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BB11-9783437228889.10001-8

10.1016/BB11-9783437228889.10001-8

B11-9783437228889

Abb. B.11-1

Exemplarische Serum-Elektrophorese-Befunde

a) Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)

b) Smoldering Myeloma

c) Therapiepflichtiges Multiples Myelom

Abb. B.11-2

Wahl des Therapieziels

Abb. B.11-3

Therapieoptionen in der Primär- und Rezidivtherapie (mod. nach 11)

Grau hinterlegte Regime erst in späteren Rezidivtherapielinien zugelassen: *ab 2. Rezidiv, **ab 4. Rezidiv. Für einige Regime hängt die Zulassung von den zuvor angewendeten Substanzen ab (z. B. Voraussetzung, dass der Patient zuvor bereits Lenalidomid erhalten hat)

Diagnosekriterien zur Unterscheidung des symptomatischen behandlungspflichtigen MM vom Smoldering Myeloma und von der MGUSSmoldering MyelomaMGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Gammopathie, monoklonaleunbestimmter Signifikanz (MGUS)

Tab. B.11-1
MGUS Smoldering Myeloma Therapiepflichtiges MM
Monoklonales Protein < 30 g/l i. S.; geringe Mengen (< 500 mg/24 h) i. U. möglich ≥ 30 g/l i. S.; ≥ 500 mg/24 h i. U. (bei Leichtkettenvariante) Vorhanden im Serum und/oder Urin
und und/oder und/oder
Prozentualer Anteil der monoklonalen Plasma­zellen im Knochenmark < 10 % ≥ 10 % bis < 60 % Vorhanden oder Plasmozytom
und und und
SLiM-CRAB-Kriterien Keine Keine Erfüllt

SLiM-CRAB-KriterienSLiM-CRAB-Kriterien des therapiepflichtigen Multiplen Myeloms (L3)

Tab. B.11-2
Myelom-definierende Biomarker (SLiM-Kriterien) Organschädigung (CRAB-Kriterien)
  • Klonale Plasmazellinfiltration im Knochenmark ≥ 60 % (engl.: sixty percent)

  • Ratio der freien Leichtketten im Serum (beteiligte/

    unbeteiligte Leichtkette) ≥ 100 (engl.: light chain).

    Die Konzentration der betroffenen freien Leichtkette muss dabei definitionsgemäß ≥ 100 mg/l betragen

  • Im MRT ≥ 2 fokale Knochenmarkläsionen (mindestens 5 mm Durchmesser)

  • C: Hyperkalziämie: Serum-Kalzium > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) oberhalb der oberen Norm

  • R: Nierenfunktionseinschränkung (engl.: renal insuffi­ciency): Kreatinin-Clearance < 40 ml/min oder Serum-Kreatinin > 2 mg/dl (> 177 µmol/l)

  • A: Anämie: Hämoglobin > 2 g/dl unterhalb der unteren Norm oder < 10 g/dl

  • B: Knochenläsionen (engl.: bone lesions): mindestens 1 Osteolyse in CT, PET-CT oder Skelett-Röntgen

Revised International Staging System (R-ISS) und ursprüngliches International Staging System zur Pro­gno­se­ab­schät­zung neu diagnostizierter Patienten

Tab. B.11-3
Klasse Befunde 5-Jahres-OS
R-ISS-Klassifikation
I ISS-Stadium I; keine Hochrisikozytogenetik1; normwertige LDH 82 %
II Weder R-ISS I noch III 62 %
III ISS-Stadium III; Hochrisikozytogenetik1 oder erhöhte LDH 40 %
Ursprüngliche ISS-Klassifikation
I Serum-β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/dl; ­Albumin ≥ 35 g/l
II Weder ISS I noch III
III Serum-β2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/dl

1

Als Hochrisikozytogenetik werden das Vorhandensein einer Deletion 17p13, Translokation 4;14 oder Translokation 14;16 gewertet

