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BA03-9783437228889.10001-8

10.1016/BA03-9783437228889.10001-8

A03-9783437228889

Abb. A.3.1-1

Therapiealgorithmus zur Eradikationstherapie (L1)

Amoxi: Amoxicillin, CLA: Clarithromycin, Met: Metronidazol, PPI: Protonenpumpenhemmer

Abb. A.3.4-1

Entzündungsasso­ziierte Magenkarzinogenese und Interventionsmöglichkeiten (mod. nach 38)

Abb. A.3.4-2

Therapiealgorithmus für das Karzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs

Graduierung der Gastritis (aktualisiertes Sydney-SystemSydney-Klassifikation, Gastritis)

Tab. A.3.1-1
Graduierung H-pylori-Dichte Chronizität Aktivität
Normal Keine Wenige Lymphozyten und Plasmazellen Keine
Gering Wenige H. pylori an der Epitheloberfläche Lockere, gleichmäßige Infiltration durch Lymphozyten und Plasmazellen Wenige neutrophile Granulozyten ohne Leukopedese in das Epithel
Mäßig Fast vollständige Bedeckung der Epitheloberfläche Mäßig dichte Infiltration der Tunica propria durch Lymphozyten und Plasmazellen Mäßig viele neutrophile Granulozyten, Leukopedese in das Epithel
Hochgradig Sehr dichte Besiedlung mit Bakterienhaufen Sehr dichte Infiltration der Tunica propria durch Lymphozyten und Plasmazellen Reichlich neutrophile Granulozyten mit Leukopedese in das Epithel

Nachweisverfahren für die H.-pylori-Infektion

Tab. A.3.1-2
Nicht-invasive Methoden Invasive Methoden
  • Harnstoff-Atemtest (13C- oder 14C-markiert)

  • Stuhl-Antigentest (auf der Basis monoklonaler Antikörper)

  • IgG-Antikörper im Serum

  • Urease-Test

  • Histologie

  • Kultur

  • PCR bzw. RealTime-PCR zum Nachweis des Erregers

Indikationen zur H.-pylori-Eradikation (modifiziert nach L1)

Tab. A.3.1-3
Indikationen Soll Sollte Kann
Peptisches Ulkus (kompliziert oder unkompliziert; aktuell oder anamnestisch) X
MALT-Lymphom des Magens (Stadium I/II) X
Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen, nach Ausschlussdiagnostik) X
Asymptomatische Gastritis X
Morbus Menetrier X
Lymphozytäre Gastritis X
Magenkarzinomprophylaxe (bei Risikopersonen) X
Vor Langzeit-tNSAR1 (bei Ulkusanamnese) X
Obere gastrointestinale Blutung unter tNSAR X
Vor Langzeit-ASS (bei Ulkusanamnese) X
Obere gastrointestinale Blutung unter ASS X
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) X
Ungeklärte Eisenmangelanämie (nach adäquater Abklärung) X

1

traditionelle nichtsteroidale Antirheumatika

Handlungsempfehlungen zur Vermeidung NSAR-/ASS-assoziierter Ulzera (L1)

Tab. A.3.1-4
Medikation Klinische Konstellation PPI-Komedikation
tNSAR Beginn einer Dauertherapie, ≥ 1 Risikofaktor1 Sollte
tNSAR plus ASS oder Thrombozytenaggregationshemmer oder NOAK oder VKA Soll
ASS/NOAK/VKA Monotherapie plus ≥ 1 Risikofaktor1 Kann
ASS/NOAK/VKA Ulkusblutung unter Monotherapie Sollte
Kombination aus zwei gerinnungshemmenden Substanzen Soll
SSRI Plus tNSAR Kann
Idiopathische Ulzera mit Blutung Sollte

1

Als Risikofaktoren gelten Alter > 65 Jahre; Ulkusanamnese; schwere Begleiterkrankung; Komedikation mit Glukokortikoiden, gerinnungsaktiven Medikamenten oder SSRI

Diagnostische Kriterien der funktionellen Dyspepsie nach Rom III.

Tab. A.3.3-1
Vorliegen müssen
1. Eines oder mehrere der folgenden Symptome:
a. Unangenehmes postprandiales Völlegefühl
b. Frühes Sättigungsgefühl
c. Epigastrische Schmerzen
d. Epigastrisches Brennen
und
2. Kein Nachweis (auch nicht in der endoskopischen Abklärung mittels ÖGD) einer organischen Erkrankung, die die Beschwerden hinreichend erklären könnte.
Die Kriterien müssen erfüllt sein für die vergangenen 3 Monate und die Symptome müssen mindestens 6 Monate vor Diagnosestellung begonnen haben.

Charakteristika der MagenpolypenMagenpolypenPolypenMagenFundusdrüsenpolypenDrüsenkörperzysten (DKZ)Adenom(e)MagenMagenadenomepyloric gland adenomaGastritiscystica polyposa/profundaPeutz-Jeghers-PolypPankreasHeterotopieXanthom(e)MagenMagenxanthome

Tab. A.3.4-1
Häufigkeit Lokalsation Solitär/­multipel Malignes ­Potenzial Assoziiert mit
Fundus­drüsen­polyp Häufig (bis 47 % aller Pat.) Korpus/­Fundus Solitär oder multipel Nein (PPI?), FAP
Hyperplastischer Polyp Häufig (28–90 % aller Pat.) Antrum Oft multipel (20 %) < 2 %Dysplasie in 1–20 % Chron. Gastritis (H. p., autoimmun)
Adenom 8–10 % aller Pat. Antrum > ­Korpus Solitär Bis zu 30 % Chron. Gastritis
Pyloric gland ­adenoma Selten Korpus > ­Antrum, Kardia Solitär Ca. 30 % Chron. Gastritis (H. p., autoimmun)
Gastritis cystica polyposa/profunda Selten Anastomosenregion Dysplasie und Karzinom möglich Partieller Gastrektomie, Gallereflux
Peutz-Jeghers-­Polyp Sehr selten Antrum 2–3 % Peutz-Jeghers-­Syndrom
Juveniler Polyp Selten Korpus > ­Antrum Selten Juvenilem Polyposis-­Syndrom, sporadisch (Kinder), hyperplastischen Polypen, Adenom
Pankreas­hetero­topie Selten Antrum ­präpylorisch Solitär Nein
Inflammatorisch ­fibroider Polyp Selten Antrum Nein H. p.-Gastritis, Ulkus
Xanthome Selten Multipel Nein Chron. Gastritis, partieller Gastrektomie

Risikostratifizierung von GIST-Tumoren nach Mitoserate, Größe und Lokalisation, AFIP-Kriterien, adaptiert nach (11), modifiziert nach (1). NIH-modifiziert (24). International Union against cancer (UICC), adaptiert nach „TNM classification of malignant tumours“ (40)

Tab. A.3.4-2
Tumorparameter Risiko, nach Operation ein Rezidiv zu erleiden
Mitoserate Größe Magen AFIP, 2006 Magen, NIH mod. 2008 Magen-GIST UICC1, 2009
≤ 5 pro 50 HPF ≤ 2 cm Kein Risiko (0 %) Sehr niedrig UICC IA
> 2–5 cm Sehr niedrig (1,9 %) Niedrig UICC IA
> 5–10 cm Niedrig (3,6 %) Moderat UICC IB
> 10 cm Intermediär (12 %) Hoch UICC II
> 5 pro 50 HPF ≤ 2 cm Kein Risiko (0 %) Moderat oder hoch2 UICC II
> 2–5 cm Intermediär (16 %) Moderat oder hoch2 UICC II
> 5–10 cm Hoch (55 %) Hoch UICC IIIA
> 10 cm Hoch (86 %) Hoch UICC IIIB

1

T1 ≤ 2 cm; T2 > 2–5 cm; T3 > 5–10 cm; T4 > 10 cm; Mitoserate niedrig ≤ 5 Mitosen, hoch > 5 Mitosen in 5 mm2

2

Abhängig von 6–10 oder > 10 Mitosen in 50 HPF

Indexsymptome zur weiterführenden Dia­gnos­tik

Tab. A.3.4-3
  • Dysphagie

  • Unwohlsein nach oder während der Nahrungsaufnahme

  • Rezidivierendes Erbrechen

  • Inappetenz

  • Gewichtsverlust

  • Gastrointestinale Blutung

Aktualisierte TNM-Klassifikation des Magenkarzinoms der UICC (7. Auflage). Unterschiede zur TNM-Klassifikation in der 6. Auflage in Klammern

Tab. A.3.4-4
T1 Lamina propria, submucosa
T1a Lamina propria
T1b Submukosa
T2 Muscularis propria
T3 Subserosa (war T2b)
T4a Perforiert Serosa (war T3)
T4b Infiltriert benachbarte Strukturen
N1 1 bis 2 Knoten
N2 3 bis 6 Knoten (war N1)
N3a 7 bis 15 Knoten (war N2)
N3b 16 oder mehr (war N3)
M1 Fernmetastasen

Magen/Duodenum

Wolfgang Fischbach (DGVS), Aschaffenburg

Stefan Michaelis (DGVS), Hamburg

Jutta Keller (DGVS), Hamburg

Peter Layer (DGVS), Hamburg

Markus Menges (DGVS), Schwäbisch-Hall

Markus Möhler (DGVS), Mainz

Silke Cameron (DGVS), Göttingen

Helicobacter-pylori-Infektion, Gastritis, gastroduodenale Ulkuskrankheit

Gastritis

Definition und Basisinformation
Grundsätzlich sind die akute und die chronische GastritisGastritis zu unterscheiden.
Die akute Gastritis ist selbstlimitierend. Ein Übergang in eine chronische Gastritis erfolgt nicht.
Das klinische Bild umfasst diffuse Oberbauchbeschwerden, epigastrische Schmerzen, Inappetenz, Übelkeit und Erbrechen, Aufstoßen, Blähungen und Völlegefühl, die i.d.R. spontan verschwinden.
Ursachen einer akuten Gastritis sind:
  • Nahrungsmittelvergiftung, z.B. durch Staphylokokkentoxine.

  • Exogene Noxen: Alkohol, Rauchen, Medikamente (z.B. ASS, NSAR, Zytostatika).

  • Bakterielle oder virale Infekte mit begleitender Gastritis.

  • Säure- oder Laugeningestion.

  • Ischämisch (z.B. postoperativ).

