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BB09-9783437228797.10001-8

10.1016/BB09-9783437228797.10001-8

B09-9783437228797

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WHO-Klassifikation der malignen peripheren Lymphome (die häufigsten Lymphome sind durch Fettdruck hervorgehoben; 40) B-CLL

Tab. B.9-1
Zell-Reihe Lymphome
B-Zell-Reihe CLL, kleinzelliges lymphozytisches LymphomB-Zell-prolymphozytische LeukämieMonoklonale B-Zell-Lymphozytose
Lymphoplasmozytisches Lymphom (Waldenström-Makroglobulinämie)
Mantelzell-LymphomBlastoides Mantelzell-LymphomLeukämisches nonnodales Mantelzell-Lymphom
Follikuläres LymphomIndolent: Grade 1, 2, und 3a; aggressiv: 3bPädiatrischer Typ des follikulären LymphomsKutanes follikuläres KeimzentrumlymphomFollikuläres Lymphom in situ
Marginalzonenlymphom:Extranodales Marginalzonenlymphom (MALT)Nodales Marginalzonen-B-Zell-LymphomSplenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Haarzellleukämie
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

  • ●

    T-Zell-/Histiozyten-reiches DLBCL

  • ●

    Primäres DLBCL des ZNS

  • ●

    Primäres kutanes DLBCL vom Beintyp

  • ●

    EBV-positives DLBCL

Mediastinales großzelliges B-Zell-LymphomIntravaskuläres großzelliges LymphomALK-positives großzelliges B-Zell-LymphomPlasmoblastisches LymphomPrimäres Lymphom der serösen KörperhöhlenLymphomatoide Granulomatose
Burkitt-Lymphom
Hochmalignes Lymphom mit MYC- und BCL-2- und/oder BCL-6-Rearrangement
T-Zell-Reihe T-Zell-prolymphozytische Leukämie
T-Zell-großzelliges granuliertes lymphozytisches Lymphom (TGL)
Aggressive NK-Zell-Leukämie
Mycosis fungoides/Sèzary-Syndrom
Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert (NOS)
Subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom
Hepatosplenisches γ/δ-T-Zell-Lymphom
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp
Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (HTLV-1+)
Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK-positiv, ALK-negativ)
Lymphomatoide Papulosis

Häufige Induktionsregime

Tab. B.9-2
Regime Einzelkomponenten Wiederholung
G/R-CHOP1 Cyclophosphamid 750  mg/m2  KOF an Tag  1 i.v. Tag 22
Adriamycin 50  mg/m2  KOF an Tag  1 i.v.
Vincristin 1,4  mg/m2  KOF pro Tag i.v.
Prednison 100  mg an den Tagen 1–5 p.o.
BG/R1 Bendamustin 90  mg/m2  KOF an den Tagen  1 und 2 i.v. Tag 29
G/R-CVP1 Cyclophosphamid 750  mg/m2  KOF an Tag  1 i.v. Tag 22
Vincristin 1,4  mg/m2  KOF pro Tag i.v. (max. 2  mg)
Prednison 100  mg an den Tagen 1–5 p.o.

1

R steht für Rituximab i.v. in der Standarddosierung 375  mg/m2 KOF an Tag  1, G für Obinutuzumab i.v. jeweils 1000  mg an Tag  1 (Zyklus  1 zusätzlich Tage  8, 15)

Maligne Lymphome

Martin Dreyling (DGHO)

München; Wolfgang Hiddemann (DGHO)

München; Lorenz Trümper (DGHO)

9.1

Allgemeines

Definition und Basisinformation

Die malignen LymphomeLymphomemaligne umfassen eine heterogene Gruppe bösartiger Krankheiten des lymphatischen Systems. Die maligne Zellpopulation lässt sich meist von korrespondierenden Zellen der normalen Lymphopoese ableiten. Neue Erkenntnisse zur Pathogenese und neue diagnostische Techniken (Immunphänotypisierung, molekulare Analytik) bilden zusätzlich zur Morphologie die Grundlage der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die zwischen Lymphomen der B- und T-Zell-Reihe sowie jeweils Lymphomen der Vorläuferzellen der Lymphopoese und reifzelligen Lymphomen unterscheidet (40). Genomische Veränderungen sind teils in der WHO-Klassifikation als Kriterien aufgeführt, darüber hinaus (Array-Analyse) aber noch nicht diagnostisch relevant. Auf den zytologischen Malignitätsgrad als übergreifendes Einteilungsprinzip wird verzichtet. Zur WHO-Klassifikation › Tab. B.9-1 (40).
In der Praxis hat sich die Einteilung „indolent“ (langsam progredient, teilweise „watch and wait“ gerechtfertigt) vs. „aggressiv“ (rasch progredient, i. d. R  unmittelbare Therapieindikation) bewährt.
Die differenzierte Diagnostik und Klassifikation sind Grundlage krankheitsspezifischer Therapieverfahren, die im Folgenden für jede wichtige Lymphom­entität dargestellt werden. Übergreifende Prinzipien der Stadieneinteilung und der Diagnostik werden diesen Abschnitten vorangestellt.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Klinisches Bild, Diagnoseverdacht

  • ●

    Allgemeinsymptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß = sog. B-Symptome).

  • ●

    Persistierende und/oder progrediente, meist schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen.

  • ●

    Splenomegalie, seltener Hepatomegalie.

  • ●

    Extralymphatische Manifestationen (z.B. HNO-Bereich, Gastrointestinaltrakt, Haut, ZNS).

  • ●

    Beeinträchtigung der Hämatopoese:

    • ○

      Anämie: Abgeschlagenheit und Müdigkeit.

    • ○

      Thrombozytopenie: vermehrte Blutungsneigung, Petechien.

    • ○

      Granulozytopenie, Hypogammaglobulinämie: Infektneigung.

Zur Sicherung der Diagnose ist die histologische Untersuchung von bioptisch gewonnenem Gewebsmaterial (exzisionale Lymphknotenbiopsie, bei rein leukämischen Lymphomen Knochenmark) einschließlich Immunhistochemie bzw. -zytologie obligat. Wenn möglich, sollte Frischmaterial für die zytogenetische und molekularbiologische Analyse asserviert werden. Die alleinige zytologische Untersuchung (Feinnadelpunktion, Knochenmarkaspirat) ist mit Ausnahme von rein leukämischen Verlaufsformen unzureichend.
Differenzialdiagnosen
Lymphknotenvergrößerung bei

  • ●

    unspezifischer Lymphadenitis,

  • ●

    Metastasen solider Tumoren,

  • ●

    systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose,

  • ●

    Tuberkulose, HIV-, EBV-, CMV-Infektion.

Stadieneinteilung
Nach der Ann-Arbor-KlassifikationAnn-Arbor-Klassifikation, Lymphome, maligne werden folgende Stadien unterschieden:

  • ●

    I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion (I/N) oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herds (I/E).

  • ●

    II: Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N) oder einer oder mehrerer Lymphknotenregionen und ein lokalisierter extranodaler Herd auf einer Seite des Zwerchfells (II/E).

  • ●

    III: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenre­gionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N) oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, sodass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E).

  • ●

    IV: disseminierter oder diffuser Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten.

Zum lymphatischen Gewebe gehören Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer-Rachenring, Appendix.
Einseitige zervikale, axilläre und inguinale Lymphknotenvergrößerungen sowie Leber- und Milzvergrößerungen gelten als je eine Region.
Die Stadien erhalten den Zusatz „A“ bei Fehlen, „B“ bei Vorliegen von

  • ●

    nicht erklärbarem Fieber > 38  °C,

  • ●

    nicht erklärbarem Nachtschweiß,

  • ●

    nicht erklärbarem Gewichtsverlust (>  10% des Körpergewichts innerhalb von 6  Monaten).