Multiples Myelom

Marc-Andrea Bärtsch (ASH, IMS), Heidelberg

Hartmut Goldschmidt (DGHO, DKG, ASH, IMS, EHA), Heidelberg

Definition und Basisinformation

Definition
Das Multiple MyelomMultiples MyelomMyelom, multiples (MM) ist eine lymphatische B-Zell-Neoplasie mit Proliferation von monoklonalen Plasmazellen. Es gehört entsprechend der Klassifikation der World Health Organization (WHO) zur Gruppe der malignen Non-Hodgkin-Lymphome (NHL; 1). Charakteristische Symptome für das MM sind neben der Bildung monoklonaler Immunglobuline eine Insuffizienz der Hämatopoese, Nierenschäden, Kalziumerhöhung im Serum sowie Knochendestruktionen.
Während im deutschsprachigen Raum der Begriff MM noch immer oft synonym mit PlasmozytomPlasmozytom verwendet wird, trennt man in der angloamerikanischen Nomenklatur streng zwischen diesen beiden Krankheitsentitäten. Dies sollte auch in der deutschsprachigen Terminologie erfolgen, denn das Plasmozytom ist definitionsgemäß ein lokal begrenzter, solitärer Plasmazelltumor innerhalb (ossär oder medullär) oder außerhalb des Knochens (extraossär oder extramedullär). Für das MM sind multiple Osteolysen und/oder eine diffuse, monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark typisch.
Prognose und klinischer Verlauf des MM sind sehr heterogen. So variiert das Gesamtüberleben (OS) von wenigen Monaten bis zu über 15 Jahren. Durch sehr intensive Therapien lassen sich in einer Subgruppe von Patienten molekulare Remissionen mit einer sehr guten Langzeitprognose erreichen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten mit MM konnte in den letzten 15 Jahren von 3 bis 4 auf über 10 Jahre bei intensiv behandelten Patienten verbessert werden (2).
Erkrankungshäufigkeit, medianes Alter
Die relative Inzidenz des MM wird mit ca. 1–2 % aller malignen Neuerkrankungen pro Jahr angegeben (L1). Mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 6 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner in Europa und den USA gehört das MM zu den seltenen malignen Erkrankungen. Es ist jedoch der häufigste primär im Knochen lokalisierte Tumor. In Deutschland sind derzeit etwa 25.000–30.000 Menschen betroffen. Jährlich erkranken etwa 6500 Patienten neu (L2). Hauptmanifestationsalter ist die 7. und 8. Lebensdekade, Männer erkranken häufiger als ­Frauen.
Unterscheidung MGUS, Smoldering Myeloma, therapiepflichtiges multiples Myelom, weitere Formen
Differenzialdiagnosen des MM sind die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), das solitäre Plasmozytom, das Smoldering Myeloma, die Plasmazell-Leukämie, das lymphoplasmozytoide Lymphom (Morbus Waldenström), andere Lymphome sowie die AL-Amyloidose. Beim lymphoplasmozytoiden Lymphom ist in der Serum-Elektrophorese typischerweise eine monoklonale IgM-Vermehrung nachweisbar (im Gegensatz zur Prädominanz von IgG und IgA beim MM).
Als MGUS MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Gammopathie, monoklonaleunbestimmter Signifikanz (MGUS)wird eine asymptomatische monoklonale Plasmazelldyskrasie bezeichnet. Für die MGUS typisch sind niedrige Konzentrationen des monoklonalen Proteins im Serum (< 30 g/l). Das Bence-Jones-Protein im 24-h-Urin darf 500 mg/24 h nicht überschreiten (› Tab. B.11-1). Die Plasma­zell­in­fil­tra­tion beträgt beim MGUS < 10 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen. Die Prävalenz der MGUS nimmt mit dem Alter zu und beträgt bei 70-Jährigen ca. 3 %. Die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine maligne B-Zell-Erkrankung, meist das MM, liegt bei ca. 1 % pro Jahr (3).
Das Smoldering MyelomaSmoldering Myeloma entspricht einem asymptomatischen MM im Stadium IA nach Salmon und Durie ohne Osteolysen und stellt keine Therapieindikation dar (4). Der Patient ist sorgfältig zu kon­trollieren. Durch die International Myeloma Working Group (IMWG) wurde 2014 ein Hochrisiko-Smoldering-Myeloma abgegrenzt (L3). Dieses ist definiert durch das Vorliegen sog. SLiM-Kriterien (Plasmazellinfiltration im Knochenmark ≥ 60 %, ≥ 2 fokale Knochenmarkläsionen > 5 mm in der MRT, Verhältnis der beteiligten freien Leichtkette im Serum zur unbeteiligten ≥ 100; › Tab. B.11-2). Es geht mit einem Risiko von Endorganschäden innerhalb der nächsten 2 Jahre von ca. 80 % einher und wird daher von der IMWG dem therapiepflichtigen MM zugeordnet (L3). Die Therapiepflichtigkeit ist damit heutzutage definiert durch das Vorliegen mindestens eines sog. SLiM-CRAB-Kriteriums (› Tab. B.11-2). Hierbei handelt es sich um eine Erweiterung der klassischen CRAB-Kriterien der Organschädigung um die o. g. drei Biomarker (SLiM) der bevorstehenden Organschädigung. In der verbliebenen Kategorie Smoldering Myeloma können weiterhin Patienten mit erhöhtem Progressionsrisiko abgegrenzt werden, die aktuell noch nicht als therapiepflichtig angesehen werden (16); eine Behandlung in Studien ist möglich.