Die Diagnose einer akuten Gastritis kann klinisch vermutet werden, eine Diagnosesicherung ist nur endoskopisch-bioptisch möglich. Bei der meist kurzen und selbstlimitierenden Symptomatik ist dies i.d.R. nicht erforderlich.
Eine spezifische Therapie ist meist nicht erforderlich. Bei entsprechendem Leidensdruck ist die kurzfristige Gabe eines Protonenpumpen-Inhibitors (PPI) zu erwägen.
Die chronische Gastritis kann sich in vier Formen präsentieren:
  • Typ-A-Gastritis (Autoimmungastritis): 3–6% aller chronischenAutoimmungastritis Gastritiden sind autoimmun bedingt und zeichnen sich durch eine atrophische Korpusgastritis in der Histologie und Antikörper im Serum gegen Parietalzellen (in 90%) oder gegen den Intrinsic Faktor (in 59%) aus. Die Hypergastrinämie bedingt in 3–7% die Ausbildung einer Mikrokarzinoidose oder von Karzinoiden der Korpusschleimhaut, die nicht metastasieren. Folgen der unbehandelten Autoimmungastritis sind ein Vitamin-B12-Mangel, eine perniziöse Anämie und die funikuläre Myelose. In diesen Fällen ist eine parenterale Substitution von Vitamin B12 angezeigt. Heute wissen wir, dass bis zu 50% der Autoimmungastritiden Helicobacter-pylori-induziert sind. Bei Nachweis einer Infektion sollte immer eine Eradikationstherapie durchgeführt werden, da sich die Autoimmungastritis darunter zurückbilden bzw. eine Progression verhindert werden kann. Eine darüber hinausgehende kausale oder symptomatische Therapie besteht nicht.

  • Typ-B-Gastritis (bakterielle Gastritis): Sie wird durch eine Infektion mit Helicobacter (H.) pylori hervorgerufen und macht etwa 70% aller Gastritisformen (mit abnehmender Häufigkeit) aus. H. pylori gilt als die weltweit häufigste Infektion des Menschen bei allerdings starken regionalen Unterschieden. In den westlichen Industrienationen ist in den letzten Jahrzehnten ein stetiger Rückgang zu beobachten. Erworben wird die Infektion zumeist im Kindesalter in der Familie.

  • Typ-C-Gastritis (chemische Gastritis): Die zweithäufigste und überwiegend im Antrum lokaliserte Gastritis ist durch exogene Ursachen ausgelöst: ASS, NSAR, Kaffee, Alkohol, Nikotin, Reflux von Gallensäuren nach Magenoperationen. Die Symptomatik ist unspezifisch. Das Ausmaß der chronischen Gastritis korreliert nicht mit der klinischen Symptomatik.

  • Gastritis-Sonderformen: Hierzu rechnet man verschiedene seltene Erkrankungen wie die lymphozytäre Gastritis, die eosinophile und granulomatöse Gastritis oder die fokale Gastritis bei Morbus Crohn.

Diagnostik
Die chronische Gastritis wird histologisch diagnostiziert und graduiert (› Tab. A.3.1-1). Hierzu müssen getrennte Biopsien aus Antrum und Korpus entnommen werden.
Therapie
Die Therapie der chronischen Gastritis richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache (z.B. H.-pylori-Eradikation: › Abschnitt A 3.1.2, Eradikationstherapie). Ein im Rahmen einer atrophischen Autoimmungastritis auftretender Vitamin-B12-Mangel wird substituiert: initial 1.000 µg Vitamin B12 täglich i.m. für 1 Woche, danach monatlich. Ein Anstieg der Retikulozyten (Retikulozytenkrise) lässt rasch auf das Ansprechen der Substitutionstherapie schließen.

Helicobacter-pylori-Infektion

Definition und Basisinformation
Die (Wieder-)Entdeckung des H. pylori 1983 durch Warren und Helicobacter-pylori-InfektionMarshall hat die Gastroenterologie weltweit revolutioniert (1). Dabei wurde die Tragweite der Infektion erst nach und nach evident, als sich ihre pathogenetische Bedeutung für die gastroduodenale Ulkuskrankheit, für Magentumoren und einige andere Erkrankungen herauskristallisierte. Die 2009 publizierte deutsche S3-Leitlinie wurde 2016 aktualisiert und durch die S2k-Leitlinie ersetzt (L1).
Die Prävalenz der H.-pylori-Infektion steigt mit dem Alter an. Sie liegt in Deutschland zwischen 5% bei Kindern und 30% bei Erwachsenen (2). Bei Immigranten ist sie deutlich höher (36–86%). In der Folge einer Verbesserung des Lebensstandards und der Hygiene geht die Häufigkeit der H.-pylori-Infektion in vielen Ländern kontinuierlich zurück.
Die Übertragung von H. pylori erfolgt in erster Linie von Mensch zu Mensch, wobei die Infektion zumeist schon im Kleinkindesalter erworben wird. Rezidivinfektionen bei Erwachsenen nach erfolgreicher Eradikationstherapie sind hingegen in Industrieländern selten (etwa 1% pro Jahr).
Diagnostik
Zur Diagnose einer H.-pylori-Infektion stehen nicht-invasive und invasive Methoden zur Verfügung (› Tab. A.3.1-2). Letztere setzen eine Gastroskopie mit Biopsien voraus. Hierbei werden je zwei Biopsien aus dem Antrum und Korpus für die Histologie und ggf. je eine weitere Biopsie für den Ureasetest entnommen. Sensitivität und Spezifität der Tests sind hoch. Falsch positive Ergebnisse können durch eine bakterielle Überwucherung des Magens verursacht sein. Falsch negative Ergebnisse werden bei geringer Kolonisationsdichte des Bakteriums und bei akuter oberer gastrointestinaler Blutung beobachtet.
Der serologische Nachweis von IgG-Antikörpern mag für epidemiologische Studien interessant sein, für die klinische Situation ist er indessen ungeeignet, da nicht zwischen einer zurückliegenden H.-pylori-Exposition und einer aktuell bestehenden Infektion unterschieden werden kann.
Von besonderer Bedeutung für eine zuverlässige H.-pylori-Diagnostik ist es, dass Mindestzeitintervalle nach einer H.-pylori-suppressiven Therapie eingehalten werden. Zwischen einer PPI-Medikation und einem H.-pylori-Test sollten 2 Wochen liegen, nach einer vorangegangenen Eradikationstherapie oder einer sonstigen Antibiotikatherapie sollte 4 Wochen gewartet werden. Grundsätzlich sollte eine Diagnostik auf H. pylori nur durchgeführt werden, wenn aus einem positiven Keimnachweis auch eine therapeutische Konsequenz im Sinne der Eradikation gezogen wird. Diese Entscheidung muss demnach zuvor getroffen werden.
Das Anlegen einer Kultur und die Durchführung einer Resistenztestung vor Einleitung einer Eradikationstherapie sind nicht erforderlich. Eine empirische Erstlinientherapie ist weiterhin gerechtfertigt, da aufgrund der günstigen Resistenzsituation in Deutschland weiterhin eine gute Wirksamkeit erwartet werden kann. Eine Ausnahme hiervon besteht bei Kindern und Jugendlichen (L1).
Verschiedene Erkrankungen sind mit einer H.-pylori-Infektion assoziiert. Ausgehend von der Bedeutung des H. pylori für die jeweilige Erkrankung, dem Therapieziel und dem Nutzen für den Patienten unterscheidet man gemäß der Leitliniennomenklatur zwischen „Soll“ (starke Empfehlung), „Sollte“ (Empfehlung) und „Kann“ (Empfehlung offen; L1; › Tab. A.3.1-3).Helicobacter-pylori-Eradikation Zu berücksichtigen ist, dass neben einer akzeptierten Indikation immer der Nachweis der Infektion vorliegen muss. Diese Forderung gründet darauf, dass keine gastroduodenale Erkrankung in einem so hohen Prozentsatz mit H. pylori assoziiert ist, dass auf einen Nachweis der Infektion verzichtet werden kann.
Therapie
Indikationen
Gastroduodenale Ulkuskrankheit
Die H.-pylori-Infektion bei einem peptischen Ulkuskrankheit, gastroduodenaleHelicobacter-pylori-InfektionUlcus ventriculiUlcus ventriculi oder duodeniUlcus duodeni stellt eine klare Behandlungsindikation mit dem Ziel der Keimeradikation dar (L1; › Tab. A.3.1-3). Die Indikation hierzu besteht auch bei einem abgeheilten oder anamnestischen Ulkus. Zwar führt auch eine alleinige PPI-Therapie in einem hohen Prozentsatz zur Abheilung peptischer Ulzera des Magens und des Duodenums. Indessen treten häufig Rezidivulzera nach Absetzen der säurehemmenden Medikation auf. Der entscheidende Vorteil der H.-pylori-Eradikation ist, dass sie zu einer Heilung der Ulkuskrankheit führt.
Gastrales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT
H. pylori ist entscheidend an der Entstehung und Progression von gastralen Marginalzonen-B-Zell-LymphomenMarginalzonen-B-Zell-LymphomMagen, Helicobacter-pylori-Infektion (MZBZL) des MALT-(Mucosa-associated-lymphoid tissue-)Typs beteiligt. In allen Stadien ist die H.-pylori-Eradikation die Therapie der ersten Wahl (1, 3). In den Stadien I und II führt die erfolgreiche Keimeradikation in etwa 80% der Fälle zu einer kompletten und lang anhaltenden Lymphomremission. Sie eröffnet diesen Patienten eine echte Heilungschance.
Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen)
Hierbei sind die DyspepsieDyspepsie, funktionelleHelicobacter-pylori-InfektionReizmagenHelicobacter-pylori-Infektion bei negativer Endoskopie (Ausschlussdiagnostik) und die nicht untersuchte Dyspepsie zu unterscheiden. Bei Patienten mit länger bestehenden dyspeptischen Beschwerden und negativem Endoskopiebefund ist eine fakultative Behandlungsindikation („kann“) gegeben. Die Keimeradikation führt bei 5–10% der Betroffenen zu einer anhaltenden Symptombesserung. Bei Patienten mit nicht untersuchten dyspeptischen Beschwerden ist eine alleinige nicht-invasive Testung auf H. pylori mit anschließender Eradikationsbehandlung („test-and-treat“) nicht zu empfehlen.
Prävention des Magenkarzinoms
H. pylori ist ein wesentlicher Risikofaktor für das distale MagenkarzinomMagenkarzinomPrävention, Helicobacter-pylori-Eradikation vom intestinalen und diffusen Typ. Schon 1994 wurde H. pylori von der WHO als Karzinogen der Klasse 1 eingestuft. Das Risiko der Karzinomentstehung hängt aber auch von Wirts-, Umwelt-, bakteriellen Virulenz-Faktoren und von Ernährungsgewohnheiten ab. Die H.-pylori-EradikationHelicobacter-pylori-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprophylaxe kann bei Risikopersonen durchgeführt werden. Hierzu zählen Verwandte 1. Grades von Patienten mit Magenkarzinom, Patienten mit einer Pangastritis oder korpusdominanten H.-pylori-Gastritis, Patienten mit gastralen Adenomen und Patienten, bei denen eine endoskopische Mukosaresektion eines Magenfrühkarzinoms durchgeführt wurde, sowie Patienten mit einer langfristigen (> 1 Jahr) PPI-Medikation (1).
Eradikationstherapie
Zu demHelicobacter-pylori-Eradikation von der deutschen S2k-Leitlinie empfohlenen Therapiealgorithmus › Abb. A.3.1-1.
Sofern man sich für eine klassische Tripeltherapie entscheidet, sollte diese in jedem Fall über 14 (und nicht wie bisher 7) Tage gehen.

