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BB21-9783437228773.10001-8

10.1016/BB21-9783437228773.10001-8

B21-9783437228773

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Maligne Gliome

Joachim P. Steinbach (DGN, NOA der DKG)

Definition und Basisinformation

GemäßGliomemaligne der 2016 aktualisierten histologischen Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems der WHO (8) sind unter den malignen Gliomen des WHO-Grads III wegen deren unterschiedlicher Biologie, Prognose und Therapie grundsätzlich die Isozitratdehydrogenase-(IDH-)1/2-mutierten anaplastischen GliomeGliomeanaplastische zu unterscheiden von den IDH-1/2-Wildtyp-anaplastischen Astrozytomen. Unter den IDH-1/2-mutierten anaplastischen Gliomen sind bei Nachweis einer kombinierten chromosomalen Deletion von 1p/19q (Codel 1p/19q) die anaplastischen OligodendrogliomeOligodendrogliome, anaplastische von IDH-1/2-mutierten anaplastischen AstrozytomenAstrozytome, anaplastische bei Abwesenheit der Codel 1p/19q abzugrenzen. Das GlioblastomGlioblastom entspricht dem WHO-Grad IV. Auch hier unterscheidet die neue Klassifikation das IDH-1/2-Wildtyp-Glioblastom, das den größten Teil der Tumoren nach dem mittleren Lebensalter darstellt, von den selteneren, häufig durch maligne Progression aus IDH-1/2-mutierten Astrozytomen hervorgegangenen IDH-1/2-mutierten Glioblastomen. Eine Sonderrolle nimmt die Gliomatosis cerebriGliomatosis cerebri ein, die durch den Befall von mindestens drei Hirnlappen durch ein Gliom des Grads II bis IV definiert ist. Sie ist in der neuen WHO-Klassifikation nicht mehr als separate Entität aufgeführt, da sie histologisch und molekular nicht definiert werden kann. Das Befallsmuster ist jedoch für die klinische Symptomatik und das Therapiekonzept bedeutsam und sollte deshalb weiterhin beachtet werden.
Mit etwas zunehmender Tendenz beträgt die Inzidenz der Gliome insgesamt ca. 5–6/100.000 Einwohner pro Jahr; davon sind etwa zwei Drittel maligne Gliome.
Die Prognose nicht IDH-1/2-mutierter maligner Gliome ist immer noch schlecht. IDH-1/2-mutierte maligne Gliome haben demgegenüber eine viel bessere Prognose, insbesondere die durch die Codel 1p/19q molekular definierten Oligodendrogliome, bei denen in den aktuellen Studienkollektiven mediane Überlebenszeiten von > 10 Jahren erreicht werden. Bei den IDH-1/2-Wildtyp-Glioblastomen spielt die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-(MGMT-)Promotormethylierung eine wichtige Rolle als prädiktiver Marker, der mit einem besseren Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie vergesellschaftet ist (L3, 10). Ein kurativer Ansatz existiert dennoch bislang nicht. Gründe sind die in vielen Regionen eingeschränkte Operabilität, das diffus infiltrierende Wachstum maligner Gliome und die Chemo- und Strahlentherapieresistenz insbesondere der Glioblastome sowie die Heterogenität der Tumoren, ein immunsuppressives Tumormikromilieu und die regelhaft in Therapieresistenz resultierende Tumorevolution.
Für die Prognose sind neben Histologie und Gradierung auch Alter und Zustand der Patienten (Karnofsky-Index) wichtig. Die 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in unausgewählten Kollektiven bei Erwachsenen im Zeitraum 2011–2015 für Glioblastome unter 5%, für anaplastische Astrozytome ca. 20% und für anaplastische Oligodendrogliome ca. 55% (www.cbtrus.org).

Symptomatik

Typische Initialsymptome von Hirntumoren sind Kopfschmerzen und epileptische Anfälle. Abhängig von der Lokalisation können aber auch neurologische oder neuropsychologische Defizite („Herdsymptome“) oder eine organische Wesensänderung Erstsymptome sein. Sekundär kann es im Rahmen des Tumorwachstums auch zu Liquorzirkulationsstörungen kommen (Hydrozephalus). Bei HirndruckzeichenHirndruckzeichen (Singultus, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung) ist wegen der Gefahr der Einklemmung eine notfallmäßige Diagnostik erforderlich.