Symptomatik und klinisches Bild

Die Diagnose eines MM wird wegen wenig charakteristischer Initialsymptome oft erst mehrere Monate nach Symptombeginn gestellt. Ungefähr 60 % der Patienten mit MM weisen zum Diagnosezeitpunkt Knochenschädigungen auf (Osteolysen, Osteopenie und/oder pathologische Frakturen). Weitere häufige Symptome sind Anämie, Infektanfälligkeit, Nierenfunktionsverschlechterung oder Hyper­kal­zi­ämie.
Bei der Trias Knochenschmerzen, Sturzsenkung und Anämie ist die Verdachtsdiagnose MM zu stellen. Ein MM sollte darüber hinaus bei Patienten mit Rückenschmerzen oder „Osteoporose ungeklärter Ursache“ sowie gehäuften bakteriellen Infektionen ausgeschlossen werden. Durch die Ablagerung von AL-Amyloid können Organinsuffizienzen (v. a. Herz, Niere) bedingt sein, die bei der klinischen Untersuchung erkannt werden sollten.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Basisdiagnostik
Die Basisdiagnostik bei Verdacht auf ein MM lässt sich in Anamnese, klinische Untersuchung, Labor- und bildgebende Diagnostik sowie Knochenmarkuntersuchungen unterteilen.
Die häufigsten Symptome, die in der Anamnese zu erfragen sind, sind Knochenschmerzen, Leistungsinsuffizienz, wiederholte Infektionen, Zeichen der Niereninsuffizienz und verstärkte Blutungsneigung. Bei der klinischen Untersuchung ist insbesondere auf Wirbelsäulenveränderungen, neurologische Auffälligkeiten sowie auf Anämie- und Blutungszeichen zu achten.
Im Blutbild lassen sich bei mehr als 60 % der Patienten Zeichen einer Knochenmarkinsuffizienz erkennen. Bei ca. 50 % der Patienten mit MM findet sich eine Anämie zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Im Differenzialblutbild sind Plasmazellen auszuschließen. Von den Serum-Elektrolyten kommt dem Kalzium eine besondere Bedeutung zu. Eine Hyperkalziämie durch Kalziumfreisetzung aus dem Skelett kann die Nierenfunktion verschlechtern und mit Vigilanzstörungen bis hin zum Koma einhergehen. Sie muss daher umgehend behandelt werden. Zur Abschätzung der Nierenfunktion sollten die Kreatinin- und die Harnstoffkonzentration im Serum sowie immer auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) anhand der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) bestimmt werden. Die Kreatinin-Clearance ist vor Therapiebeginn zu ermitteln. Die Harnsäurekonzentration im Serum ist zu bestimmen. Die Eiweißdiagnostik des Serums umfasst Gesamtprotein, Albumin, Elektrophorese mit Bestimmung der Fläche unter der monoklonalen Proteinfraktion (› Abb. B.11-1), den Freien-Leichtketten-Test, die quantitative Bestimmung der Immunglobuline und die Immunfixationselektrophorese. Im 24-h-Urin sind die Gesamtprotein-, die Albumin- und die Leichtkettenausscheidung (Bence-Jones-Protein) zu quantifizieren sowie eine Immunfixationselektrophorese durchzuführen. Als Prognosefaktoren sind die Serumkonzentrationen von β2-Mikroglobulin, Albumin und Laktatdehydrogenase (LDH) zu bestimmen.