Gastroduodenale Ulkuskrankheit

Der BegriffUlkuskrankheit, gastroduodenale impliziert, dass es sich bei den Ulcera ventriculiUlcus ventriculi und duodeniUlcus duodeni um eine chronische oder zumindest rezidivierende Krankheit handelt. Eigentlich stammt er aus der „Vor-H.-pylori-Ära“, als die häufigste Ursache der peptischen Ulzera noch nicht bekannt war und allein die Magensäure als pathogenetisches Agens angeschuldigt wurde. Magensäureblocker, zunächst Antazida, dann H2-Rezeptorantagonisten und schließlich PPI, bewirkten in der Tat regelmäßig ein Abheilen der Ulzera. Meist war jedoch das Rezidiv vorprogrammiert. Im Gegensatz dazu führt die erfolgreiche H.-pylori-Eradikation nicht nur zu einem Abheilen der akuten Ulzera, sie verhindert auch das Rezidiv. Durch die H.-pylori-Eradikation wird die gastroduodenale Ulkuskrankheit geheilt.
Seit der Abnahme der H.-pylori-Infektion und der konsequenten Eradikation bei UlceraUlzeraNSAR-/ASS-assoziierte ventriculi/duodeni hat die Bedeutung von Azetylsalizylsäure (ASS) und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) als weitere Ursache für peptische Geschwüre zugenommen, zumal gerade diese Medikamente zunehmend häufig eingenommen werden. Zur Akutbehandlung von H.-pylori-negativen Ulzera bieten sich PPI für 2–4 Wochen (abhängig von der Größe des Ulkus) an. Bei Ulcera ventriculi sollten sie bis zur ohnehin erforderlichen Kontrollgastroskopie verabreicht werden, die das Abheilen des Ulkus dokumentieren und zugleich bioptisch eine maligne Ursache ausschließen soll.
Wie lassen sich aber NSAR-/ASS-assoziierte Ulzera primär oder nach Abheilung vermeiden? Die deutsche S2k-Leitlinie hat hierzu konkrete Handlungsempfehlungen ausgesprochen (› Tab. A.3.1-4).
Zur ProphylaxeStressulkusprophylaxe von Stressulzera, z.B. bei Operationen oder intensivmedizinischen Behandlungen, bieten sich PPI und H2-Rezeptorantagonisten an (Empfehlungsgrad B).
Anastomosenulzera beiAnastomosenulzera vorausgegangener Magenteilresektion, bei denen die Säure naturgemäß eine geringere pathogenetische Bedeutung hat, können auch mit dem schleimhautprotektiven Sucralfat behandelt werden.
Die chirurgische Therapie gastroduodenaler Ulzera ist seit Jahren nur noch der Behandlung von Komplikationen wie der endoskopisch nicht beherrschbaren Blutung oder Perforation oder bei Malignitätsverdacht vorbehalten.
Autorenadresse
Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach
em. CA Medizinische Klinik II
Klinikum Aschaffenburg,
Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg
Am Hasenkopf
63739 Aschaffenburg

Hiatushernie, Refluxkrankheit und Barrett-Ösophagus

Hiatushernie

Definition und Basisinformation
Bei der HiatushernieHiatushernie kommt es zur Verlagerung von Magenanteilen in den Thoraxraum. Unterschieden wird die axiale Gleithernie der Kardia (> 90 %) von der selteneren (2–10 %) paraösophagealen Hernie. Bei Letzterer treten bei regelrechter Kardialage andere Magenteile (meist Fundus) in den Thoraxraum. Kombinierte Formen sind häufig.
Axiale Hernien sind meist asymptomatisch und werden als Zufallsbefund diagnostiziert. Weniger als 50 % der Patienten entwickeln Refluxsymptome.
Bei der paraösophagealen Hernie können Symptome wie retrosternales Druckgefühl, Aufstoßen und Dysphagie auftreten (Refluxsymptome fehlen in der Regel). Komplikationen sind Ulzera, chronische Blutungen und deutlich seltener (< 2 % pro Jahr) notfallmäßige Strangulationen.
Diagnostik (L1)
Endoskopie, Röntgenkontrastdarstellung, im Notfall ggf. CT.
Therapie (L1)
Bei asymptomatischer axialer Hernie ist eine spezifische Therapie i. d. R. nicht erforderlich. Bei Vorliegen einer Refluxkrankheit wird diese entsprechend behandelt.
Die paraösophageale Hernie sollte bei konservativ nicht beherrschbarer Symptomatik elektiv laparo­skopisch operiert werden. Komplikationen begründen eine dringliche OP-Indikation. Bei oligo- oder asymptomatischer paraösophagealer Hernie kann unter Abwägung von Alter und Komorbiditäten eine OP erwogen werden.

Refluxkrankheit

Definition und Basisinformation
Durch ösophagealen RefluxRefluxkrankheit von Mageninhalt (selten Duodenalinhalt) hervorgerufene störende Symptome oder Komplikationen (Montreal-Klassifika­tion). Refluxsymptome ohne Krankheitswert (d. h. ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität) bestehen bei bis zu 30 % der Bevölkerung.
Die Prävalenz der Refluxkrankheit mit allen Manifestationsformen beträgt 10–20 %. Unterschieden werden die mit endoskopisch sichtbaren Läsionen einhergehende erosive Refluxkrankheit (ERD), die nichterosive Refluxkrankheit (NERD), der hypersensitive Ösophagus (normwertige Säurebelastung, aber zeitliche Korrelation zwischen Refluxepisoden und Symptomen) und funktionelle Refluxbeschwerden (normwertige Säurebelastung, Refluxepisoden ohne zeitliche Korrelation zu Symptomen).
Ätiologie: Ursache der primären Refluxkrankheit ist eine Inkompetenz der Antirefluxbarriere des unteren Ösophagussphinkters (UÖS). Bei der sekundären Refluxkrankheit liegen organische Veränderungen des oberen Gastrointestinaltrakts (z. B. Magenausgangsstenose) zugrunde.
Pathophysiologie:
  • Vermehrter Reflux (erniedrigter Druck des UÖS [z. B. in Antwort auf Nahrung, Medikamente], Hiatus­hernie, erhöhter intraabdomineller Druck)

  • Aggressives Refluat (Säure/Pepsin), aggravierte Symptomatik durch Gallensäuren bzw. Pan­kreas­sekret

  • Gestörte Clearance der Speiseröhre (Motilitätsstörungen, verminderte Produktion des neutralisierenden Speichels)

Symptome
Sodbrennen, Regurgitationen, außerdem unspezifische Symptome (Dysphagie, retrosternale Schmerzen, Husten, Heiserkeit, Asthma).
Komplikationen
Peptische Ulzera, Blutung, Stenosen, Strikturen, Barrett-Ösophagus.
Diagnostik und Differenzialdiagnosen
Bei typischen, nicht mehrjährig bestehenden Refluxsymptomen ohne Vorliegen von Alarmsymptomen (Dysphagie, Anämie, Gewichtsverlust) kann eine empirische PPI-Therapie ohne initiale Diagnostik erwogen werden. Bei nicht eindeutiger Symptomatik oder lange bestehenden Beschwerden muss eine weitere Abklärung erfolgen.
Gastroskopie zum Ausschluss von Malignomen und Komplikationen sowie zum Nachweis und Grading einer RefluxösophagitisRefluxösophagitis. Die Refluxösophagitis wird nach Los-Angeles- (bevorzugt), Savary-Miller- oder MUSE-Klassifikation eingeteilt.
Biopsien sind bei Barrett-Ösophagus, Stenose oder Ulzeration indiziert. Bei Dysphagie (oder makro­skopischem Verdacht) sollten Biopsien zum Ausschluss einer eosinophilen Ösophagitis erfolgen. Eine unauffällige Endoskopie schließt das Vorliegen einer Refluxkrankheit nicht aus. Andererseits ist bei Vorliegen einer Refluxösophagitis zunächst keine weitere Diagnostik erforderlich.
Bei therapierefraktärer NERD und vor operativer Therapie wird die 24-h-pH-Metrie eingesetzt. Bei therapieresistenten Refluxbeschwerden, atypischer Symptomatik oder Verdacht auf nichtsauren Reflux sollte nach Möglichkeit zur besseren Einordnung der Symptome eine kombinierte pH-Metrie und Ösophagusimpedanzmessung (Messung von saurem und nichtsaurem Reflux) erfolgen.
Je nach Symptomatik (z. B. retrosternale Krämpfe) und insbesondere vor Antireflux-OP kann die Ösophagusmanometrie zum Ausschluss einer Motilitätsstörung notwendig sein. Sie spielt jedoch für die primäre Diagnose der Refluxkrankheit mit klassischen Symptomen eine untergeordnete Rolle.
Differenzialdiagnosen: infektiöse Ösophagitis, medikamenteninduzierte Ulzera (KCl-Tabletten, Bisphosphonate), eosinophile Ösophagitis, Motilitätsstörungen (Achalasie, Ösophagospasmus), Ulkuskrankheit, funktionelle Dypepsie, KHK.
Therapie
Allgemeinmaßnahmen
Lifestyle-Modifikationen können im Einzelfall hilfreich sein und sollten mit dem Patienten erörtert werden. Insbesondere können Gewichtsreduktion bei Übergewicht sowie Meiden spätabendlicher Mahlzeiten und Schlafen mit erhöhtem Oberkörper bei nächtlichem Reflux effektive Maßnahmen darstellen. Individuell unverträgliche Nahrungsmittel sollten vermieden werden.
Medikamente
Protonenpumpeninhibitoren (PPI)
Mittel der Wahl in Akut- und Langzeittherapie. Nach der Akuttherapie folgt je nach weiterem Verlauf eine (dosisreduzierte) Dauertherapie, eine Intervalltherapie (bei schubweiser Symptomatik) oder eine Bedarfstherapie.
Bei typischer Refluxsymptomatik ohne Alarm­sym­pto­me (siehe Diagnostik) Beginn mit einfacher Standarddosis (Esomeprazol 40 mg/d, Pantoprazol 40 mg/d, Omeprazol 20 mg/d, Lansoprazol 30 mg/d, Rabeprazol 20 mg/d) über 4 Wochen, danach Bedarfstherapie in halber Dosis.
Bei NERD Beginn mit halber Standarddosis für 4 Wochen, bei unzureichendem Ansprechen Therapieverlängerung, Dosissteigerung oder PPI-Wechsel. Erst nach 8-wöchiger ausreichend dosierter Therapie sollte ein Therapieversagen postuliert werden. Die weitere Therapie erfolgt dann individuell je nach Diagnostik (Endoskopie, pH-Metrie und Impedanzmessung unter PPI, ggf. Manometrie).
Bei endoskopisch gesicherter Refluxösophagitis (ERD) Therapie in Standarddosis für 4  (Los Angeles Grade A bis B) bis 8 Wochen (Grade C bis D). Danach bei leichter Ösophagitis Auslassversuch und ggf. Bedarfstherapie. Bei stärkergradiger Ösophagitis Dosisreduktion und ggf. Auslassversuch nach 1 Jahr (schrittweise Reduktion zur Prophylaxe eines Säure-Rebounds). Ein Therapieversagen bei ERD kann bei fehlender Symptomkontrolle oder ausbleibender Abheilung nach 8-wöchiger einfacher PPI-Dosis und nachfolgender 8-wöchiger doppelter PPI-Dosis angenommen werden.
Die Risiken einer dauerhaften PPI-Medikation sind im Hinblick auf die breite Anwendung gering. Beobachtungsstudien lassen ein gering erhöhtes Ri­siko für pulmonale und gastrointestinale Infekte (insbesondere Clostridioides difficile), bakterielle Fehlbesiedlung, Frakturen und Vitamin-B12-Mangel vermuten.
Für die Fälle mit PPI-refraktärem Verlauf oder PPI-Unverträglichkeit könnte in den nächsten Jahren die pharmakologische Entwicklung von sog. Ka­lium-­kompetitiven Säureblockern (P-CAB) wie Vonoprazan von Bedeutung sein. Der Wirkstoff ist bisher nur in Japan zur Therapie säureassoziierter Erkrankungen zugelassen, eine Beantragung auf Zulassung in Europa und Nordamerika wird aber in den nächsten Jahren angestrebt.
Niederpotente Refluxmedikation
Niederpotente Refluxtherapeutika (H2-Blocker, Pro­kinetika, Antazida, Gelbildner) können ergänzend zur PPI-Therapie zur verbesserten Symptomkontrolle eingesetzt werden. Der Effekt auf die Abheilung von Refluxläsionen ist deutlich geringer als bei PPI (H2-Blocker) oder gar nicht vorhanden. Bei NERD können sie im Einzelfall auch als alleinige Bedarfstherapie verwendet werden.
Prokinetika können als Zusatzmedikation nützlich sein. Vermutete Effekte bestehen in einer Tonus­erhöhung des UÖS und einer Steigerung der tubulären Motilität, außerdem beschleunigen sie die Magenentleerung (3, 4). Tatsächlich gibt es kaum Studien, die Motilitätseffekte am Tubulus nachweisen. Wahrscheinlich ist der prokinetische Effekt auf die Magenentleerung der führende Wirkmechanismus. Eine regelmäßige Dauertherapie mit Antazida sollte nicht erfolgen.
In der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Refluxkrankheit. Nach Metaanalysen besteht für H2-Blocker und PPI kein erhöhtes fetales Risiko, sodass die Verwendung bei antazidarefraktären Fällen vertretbar ist (5, 6).
Chirurgie
Bei unzureichender Symptomkontrolle unter adäquater PPI-Medikation und Notwendigkeit einer Dauertherapie ist die Durchführung einer laparo­skopischen Fundoplicatio eine effektive Therapie­alternative.
Kriterien für eine suffiziente Indikationsstellung: Nachweis einer Hernie, typische Symptomatik, jahrelange Anamnese, inkompetente Refluxbarriere (Manometrie), Säurereflux mit Symptomkorrela­tion, positiver PPI-Effekt. Im Langzeitverlauf sind medikamentöse und operative Therapien (in spe­zia­li­sier­ten Zentren) hinsichtlich Symptomkontrolle gleichwertig. Bis zu einem Drittel der Patienten benötigt jedoch im Verlauf erneut eine PPI-Therapie (7). Postoperative funktionelle Beschwerden wie Blähungen, Völlegefühl und Diarrhö treten in 15–25 % der Fälle auf.
Nennenswerte Innovationen der chirurgischen Refluxtherapie der letzten Jahre sind die Magnet­ring­implantation (LINX®) und die elektrische Stimulation des UÖS (EndoStim®). Die Vermarktung von EndoStim® wurde allerdings Ende 2019 wieder eingestellt. Auch der Stellenwert der Magnetringimplantation in der Therapie der Refluxkrankheit ist noch nicht sicher.
Endoskopie
In der letzten Dekade entwickelte endoskopische Verfahren der Refluxtherapie konnten in der Praxis nicht überzeugen. Teilweise wurden sie wegen schwerwiegender Nebenwirkungen vom Markt genommen.