Diagnostik

Bei der Abklärung tumorverdächtiger Läsionen ist die MRT mit Kontrastmittel die wegweisende diagnostische Methode. Zunehmend wird für Differenzialdiagnose, Biopsieplanung und Definition des Strahlentherapiefelds auch die Aminosäure-PET-Untersuchung eingesetzt.
Differenzialdiagnostisch müssen v.a. infektiöse, autoimmune und vaskuläre Prozesse in Betracht gezogen werden.
Für eine definitive Diagnose ist grundsätzlich eine histologische Sicherung anzustreben. Dabei ist heutzutage eine molekulare Diagnostik für alle anaplastischen Gliome notwendig, die mindestens IDH-Status und Codel 1p/19q sowie bei nicht IDH-mutierten Tumoren und Glioblastomen die Überprüfung der MGMT-Promotormethylierung umfassen sollte.

Therapie

Glioblastom
In der Primärtherapie istGlioblastom die makroskopische Komplettresektion bei nicht eloquent gelegenen Tumoren empfehlenswert (Empfehlungsgrad B; 13). Bei nicht komplett resektablen Tumoren kann in Einzelfällen zur Dekompression bei hoher raumfordernder Wirkung eine Teilresektion in Betracht gezogen werden. Ansonsten ist die stereotaktische Biopsie vorzuziehen.
Bei Patienten bis 65 Jahre mit einem Karnofsky-Index ≥ 70% ist anschließend eine adjuvante Radiochemotherapie indiziert. Dabei erfolgt eine konformale Strahlentherapie mit 60 Gy Zielvolumendosis auf die erweiterte Tumorregion mit konkomitanter täglicher Chemotherapie mit Temozolomid, die gefolgt wird von 6 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Temozolomid (Empfehlungsgrad A; 14). Der MGMT-Status ist dabei ein wichtiger prädiktiver Faktor. Jedoch verbessert die Radiochemotherapie auch bei Patienten bis 65 Jahre mit nicht methyliertem MGMT-Promotor statistisch signifikant das Langzeitüberleben, sodass nach aktuellem Konsens alle Patienten bis 65 Jahre und Glioblastom kombiniert radiochemotherapiert werden sollten.
Bei Patienten über 65 Jahre mit einem Karnofsky-Index von mindestens 60% sollte die Therapie abhängig vom MGMT-Status durchgeführt werden. Nach den Daten der NOA-08-Studie, der NORDIC-Studie und der NCIC CTG CE.6-(„Elderly“-)Studie sind bei diesen Patienten bei methyliertem MGMT-Promotor sowohl die primäre Chemotherapie mit Temozolomid als auch die kombinierte Radiochemotherapie der Strahlentherapie überlegen (Empfehlungsgrad A; 9, 11, 18). Ob dabei eine kombinierte Radiochemotherapie mit hypofraktioniertem Protokoll von 40 Gy in 3 Wochen/15 Fraktionen oder eine primäre Chemotherapie mit Temozolomid erfolgt, muss im Einzelfall entschieden werden. Dabei spielen einerseits das Tumorvolumen und die dadurch definierte Toxizität der Radiotherapie, andererseits lebenspraktische Gründe wie Aufwand und Beeinträchtigung der Anreise zur täglichen Strahlentherapie v.a. bei hochbetagten und neurologisch beeinträchtigten Patienten eine Rolle. Bei Glioblastom-Patienten im Alter > 65 Jahren und nicht methyliertem MGMT-Promotor besteht in Deutschland weitgehend Konsens darüber, dass eine primäre Strahlentherapie erfolgen sollte, da dann der Gewinn an Überlebenszeit durch eine zusätzliche Therapie mit Temozolomid marginal ist (Empfehlungsgrad A, 9, 10, 18). Bei nicht zu bestimmendem MGMT-Promotor muss das Vorgehen im Einzelfall diskutiert werden. Dabei muss aber beachtet werden, dass statistisch nur in 30–40% der Fälle eine Methylierung vorliegt.
Es gibt zwei wichtige Fortschritte bei der Therapie des Glioblastoms:

  • ●

    Intensivierung der alkylierenden Chemotherapie durch Kombination von Lomustin mit Temozolomid analog dem Protokoll der CeTeG-Studie (7), die bei Patienten mit Glioblastom bis 70 Jahre, Karnofsky-Index ≥ 70% und Nachweis einer MGMT-Promotormethylierung in Erwägung gezogen werden sollte.