Bildgebende Diagnostik: Die „Low-Dose“-Ganzkörper-Computertomographie (CT) hat die Projektionsradiographie nach Pariser Schema abgelöst (L1, 17). Die CT-Diagnostik ist im Vergleich zur Projektionsradiographie sensitiver und zeitsparend. Die MRT liefert bei Frühformen des MM prognostische Informationen über lokale Knochenmarkveränderungen (fokale Läsionen) und extramedulläre Krankheitsmanifestationen. Die Knochen- und die Knochenmarkszintigraphie sind beim MM zur Osteolysensuche ungeeignet, da die Osteoblasten beim MM nicht pathologisch aktiviert sind.
Knochenmarkdiagnostik: Durch eine Beckenkammpunktion wird Knochenmark für die zytologische und/oder histologische Diagnostik gewonnen. Der prozentuale Anteil der monoklonalen Plasmazellen ist zu bestimmen. In der Knochenmarkzytologie muss zwischen unreifen und gut differenzierten Plasmazellen unterschieden werden. In der Knochenmarkhistologie sind zusätzlich die Histotopographie der Plasmazellen, das Ausmaß der Knochendestruktion und die Resthämatopoese zu beurteilen (5). Amyloid sollte in der Histologie mittels Kongorot-Färbung ausgeschlossen werden.
Die Plasmazellen beim MM sollten zytogenetisch untersucht werden. Der molekularzytogenetische Nachweis prognostisch relevanter Veränderungen erfolgt mittels Interphasen-Fluoreszenz-in-situ-Hy­bri­di­sie­rung (iFISH). Die klassische Metaphasenzytogenetik ist beim MM aufgrund der geringen Proliferationsrate der Myelomzellen oft nicht aussagekräftig.
Erweiterte Diagnostik
Bestehen Schmerzen, kann durch die MRT z. B. ein ursächlicher Weichteiltumor dargestellt werden. In der Low-Dose-CT können im Vergleich zur Projektionsradiographie frühe Knochendestruktionen auch ohne Kontrastmittelgabe sehr gut beurteilt werden. Die Positronenemissionstomographie (PET) in Kombination mit der CT (PET-CT) wird in Studien vorwiegend im Rahmen der Remissionsbeurteilung zum initialen Staging und nach Therapie evaluiert.
Ist die Diagnose eines MM noch nicht gestellt, kann durch die Punktion eines Knochen- oder Weichteiltumors eine histologische Sicherung erfolgen. Der Verdacht einer MM-assoziierten AL-Amyloidose ist durch eine Organ- oder Bauchfettbiopsie zu bestätigen.
Die Durchflusszytometrie von Knochenmark und peripherem Blut ist i. d. R. differenzialdiagnostischen Fragestellungen vorbehalten und kann zur Verlaufskontrolle der „Minimal Residual Disease“ (MRD) bei intensiven Therapien genutzt werden.
Die Bestimmung der Plasmaviskosität soll nur bei symptomatischen Patienten oder vor einer Plasmapherese erfolgen.
Stadieneinteilung und Risikofaktoren
Die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie (4), die auf der Abschätzung der Tumormasse basiert, hat nur noch historische Bedeutung. Unabhängige prognostische Faktoren sind die Serumkonzentra­tion des β2-Mikroglobulins (β2M), die Reduktion der Albuminkonzentration im Serum und zytoge­netische Veränderungen der Tumorzellen (6). Die ­IMWG hat ein Prognosesystem (R-ISS-Stadieneinteilung) entwickelt, das diese drei Faktoren und zusätzlich die LDH als Zellumsatzparameter integriert (› Tab. B.11-3; 7).