Barrett-Ösophagus (L2, L3, L4)

Definition und Basisinformation
Ersatz des PlattenepithelsBarrett-Ösophagus im distalen Ösophagus durch spezialisiertes intestinalisiertes metaplastisches Zylinderepithel. Der Barrett-Ösophagus tritt bei ca. 10–15 % der Refluxpatienten auf und gilt als Komplikation der Refluxkrankheit, die sich vermutlich bereits früh entwickelt und i. d. R. in der longitudinalen Ausdehnung konstant bleibt. Die Stärke der Refluxkrankheit hat vermutlich Einfluss auf die Länge der Barrett-Metaplasie. Die Barrett-Schleimhaut gilt als Präkanzerose (2) mit einem in früheren Jahren überschätzten Risiko für die Entwicklung eines Adenokarzinoms (jährliche Inzidenz 0,6–1 %; 1).
Die Symptomatik kann der einer Refluxerkrankung entsprechen, jedoch weisen bis zu 44 % aller Patienten mit einem Barrett-Ösophagus keine Refluxsymptome auf (2).
Diagnostik
Bei endoskopischem Verdacht auf Barrett ist erst die Biopsie beweisend für die Barrett-Metaplasie. Zum Ausschluss von Dysplasien sollten alle erkennbaren Läsionen (HD-Weißlicht-Endoskopie und ggf. virtuelle Chromoendoskopie) biopsiert werden sowie vom ösophagogastralen Übergang an beginnend alle 1–2 cm Quadrantenbiopsien erfolgen. Graduierung mittels Prager-Klassifikation unter Bestimmung der die gesamte Zirkumferenz betreffenden (C-Wert) und der maximalen (M-Wert) Längenausdehnung (cm) des Barrett-Epithels nach proximal (z. B. C4M8).
Bei Vorliegen eines Barrett-Ösophagus sollte eine Kontrollendoskopie mit Biopsie bei fehlender Dysplasie 1 Jahr nach Erstdiagnose, danach alle 3 bis 4 Jahre erfolgen.
Therapie
Die PPI-Therapie erfolgt bei Beschwerden analog zur Refluxkrankheit. Für den positiven Nutzen einer PPI-Medikation bei asymptomatischen Barrett-Patienten in Bezug auf die Dysplasierate gibt es inzwischen zunehmende Evidenz, sodass die US-amerikanische Leitlinie auch bei symptomfreien Barrett-Patienten eine Therapie empfiehlt (L4). Dennoch bleibt die Thematik kontrovers (L2).
Bei Vorhandensein von Dysplasien jeder Graduierung mit makroskopischem Korrelat ist die endo­skopische Mukosaresektion (EMR) Therapie der Wahl.
Bei Dysplasien in Randombiopsien ohne makro­skopisches Korrelat kann eine kurzfristige endo­skopische Kontrolle mit Mapping-Biopsien unter Einsatz von HD-Technik und (virtueller) Chromo­endo­skopie die Lokalisation der Dysplasie oft eingrenzen, sodass dieses Areal gezielt mittels EMR therapiert werden kann.
Hochgradige Dysplasien sollten immer einer endo­skopischen Therapie zugeführt werden. Wiederholt bestätigte geringgradige Dysplasien sollten ebenfalls bevorzugt mittels EMR behandelt werden. Bei Komorbiditäten kann als Alternative zur EMR auch eine Kontrolle alle 6 Monate in Betracht gezogen werden.
Die wesentlichen Komplikationen der EMR (Blutung, Stenose) treten vorwiegend nur bei größeren Barrett-Befunden auf. Großer Vorteil der EMR ist die Gewinnung eines histologisch komplett aufzuarbeitenden Präparats, während die Biopsien immer der Gefahr eines sampling-errors unterliegen.
Ablative Verfahren (Argon-Beamer, Radiofrequenztherapie) sind komplikationsärmer, jedoch mit einer bis zu 15-prozentigen Rate an Barrett-Restgewebe weniger verlässlich.
Autorenadressen
Dr. med. Stefan Michaelis
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg
PD Dr. med. Jutta Keller
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg
Prof. Dr. med. Peter Layer
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg

Funktionelle Dyspepsie (Reizmagen)

Definition und Basisinformation

Definition
Die Bezeichnung funktionelle Dyspepsie wird synonym zu dem Begriff Reizmagen verwendet. Unter Dyspepsie werden auf den Oberbauch bezogene Beschwerden wie Schmerz, Druck- und Völlegefühl verstanden. Diese Symptome werden von 20–40% der Bevölkerung angegeben, jedoch begeben sich nur etwa 7% der Bevölkerung deswegen in ärztliche Behandlung.
Die Diagnose einer funktionellen Dyspepsie ist nach Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen dann gegeben, wenn sich bei einem Patienten mit chronischen Beschwerden keine die Symptome erklärenden Pathologien nachweisen lassen und bestimmte Kriterien in Bezug auf Art und Häufigkeit der Beschwerden erfüllt sind. Zu den derzeit international anerkannten Rom-III-Kriterien für die Diagnose einer funktionellen Dyspepsie › Tab. A.3.3-1 (1).
Chronische dyspeptische Beschwerden sind in etwa der Hälfte der Fälle auf eine funktionelle Dyspepsie zurückzuführen. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der Dyspepsie gehören mit jeweils ca. 20–25% das peptische Ulkus und die gastroösophageale Refluxerkrankung. Weiterhin sind neben Malignomen des Magens auch Erkrankungen des Pankreas und des Kolons auszuschließen.
Wie für alle funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen gilt auch für die funktionelle Dyspepsie, dass die Erkrankung gehäuft mit extraintestinalen Symptomen wie Kopf- und Gelenkschmerzen sowie Angststörungen und Depressionen einhergeht.
Pathogenese
Die pathophysiologischen Mechanismen sind nicht abschließend geklärt, wahrscheinlich liegen dem Krankheitsbild unterschiedliche Ursachen zugrunde. Bei einigen Patienten lassen sich Störungen der Magenmotilität und -compliance nachweisen (2). Des Weiteren findet sich teilweise eine veränderte Verarbeitung viszeraler (v.a. nozizeptiver) Afferenzen (3). Die Assoziation mit akuten gastrointestinalen Infektionen lässt nach ersten Daten postinflammatorische Mechanismen vermuten (4). Eine familiäre Häufung spricht für eine genetische Prädisposition. Krankheitsverlauf und -erleben werden durch psychosoziale Faktoren nicht unerheblich beeinflusst.
Symptome
Neben den nach Rom III definierten Kriterien (epigastrischer Schmerz, epigastrisches Brennen [abzugrenzen vom retrosternalen Brennen, s.u.!], postprandiales Völlegefühl und frühes Sättigungsgefühl) werden oft diffuser Druck im Oberbauch, Blähungen, Übelkeit und Aufstoßen angegeben.
Retrosternales Brennen lässt hingegen neben der erosiven oder nichterosiven gastroösophagealen Refluxkrankheit an die Diagnose eines funktionellen Sodbrennens denken, die jede für sich aufgrund ihrer Häufigkeit allerdings auch gemeinsam mit einer funktionellen Dyspepsie auftreten können.
Der klinische Befund ist bis auf einen möglicherweise vorhandenen epigastrischen Druckschmerz i.d.R. unauffällig. Gegen die Diagnose einer funktionellen Dyspepsie sprechen Alarmsymptome (Fieber, Anämie, Gewichtsverlust, Dysphagie, rezidivierendes Erbrechen, Zeichen der gastrointestinalen Blutung).
Prognose
Die Erkrankung verläuft oft chronisch mit fluktuierender Symptomatik. Eine krankheitsbezogene Letalität besteht jedoch nicht. Über einen Zeitraum von 5 Jahren werden bis zu 50% der Patienten beschwerdefrei.