Die Ann-Arbor-Klassifikation gilt primär für nodale Lymphome. Für extralymphatische Lymphome wurden spezielle Klassifikationen vorgeschlagen, die sich in der Praxis aber bis auf die EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome nicht durchgesetzt haben.
Erstuntersuchung

  • ●

    Anamnese, auch von B-Symptomen.

  • ●

    Körperliche Untersuchung.

  • ●

    Differenzialblutbild.

  • ●

    BSG, Eiweiß-Elektrophorese.

  • ●

    GOT, GPT, AP, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, Kreatinin-Clearance (platinhaltige Regime oder Hochdosis).

  • ●

    LDH, optional β2-Mikroglobulin.

  • ●

    Immunfixation im Serum, freie Leichtketten im Serum.

  • ●

    Quick-Wert, PTT.

  • ●

    Coombs-Test, ggf. weitere Hämolyseparameter.

  • ●

    Bei leukämischem Verlauf: Oberflächenmarker durch FACS-Analyse.

  • ●

    Knochenmarkzytologie (einschließlich FACS), Knochenmarkhistologie (beides entbehrlich bei „Watch-and-wait“-Strategie unabhängig vom Vorliegen einer Knochenmarkinfiltration sowie bei Vorliegen eines Staging-PET bei DLBCL).

  • ●

    Lymphknotenbiopsie.

  • ●

    CT Hals/Thorax/Abdomen.

  • ●

    Gegebenenfalls Sonographie zur Ver­laufs­kon­trol­le.

  • ●

    Die Lugano Response-KriterienLugano Response-Kriterien fordern beim Hodgkin-Lymphom und beim DLBCL eine prätherapeutische PET/„High-Dose“-CT (mit Kontrastmittel), die beim DLBCL noch nicht von den Kostenträgern bei fehlender Empfehlung des Gemeinsamen Bundesausschusses erstattet wird.

  • ●

    Bei klinischer Symptomatik: HNO-ärztliche Untersuchung, Gastro-, Koloskopie (speziell: MALT, MCL); Röntgenuntersuchung und/oder Szintigraphie des Skeletts.

  • ●

    Eine diagnostische Liquorpunktion ist nur bei klinischer Symptomatik bzw. Hochrisikopatienten (s. diffus großzelliges B-Zell-Lymphom) indiziert!

  • ●

    Echokardiogramm (Anthrazykline), Audiogramm (Cisplatin), Lungenfunktion (Bleomycin, Hochdosis).

Verlaufskontrollen

Unter und unmittelbar nach Therapie (Therapiekontrolle, Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkung):

  • ●

    Anamnese und körperliche Untersuchung

  • ●

    Differenzialblutbild, LDH

  • ●

    Leber- und Nierenfunktionsparameter, ggf. weitere Labordiagnostik zur Therapieüberwachung und Komplikationskontrolle

Therapiebewertung (Zytoreduktion, Nebenwirkungen) nach jedem 2. bis 4.  Zyklus einer zytostatischen Therapie sowie bei Verdacht auf Progression oder Komplikation:

  • ●

    Anamnese und körperliche Untersuchung.

  • ●

    Kontrolle initial pathologischer Befunde, soweit zur Entscheidungsfindung erforderlich.

  • ●

    Ausschluss von Therapiekomplikationen (Leber-, Nierenparameter; ggf. Echokardiographie, Röntgen-Thorax, Lungenfunktion, Audiogramm).

  • ●

    Die aktuellen Response-Kriterien schließen beim Hodgkin-Lymphom und beim diffus großzelligen Lymphom ein PET nach Abschluss der Induk­tion ein. Bei follikulären Lymphomen wird eine PET nach Abschluss der Induktion ebenfalls empfohlen, die Kosten werden von den Kostenträgern aktuell jedoch nicht routinemäßig übernommen (S3-Leitlinie, follikuläre Lymphome). Bei positivem PET-Befund sollte bei therapeutischer Konsequenz eine histologische Sicherung erfolgen!

Verlaufskontrollen nach Abschluss der Therapie in 3- bis 6-monatigen, ab dem 3.  Jahr in 6- bis 12-monatigen Abständen bzw. nach klinischem Standard (Remissionsüberwachung bzw. Rezidiverkennung, Erkennung von Langzeittoxizität):

  • ●

    Anamnese und körperliche Untersuchung.

  • ●

    Zellzählung, Differenzialblutbild.

  • ●

    LDH.

  • ●

    Kontrolle initial pathologischer Befunde (bildgebende Verfahren).

    • ○

      In Abhängigkeit vom Risikoprofil sollten ggf. Sonographien durchgeführt werden, um die Strahlenbelastung der Nachsorge möglichst gering zu halten.

    • ○

      Bei PET-Negativität bzw. bildgebend kompletter Remission am Ende der Therapie sind CT und/oder PET nur noch bei klinischem Verdacht auf Rezidiv indiziert.

    • ○

      Ein PET bzw. eine PET-CT in der routinemäßigen Nachsorge ist nicht indiziert!

    • ○

      Weiterführende Diagnostik in Abhängigkeit von den initial und im Verlauf erhobenen Befunden.

9.2

Periphere Lymphome der B-Zell-Reihe

9.2.1

Haarzellleukämie

Definition und Basisinformation
SelteneLymphomeperiphere, der B-Zell-ReiheB-Zell-LymphomeperiphereHaarzellleukämie Erkrankung des mittleren und höheren Lebensalters (medianes Erkrankungsalter 55–60  Jahre) mit einer Prävalenz für das männliche Geschlecht (M : F = 4 : 1).
Klinisches Bild
Typisch ist die Kombination von Splenomegalie und peripherer Panzytopenie. Oft ist das Knochenmark (KM) nicht oder schlecht aspirierbar. In Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung kann die Infektanfälligkeit, seltener auch die Blutungsneigung, erhöht sein.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Die Diagnose beruht auf der Untersuchung von Blut und Knochenmark (charakteristische Histologie!):

  • ●

    Typische Morphologie von „Haarzellen“.

  • ●

    Immunphänotyp mit Expression von B-Zell-Markern, CD11c und CD103. Cave: Variante (40)!

  • ●

    Gegebenenfalls kann die pathognomonische BRAFV600E-Mutation nachgewiesen werden (41).

Wichtigste Differenzialdiagnosen: splenisches Marginalzonenlymphom, Iymphoplasmozytisches Lymphom, CLL, aplastische Anämie.
Eine Stadieneinteilung ist nicht gebräuchlich.
Die initiale Diagnostik umfasst die dargestellten Schritte (› Abschnitt B 9.1) mit obligater KM- und FACS-Diagnostik. Auf bildgebende Diagnostik wird weitgehend verzichtet.
Therapie
Aufgrund der günstigen Prognose ist die Therapie erst beim Auftreten von Symptomen indiziert. Dazu gehören:

  • ●

    Behandlungsbedürftige Anämie

  • ●

    Vermehrte Infektanfälligkeit

  • ●

    Klinisch relevante Panzytopenie (z.B. Thrombozyten deutlich <  80  Gpt/L [<  80.000/µl], Leukozyten deutlich <  2  Gpt/L [<  2000/µl])

  • ●

    B-Symptome

  • ●

    Symptomatische Splenomegalie

Therapieverfahren
Cladribin (2-CDA) 0,1  mg/kg  KG pro Tag s.c. oder als Dauerinfusion über 5  Tage. Wiederholung nur bei ungenügendem Ansprechen oder Wiederauftreten krankheitsassoziierter Symptome. Im Vergleich zu Interferon-α erzielt Cladribin höhere Remissionsraten und insbesondere Langzeitremissionen und ist daher die Standardtherapie (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II). Allerdings können die anfängliche Panzytopenie und T-Zell-Depletion speziell bei älteren Patienten zu infektiösen Komplikationen führen (15).
Im Rezidiv kann eine erneute 2-CDA-Therapie +/– Rituximab eine erneute Remission erzielen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II). Im höheren Rezidiv ist bei Vorliegen der charakteristischen BRAFV600-Mutation ggf. Vemurafenib +/– Rituximab zu diskutieren (50). Eine primäre Splenektomie ist nur selten bei sehr großer Milz oder Therapieversagen indiziert.
Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1.