Therapie

Diagnosestellung, Therapieindikation und Behandlungsziel
Die Diagnose und damit auch die Therapieindika­tion des MM gelten als gesichert, wenn zusätzlich zum Nachweis von ≥ 10 % klonaler Plasmazellen im Knochenmark bzw. eines extramedullären Plasmozytoms mindestens eines der o. g. SLiM-CRAB Kriterien erfüllt ist (› Tab. B.11-2; L1, L3). Patienten mit symptomatischem MM (gemäß CRAB) sind umgehend zu behandeln. Bei isoliertem Vorliegen eines SLiM-Kriteriums ist im Einzelfall auch zunächst eine abwartende Strategie vertretbar. Insbesondere sollte ein pathologisches Leichtkettenverhältnis vor Therapieeinleitung immer durch eine Kontrollbestimmung erhärtet werden. Bei Unklarheiten über die Genese von fokalen Knochenmarkläsionen oder Osteolysen empfiehlt sich eine gezielte Biopsie zur Klärung.
Die Behandlungsziele beim MM sind Symptomkontrolle und Induktion einer (kompletten) Remission mit Lebensverlängerung. Die Behandlungsstrategie ist abhängig vom (biologischen) Patientenalter (› Abb. B.11-2). Bezüglich eines Überblicks über die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen in Primär- und Rezidivtherapie › Abb. B.11-3.
Primärtherapie hochdosisfähiger Patienten
Patienten bis zum 70. Lebensjahr sollten unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen intensiv therapiert werden. Neu kann mit einer Vierfach-­Induktionstherapie bestehend aus dem monoklo­nalen Anti-CD38-Antikörper Daratumumab in Kombination mit Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason behandelt werden (D-VTd; Empfehlungsgrad A; L1, 18). Angesichts erhöhter Poly­neuropathie-Raten mit D-VTd können alternativ weiterhin Bortezomib- oder Lenalidomid-basierte Dreifachkombinationen eingesetzt werden; direkt vergleichende Studien fehlen noch (Empfehlungsgrad B; L1). Nach vier Zyklen Induktionstherapie folgt die Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation (Empfehlungsgrad A; L1). Durch die Hochdosischemotherapie soll eine maximale Reduktion der Tumormasse erzielt werden. Patienten mit genetischen Risikomerkmalen sollten eine zweite Hoch­dosis­chemo­therapie und autologe Blutstammzelltransplantation zur weiteren Vertiefung der Remission angeboten werden (Empfehlungsgrad B; L1). Die Remissionstiefe korreliert mit der Langzeitprognose. Konsolidierungs- und Erhaltungstherapien nach der Hochdosistherapie verzögern das Rezidiv/die Progression. Für die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ist ein verlängertes Gesamtüberleben dokumentiert (Empfehlungsgrad A; L1, 8). Patienten mit der Option einer intensiven Therapie sollten frühzeitig in einem spezialisierten Therapiezentrum vorgestellt werden. Vor der Stammzellsammlung ist die langfristige Therapie mit alkylierenden Substanzen zu vermeiden (Empfehlungsgrad B). Die Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen sollte nur im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen. Die Etablierung dosisreduzierter Konditionierungsprotokolle hat die Letalität dieser Behandlung zwar reduziert, die Langzeitergebnisse der allogenen Transplantation beim MM sind jedoch widersprüchlich (9).
Primärtherapie nicht hochdosisfähiger Patienten