  • ●

    Tumor Treating Fields (TTF) stellen ein weiteres neues Therapieprinzip dar, das auf dem physikalischen Effekt elektrischer Wechselfelder basiert. In der randomisierten nicht verblindeten Phase-III-EF-14-Studie wurde ein signifikanter Gewinn an medianer Überlebenszeit und an Langzeitüberleben bei Patienten mit Glioblastom unabhängig vom MGMT-Status durch die Therapie mit TTF beobachtet (15). In der EU ist diese Therapie jedoch nur im Rezidiv zugelassen (im Gegensatz zu den USA). Vom G-BA wurde ein Beratungsverfahren im Rahmen einer Erprobungsphase eingeleitet, d.h., die Kosten werden nicht automatisch erstattet (Einzelfallprüfung!).

Im Rezidiv sollte eine erneute Resektion in Betracht gezogen werden. Ansonsten kann eine erneute Chemotherapie mit Temozolomid (wenn die Progression nach Abschluss der Primärtherapie auftritt), eine Therapie mit einem nitrosoharnstoffhaltigen Protokoll oder eine Re-Bestrahlung durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B).
In den USA und in der Schweiz ist Bevacizumab weiterhin für die Rezidivtherapie des Glioblastoms zugelassen. Im restlichen Europa wurde die Zulassung abgelehnt. Mit Bevacizumab wird eine hohe Rate von objektiven Remissionen erzielt (4), die mit einem steroideinsparenden und manchmal einem relevanten symptomatischen Effekt einhergehen. Das Gesamtüberleben wird jedoch durch Bevacizumab in Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecan oder Lomustin nicht erreicht.
Eine rein supportive Therapie muss bei einem Karnofsky-Index < 60% angeraten werden. Beachtung sollte die in ca. 30% auftretende transiente Zunahme bildgebender Veränderungen (Pseudoprogression) unter und nach erfolgreicher Radiochemotherapie finden (17).
Anaplastische Gliome
Wie beiGliomeanaplastische Glioblastomen ist eine makroskopische Komplettresektion auch asymptomatischer Tumoren und von Zufallsbefunden grundsätzlich empfehlenswert.
Eine adjuvante Therapie ist nach der aktuellen S2-Leitlinie prinzipiell bei anaplastischen Tumoren immer indiziert (L1). Jedoch muss beachtet werden, dass die prognostische Bedeutung der Gradierung bei IDH-1/2-mutierten Gliomen vergleichsweise gering ist. Analog zum Vorgehen bei niedriggradigen Gliomen kann daher bei Vorliegen günstiger prognostischer Faktoren (Alter bis 40 Jahre, makroskopische Komplettresektion erreicht) im Einzelfall ein Aufschub der adjuvanten Therapie bei diesen Tumoren vertreten werden.
Bei der Gruppe der IDH-1/2-mutierten anaplastischen Astrozytome ohne Codel 1p/19q orientiert sich die Therapie an der CATNON-Studie mit postoperativer Radiotherapie der Tumorregion bis 60 Gy gefolgt von 12 Zyklen Temozolomid 5 d/28 d. Bei anaplastischen Oligodendrogliomen mit IDH-1/2-Mutation und 1p/19q-Ko-Deletion liegen umfangreichere Daten für die Kombination von Radiatio bis 60 Gy und 4–6 Zyklen Polychemotherapie mit Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) vor (2, 16). Mögliche Spättoxizitäten, insbesondere postradiogene neurokognitive Defizite, müssen in die Risikoabwägung bei der Therapiefindung mit einbezogen werden.
Reine anaplastische Astrozytome ohne IDH-Mutation haben eine deutlich schlechtere Prognose (6, 19, 20). Sie weisen zumeist molekulare Signaturen von Glioblastomen auf und werden trotz der noch begrenzten Datenlage i.d.R. auch wie IDH-1/2-Wildtyp-Glioblastome behandelt (Empfehlungsgrad C).
Bei Rezidiv und Progression anaplastischer Gliome werden diese behandelt wie Glioblastome (Empfehlungsgrad C; 3).
Beim Muster einer Gliomatosis cerebriGliomatosis cerebri ist eine primäre Chemotherapie nach dem PC-Schema oder mit Temozolomid v.a. bei Vorliegen einer IDH-1/2-Mutation oder bei IDH-1/2-Wildtyp-Tumoren mit Nachweis einer MGMT-Promotormethylierung gerechtfertigt (Empfehlungsgrad B; 5). Alternativ oder bei Progression erfolgt eine Strahlentherapie, die wegen der Ausdehnung der Veränderungen häufig einer Ganzhirnbestrahlung entspricht und dann auf 45 Gy Zielvolumendosis, evtl. mit lokaler Aufsättigung, reduziert werden muss. Alternativ kann auch eine Radiochemotherapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei vergleichsweise kleinem Zielvolumen. Eine Aminosäure-PET-Untersuchung kann für die Entscheidungsfindung hilfreich sein, wenn sie erlaubt, ein mit vertretbarer Toxizität mit voller Dosis bestrahlbares metabolisch aktives Tumorvolumen zu definieren (Empfehlungsgrad C).
Supportive Therapie
Die symptomatische Therapie umfasst bei Hirndruckzeichen Steroide (z.B. Dexamethason 40 mg als Bolus, anschließend typischerweise nicht mehr als 16 mg/d einmal morgens mit Reduktion auf 4–8 mg/d, sobald möglich) und in Einzelfällen eine Osmotherapie, bei Anfällen – falls erforderlich – eine Akuttherapie mit z.B. Benzodiazepinen und anschließend eine Prophylaxe mit rasch eindosierbaren, parenteral verfügbaren und interaktionsarmen Substanzen wie Levetiracetam, Lacosamid und Valproat (1). Eine prophylaktische Therapie bei anfallsfreien Patienten ist nicht indiziert.
Endokrine Störungen einschließlich Nebennierenrindeninsuffizienz werden häufig vernachlässigt. Gerinnungsstörungen sind bei Hirntumorpatienten ebenfalls Ursache erheblicher Morbidität. Insbesondere treten häufig Thrombosen und Lungenembolien auf. Schluckstörungen, insbesondere bei Hirnstammbeteiligung und erhöhtem Hirndruck, Inkontinenz und Fatigue sind weitere häufige Beeinträchtigungen. Bei Unruhe und Agitation können sedierende niedrig potente Neuroleptika hilfreich sein. Die Fahrtüchtigkeit von Hirntumorpatienten ist häufig eingeschränkt, auch wenn keine epileptischen Anfälle vorliegen.