9.2.2

Waldenström-Makroglobulinämie

Symptomatik und klinisches Bild
ZugrundeMorbus WaldenströmWaldenström-Makroglobulinämie liegend ist ein lymphoplasmozytisches Lymphom. Der typischerweise vorhandene M-Gradient vom IgM-Typ kann hyperviskositätsbedingte oder kälteinduzierte Mikrozirkulationsstörungen verursachen. Coombs-positive immunhämolytische Anämien und Thrombopathien sind häufig. Der Knochenmarkbefall steht gegenüber dem nodalen Befall im Vordergrund.
Diagnostik und Differenzialdiagnosen
› Abschnitt B 9.1.
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Chronische lymphatische Leukämie, splenisches Marginalzonenlymphom, multiples Myelom, andere Lymphomsubtypen.
Diagnostik
› Abschnitt B 9.1. Zusätzlich kann aus diagnostischen Gründen eine MyD88 L265P-Mutationsanalyse durchgeführt werden.
Prognostische Faktoren
Der IPSSWM-Index erlaubt die Unterscheidung in drei Patientengruppen (niedriges, intermediäres, hohes Risiko) mit unterschiedlicher Prognose (5-Jahres-Überleben: 87%, 68%, 36%; 25).
Die einzelnen in den Index eingehenden Faktoren sind:

  • ●

    Alter >  65  Jahre

  • ●

    Hb <  11,5  g/dl

  • ●

    Thrombozyten <  100  Gpt/L (<  100.000/µl)

  • ●

    β2-Mikroglobulin >  3  mg/l

  • ●

    Monoklonaler M-Gradient >  7  g/dl

  • ●

    >  4 befallene Lymphknotenregionen

Therapie
Die Therapie sollte bei klinischen Beschwerden bzw. drohendem Hyperviskositätssyndrom eingeleitet werden. Allgemein werden Bendamustin-, Chlorambucil- oder Cyclophosphamid-haltige Regime in der Primärtherapie eingesetzt (› Beitrag B 9a). Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten und längeren Remissionen (Empfehlungsgrad  B, Evidenstärke I).
Grundsätzlich ist die Therapie mit Bendamustin-Rituximab (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke II) bzgl. Remissionsdauer R-CHOP signifikant überlegen (33). Im Rezidiv werden in Abhängigkeit von der vorherigen Remissionsdauer primär Ibrutinib oder auch Bortezomib-haltige Regime empfohlen (L6, 6; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I, II). Bei symptomatischem Hyperviskositätssyndrom wird initial eine Plasmapherese empfohlen.
Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1.

9.2.3

Marginalzonenlymphom (MZL)

Definition und Basisinformation
Die MarginalzonenlymphomeMarginalzonenlymphom (MZL)Marginalzonen-B-Lymphom umfassen drei morphologisch und immunphänotypisch ähnliche Entitäten (40):

  • ●

    Extralymphatisches MZL: mukosaassoziiertes MZL/MALT-LymphomMALT-Lymphome. Für das bronchusassoziierte MZL wird auch der Begriff BALT, für das hautassoziierte MZL der Begriff SALT verwendet.

  • ●

    Nodales MZL: monozytoides Lymphom einschließlich des nodalen lymphoplasmozytischen Lymphoms nach Kiel-Klassifikation.

  • ●

    Splenisches MZL (mit villösen Lymphozyten).

Das MZL entsteht aus transformierten Zellen der Marginalzone des Lymphknotens und ist durch seine Proliferationsfähigkeit in nicht-lymphatischen Geweben gekennzeichnet. Die Zellen exprimieren zytoplasmatisch oder membranständig Immunglobuline und B-Zellmarker, aber nicht den T-Zellmarker CD5 oder den B-Zellvorläufermarker CD10. Häufig sind sie mit Autoimmunerkrankungen (Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis) oder Infektionen (okulärer Typ: Chlamydien; kutaner Typ: Borrelien; splenischer Typ: Hepatitis  C) assoziiert. Eine besondere Form sind Helicobacter-pylori-InfektionMALT-LymphomMALT-Lymphome des Magens, die häufig durch eine chronische Infektion mit Helicobacter pylori verursacht werden.
Liegt der Übergang in ein aggressives Lymphom vor, ist die Therapiestrategie entsprechend auszurichten.
Die klinische Symptomatik beruht auf nodalen (oder extralymphatischen) Manifestationen wie Hautinfiltraten oder Vergrößerungen von Speicheldrüsen, Schilddrüse oder anderen Strukturen. Bei MALT-Lymphomen des Magens treten Oberbauchbeschwerden, Erbrechen, Diarrhö und gelegentlich Blutungen auf.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
› Abschnitt B 9.1.
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Andere indolente Lymphomsubtypen (› Abschnitt B 9.1).
Stadieneinteilung
› Abschnitt B 9.1. Die Stadien des gastralen MALT-­Lymphoms werden nach Musshoff gesondert eingeteilt.
Diagnostik
› Abschnitt B 9.1.
Bei MALT-LymphomenMALT-LymphomeMagen des Magens ist die Bestimmung einer Helicobacter-pylori-Besiedlung obligat. Zusätzlich sind Stufenbiopsien (auch aus makro­skopisch unauffälligen Bereichen) zum Ausschluss eines multifokalen Befalls bzw. einer hochmalignen Lymphomkomponente sowie eine Endosonographie zur Bestimmung der Eindringtiefe und der Beteiligung regionärer Lymphknoten obligat erforderlich.
Therapie
Die MALT-Lymphome des Magens weisen die günstigste Prognose der niedrigmalignen Lymphome auf. In sehr frühen Stadien kann eine ausschließliche Eradikationsbehandlung von Helicobacter pylori zu einer vollständigen Rückbildung des Lymphoms führen. Eine anschließende gastro­skopische Verlaufskontrolle ist obligat, jedoch stellt ein alleiniger mikroskopischer Restbefund keine Therapieindikation dar.
Die Mehrzahl von MZL tritt in den Stadien  I und II auf. In diesen Fällen ist bei persistierender Erkrankung nach Eradikation eine Involved-Field-Bestrahlung oder eine milde systemische Immunchemotherapie indiziert (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II). Die Behandlung der fortgeschrittenen Sta­dien  III und IV orientiert sich an den follikulären Lymphomen, jedoch stellt der Anti-CD20-Antikörper Rituximab weiterhin den aktuellen Therapiestandard dar.
Beim splenischen MZL ist bei klinisch im Vordergrund stehender Splenomegalie die Splenektomie die Therapie der Wahl, wenn die KM-Infiltration unter 20% liegt. Alternativ weist eine Rituximab-Monotherapie eine hohe Wirksamkeit auf (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II). Bei größerer Tumorlast ist eine kombinierte Chemotherapie in Kombination mit Rituximab indiziert.