Diagnostik

Die Diagnose einer funktionellen Dyspepsie kann nur durch Ausschluss organischer Läsionen gesichert werden. Ausmaß und Invasivität der Diagnostik hängen dabei von Begleitumständen wie Alter, Dauer der Symptome, Komedikation und Risikofaktoren ab. So ist bei typischer Anamnese ohne Risikofaktoren und jüngerem Alter möglicherweise zunächst ein probatorischer Therapieversuch mit z.B. PPI gerechtfertigt. Die Diagnose funktionelle Dyspepsie erfordert allerdings eine unauffällige ÖGD. Bei älteren Patienten werden i.d.R. die endoskopische und apparative Diagnostik großzügiger eingesetzt.
Eine breiter angelegte Diagnostik zum sicheren Ausschluss schwerwiegender Erkrankungen kann zur Beruhigung des Patienten und somit oft zu einem positiven Verlauf der funktionellen Erkrankung beitragen.
Grundsätzlich ist zu bedenken, dass nicht jede nachweisbare strukturelle Veränderung die Diagnose einer funktionellen Dyspepsie ausschließt (z.B. histologischer Nachweis einer chronischen Gastritis, die in hoher Frequenz bei der asymptomatischen Bevölkerung nachweisbar ist).
Im Einzelnen sinnvoll können sein:
  • Labor: Blutbild, Entzündungsparameter, Leber-/Cholestasewerte, Lipase, Haemoccult®.

  • Die Ösophagogastroduodenoskopie gilt als Goldstandard der Dyspepsieabklärung, da sich zahlreiche relevante Differenzialdiagnosen wie Ulkus, Malignom und Sprue ausschließen lassen. Der frühzeitige Einsatz der Endoskopie zur Abklärung der Dyspepsie korreliert mit einem besseren Therapieerfolg (5), und ein unauffälliger bzw. die Beschwerden nicht erklärender gastroskopischer Befund gehört auch zu den diagnostischen Kriterien nach Rom III. Allerdings sollten multiple Wiederholungsuntersuchungen vermieden werden. Die Endoskopie sollte bei älteren Patienten oder Vorliegen von Alarmsymptomen immer eingesetzt werden.

  • Eine Abdomensonographie ist sinnvoll, trägt jedoch eher selten zum Nachweis einer organischen Ursache der Symptome bei.

  • Bei oft parallel bestehenden Refluxbeschwerden kann eine pH-Metrie erforderlich sein.

  • Bei Meteorismus und reizdarmartigen Begleitsymptomen sollten ein Laktose- und Glukose-H2-Atemtest zum Ausschluss eines Laktasemangels oder einer bakteriellen Fehlbesiedlung durchgeführt werden.

Therapie

Allgemeine Prinzipien
Eine kausale Behandlung existiert nicht, dauerhafte Beschwerdefreiheit ist nur selten erreichbar. Die Therapie zielt auf die Kontrolle der Symptome ab und soll es dem Patienten ermöglichen, mit den Beschwerden zu leben.
Bereits der Ausschluss potenziell schwerwiegender Erkrankungen hat einen therapeutischen Stellenwert, da die Sorge des Patienten ein bedeutender symptomverstärkender Faktor ist. Basis der langfristigen ärztlichen Betreuung ist die verständliche Aufklärung bezüglich Wesen und Harmlosigkeit funktioneller Erkrankungen.
Aggravierende oder lindernde exogene Faktoren wie Lebens- und Ernährungsgewohnheiten oder Medikamente sollten identifiziert werden und im therapeutischen Konzept Berücksichtigung finden.
Medikamentöse Therapie
Die Wahl der medikamentösen Therapie richtet sich zunächst nach der dominierenden Symptomatik, sollte bei fehlendem Ansprechen jedoch auch auf Behandlungsansätze aus anderen Symptomkomplexen ausgeweitet werden. Die Therapiedauer eines neuen Behandlungsansatzes sollte 2 bis 4 Wochen betragen.
Wie bei allen funktionellen Erkrankungen ist die Wirksamkeit der verfügbaren Medikamente bei einigen Patienten nur gering, bei anderen Patienten jedoch sehr gut. Bei Therapieerfolg sollte nach einigen Wochen ein Auslassversuch erfolgen.
Therapeutische Optionen sind:
  • Säuresekretionshemmer: H2-Antagonisten und PPI (letztere wohl leicht überlegen) in Standarddosis (Studienlage verzerrt durch teilweise unzureichenden Ausschluss säurebedingter Beschwerden; 6).

  • Prokinetika:

    • Periphere Dopaminrezeptoragonisten: Metoclopramid und Domperidon (eingeschränkte Datenlage, wahrscheinlich wirksam. Cave: Zulassung neuerdings begrenzt).

    • 5-HT4-Agonisten: Cisaprid (wegen lebensbedrohlicher proarrhythmogener Wirkung nur noch in wenigen Ländern eingeschränkt zugelassen, aber gut belegte Wirksamkeit [7]), Prucaloprid (in Deutschland bei Obstipation zugelassen, bisher keine Daten zur funktionellen Dyspepsie, Beschleunigung der Magenentleerung beschrieben [8]).

    • Motilinrezeptoragonisten: Erythromycin (positive Effekte bei Gastroparese, aber negative Daten bei funktioneller Dyspepsie).

  • Antazida/Schleimhautprotektiva: Sucralfat und Misoprostol scheinen nicht effektiv zu sein.

  • Entschäumer: Simeticon ist in Studien gegenüber Plazebo überlegen.

  • Phytotherapeutika:

    • STW 5 (Iberogast®; gut belegte Wirksamkeit bei sehr guter Verträglichkeit; 9).

    • Capsaicin (nach neueren Daten wohl wirksam durch Desensitisierung nozizeptiver Afferenzen; 10).

    • Artischockenextrakt (günstige Effekte beschrieben; 11).

  • Helicobacter-pylori-Eradikation: Maximal 10% der Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Helicobacter-Nachweis profitieren von einer Eradikation (12, 13). Bei therapierefraktären Beschwerden ist ein Behandlungsversuch vertretbar.

  • Psychopharmaka, z.B. Amitriptylin, Doxepin bei schweren persistierenden Symptomen (Datenlage weniger gut als beim Reizdarmsyndrom).

  • Psychotherapie: bei therapierefraktären Beschwerden, insbesondere, wenn psychiatrische Komorbidität besteht oder vermutet wird.

Autorenadressen

Dr. med. Stefan Michaelis
Medizinische Klinik
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg
PD Dr. med. Jutta Keller
Medizinische Klinik
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg
Prof. Dr. med. Peter Layer
Medizinische Klinik
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg

Magentumoren

Gutartige Magentumoren

Basisinformation
PrinzipiellMagentumoren lassen sich gutartige Neubildungen des Magens in echte Neoplasien (z. B. Adenome) oder nicht-neoplastische Veränderungen unterteilen. Sie werden zumeist als Zufallsbefund im Rahmen einer Endoskopie des oberen Verdauungstrakts entdeckt. Selten verursachen sie eine, meist okkulte, obere gastrointestinale Blutung.
Ihre Häufigkeit beträgt ca. 2 % bei Routine-Endo­skopien. Makroskopisch lässt sich die Dignität nicht immer sicher beurteilen, weshalb im Zweifelsfall immer die komplette Resektion und eine histopathologische Begutachtung anzustreben sind. Insgesamt entfallen auf DrüsenkörperzystenDrüsenkörperzysten (DKZ) (Syn. FundusdrüsenpolypenFundusdrüsenpolypen) ca. 60 %, auf hyperplastische Polypen 20–30 % und auf Adenome ca. 10 % der Läsionen. Andere Tumoren sind mit < 5 % selten (Übersicht in 29).
Adenome
AdenomeAdenom(e)MagenMagenadenome machen etwa 10 % aller Magenpolypen aus, 90 % davon sind tubulärer, knapp 10 % tubulovillöser und ca. 1 % villöser Natur. Sie unterliegen wie kolorektale Adenome der Adenom-Karzinom-Sequenz und treten in allen Magenabschnitten auf.
Eine endoskopische Schlingenabtragung oder endoskopische Mukosaresektion ist die Therapie der Wahl. Kontrollendoskopien zur Aufdeckung residualer oder neuer Läsionen sind indiziert. Bei Nachweis eines Magenadenoms sollte wegen einer Häufung von Adenomen auch in anderen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts eine Koloskopie erfolgen.
Besonderer Erwähnung bedarf das seltene gastral differenzierte Adenom (pyloric gland adenomapyloric gland adenoma) wegen seiner trotz relativ blander Histologie hohen Entartungsrate von ca. 30 %. Bei den daraus entstehenden Karzinomen handelt es sich vorwiegend um hoch differenzierte Frühkarzinome mit günstiger Prognose (27).
Hyperplastische (hyperplasiogene) Polypen
Hyperplastische PolypenPolypenMagenMagenpolypen sind überwiegend solitär und treten meist im Antrum auf. Im Einzelfall können sie mehrere Zentimeter groß werden und sehr suspekt erscheinen. Pathogenetisch handelt es sich um eine epitheliale Hyperregeneration. Als Auslöser wird u. a. eine Besiedelung mit Helicobacter pylori (H. p.) diskutiert.
Da diese Läsionen makroskopisch nicht von Adenomen zu unterscheiden sind und im Einzelfall ein Karzinom beherbergen können, müssen sie jeweils komplett (endoskopisch) reseziert und histopathologisch untersucht werden. Eine H. p.-Eradikation bei Befall erscheint sinnvoll.
Drüsenkörperzysten (DKZ)
Die mit Drüsenkörperzysten (DKZ)FundusdrüsenpolypenAbstand häufigsten Magenpolypen, die sog. Drüsenkörperzysten oder Fundusdrüsenpolypen, sind eine Folge abnormer Proliferation von Drüsen unter Ausbildung zystischer polypöser Strukturen. Sie treten stets multipel in Fundus und Korpus auf und stellen zumeist eine Blickdiagnose für den erfahrenen Endoskopiker dar. Sie sind nicht therapiebedürftig und eine Biopsie ist – im Gegensatz zu den oben erwähnten Läsionen – für die Diagnosestellung ausreichend.
Eine Ausnahme stellen DKZ im Rahmen von Polyposis-Syndromen (z. B. FAP, Gardner-Syndrom) dar – hier ist der Magen häufig übersät von DKZ, die gelegentlich in der Kuppe Adenome entwickeln können.
Andere gutartige Neubildungen
Eine foveoläre HyperplasieMagenhyperplasie, foveoläreHyperplasiefoveoläre, Magen kann im Einzelfall tumorartig imponieren. Ätiologisch kann es sich um einen Morbus Menetriér (selten!), eine lymphozytäre Gastritis oder eine H. p.-assoziierte Gastritis mit foveolärer Hyperplasie handeln. Die Histologie ist hier entscheidend.
Inflammatorische myofibroblastäre Tumoren sind seltene, zumeist größere polypöse Tumoren im Kindes- und jungen Erwachsenenalter mit Rezidivraten um 25 % und selten einer malignen Transformation. Die chirurgische Entfernung und Langzeitkontrollen sind indiziert.
Juvenile Polypen und Peutz-Jeghers-Polypen im Rahmen des entsprechenden Syndroms stellen im Magen eine Rarität dar.
Bezüglich eines Überblicks über die Charakteristika der Magenpolypen › Tab. A.3.4-1.
Mesenchymale Magentumoren
Mesenchymale Tumoren kommen im gesamten Magen-Darm-Trakt vor. Sie entspringen innerhalb der Muskelschicht, zumeist der Muscularis propria, was auch differenzialdiagnostisch (Endosonographie: submukös) von Bedeutung ist.
Mit etwa 80 % stellen die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit Abstand die größte Gruppe der insgesamt seltenen Tumoren (ca. 1 % aller Magentumore) dar. Ihr biologisches Verhalten ist sehr variabel und reicht von kleinen benignen, nicht therapiebedürftigen Läsionen bis hin zu hochaggressiven Tumoren, die sich wie Sarkome verhalten.
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Die GIST (gastrointestinale Stromatumoren)gastrointestinalen StromatumorenStromatumoren, gastrointestinale (GIST) wurden erst 1983 (33) als eigenständige Entität definiert. Erst in den 1990er-Jahren war eine immunhistochemische Zuordnung möglich, mit der Entdeckung, dass fast alle GIST gegen den Cajal-Zell-Marker CD117Cajal-Zell-Marker CD117, GIST (das c-kit-Protoonkogen) positiv reagieren (23, 36).
Entsprechend der Verteilung der Cajal-Zellen treten GIST im gesamten Gastrointestinaltrakt auf, die meisten davon (60 %) im Magen (10). Die Gesamt­inzidenz beträgt 1–2/100.000. Risikofaktoren sind nicht bekannt. Die klinische Symptomatik von gastralen GIST ist unspezifisch und reicht von symptomlos über unspezifische Oberbauchbeschwerden bis hin zu Blutungsanämie und Gewichtsverlust.
Diagnostik
Endoskopisch imponieren GIST typischerweise als submuköse Tumoren, gelegentlich mit einer zentralen luminalen Ulzeration (insbesondere bei Blutung oder Blutungsanämie). Immunhistochemisch sind GIST in 90–95 % durch die Expression einer aktivierenden Mutation des c-kit-Protoonkogensc-kit-Protoonkogen, GIST CD117 (= c-kit) charakterisiert (11). PDGFRA ist in einer Untergruppe KIT-negativer GIST positiv. Weitere Marker sind „discovered on GIST 1“ (DOG-1) und Proteinkinase C (PKC) theta, wobei DOG in die Routine übernommen wurde (30, 41).
Die Endosonographie stellt eine Schlüsseluntersuchung dar. GIST sind typischerweise gut abgrenzbare submuköse Knoten und zeigen ein charakteristisches, weitgehend homogenes, mäßig echoarmes Reflexmuster mit z. T. echogenen Foci oder zystisch-degenerativen Veränderungen. In der Hochfrequenz lässt sich meistens die Muscularis propria als Ursprungsort erkennen mit darüber hinwegziehender Mukosa.
Eine Knopflochbiopsie oder Biopsie durch die zentrale Ulzeration (bei erhöhtem Blutungsrisiko) ermöglicht bei GIST > 2 cm die Gewinnung aussagekräftiger Biopsien. Eleganter ist die endosonographische Punktion. Entität und Mutationsstatus können hierdurch sicher bestimmt werden. Weder Biopsie noch Feinnadelaspiration bzw. Stanzzylinder ermöglichen jedoch die Auszählung von Mitosen in 5 mm2, die für die Tumorklassifikation notwendig ist. Dies geschieht aus dem nicht vorbehandelten OP-Präparat. In Fällen eines typischen endosonographischen Aspekts und einer Größe > 2 cm kann daher direkt die Resektion erfolgen. Eine neoadjuvante Vorbehandlung wird bei lokal fortgeschrittenen Tumoren dann diskutiert, wenn sich dadurch das Ausmaß der Operation ändert. Für die neoadjuvante Therapie sind die vorgeschaltete Histologie und Mutationsanalyse zwingend. Das Rezidivrisiko hängt von der Größe (im Magen bis 10 cm), der Mitoserate sowie der Lokalisation ab (› Tab. A.3.4-2). Kommt es zu einer Metastasierung, erfolgt diese vorzugsweise in Leber und Peritoneum. Lymphknotenmetastasen sind vernachlässigbar (34), u. a. daher hat sich die UICC-Klassifikation nicht durchgesetzt.
Therapie
Tumoren mit einer Größe bis zu 1 cm (Mikro-GIST) werden i. d. R. als benigne eingestuft. GIST bis 2 cm können endosonographisch kontrolliert werden (2). Größere nicht metastasierte GIST sollten stets reseziert werden. Eine Lymphknotendissektion wird nicht durchgeführt.
Bei sehr großen, initial nicht oder nur mit einem ausgedehnten Eingriff (insbesondere mit Lo­ka­li­sa­tion im Duodenum oder Rektum) operablen GIST hat sich die neoadjuvante Therapie (3 bis 6 Monate) mit dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib durchgesetzt. Da es sich nicht um eine zytotoxische Therapie handelt – es entsteht ein zellarmes, hyalines Stroma – kommt es in der Bildgebung trotz Ansprechens auf die Therapie häufig nicht zu einer signifikanten Größenabnahme (RECIST-Kriterien), sondern i. d. R. zu einer Dichteänderung (Choi-Kriterien). Da es sich um einen stoffwechselaktiven Tumor handelt, kann ein (frühes) oder auch disso­ziiertes Therapieansprechen auch durch eine Posi­tronenemissionstomographie (PET) oder ein PET-CT beurteilt werden. Diese spielt jedoch in der Klinik eine untergeordnete Rolle.
In der adjuvanten und palliativen Situation sind TKI fest etabliert (15, 25). Die adjuvante Therapie erfolgt bei Hochrisiko-GIST für aktuell 3 Jahre mit Ima­tinib. Eine Behandlung intermediärer GIST wird empfohlen. Es wird geprüft, welches Patientenkollektiv von einer 5-jährigen Adjuvanz profitieren könnte (PERSIST-5-Studie [NCT00867113], Skandinavisch-Deutsche SSGXXII-Studie [NCT02413736]).
Für die Therapie gilt zu berücksichtigen, dass primäre Mutationen ein stabiles Mutationsprofil mit nur einer Mutation (mit einem Wild-Typ- [WT-] und einem mutierten Allel) zeigen, während sekundäre Mutationen zusätzlich unter Therapie entstehen können.
Mutationen, die zu Veränderungen regulatorischer Regionen (juxtamembranöse Domäne des Rezeptors) des Tyrosinkinaserezeptors führen, sind i. d. R. Imatinib-sensibel. Hierbei sind Punktmutationen im KIT-Exon 11 günstiger als Deletionen insbesondere der Codons 557–558 des KIT-Gens (32). Mutationen in der enzymatischen Region mit Veränderungen in der Tyrosinkinasedomäne sind i. d. R. primär Imatinib-resistent (17, 21).
In der palliativen Therapie ist – bei Nicht-Ansprechen oder Progress unter Imatinib sowie bei KIT-Exon-9-Mutation – Sunitinib für die Therapie zugelassen. Es ist effektiv bei Sekundärmutationen, die für die Tyrosinkinasedomäne I (ATP-Bindungsstelle des Rezeptors) kodieren. In der 3. Linie wurde Regorafenib im Rahmen der GRID-Studie (NCT01271712) zugelassen. Es wurde jedoch – aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen – bereits 2016 vom deutschen Markt genommen. Es ist über die Auslandsapotheke erhältlich. Die Therapie mit dem TKI Sorafenib kann bei Versagen der „Standard“-Therapie ebenfalls in der 3. Linie eingesetzt werden. Es hat ein ähnliches Wirkspektrum wie Regorafenib und ist effektiv bei Mutationen der Tyrosinkinasedomäne II (Aktivierungsloop).
Für die 4. Linie wurde Ripretinib im Mai 2020 in den USA zugelassen (INVICTUS, NCT03353753). Es ist ein pan-allosterischer Kinaseinhibitor (DCC-2618). Der Wirkmechanismus ist mutationsunabhängig, es muss jedoch eine aktivierende Mutation im Tyrosinkinaserezeptor vorhanden sein. In der doppelblinden Phase-III-Studie erhielten Patienten entweder Ripretinib oder Plazebo, ein Cross-Over war möglich. Die Studie zeigte (gegenüber Plazebo) ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) von im Median 6,3 vs. 1,0 Monate und ein verbessertes Gesamtüberleben (OS) von im Median 15,1 Monaten gegenüber 6,6 Monaten (9). Auch ein Re-Challenge mit Imatinib wurde diskutiert (8, 14).
Während Mutationen des KIT-Gens ca. 75 % der GIST ausmachen, sind Mutationen im PDGFRA-Gen vergleichsweise selten (bis 15 %; 43). Sie zeigen zumeist eine epitheloide oder gemischt epitheloid-spindelzellige Morphologie (2). Die häufig vorkommende PDGFRA-Exon-18-Punktmutation D842V (ca. 8 %) ist mit einem Nichtansprechen auf die herkömmliche Therapie assoziiert. Am 25.9.2020 hat die Europäische Kommission zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST mit PDGFRA-Exon-18-D842V-Mutation im beschleunigten Verfahren die Zulassung für den Wirkstoff Avapritinib (BLU-285) erteilt (NAVIGATOR, Phase I: NCT02508532 [20], VOYAGER, Phase III vs. ­Regorafenib: NCT03465722). Ein Early-­Access-Pro­gramm wurde eingerichtet (NCT03862885).
In vergleichbarer Indikation (PDGFRA-D842V-mutierte GIST) wird Crenolanib getestet (Phase II: NCT01243346, Phase III: NCT02847429 und Phase III: CrenoGIST, ARO-012, Italian GIST Association AIG).
Ein Problem stellt weiterhin der WT-GIST dar. 7 % der WT-GIST zeigen Mutationen in der Serin-Threonin-Kinase BRAF (V600E). Es lohnt sich, hierfür zu testen (3). Aktuell wird Dasatinib auch in Kombination mit Ipilimumab untersucht (NCT01643278). In sehr geringem Prozentsatz werden auch Fusionsproteine der neurotrophischen Tropomyosin-abhängigen Kinase NTRK (neurotrophic tropomyosin-related Kinase) beim WT-GIST beschrieben. Zur Detektion stehen RNA-basierte Next-Generation Sequencing-Panels zur Verfügung. Der NTRK-Inhibitor Larotrectinib wird aktuell getestet (NAVIGATE, Phase-II-Basket-Studie: NCT02576431). Weitere Signalwege wie IGFR1R, mTOR, PKC und Inhibition der Angiogenese werden entsprechend ebenfalls geprüft. In klinischer Testung befinden sich zurzeit die Multikinase-Inhibitoren Pazopanib (PazoGIST, Phase II: NCT01323400), Dovitinib (Phase II: NCT01478373) und der MEK-Inhibitor MEK162 (Phase Ib/II, in Kombination mit Imatinib: NCT01991379). In Phase I wird dieser MEK162-­Inhibitor (Binimetinib) in Kombination mit dem ­neuen TKI Pexidartinib getestet, einem Inhibitor von KIT, FLT3 und CSF1R, dem Rezeptor des Kolonie stimulierenden Faktors 1 (CSF1; NCT03158103). Eine Phase-II-Studie zu Masatinib (30 Pat.) wurde zwar abgeschlossen (NCT00998751), die Ergebnisse zur Phase-III-Studie (Vergleich mit Sunitinib; NCT01694277) stehen weiterhin aus. Eine Studie zu Dasatinib (NCT02776878) kam zum Erliegen. Auch für die Studie zu Vatalanib (Phase II: NCT00117299) gibt es keine weiteren Daten.
Patienten mit fortgeschrittenen GIST sollten, auch um diese seltene Entität mit komplexen Verläufen zu bündeln, ab der 3. Linie in Zentren angebunden werden.
Andere mesenchymale Tumoren
Früher wurden viele GIST fälschlich als LeiomyomeLeiomyomeMagen/LeiomyosarkomeLeiomyosarkomeMagen eingeordnet, die in Wahrheit im Magen nur eine kleine Minderheit darstellen (10–15 %), jedoch im Ösophagus häufiger als GIST zu finden sind. Die Abgrenzung zu GIST ist nur immunhistologisch (CD117, DOG1) möglich. Leiomyome zeigen endosonographisch ein homogenes echoarmes Muster. Bei sicherer histologischer Zuordnung (Knopfloch- oder Schlingenbiopsie) bedürfen Leiomyome meist keiner Therapie und können endosonographisch auf Wachstum und Änderung der Echogenität kontrolliert werden (z. B. anfänglich alle 4 bis 6 Monate). Die Entartung zu einem Leiomyosarkom ist selten (< 10 %). Treten allerdings ein Größenwachstum und/oder eine Änderung der Echogenität auf, ist die Resektion – wenn möglich kombiniert endoskopisch-laparoskopisch – anzustreben.
SchwannomeSchwannome, Magen (Ursprung aus den Schwann-Zellen der Nervenscheiden), Lipome, Neurofibrome und andere sind sehr seltene Tumoren, die i. d. R. allenfalls diagnostische Schwierigkeiten bereiten. Wichtig ist die Abgrenzung von Schwannomen gegenüber GIST, da erstere stets benigne sind.
Metastasen anderer Tumoren (NHL, Melanom, Tumoreinbruch) im Magen sind grundsätzlich histologisch auszuschließen.