Bei Patienten > 70 Jahre bzw. bei entsprechenden Komorbiditäten wird ebenfalls primär Daratumu­mab-­basiert therapiert – ohne Hochdosischemotherapie und Blutstammzelltransplantation. Es stehen die Kombinationsregime Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason (D-Rd; 19) und Daratumumab/Bortezomib/Melphalan/Prednison (D-VMP; 20) zur Verfügung (Empfehlungsgrad A; L1). Mit D-VMP wird neun Zyklen behandelt, dann wird Daratumumab als Monotherapie weitergeführt. D-Rd ist als kontinuierliche Therapie bis zur Krankheitsprogression angelegt. Eine weitere Alternative steht mit Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason (VRD) zur Verfügung (Empfehlungsgrad A; L1). Für betagte Patienten (> 75 Jahre) oder Patienten mit stark eingeschränktem Allgemeinzustand sind Do­sis­reduk­tionen der Zytostatika, der neuen Substanzen und der Glukokortikoide vorzunehmen (10). Daneben sind Schemata wie Melphalan/Prednison, Bendamustin/Prednison oder Cyclophosphamid/Prednison Alternativen für diese wenig belastbaren Pa­tien­ten­grup­pen.
Rezidivtherapie
Die Indikation zur Rezidivtherapie ist beim Auftreten erneuter, myelombedingter Symptome gegeben. Bereits beim schnellen Wiederanstieg der serologischen Aktivitätsparameter oder der raschen Zunahme der Leichtkettenausscheidung im Urin (Verdopplungszeit < 2 Monate) sollte wieder behandelt werden. Die Form der systemischen Rezidivbehandlung wird durch den Effekt und die Nebenwirkungen der vorherigen Therapien, den Allgemeinzustand und unter Berücksichtigung der Organfunktion bestimmt. Die Anzahl der zugelassenen Substanzen/Schemata hat in den letzten Jahren weiter zugenommen. Aufgrund der jeweils durch Phase-III-Daten belegten überlegenen Wirksamkeit sollten nach Möglichkeit zunächst Lenalidomid-, Bortezomib oder Carfilzomib-basierte Dreifachkombinationen mit einem monoklonalen Antikörper und Dexamethason zum Einsatz kommen (Empfehlungsgrad A; L1). Auch die Möglichkeit einer erneuten Hochdosischemotherapie und autologen Stammzelltransplantation sollte bei Patienten mit zufriedenstellendem Ergebnis nach der Erst­linien-Transplantation evaluiert werden (Empfehlungsgrad B; L1). Eine zunehmende Herausforderung stellen Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität bereits im ersten Rezidiv dar, da diese Substanz in der Erstlinie breit und i. d. R. bis zum Progress eingesetzt wird. Ähnliches ist zukünftig für Daratumumab zu erwarten. Für diese Patientengruppe ist die Auswahl der verfügbaren Rezidivschemata eingeschränkt.
Der folgende Abschnitt gibt einen Überblick über die wichtigsten Medikamentenklassen und -vertreter und ihre Einsatzmöglichkeiten im Krankheitsrezidiv.
Proteasominhibitoren
Der Proteasominhibitor Bortezomib ist zur Primär- und Rezidivtherapie des MM zugelassen und wird subkutan injiziert. Neuere Vertreter sind Carfilzomib (intravenöse Verabreichung) und Ixazomib (orale Verabreichung). Neben der Applikationsart unterscheiden sich die genannten Proteasominhibitoren durch die zugelassenen Kombinationsmöglichkeiten und das Nebenwirkungsspektrum. Bortezomib wird im Rezidiv vorwiegend in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (DVd; Empfehlungsgrad A; L1) eingesetzt. Carfilzomib und Ixazomib können jeweils in Kombination mit dem Immunmodulator Lenalidomid und Dexamethason (KRd bzw. IRd) eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A; L1), Carfilzomib auch mit Daratumumab (Empfehlungsgrad A; L1). Klassenspezifische Nebenwirkungen sind die zyklische Thrombozytope­nie und die Reaktivierung des Varicella-Zoster-­Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen). Unter Bortezomib tritt zudem häufig eine mit der Therapie­dauer progrediente, periphere Neuropathie auf. Carfilzomib ist mit dem gehäuftem Auftreten kardiopulmonaler Nebenwirkungen (Hypertonie, Dyspnoe, Herzinsuffizienz) assoziiert.
Immunmodulatoren (IMiDs)