9.2.4

Follikuläre Lymphome

Definition und Basisinformation
Das follikuläre LymphomLymphomefollikuläre entspricht dem zentroblastisch/zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation und repräsentiert die Mehrheit der indolenten Lymphome. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 55–60  Jahren. Männer und Frauen erkranken gleich häufig. Das seltene follikuläre Lymphom Grad  3b wird wie das diffuse großzellige Lymphom behandelt.
Zytogenetisches Merkmal ist in 80–90% der Fälle die chromosomale Translokation t(14;18)(q32;q21), die zur Kopplung an den Immunglobulin-Promotor und damit zu einer Überexpression des antiapoptotischen bcl-2-Onkogens führt (40).
Symptomatik und klinisches Bild
Follikuläre Lymphome werden zu über 80% in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Typische Symptome › Abschnitt B 9.1.
Diagnostik, Differenzialdiagnose und ­Stadieneinteilung
› Abschnitt B 9.1.
Prognostische Faktoren
Der FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) erlaubt die Unterscheidung in drei Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose (Niedrigrisiko: 0–1  Faktor; mittleres Risiko: 2  Faktoren; hohes Risiko: 3–5  Faktoren; 39). Die einzelnen Faktoren sind:

  • ●

    >  4  befallene Lymphknotenregionen

  • ●

    LDH-Erhöhung

  • ●

    Alter >  60  Jahre

  • ●

    Stadium  III oder IV

  • ●

    Hämoglobulin <  12  g/dl

Therapie
Stadienadaptierte Therapie
Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium.
Stadien I und II:
Eine lokale Bestrahlung (involved field) mit einer Gesamtdosis von 24–30  Gy erzielt lang anhaltende Krankheitsfreiheit und potenzielle Heilungen (L2; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II).
Stadien III und IV:
Bei fehlender Symptomatik ist im fortgeschrittenen Stadium eine abwartende Haltung (watch & wait) indiziert (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I). Die Behandlung wird erst beim Auftreten krankheitsassoziierter Symptome (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression) eingeleitet (L2).
Die Kombination einer Chemotherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (jeweils 375  mg/m2, Tag  1) führt zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamtüberleben (16, 38; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I); im direkten Vergleich erzielt die Kombination mit Obinutuzumab ein signifikant verlängerten PFS (5; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II).
R-CHOP (› Tab. B.9-2) ist speziell in Fällen mit Übergängen in ein aggressives Lymphom vorzuziehen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II). Dagegen weist das Bendamustin-Regime eine geringere Akuttoxizität auf und ist speziell für ältere Patienten geeignet. Dabei ist allerdings die höhere Langzeit-Hämatotoxizität und eine erhöhte Rate infek­tions­be­ding­ter Todesfälle zu beachten (33; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I). Bei sehr alten und komorbiden Patienten ist auch eine Chlorambucil- oder eine Rituximab-Monotherapie (› Beitrag B 9a) möglich (Evidenzstärke  V).
Die alleinige Gabe von Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) führt in ca.  70% der rezidivierten follikulären Lymphome zu Remissionen. Aufgrund der kürzeren Remissionsdauer sollte sie allerdings speziell in Niedrigrisikofällen diskutiert werden (23; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II).
Konsolidierung in Remission
Bei Erreichen einer Remission führt die gut verträgliche Anti-CD20-Antikörper-Erhaltung über 2  Jahre zu einem verlängerten krankheitsfreien Überleben und in einer Metaanalyse auch zu einem verlängerten Gesamtüberleben (OS), sodass sie den aktuellen Therapiestandard darstellt (5, 34, 42; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I).
Die konsolidierende Hochdosistherapie mit Stamm­zell­transplantation (SZT) ist aufgrund fehlender Daten zum Gesamtüberleben (mögliche Spättoxizitäten: sekundäre Neoplasien) in der Primärtherapie nicht indiziert (L2, 22; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I).
Therapie im Rezidiv
Auch im Rezidiv besteht eine Therapieindikation nur bei klinischer Symptomatik bzw. den für die Primärtherapie aufgeführten Kriterien. Bei langer Remission kann die erneute Gabe der Primärtherapie erfolgen (Cave: Kumulative Anthrazyklindosis von CHOP beachten!). Ansonsten ist eine nicht kreuzresistente Chemotherapie empfohlen. In Abhängigkeit vom klinischen Bild kann bei niedriger Tumorlast eine Rituximab-Monotherapie erwogen werden (23). Bei kurzer vorangegangener Re­mis­sion kann individuell eine Rituximab-Lenalidomid-Kombina­tion diskutiert werden (Cave: off label; 12).
Konsolidierung:

  • ●

    Auch im Rezidiv ist die Wirksamkeit der Rituximab-Erhaltung belegt (10, 42; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II).

  • ●

    In Einzelfällen kann eine Radioimmuntherapie mit einem Y-90-gekoppelten Anti-CD20-Antikörper eingesetzt werden (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  III).

  • ●

    Die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) wird speziell bei jüngeren Patienten mit Frührezidiven (<  2–3  Jahre) empfohlen (L2; Evidenzstärke  V). Daher sollten diese Patienten in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.

  • ●

    Die potenziell kurative allogene Blutstammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung weist eine hohe therapieassoziierte Morbidität auf und sollte nur im höheren Rezidiv diskutiert werden (Evidenzstärke  V).

9.2.5

Mantelzell-Lymphom

Definition und Basisinformation
EntsprichtMantelzell-Lymphom dem zentrozytischen Lymphom der Kiel-Klassifikation. Aufgrund der variablen Morphologie ist bei der Diagnose des Mantelzell-Lymphoms der Nachweis der pathognomonischen Cyclin-D1-Überexpression bzw. der t(11;14)(q13;q32) obligat. Die Tumorzellen zeigen eine Koexpression von B-Zellmarkern und CD5. Im Gegensatz zur CLL fehlt die CD23-Expression (40).
Der Altersmedian liegt bei 65  Jahren mit einer Prävalenz des männlichen Geschlechts von ca.  3 : 1. Patienten mit Mantelzell-Lymphom weisen häufig einen rasch progredienten Verlauf mit einer medianen Überlebenszeit von ca.  5  Jahren auf. Allerdings zeigen 10–15% einen indolenten Verlauf.
Symptomatik und klinisches Bild
Das klinische Bild wird durch Lymphknotenvergrößerungen bestimmt. In ca.  90% liegt eine Knochenmarkinfiltration vor, in 20–30% der Fälle werden zytologisch Lymphomzellen im Blut nachgewiesen. Extranodale Manifestationen (25–60% Darmbefall, ca.  15% Meningeosis lymphomatosa im Rezidiv) sind häufiger als bei den follikulären Lymphomen.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Wichtigste Differenzialdiagnosen
CLL, indolente Lymphome (z.B. follikuläres Lymphom, splenisches MZL).
Stadieneinteilung
› Abschnitt B 9.1.
Diagnostik
› Abschnitt B 9.2.1. Zusätzlich immunhistochemische Bestimmung von Cyclin  D1, der chromosomalen Translokation t(11;14) und dem Proliferationsmarker Ki67 (prognostische Relevanz).
Prognostische Faktoren
Der MIPI erlaubt die Unterscheidung in drei Pa­tien­ten­grup­pen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) mit unterschiedlicher Prognose (18; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I). Die einzelnen in die Berechnung eingehenden Faktoren sind:

  • ●

    Allgemeinzustand

  • ●

    Alter

  • ●

    Leukozytenzahl

  • ●

    LDH

  • ●

    Zellproliferation (Ki67)

Therapie
Stadien I und II:
Bei hoher Tumorlast ist eine initiale Immunchemotherapie-Induktion indiziert. Eine konsolidierende Strahlentherapie kann zu längeren Remissionen führen (Evidenzstärke  V; L1).
Stadien III und IV:
Der unmittelbare Beginn einer zytoreduktiven Therapie (z.B. VR-CAP, CHOP, BR) ist bei der Mehrheit der Patienten indiziert (L1). Bei jüngeren Pa­tien­ten führt die Gabe von hoch dosiertem Ara-C zu einem deutlich verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS; Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I). Die Kombination mit Rituximab führt in 20–30% zu höheren Remissionsraten (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I). Die konsolidierende Hoch­dosis­the­ra­pie mit Stammzelltransplantation und anschließender Rituximab-Erhaltung führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens (7; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I). Ältere Patienten sollten eine Rituxi­mab-­Erhaltung erhalten (20; Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I).
Im Rezidiv ist bei jüngeren Patienten eine allogene SZT mit dosisreduzierter Konditionierung zu diskutieren. Neuere gezielte (targeted) Ansätze (Ibrutinib [Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I], Lenalidomid [Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I], Bortezomib [Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I] in Kombination mit CHP, Erstlinie; Temsirolimus [Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  I]) sind im Rezidiv einer Chemotherapie überlegen (L1, 27, 28).