Magenkarzinom

Basisinformation
In den letztenMagenkarzinomKarzinom(e)Magen Jahren hat sich bezüglich der Dia­gnostik und Therapie des AdenokarzinomsAdenokarzinomMagen des Magens und ösophagogastralen Übergangs vieles verbessert. Magenkarzinome gehören weltweit zu den häufigsten Tumorerkrankungen. In den westlichen Industrieländern nimmt die Inzidenz der Magenkarzinome seit Jahrzehnten ab, während die Häufigkeit von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG-Tumoren, nach Siewert) stark ansteigt.
Der Großteil der Magenkarzinome entsteht über die entzündungsvermittelte Karzinogenese, die zunehmend besser aufgeklärt wurde (› Abb. A.3.4-1). Ein kleiner, aber bedeutsamer Anteil ist mit genetischen Markern wie E-Cadherin-Mutationen oder MSI assoziiert. Die revidierte aktuelle Leitlinie (L1) gibt Empfehlungen zur Indikation einer Testung.
Neue Endoskopietechniken in Diagnose (z. B. NBI) und Therapie (Etablierung von endoskopischer Mukosaresektion und endoskopischer Submukosadissektion [ESD] bei T1-Tumoren) haben zu einer Verbesserung der Therapie der Frühkarzinome geführt. Ferner wurden durch zahlreiche randomisierte Studien neue neoadjuvante und palliative Therapiekonzepte sowie verbesserte operative Techniken etabliert.
Der Zielauftrag der 2019 publizierten Leitlinie „Dia­gnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs“ (L1) war, die beste verfügbare Evidenz und einen möglichst breiten Expertenkonsens für eine flächendeckende, optimale Versorgung aller Patienten in Deutschland zu erarbeiten. Karzinome des ösophagogastralen Übergangs wurden mit aufgenommen, da sich zahlreiche Parallelen in den Studienergebnissen finden. Daher verweisen die Autoren explizit auf die Lektüre der Leitlinie, die auf der Homepage der federführenden Fachgesellschaft www.DGVS.de kostenlos einsehbar ist und bei der AWMF als Patientenleitlinie erschienen ist.
Diagnostik
Primärdiagnostik
Aufgrund der oft unspezifischen Symptome sowie der Gefahr einer Verschleppung der Diagnose sollten Patienten mit einem oder mehreren Alarmsymptomen (› Tab. A.3.4-3) eine frühzeitige Endoskopie mit Entnahme von Biopsien erhalten (L1). Die vollständige endoskopische Untersuchung von Ösophagus und Magen stellt dabei das Standardverfahren mit höchster Sensitivität und Spezifität zur Erkennung der Tumoren dar.
Nicht notwendig, aber oft hilfreich ist in der Primärdiagnostik der Einsatz neuerer endoskopischer Verfahren (z. B. Narrow Band Imaging [NBI], Chromoendoskopie, konfokale Lasermikroskopie), wenn es sich um unklare oder sehr kleine Läsionen handelt.
Die Durchführung von Biopsien (≥ 8) sollte aus allen suspekten Läsionen erfolgen. Finden sich hierbei intraepitheliale Neoplasien (früher Dysplasien) des Magens, werden diese nach WHO in „low grade“ und „high grade“ unterschieden. Bei „high grade“ intraepithelialen Neoplasien sollte eine externe Zweitbefundung durch einen in der gastrointestinalen Onkologie erfahrenen Pathologen durchgeführt werden (L1). Nach negativer Histologie bei makroskopisch tumorverdächtiger Läsion oder V. a. Linitis plastica (Syn. szirrhöses Karzinom) sind kurzfristig erneut multiple Biopsien aus dem Rand und dem Zentrum der Läsion oder eine diagnostische endoskopische Resektion sinnvoll und zur weiteren Klärung nötig (L1).
Staging
Das Staging nimmt eine zentrale Stellung in der diagnostischen Abklärung ein, um eine möglichst genaue klinische Stadienzuordnung zu erreichen, die unverzichtbar für die Festlegung des therapeutischen Prozedere ist (L1). Zum Ausschluss/zur Diagnostik einer Fernmetastasierung werden zuerst die konventionelle B-Bild-Sonographie und das Thorax- und Abdomen-CT eingesetzt. Bei kurativer Therapieintention sollte standardmäßig ein EUS (28, 37) sowie ein CT des Thorax/Abdomens mit i. v. Kontrastmittel und Distension des Magens mit oralem Kontrastmittel/Wasser durchgeführt werden (26).
Eine Staging-Laparoskopie kann zur Verbesserung der Staging-Genauigkeit sowie zum Ausschluss von Leber- und Peritonealmetastasen in den fortgeschrittenen Stadien (insbesondere cT3, cT4) erfolgen.
Zur Verlaufsbeurteilung werden die Tumormarker CEA, CA 19-9 und v. a. das weitgehend magenkarzinomspezifische CA 72-4 bestimmt.
Eine Peritoneallavage mit Zytologie zur Staging-Ergänzung kann entscheidend für die Prognose des Patienten sein, hat aber keinen Einfluss auf die weitere Therapie. Die MRT ist Patienten vorbehalten, bei denen kein CT durchgeführt werden kann (L1). Eine Knochenszintigraphie ist ohne entsprechende klinische Symptomatik nicht indiziert. Das PET-CT wird nicht routinemäßig empfohlen, kann aber zum Nachweis/Ausschluss von Fernmetastasen oder zum Staging von nicht lokoregionär gelegenen Lymphknoten bei ösophagogastralen ÜbergangskarzinomenÜbergangskarzinom, ösophagogastrales mit kurativer Therapieoption sinnvoll sein (L1).
Stadieneinteilung nach neuer UICC-Klassifikation
Die Stadieneinteilung und histologische Klassifikation am Resektionspräparat der Karzinome des ösophagogastralen Übergangs und des Magens erfolgt nach der aktuellen TNM-Klassifikation der UICC (› Tab. A.3.4-4). Prognostisch relevante Faktoren sind Tumorlokalisation, lokale Tiefeninfiltration und lokoregionärer Lymphknotenbefall (L1). Zur Beurteilung des Nodalstatus gehören die Präparation aller Lymphknoten und die Bestimmung der Anzahl befallener Lymphknoten im Verhältnis zur Anzahl der untersuchten Lymphknoten. Die Resektionslinien sollen untersucht und beschrieben werden (R0, R1, R2). Weiterhin sind prognostisch relevant das Vorhandensein von Fernmetastasen, die Gefäßinvasion und die Tumorzelldissoziation an der Invasionsfront. Die Gefäßinvasion ist ein unabhängiger Prognosefaktor von Karzinomen der Kardia und des distalen Magens (L1).
Therapie
Abgesehen von kleinen resektablen Tumoren mit kurativer Therapieintention ist bei fortgeschrittenen Stadien mit lymphogener oder hämatogener Metastasierung ein multimodaler Therapieansatz der derzeitige Standard (› Abb. A.3.4-2). Durch die verbesserte Kooperation aller Fachrichtungen in Tumorkonferenzen und die Etablierung von multimodalen Therapiekonzepten, wie sie in der neuen S3-Leitlinie publiziert wurden (L1), werden eine Prognoseverbesserung und Heilung zusätzlicher Patienten erreicht.
Endoskopische Resektion (ER)/endoskopische Submukosadissektion (ESD) mukosaler Tumoren
Das Ziel der ER/ESD ist, den Tumor als Ganzes zu entfernen, ohne residuales Tumorgewebe zurückzulassen (L1). Die ER/ESD von Magenfrühkarzinomen sollte zur vollständigen histologischen Beurteilung der lateralen und basalen Ränder als komplette En-bloc-Resektion erfolgen.
Beim mukosalen Magenkarzinom (T1a) ist die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung sehr gering, sodass die ER/ESD bei folgenden Kriterien als ausreichend angesehen wird (19):
  • Läsionen von < 2 cm Größe in erhabenen Typen.

  • Läsionen von < 1 cm Größe in flachen Typen.

