyositiden bei diesen Krankheiten.
Diagnostik
Neben den klinischen Zeichen der Myositis (Muskelschwäche) und der Erhöhung der CK und anderer skelettmuskeltypischer Enzyme im Serum sind die jeweiligen Autoantikörper diagnostisch richtungweisend.

Einschlusskörperchenmyositis (IBM)

Definition und Basisinformation
DieEinschlusskörpermyositis (IBM) IBM (inclusion body myositisIBM (inclusion body myositis)inclusion body myositis) betrifft überwiegend Männer und beginnt schleichend über Jahre nach dem 50. Lebensjahr. Im Unterschied zu anderen Myositisformen sind oft die Gesichts- und Schluckmuskulatur (Schluckstörungen) sowie die Muskulatur der distalen Extremitäten beteiligt. Bevorzugt betroffen sind der M. quadriceps femoris, der M. triceps brachii, die Fingerflexoren und Fußheber. Extramuskuläre Manifestationen fehlen. Bei mehr als der Hälfte der Fälle finden sich Antikörper gegen die skelettmuskelspezifische zytosolische 5‘-Nukleotidase 1A.
Diagnostik
Die CK-Werte und andere Muskelschädigungsmarker im Serum sind meist nur leicht erhöht und können normal sein. Für die Diagnose entscheidend ist neben den klinischen Merkmalen der Befund der Muskelhistologie mit dem Nachweis von diffusen peri- und endomysialen Infiltraten von T-Zellen und insbesondere von Einschlusskörperchen in den Skelettmuskelfasern. Bei typischem klinischem Bild kann die Diagnose auch ohne Nachweis von Einschlusskörperchen gestellt werden (bis zu 15%).

Therapie idiopathischer Myositiden

Bei fast allen Formen der idiopathischen Myositiden ist die medikamentöse Therapie mit Glukokortikoiden aufgrund der Erfahrungen von mehreren Jahrzehnten, weniger aufgrund von Studien, die Therapie der ersten Wahl (› Tab. I.4.1-1; 7). Empfohlen werden initiale Dosen von 1(–2) mg Prednisolon-Äquivalent/kg KG, in besonders schweren Fällen die Infusion mit 250–1000 mg/d über 3 und mehr Tage mit nachfolgender oraler Therapie und Dosisreduktion entsprechend der Normalisierung der CK und der Muskelschwäche. Eine Erhaltungstherapie ist für Jahre bis lebenslänglich erforderlich. Auf die Entwicklung einer Kortikoid-Myopathie ist zu achten. Eine Ausnahme macht die IBM, wo nur eine begrenzte Wirkung von Glukokortikoiden bei Schluckstörungen gefunden wurde.
Die Wirkung von Immunsuppressiva ist unzureichend untersucht (6, 7). Sie werden bei schweren Verläufen zu Therapiebeginn oder bei unzureichender Kortikosteroidwirkung kombiniert mit Kortikoiden eingesetzt. Als Mittel der ersten Wahl gelten Azathioprin und Methotrexat. Immunsuppressiva der zweiten Wahl, die bei unzureichendem therapeutischem Ansprechen, bei nicht mehr tolerablen Nebenwirkungen und bei Vorliegen akuter extramuskulärer Organmanifestationen (z.B. Alveolitis) eingesetzt werden, sind Ciclosporin A, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil, die i.v.-Gabe von Immunglobulinen (ivIg) und Cyclophosphamid. IvIg wird bei juveniler DM auch in der Primärtherapie eingesetzt. Der monoklonale B-Zell-Antikörper Rituximab ist wirksam bei glukokortikoidrefraktären Myositis-Syndromen, insbesondere bei Patienten mit Antisynthetase-, Mi-2-Antikörpern und juveniler DM.
Krafttraining hat sich in Phasen geringer bis fehlender Krankheitsaktivität insbesondere bei juveniler Dermatomyositis zur Verbesserung der muskulären Funktion als wirksam erwiesen (1, 7; Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke IIb).
Autorenadresse
Prof. Dr. med. Ekkehard Genth
Zweiweiherweg 8
52076 Aachen

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