9.2.6

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Definition und Basisinformation
Die diffusen großzelligen B-Zell-LymphomeB-Zell-Lymphomegroßzelligediffuse (DLBCL)DLBCL (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) (­DLBCL) machen ca.  30% der Neuerkrankungen an malignen Lymphomen aus. Hierzu gehören nach der WHO-Klassifikation die oben aufgeführten Subtypen (› Tab. B.9-1). Die Subtypen werden alle, ebenso wie das follikuläre Lymphom Grad  3b, wie das nicht weiter spezifizierte DLBCL behandelt; dies gilt, wenn nichts weiteres erwähnt wird, für die übrigen großzelligen B Zell Lymphome. Nur beim häufig CD20-negativen plasmoblastischen Lymphom wird auf den CD20-Antikörper Rituximab verzichtet.
Symptomatik und klinisches Bild
Die klinische Symptomatik ist durch rasch zunehmende Lymphknotenschwellungen, extranodale Tumorbildung und allgemeine Tumorzeichen bestimmt. Bei Diagnosestellung liegen aufgrund der akuten Symptomatik häufiger als beim follikulären Lymphom frühe Stadien vor.
Diagnostik und Differenzialdiagnosen
› Abschnitt B 9.1.
Diagnostik
Erstuntersuchung › Abschnitt B 9.1.
Immer erforderlich sind:

  • ●

    Echokardiographie (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  V)

  • ●

    Lungenfunktion mit Diffusionskapazität

  • ●

    Kreatinin-Clearance

  • ●

    Virusserologie (HIV, Hepatitis  A, B, C, CMV, Herpes simplex)

Prognostische Faktoren
Folgende Parameter sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert und zur Unterscheidung von vier Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose entsprechend dem IPI (internationaler prognostischer Index) immer zu erheben (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I; 19):

  • ●

    Alter >  60  Jahre

  • ●

    Stadien  III und IV

  • ●

    > 1 extralymphatischer Befall

  • ●

    Schlechter Allgemeinzustand (ECOG  2)

  • ●

    Hohe LDH (>  oberer Normalwert)

In der Subgruppenanalyse der Patienten <  60  Jahre wird der „age-adjusted IPI (aaIPI)“ angewendet, bestehend aus Stadium, Performance Status und LDH. Dabei ist bereits das Vorliegen eines einzigen Risikofaktors prognostisch relevant. Allerdings ist die Zahl von zwei oder mehr extralymphatischen Befallen lediglich für Patienten >  60  Jahre ein unabhängiger prognostischer Faktor. Innerhalb klinischer Studien hat sich darüber hinaus eine sog. Bulky Disease (>  7,5  cm Durchmesser) als prognostisch relevant gezeigt. Der 2014 veröffentlichte NCCN-IPI (46) trennt die hohen Risikogruppen besser auf, konnte sich bisher aber international nicht durchsetzen (45).
Therapie
Der primäre Therapieansatz ist kurativ. Mit dem 1976 eingeführten CHOP-Protokoll wurden ca.  40% der Patienten geheilt. Die Hinzunahme des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab hat die Heilungsraten je nach Subpopulation um 20–30% verbessert (2). Im Stadium  I ohne Risikofaktoren (bulky disease!) weisen 4  Zyklen R-CHOP eine gleichwertige Wirksamkeit bei geringerer Toxizität auf. Ansonsten sollten grundsätzlich 6  Zyklen Chemotherapie appliziert werden. In der UNFOLDER-Studie zeigte sich für Patienten, die in die Arme ohne Bestrahlung randomisiert worden waren, ein hochsignifikant schlechteres ereignisfreies Überleben, das sich jedoch nicht in einen Unterschied im Gesamtüberleben übertrug. In Deutschland wird daher, wenn kein PET vorliegt, die konsolidierende Strahlentherapie bei initialer Bulky Disease oder extralymphatischem Befall außerhalb von Studien empfohlen (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II). Bei einem negativen PET nach R-CHOP kann allerdings mit hoher Sicherheit auf die konsolidierende Bestrahlung verzichtet werden.
Aufgrund der IPI-Analyse unterscheidet man folgende Therapiegruppen:

  • ●

    Ältere Patienten (>  60  Jahre): Generell wird bei Patienten mit hoher Tumorlast, schlechtem Allgemeinzustand und allen älteren Patienten eine Vorphase-Therapie mit Predniso(lo)n 100  mg/d p.o. über ca.  1  Woche empfohlen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I), ebenso eine Infektionsprophylaxe mit Aciclovir und Co-trimoxazol. Um zeitliche Verzögerungen und Dosisreduktionen zu vermeiden, sollen bei zweiwöchentlichen Chemotherapieregimen und bei allen Patienten >  60  Jahren prophylaktisch Wachstumsfaktoren gegeben werden (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I). Zwei Studien, die R-CHOP-14 und R-CHOP-21 verglichen, zeigten nach einer Nachbeobachtungszeit von 3  Jahren keine erhöhte Wirksamkeit von R-CHOP-14 über R-CHOP-21. Standards für ältere Patienten sind daher, wie auch in den ESMO-Guidelines von 2017 (L3) empfohlen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I), 6–8  ×  R-CHOP-21 oder 6  ×  R-CHOP-14 + 2R.

  • ●

    Sehr alte und fragile Patienten: Mit zunehmender Lebenserwartung wird der Anteil dieser DLBCL-Patienten immer größer. Es gibt bisher nur eine größere prospektive Studie für diese Patienten mit einem dosisreduzierten „R-miniCHOP“ (29), das deshalb außerhalb von Studien empfohlen wird (Empfehlungsgrad  C, Evidenzstärke  III), allerdings grundsätzlich mit Prednison-Vorphase-Therapie sowie mit Aciclovir- und Co-trimoxazol-Prophylaxe. R-Bendamustin für diese Patientengruppe wurde in einer prospektiven Studie (BRENDA) geprüft und sollte wegen deutlich geringerer Heilungsrate nur bei Nichtverträglichkeit von R-miniCHOP eingesetzt werden.

  • ●

    Jüngere Niedrigrisikopatienten mit sehr günstiger Prognose (aaIPI = 0, kein Bulk): Therapiestandard für jüngere Patienten (18–60  Jahre) mit aaIPI = 0 ohne Bulk sind 4  Zyklen R-CHOP-21 + 2  Gaben Rituximab, die eine Heilungsrate von nahezu 100% erreichen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  I).

  • ●

    Jüngere Niedrigrisikopatienten mit weniger günstiger Prognose (aaIPI = 0 mit Bulk sowie alle aaIPI = 1): Diese Patienten haben mit dem derzeitigen Standard (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II) von 6  ×  R-CHOP-21 und Bestrahlung von Bulky Disease und extralymphatischem Befall zwar eine Heilungsrate >  90%, aber ein PFS <  80%. Das heißt, dass fast ein Viertel dieser Patienten eine Salvage-Therapie, die meistens eine Hochdosistherapie mit ASCT beinhaltet, benötigt. Die französische GELA erzielte bei dieser Subpopulation (1  Risikofaktor nach aaIPI) mit R-ACVBP ein signifikant besseres PFS und OS als mit 8  ×  R-CHOP-21 (30), sodass für diese Patienten sowohl 6  ×  R-CHOP-21 plus Bulk-Bestrahlung oder aber R-ACVBP ohne Bestrahlung empfohlen wird (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II; L3).