Nachsorge

Die Nachsorge von Hirntumorpatienten umfasst klinische und kernspintomographische Verlaufskontrollen. Neben einer Kontrolle des Tumorstatus (Kriterien nach Macdonald und RANO-Kriterien) ist v.a. bei Langzeitüberlebenden die Erfassung von Therapiefolgen und Komplikationen von großer Bedeutung. Neurotoxizität, Epilepsie, hormonelle Störungen, Thrombosen und andere vaskuläre Komplikationen sind dabei wesentlich (12). Auch Aspekte der Psychoonkologie und Palliativmedizin müssen integraler Bestandteil der Versorgung von Hirntumorpatienten sein.

Autorenadresse

Prof. Dr. med. Joachim P. Steinbach
Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie
Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie
Klinikum der J.W. Goethe-Universität Frankfurt/Main
Schleusenweg 2–16
60528 Frankfurt am Main

Leitlinien

L1.

S2-Leitlinie „Gliome“ (AWMF-Registernr. 030/099; URL http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-099.html (letzter Zugriff am 07.11.2018).

L2.

Weller M, van den Bent M, Tonn TC, et al.: European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas. Lancet Oncol 18 (2017) e315–e329.

L3.

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 2.

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Yan H, Parsons DW, Jin G, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 360 (2009) 765–773.

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