  • Histologischer Differenzierungsgrad: gut oder mäßig (low grade bzw. G1/G2).

  • Keine makroskopische Ulzeration.

  • Invasion begrenzt auf Mukosa.

  • Keine restliche invasive Erkrankung nach ER.

Eine Erweiterung dieser Kriterien sollte nur im Rahmen von Studien zum Einsatz kommen.
Ab dem Stadium des Submukosakarzinoms (T1b) muss eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen, da in bis zu 20 % bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Patienten mit T1a-Karzinomen, die mit ER behandelt wurden, sollten engmaschig, d. h. alle 3 Monate im 1. Jahr, danach alle 6 Monate im 2. Jahr und dann jährlich, endoskopisch überwacht werden (L1). Lokalrezidive nach ER eines Magenfrühkarzinoms können ggf. erneut endoskopisch behandelt werden, wenn ein mukosaler Befall (rT1a N0 M0) vorliegt. Alternativ ist ein chirurgisches Vorgehen zu prüfen.
Chirurgie
Die chirurgische Resektion stellt die einzige Möglichkeit zur kurativen Behandlung und damit die Standardtherapie für alle potenziell resektablen Magenkarzinome dar (L1). Um tumorfreie Resek­tionsränder (R0) zu erzielen, ist ein proximaler Sicherheitsabstand am Magen von 5 cm (intestinaler Typ nach Laurén) bzw. 8 cm (diffuser Typ nach Laurén) in situ einzuhalten (39).
Es gibt keinen allgemein anerkannten Standard zur Rekonstruktion nach Gastrektomie oder subtotal distaler Magenresektion. Weltweit am häufigsten kommt die Wiederherstellung der Kontinuität nach Gastrektomie durch eine ausgeschaltete Jejunumschlinge nach Roux-Y zur Anwendung.
Für Karzinome im oberen Drittel des Magens und des ösophagogastralen Übergangs (Typ AEG II und III) ist das Resektionsausmaß eine erweiterte Gastr­ektomie mit distaler Ösophagusresektion (37). Die Entfernung der regionären Lymphknoten von Kompartiment I und II (D2-Lymphadenektomie, i. d. R. > 25 Lymphknoten) stellt den Standard für die operative Behandlung in kurativer Intention dar. Für die Klassifikation von pN0 sind die Entfernung und histologische Untersuchung von mindestens 16 regionären Lymphknoten erforderlich. Nach R1-Resektion und inkompletter Resektion (lokale R2-Resektion) ohne Nachweis von Fernmetastasen ist zunächst die Möglichkeit einer kurativen Nachresektion zu prüfen (L1). Falls dies nicht möglich ist, kann eine postoperative Radiochemotherapie nach Konsens in der interdisziplinären Tumorkonferenz durchgeführt werden. Beim (isolierten) Lokalrezidiv kann ggf. erneut eine Operation durchgeführt werden (L1).
Perioperative Therapie – der etablierte Standard
Die perioperative Therapie ist der seit 2006 etablierte Standard (12, 37, 44). Bei größeren Tumoren und Lymphknotenbefall besteht ein hohes Rezidiv- oder Metastasierungsrisiko. Bei lokalisierten Tumoren des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs mit Kategorie uT2 kann, bei uT3 und resektablen uT4a-Tumoren soll eine präoperative Chemotherapie durchgeführt und postoperativ fortgesetzt werden (L1). Eine neoadjuvante Radiochemotherapie ist eine Alternative bei Karzinomen des distalen Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs, jedoch nicht beim Magenkarzinom (18).
Grundlage der perioperativen Therapie war bis ca. 2016 das sog. ECF-Regime (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil [5-FU]) der MAGIC-Studie [12]). Der Austausch von 5-FU durch das orale Fluoropyrimidin Capecitabin in der neoadjuvanten Chemotherapie war vertretbar. Ebenso hat sich nach den Daten der REAL-Studie (13) gezeigt, dass Cisplatin durch das weniger toxische Oxaliplatin ohne Wirkungseinbuße ersetzt werden kann (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin [EOX-Regime]). Auch ältere Pa­tien­ten (> 70 Jahre) sind damit i. d. R. problemlos behandelbar. Seit den Arbeiten von Al-Batran et al. hat sich in den letzten Jahren zunehmend die Kombination von 5-FU, Oxaliplatin und Leukovorin mit einem Taxan (Docetaxel, „FLOT“) zumindest in Europa als neuer Standard etabliert (4, 5).
Die Chemotherapie während der kombinierten neoadjuvanten Radiochemotherapie ist cisplatinbasiert. Kombinationspartner sind v. a. 5-FU, ggf. auch Taxane oder Topoisomerase-Inhibitoren. Bei der Bestrahlungsplanung ist besonders auf geringe Lungenbelastung zu achten, weil dadurch das postoperative Risiko und Spätkomplikationen reduziert werden können (L1).
Eine alleinige adjuvante postoperative Chemotherapie sollte primär nicht angestrebt werden, da die perioperative Therapie mit kombinierter neoadjuvanter und adjuvanter Therapie den größeren Überlebensvorteil hat (35). Sie sollte jedoch bei initial unbehandeltem größerem uT2-Tumor mit intra- und/oder postoperativ nachgewiesenen positiven Lymphknoten erwogen werden (L1). Die CLASSIC-Studie (6) weist auf die Möglichkeit auch des postoperativen Einsatzes von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (Xelox), gerade bei älteren Patienten, hin.
Definitive Radiochemotherapie – Option bei funktioneller Inoperabilität
Bei funktioneller Inoperabilität eines Patienten oder Irresektabilität eines lokal begrenzten Adenokarzinoms des ösophagogastralen Übergangs kann eine definitive Radiochemotherapie mit potenziell kurativer Absicht durchgeführt werden (L1). Die Chemotherapie parallel zur Bestrahlung ist platinbasiert, i. d. R. in Kombination mit 5-FU. Die Strahlentherapie soll bei AEG-I-/-II-Tumoren bis 64 Gy, unter Berücksichtigung der Grenzdosen für die Risikoorgane, durchgeführt werden (L1).
Palliative Therapie
Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand ist eine systemische Chemotherapie indiziert. Im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) führt die systemische Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit, einem längeren Erhalt der Lebensqualität, einer besseren Symptomkon­trolle und einer Verbesserung des Allgemeinzustands. Allerdings wurden in diese Studien nur Pa­tien­ten mit Allgemeinzustand ECOG 0 bis 2 eingeschlossen. Bei deutlich reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 3) ist der Nutzen einer Chemotherapie nicht eindeutig belegt (L1). Ein höheres Alter stellt keine Kontraindikation dar.
Mit modernen Chemotherapie-Regimen lässt sich die Lebenserwartung von Patienten im metastasierten Stadium (UICC IV) auf im Median etwa 11 bis 12 Monate erhöhen gegenüber einer Lebenserwartung von 4 bis 5 Monaten ohne Therapie.
Über die Dauer der palliativen medikamentösen Tumortherapie sollte unter Abwägung von Tumor­ansprechen, therapieassoziierter Toxizität und den Vorstellungen des Patienten entschieden werden.
Bei der Erstlinientherapie wird meist eine platin-/fluoropyrimidinhaltige Kombinationstherapie eingesetzt (31), wobei bei der Indikationsstellung mögliche Kontraindikationen zu berücksichtigen sind. Capecitabin zeigt eine dem 5-FU vergleichbare Wirksamkeit und kann Patienten mit ausreichender Nierenfunktion und guter Compliance anstatt der intravenösen 5-FU-Dauerinfusion angeboten werden (L1). Oxaliplatin hat eine dem Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit, die Toxizitätsprofile sind jedoch unterschiedlich, was bei den jeweiligen Begleiterkrankungen zu berücksichtigen ist (FLO, FLOT; L1). Im Rahmen von 5-FU-basierten Kombinationstherapien zeigt auch Irinotecan eine dem Cisplatin vergleichbare Wirksamkeit (L1). Der gegenüber der bestehenden Evidenz abgeschwächte Empfehlungsgrad ergibt sich daraus, dass Irinotecan für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen ist (L1). Eine Dreifachkombination mit Cisplatin/5-FU und Docetaxel führt bei einer jüngeren Patientenpopulation (Median 55 Jahre) im Vergleich zu einer Zweifachtherapie zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil, ist jedoch mit einer höheren Rate an Toxizitäten verbunden. Vor dem Einsatz einer palliativen medikamentösen Tumortherapie sollte der HER2-Status als positiver prädiktiver Faktor für eine Therapie mit Trastuzumab bestimmt werden. Die histopathologische Bestimmung am Tumorgewebe soll qualitätsgesichert durchgeführt werden (L1). Der Anteil HER2-positiver Karzinome liegt bei ca. 20 %. Die Ergebnisse der sog. ToGA-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie, zeigten, dass die Addition des HER2-Antikörpers Trastuzumab zur Chemotherapie bei Patienten mit positivem HER2-Status eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung der Überlebenszeit bewirkt, im Mittel von etwa 11 auf 14 Monate (7). Patienten in gutem Allgemeinzustand sollte eine Zweitlinien-Chemotherapie angeboten werden. Das zu wählende Behandlungsschema sollte sich nach der jeweiligen Vortherapie richten. Ramucirumab, ein VEGFR-Antikörper, ist seit Dezember 2014 in dieser Indikation als Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel zugelassen. Grundlage für die Zulassung waren zwei große randomisierte Phase-III-Studien (die „REGARD“- und „RAINBOW“-Studien), die beide für den Antikörper allein oder in Kombination mit Paclitaxel einen signifikanten Überlebensvorteil nachweisen konnten (16, 42).
Oligometastasierte Situation
Gemäß der deutschen perioperativen AIO-FLOT-3-­Studie hatten Patienten mit gutem Ansprechen auf 6–8 Zyklen intensiver Chemotherapie (wie FLOT) nach Resektion der Restmetastasen ein deutlich besseres 5-Jahres-Überleben. Daher testet aktuell die randomisierte AIO-„Renaissance“–Studie, ob auch prospektiv die Operation nach Induktionschemotherapie einer Fortführung der palliativen Chemotherapie überlegen ist. Patienten mit synchron limitierten Metastasen oder limitierter Peritonealkarzinose sollte daher die Überweisung in eine Klinik mit hoher Fallzahl angeboten werden.
Die Peritonektomie bei Peritonealmetastasen kann außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. Die Standardtherapie beim symptomatischen, chemotherapierefraktären malignen Aszites ist die Parazentese (L1). Bei chemotherapierefraktärem malignem Aszites kann zur Verlängerung des punktionsfreien Intervalls die Anwendung des intraperitoneal applizierbaren Antikörpers Catumaxomab erwogen werden (22).
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Markus Menges
Klinik für Innere Medizin II
Diakonie-Klinikum gGmbH
Diakoniestr.10
74523 Schwäbisch Hall
Prof. Dr. med. Markus Möhler
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
PD Dr. med. Silke Cameron, M. A.
Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37099 Göttingen
sowie
Gastroenterologie und allg. Innere Medizin
Klinikum Hann. Münden
Vogelsang 105
34346 Hann. Münden

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