  • ●

    Jüngere Hochrisikopatienten: Vier randomisierte Studien zum Vergleich konventioneller Chemotherapieregime mit Hochdosiskonzepten und ASCT konnten keinen Überlebensvorteil für letztere Strategie zeigen. Bei jüngeren Hochrisikopatienten (aaIPI = 2, 3) wurden die bisher besten Ergebnisse mit 8  ×  R-CHOEP-14 in der Mega-CHOEP-Studie der DSHNHL erzielt, wobei 8  ×  R-CHOEP-14 einer dreimaligen Hochdosistherapie mit Stammzellsupport mit dem Mega-CHOEP-Schema überlegen war (36). Patienten in dieser Risikogruppe sollten aufgrund des hohen Risikos innerhalb von klinischen Studien behandelt werden.

  • ●

    Bei einem Rezidiv gilt eine Hochdosistherapie mit BEAM gefolgt von ASCT bei Patienten <  60  Jahre als Standard. Allerdings lag in der CORAL-Studie die Rate von andauernden Zweitremissionen nach 3  Jahren <  20%, insbesondere für Patienten mit einer Remissionsdauer <  12  Mo­naten (13). Mit einer allogenen SZT wurden in einer prospektiven Studie die PFS- und OS-Raten gegenüber der CORAL-Studie verdoppelt (14), sodass außerhalb von Studien bei Frührezidiven nach einer Remissionsdauer von weniger als 1  Jahr die allogene Transplantation anzustreben ist (Empfehlungsgrad  C, Evidenzstärke  III). Mit der für rezidivierte DLBCL zugelassenen Therapieoption der CAR-T-Zellen, die bei bisher kurzer Nachbeobachtung vergleichbare Remissionsraten bei wesentlich günstigerem Toxizitätsprofil aufweisen (21, 45), steht eine wirksame Therapieoption zur Verfügung, die möglicherweise auch als „Brücke“ zur Transplantation dienen kann. Für beide Optionen –  allogene SZT, autologe SZT und CAR-T-Zellen  – sind Studien in Deutschland aktiviert, in die nach Möglichkeit alle Patienten eingeschlossen werden sollten.

Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1.

9.2.7

c-myc-Brüche, sog. Double- und Triple-Hit-Lymphome

Eine Untergruppe dieser Lymphomec-MYC-Brüche, Lymphome, maligneDouble-Hit-LymphomeTriple-Hit-Lymphome weist strukturelle Veränderungen im MYC-Locus auf und ist mit einer vom IPI unabhängigen schlechten Prognose assoziiert (17). Eine Analyse des Lunenburg Konsortiums (46) hat gezeigt, dass der MYC-Bruchpunktpartner prognostisch relevant ist. Ihrem Gen­expressionsprofil nach ist ihre Ursprungszelle vom GC-(Keimzentrums-)Typ (1). Rituximab hat die Prognose dieser Lymphome, die ca.  10% der großzelligen Lymphome ausmachen, zwar verbessert. Ob aber bei Burkitt-Lymphomen wirksame Therapie­schemata (B-ALL-Protokoll; CODOX-M/IVAC;DA-EPOCH; 24) besser sind als R-CHOP-ähnliche Schemata, ist nicht erwiesen.

9.2.8

Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

Definition und Basisinformation
Mediastinale großzellige B-Zell-LymphomeB-Zell-Lymphomegroßzelligemediastinale sind lokal invasive Tumoren des vorderen Mediastinums, die durch zentroblastenähnliche Zellen und eine Sklerosierungstendenz gekennzeichnet sind. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt in der 3.  Dekade. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.
Symptomatik und klinisches Bild
Im Vordergrund stehen Symptome, die auf den Mediastinaltumor zurückzuführen sind (Atemnot und/oder obere Einflussstauung).
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Diagnostik
› Abschnitt B 9.1.
Wichtigste Differenzialdiagnosen
Andere Mediastinaltumoren, z.B. Morbus Hodgkin, Thymome, extragonadale Keimzelltumoren, zentrale Bronchialkarzinome.
Stadieneinteilung, Erstuntersuchung, prognostische Faktoren
› Abschnitt B 9.1.
Therapie
Die Behandlung erfolgt analog zu den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen. In lokalisierten Fällen wird im Anschluss an die Immunochemotherapie eine konsolidierende Strahlentherapie des Mediastinums empfohlen (Empfehlungsgrad  A, Evidenzstärke  II; 32). Alternativ kann das DA-EPOCH-­Regime eingesetzt werden (8). Ob auf eine Bestrahlung in PET-negativen Fällen verzichtet werden kann, bedarf einer Bestätigung durch eine prospektive Studie. Im (seltenen) Rezidiv können Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt werden.
Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1.

9.2.9

Burkitt-Lymphom und Präkursor-B-lymphoblastisches Lymphom

Definition und Basisinformation
Burkitt-LymphomeBurkitt-LymphomLymphomePräkursor-B-lymphoblastischePräkursor-B-lymphoblastisches Lymphom zeigen monomorphe, kohäsiv wachsende, mittelgroße Blasten mit sehr hoher Proliferationsrate. Das endemische afrikanische Burkitt-Lymphom ist zu 95%, das sporadische Burkitt-Lymphom nur zu 20% mit EBV assoziiert. In 80% liegt eine Translokation t(8;14), in 15% eine t(8;22) und in 5% eine t(2;8) vor (40). Am häufigsten sind Kinder und Jugendliche betroffen. Bei Erwachsenen ist das Burkitt-Lymphom häufig mit einer erworbenen Immundefizienz (HIV-Erkrankung) assoziiert. Extranodalbefall ist häufig (z.B. Gastrointestinaltrakt, Meningen). Bei leukämischer Verlaufsform wird die Erkrankung als reife B-ALL vom Burkitt-Typ oder Burkitt-LeukämieBurkitt-Leukämie bezeichnet. Das B-lymphoblastische Lymphom ist die nodale Va­rian­te der B-Vorläufer-ALL. Die Abgrenzung zwischen ALL und lymphoblastischem Lymphom erfolgt üblicherweise bei >  25% Knochenmarkbefall.
Klinisches Bild, Diagnose, Differenzial­diagnosen
› Abschnitt B 9.1, siehe Leitlinien „Akute Leuk­ämien“.
Erstuntersuchung
› Abschnitt B 9.1. Zusätzlich ist die Liquoruntersuchung obligat.
Therapie
Burkitt-Lymphome und lymphoblastische Lymphome können sehr rasch wachsen mit dem Risiko einer Tumorlyse und eines Organversagens. Eine sofortige stationäre Behandlung und die rasche Einleitung einer „Vorphasen“-Chemotherapie in Verbindung mit Rituximab sind anzustreben (51).
Wegen der hohen Proliferationsrate werden Patienten mit lymphoblastischen und Burkitt-Lymphomen mit Mehrphasenprotokollen wie die korrespondierenden lymphatischen Leukämien behandelt (Empfehlungsgrad  B, Evidenzstärke  II). Die Pa­tien­ten sollten in Zentren behandelt werden, die Erfahrung mit der Behandlung akuter Leukosen haben. Patienten mit Burkitt-Lymphomen und nodalem Befall in den Stadien  I und II mit normaler LDH und ohne Liquorbeteiligung sprechen auf konventionelle Schemata nicht schlechter an als solche mit anderen histologischen Subtypen. Wegen des hohen Risikos eines ZNS-Befalls wird eine Meningeosisprophylaxe (i.d.R. mit einer intrathekalen Methotrexat-Gabe) empfohlen (Empfehlungsgrad  C, Evidenzstärke  III). Ob DA-EPOCH-R (9) vergleichbar wirksam ist, wird aktuell an einem größeren Patientenkollektiv untersucht. Der Wert einer frühen Hochdosischemotherapie mit Stammzellersatz ist bislang nicht belegt.
Für Burkitt-Lymphome des höheren Lebensalters (>  55  Jahre) konnte bisher nicht gezeigt werden, dass aggressivere Therapien die Ergebnisse gegenüber einer CHOP-ähnlichen Therapie (wie CHOEP) verbessern.

9.2.10

HIV-assoziierte Lymphome

Seit LymphomeHIV-assoziierteHIV-InfektionLymphomeEinführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) haben sich die Therapieergebnisse deutlich verbessert. Die Therapie wird in Anlehnung an die Standardtherapie durchgeführt. In der Regel wird CHOP empfohlen. Die Hinzunahme von Rituximab führt zu höherem Ansprechen und bei konsequenter HAART nicht mehr zu höheren Infektionsraten. Die Prognose wird zusätzlich zu den allgemeinen Risikofaktoren vom Status der Grunderkrankung und vom Erfolg einer gleichzeitig empfohlenen HAART bestimmt. Patienten mit CD4-Lymphozytenzahlen <  100/µl haben eine schlechtere Prognose, die insbesondere durch die Infektkomplikationen bestimmt wird.

9.3

Maligne Lymphome der T-Zell-Reihe

WegenLymphomemaligneT-Zell-ReiheT-Zell-Lymphome ihrer Seltenheit in Mittel- und Westeuropa (ca.  10–15% aller NHL) werden hier nur die wichtigsten Krankheitsbilder und ihre Besonderheiten im Vergleich zu den häufigeren Lymphomen der B-Zell-Reihe beschrieben.

9.3.1

Kutane T-Zell-Lymphome: Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom

Definition und Basisinformation
DaT-Zell-LymphomekutaneMycosis fungoidesSézary-Syndrom in keiner der aufgeführten Lymphomklassifikationen das gesamte Spektrum der kutanen T-Zell-Lymphome berücksichtigt ist, wurde eine spezielle Einteilung erarbeitet (L4).
Außerdem erfolgte eine eigene Stadieneinteilung nach dem TNM-System, die die bisher übliche Einteilung in die drei klinischen Phasen

  • 1.

    prämykotische oder „Patch“-Phase,

  • 2.

    infiltrative oder „Plaque“-Phase,

  • 3.

    Tumorphase mit weichen, leicht exulzerierenden Geschwülsten

weitgehend ersetzt.
5% der Fälle treten als Sézary-Syndrom auf, das gekennzeichnet ist durch eine diffuse Erythrodermie mit Ausschwemmung charakteristischer Lymphozyten ins periphere Blut. Diagnostik und Therapie erfordern die enge Kooperation zwischen Dermatologen und internistischen Onkologen.
Diagnostik
Die Diagnose wird durch den Nachweis atypischer lymphatischer Zellen mit zerebriformem Kern in den befallenen Hautpartien gestellt. Sie können in der Frühphase einen nur geringen Anteil des zellulären Infiltrats in der Haut ausmachen, wodurch die Abgrenzung von chronischen entzündlichen Hautveränderungen schwierig wird. Parapsoriasis en plaque, Parapsoriasis lichenoides und Parapsoriasis variegata gelten als prämaligne Läsionen, die einer engmaschigen Kontrolle bedürfen.
Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem TNM-PB-System.
Therapie
Patienten im Stadium TI haben eine normale Lebenserwartung. Wegen der geringen Patientenzahlen liegen keine randomisierten Therapiestudien vor. Die nachfolgenden Therapieempfehlungen haben den Empfehlungsgrad  B (Übersicht bei L4). In der prämykotischen Phase steht die symptomatische Therapie im Vordergrund: Hautpflege, topischer Einsatz von Antipruritika. In den Stadien  Ia, Ib, IIa wird eine PUVA-Behandlung (Psoralen + UV-A-Bestrahlung) eingesetzt, alternativ die tägliche Behandlung umschriebener Läsionen mit Carmustin (BCNU). Bei fortschreitender Erkrankung kann PUVA in Kombination mit Interferon-α, Acitretin in Kombination mit Interferon-α, ganzkörperschnelle Elektronen oder Methotrexat eingesetzt werden.
Im Stadium  IIb ist eine PUVA-Therapie mit Inter­fe­ron-­α kombiniert mit Röntgenweichstrahlentherapie für einzelne Tumoren indiziert, alternativ ganzkörperschnelle Elektronen. Bei fortschreitender Erkrankung im Stadium  IIb erfolgt eine Chemotherapie nach dem Knospe-Schema, mit CVP oder CHOP.
Im Stadium  III wird eine extrakorporale Photophorese empfohlen, bei unzureichendem Ansprechen ergänzt durch Interferon-α oder Acitretin (ggf. in Kombination mit Methotrexat), oder Brentuximab (bei CD30-Positivität, alternativ Mogamulizumab). Alternativ können die Therapieempfehlungen für das Stadium  IIb versucht werden.
In den Stadien  IVa und IVb werden eine palliative Chemotherapie, evtl. kombiniert mit Interferon-α und Retinoiden, bei leukämischen Patienten eine extrakorporale Photophorese oder experimentelle Therapien innerhalb prospektiver Studien (z.B. monoklonalen Antikörpern gegen T-Zell-Antigene) empfohlen.
Verlaufskontrolle
Klinische Untersuchung der Lymphknoten und der Haut mit Photodokumentation. Zellzählung und Differenzialblutbild (Sézary-Zellen) bei leukämischem Befall. Bei viszeralem Befall Kontrolle der entsprechenden Organe durch bildgebende Verfahren.

9.3.2

Reife T- und NK-Zell-Neoplasien

Definition und Basisinformation
Zu denT-Zell-Neoplasien, reifeNK-Zell-Neoplasien, reife reifen (peripheren) NK/T-Zell-Lymphomen gehören nach der 4.  Ausgabe der WHO-Klassifika­tion 22  Subentitäten, davon vier sog. Provisional Entities. Periphere T-Zell-Lymphome (pTNHL) stammen von innaten oder adoptiven Zellen der T/NK-Reihe ab. Sie machen ca.  12% aller Lymphome aus (40).
Zu den ca.  30% nicht näher klassifizierbaren ­pTNHL (sog. pTNHL-NOS – not otherwise specified) gehören aus der früheren Kiel-Klassifikation das pleomorphe klein-, mittel- und großzellige T-Zell-Lymphom, das immunoblastische, das T-Zonen-Lymphom und die lymphoepitheloide Variante (Lennert-Lymphom; 11).
Klinisches Bild, Diagnose und Stadien­einteilung
› Abschnitt B 9.1.
Therapie
Periphere T-Zell-Lymphome haben eine ungünstigere Prognose als aggressive B-Zell-Lymphome, nicht nur aufgrund der Tatsache, dass die T-Zell-Lymphome meist mit ungünstigen Risikokonstellationen assoziiert auftreten (12). Die Internationale T-Zell-Studiengruppe hat 340  Fälle analysiert: Mit anthrazyklinhaltiger Therapie lag das 5-Jahres-Überleben bei 32%, das rückfallfreie Überleben bei nur 20% (43). Der IPI ist für pTNHL gültig, darüber hinaus wurden Bulky Disease, Proliferationsrate >  70% und Knochenmarkinfiltration als schlechte prognostische Faktoren definiert. Das Chemotherapie-Standardschema – außer bei T/NK-Zell-NHL (s.u.) – bleibt mangels bewiesen besserer Alternativen das CHOP-Regime.
In retrospektiven Auswertungen zeigt sich ein positiver Effekt für den Einsatz von CHOEP, v.a. bei jüngeren Patienten mit anaplastischen Lymphomen (35, 37). Der sofortige Beginn einer Therapie mit anthrazyklinhaltigen Polychemotherapieschemata (z.B. CHOEP) ist indiziert (L5). Hiermit werden in ca.  60% komplette Remissionen erzielt. Ca.  50% dieser Patienten rezidivieren in den ersten 2  Jahren. Eine Konsolidierung mit Hochdosistherapie und ASCT wird auf der Basis prospektiver Phase-II-Stu­dien empfohlen (31), ist allerdings nie randomisiert geprüft worden. Eine frühe Konsolidierung mit allogener SZT (AATT-Studie) zeigte zwar eine bessere Langzeitkontrolle der allo-SZT, die aber wegen der höheren Akut- und Langzeittoxizität das Überleben nicht verbesserte. Die Ergebnisse einer Rezidivtherapie mit Hochdosischemotherapie und Blutstammzellsupport sind denen von aggressiven B-Zell-Lymphomen vergleichbar. Pralatrexat, Belinostat, Romidepsin und Alisertib zeigen bei rezidivierter Erkrankung in Phase  I/II Gesamtansprechraten von maximal 30% mit einer medianen Dauer von wenigen Monaten (3, 26). Alle Substanzen sind in Europa derzeit nicht zugelassen. Romidepsin wurde in der Primärtherapie mit CHOP in einer Phase-III-Studie getestet (Ro-CHOP-Studie, LYSA; das Ergebnis wird 2021 erwartet). Bei jungen Patienten kann mit allogener SZT im Rezidiv bei ca.  40% der Patienten ein lang anhaltendes Ansprechen erzielt werden (47).
Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1.

9.3.3

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AILT)

Definition und Basisinformation
DiesesT-Zell-Lymphomeangioimmunoblastische (AILT)AILT (angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom) früher unter der Bezeichnung „angioimmunoblastische LymphadenopathieLymphadenopathie, angioimmunoblastische (AILD)“ (AILD) oder „Lymphogranulomatosis XLymphogranulomatosis X“ bekannte Krankheitsbild hat einen Altersgipfel bei 60  Jahren. Die Lymphomzellen stammen von follikulären T-Helferzellen (FTH) ab; histologisch findet sich eine Hyperplasie von CD21+ follikulären dendritischen Zellen sowie die Expression von FTH-Markern. Die meisten Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium.
Symptomatik und klinisches Bild
› Abschnitt B 9.1. 90% der Patienten leiden an massiver B-Symptomatik. Rasch sich verändernde „pseudoentzündliche“ Lymphknotenschwellungen, ausgeprägte Entzündungszeichen (Sturzsenkung, sehr hohes CRP), bereits früh ausgeprägte Anämie, polyklonale Hypergammaglobulinämie, Hautexanthem und Autoimmunphänomene sind häufiger als bei anderen Lymphomen.
Diagnostik
› Abschnitt B 9.1.
Therapie
Eine einheitliche Therapie für das sehr unterschiedlich verlaufende angioimmunoblastische Lymphom gibt es nicht. Empfohlen wird eine Behandlung wie bei peripheren T-Zell-Lymphomen, d.h. CHOEP gefolgt von ASCT. Zur Palliation der meist ausgeprägten B-Symptomatik können zusätzlich Kortikosteroide, nichtsteroidale Antirheumatika mit oder ohne orale Alkylanzien (Chlorambucil, Cyclophosphamid) sowie T-Zell-Immunsuppressiva (Ciclosporin) eingesetzt werden. Azacytidine wird in einer prospektiven Studie derzeit überprüft.
Verlaufskontrollen
› Abschnitt B 9.1. Wegen der sehr unterschiedlichen Verläufe nur eingeschränkt planbar.

9.3.4

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ

In dieseNK/T-Zell-Lymphom, extranodales, vom nasalen Typ Kategorie fallen Lymphome, die früher auch als nasales T-Zell-NK-Zell-LymphomT-Zell-NK-Zell-Lymphom, nasales oder letales MittelliniengranulomMittelliniengranulom, letales bezeichnet wurden und in Asien wesentlich häufiger als in Europa beobachtet werden (40). Die Erkrankung verläuft lokal und systemisch aggressiv. In frühen Stadien (I ohne Risikofaktoren) kann mit alleiniger Strahlentherapie eine Heilung erzielt werden. Ansonsten ist die Kombination einer aggressiven Chemotherapie (z.B. 2/3  DeVIC, SMILE, GeLOx) mit einer frühen Strahlentherapie (nach 2  Zyklen Induktionstherapie) obligat (48). Die Strahlentherapie darf durch die Toxizität der Chemotherapie nicht kompromittiert werden. Da die Ergebnisse mit CHOP-ähnlichen Therapien aufgrund der hohen MDR-Expression der Tumorzellen schlecht sind, wird im Rezidiv und/oder in fortgeschrittenen Stadien auf der Basis von Phase-II-Studien eine L-Asparginase-haltige Therapie (z.B. SMILE) empfohlen (49).

9.3.5

Anaplastisches großzelliges T-Zell-Lymphom (ALCL)

Definition und Basisinformation
Eine klinischT-Zell-Lymphomeanaplastische großzellige (ALCL)ALCL (anaplastisches großzelliges T-Zell-Lymphom) und histologisch heterogene Subentität, deren Tumorzellen das CD30-Antigen exprimieren und die zwei prognostisch distinkte Gruppen umfasst:

  • ●

    Lymphome mit Nachweis der Translokation t(2;5), histologisch korrespondierend mit einer Positivität für das ALK-Antigen p80 (ALK+ ALCL) mit einer vergleichsweise guten Prognose (11) und

  • ●

    die prognostisch ungünstigeren ALK-negativen (ALK–) ALCL (40).

Sie sind von den rein kutanen Verlaufsformen (mit exzellenter Prognose) zu unterscheiden.
Diagnose und Therapie
Entsprechend der anderer pTNHL-NOS. Für ALK+-Lymphome wird keine Konsolidierung mit ASCT empfohlen, während diese bei ALK–-Lymphomen in einer Phase-II-Studie zu einer Verbesserung gegenüber alleiniger Chemotherapie führte. Brentuximab Vedotin (SGN  35, Handelsname Adcetris®) ist ein Antikörperkonjugat eines Anti-CD30-Antikörpers mit einem Vinca-Alkaloid, das nach Bindung an die Zelloberfläche internalisiert wird und zur selektiven Vernichtung von CD30+-Lymphomzellen führt (44). Bei Patienten mit rezidivierten ALCL wurde mit dieser Substanz in Monotherapie ein Gesamtansprechen von 86% erreicht. In einer Phase-III-Studie führte die Kombination mit R-CHP zu einer signifikanten Verbesserung von PFS und OS. Mit einer Zulassung in der EU ist 2020 zu rechnen, sodass A-CHP dann als Therapiestandard zu gelten hat. Ob A-CHEP und ASCT die Ergebnisse weiter verbessern können, muss prospektiv geklärt werden.

9.3.6

Vorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom

DasLymphomeVorläufer-T-lymphoblastischeVorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom T-lymphoblastische Lymphom ist die nodale Variante der T-Vorläufer-ALL. Die Abgrenzung zwischen ALL und lymphoblastischem Lymphom erfolgt üblicherweise bei 25% Blasteninfiltration. Altersgipfel im Adoleszentenalter mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Die Prognose entspricht der T-Vorläufer-ALL der entsprechenden Altersstufe. Empfohlen werden Mehrphasenschemata, wie sie bei der ALL zum Einsatz kommen, sowie Bestrahlung (bei häufigem Mediastinaltumor). Durch den Einsatz von Hochdosistherapien mit autologem Stammzellsupport wird die rezidivfreie Überlebenszeit nicht-signifikant, die Gesamtüberlebenszeit nicht verbessert (siehe Leitlinien Leukämien).
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Martin Dreyling (Korr.)
Medizinische Klinik III
Klinikum der Universität/LMU München
Marchioninistr. 15
81377 München
Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann
Medizinische Klinik III
Klinikum der Universität/LMU München
Marchioninistr. 15
81377 München
Prof. Dr. med. Lorenz Trümper
Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie
Universitätsmedizin Göttingen
37099 Göttingen

Leitlinien

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