Die IMiDs leiten sich von Thalidomid (ehemals Contergan®) ab. Während Thalidomid selbst heute in Deutschland nur noch eine untergeordnete Rolle spielt, wird der Zweitgenerations-IMiD Lenalidomid als Kombinationspartner mit fast allen anderen Substanzen eingesetzt. Zugelassen sind Kombina­tio­nen mit Dexamethason und einer der folgenden neuen Substanzen: Daratumumab (DRd; Empfehlungsgrad A; L1), Elotuzumab (ERd; Empfehlungsgrad A; L1), Carfilzomib (KRd; Empfehlungsgrad A; L1) und Ixazomib (IRd; Empfehlungsgrad A; L1). Darüber hinaus steht mit Pomalidomid ein weiterer IMiD zur Verfügung für Patienten, die mindestens eine bzw. zwei vorausgegangene Therapien erhalten haben (Kombination mit Bortezomib bzw. Elotuzumab oder Isatuximab; Empfehlungsgrad A; L1).
Das Nebenwirkungsspektrum der IMiDs umfasst Neutro- und Thrombozytopenien (Dosisreduktion gemäß Fachinformation), thromboembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin, alternativ – bei Fehlen weiterer prothrombogener Risikofaktoren – Thromboseprophylaxe mit ASS 100 mg/d möglich) und gehäufte Infektionen. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Lenalidomid angepasst werden. Daneben muss unbedingt das teratogene Potenzial als Klassen­effekt der IMiDs beachtet werden (Sicherheitsbestimmungen gemäß Fachinformation).
Monoklonale Antikörper
Mit den Anti-CD38-Antikörpern Daratumumab und Isatuximab sowie dem Anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab stehen drei monoklonale Antikörper zur Therapie des rezidivierten MM zur Verfügung. Beide Antikörper-Targets sind nicht ausschließlich auf Plasmazellen exprimiert, was für den Wirkmechanismus eine wichtige Rolle spielt. So konnte zusätzlich eine Modulation des Immunsystem gezeigt werden. Zugelassen ist die Kombination von Daratumumab mit Lenalidomid, Bortezomib oder Carfilzomib und Dexamethason (alle Empfehlungsgrad A; L1) und von Elotuzumab mit Lenalidomid und Dexamethason (Empfehlungsgrad A; L1) ab dem ersten Rezidiv. Ab dem zweiten Rezidiv ist zudem eine Kombination von Elotuzumab oder Isatuximab jeweils mit Pomalidomid und Dexamethason möglich (Empfehlungsgrad A; L1).
Die monoklonalen Antikörper sind sehr gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen stellen Infusionsreaktionen bei Erstgabe dar, die unter Daratumumab und Isatuximab bei 40–50 % der Patienten auftreten und denen entsprechend vorzubeugen ist (Prämedikation). Seit kurzem ist eine subkutane Formulierung von Daratumumab verfügbar, die die Applikation deutlich vereinfacht.
Kürzlich wurde mit dem ADC (antibody drug ­conjuagte) Belantamab Mafodotin die erste gegen ­BCMA (B-cell maturation antigen) gerichtete Immuntherapie zugelassen. Belantamab Mafodotin enthält das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin F, das durch Kopplung an den monoklonalen Anti-BCMA-Antikörper direkt zu den Myelomzellen transportiert und lokal konzentriert wird. Die Zulassung umfasst stark vorbehandelte Patienten ab dem vierten Rezidiv (Empfehlungsgrad B; L1). Auf (i. d. R. reversible) Keratopathien ist zu achten. Mit Melflufen ist ein weiteres Zytostatikum für das rezidivierte MM verfügbar.
In der Klasse der gegen BCMA gerichteten Immuntherapien ist in naher Zukunft mit weiteren Zulassungen zu rechnen; vielversprechende Kandidaten umfassen chimäre Antigen-Rezeptor-modifizierte T-Zellen (CAR-T-Zellen) und bispezifische Antikörper (21).
Remissionsbeurteilung
Das Ansprechen auf die Therapie wird anhand von Kriterien der IMWG in nachfolgend aufgeführte Kategorien eingeteilt (12). Sie basieren auf den ursprünglich für die Remissionsbeurteilung nach Hochdosistherapie konzipierten Remissionskrite­rien der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
  • Stringente komplette Remission (sCR), alle Kriterien:

    • Vorliegen einer CR (s. u.).

    • Normale Ratio der freien Leichtketten im Serum.

    • Kein Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark durch Immunhistochemie oder Immunzytologie.

  • Komplette Remission (CR), alle Kriterien:

    • Kein monoklonales Protein in Serum und Urin (Immunfixationselektrophorese negativ).

    • < 5 % Plasmazellen im Knochenmark.

    • Verschwinden von Weichteilplasmozytomen.

    • Bei Fehlen eines messbaren monoklonalen Proteins als Verlaufsparameter: zusätzlich Normalisierung des Verhältnisses der freien Leichtketten.

  • Sehr gute partielle Remission (VGPR):

    • Positive Immunfixationselektrophorese bei unauffälliger Eiweißelektrophorese oder

    • ≥ 90 % Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum und < 100 mg monoklonale Leichtketten im 24-h-Sammelurin.

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 90 % Reduktion der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum.

  • Partielle Remission (PR):

    • ≥ 50 % Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum.

    • ≥ 90 % Reduktion des monoklonalen Proteins oder < 200 mg im 24-h-Sammelurin.

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 50 % Reduktion der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum.

    • ≥ 50 % Größenabnahme von Weichteil-Plasmozytomen (falls vorhanden).

    • Bei vollständig asekretorischem MM: ≥ 50 % Reduktion des Plasmazellanteils im Knochenmark (sofern prätherapeutisch ≥ 30 %).

  • Minimale Remission (MR):

    • 25–49 % Reduktion des monoklonalen Pro­teins im Serum und

    • 50–89 % Reduktion des monoklonalen Pro­teins im 24-h-Sammelurin.

    • Zusätzlich ≥ 50 % Größenabnahme von Weich­teil-Plasmozytomen (falls vorhanden).

  • Stabile Erkrankung (SD): nicht (s)CR, VGPR, PR, MR oder PD.

  • Progress (PD), ein Kriterium ausreichend:

    • ≥ 25 % Anstieg des monoklonalen Proteins im Serum (≥ 5 g/l absolut; ≥ 10 g/l, falls Nadir ≥ 50 g/l).

    • ≥ 25 % Anstieg des monoklonalen Proteins im Urin (≥ 200 mg/d absolut).

    • Bei mittels konventionellen Methoden nicht messbarem monoklonalem Protein: ≥ 25 % Anstieg der Differenz zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten im Serum (> 100 mg/l absolut).

    • ≥ 25 % Anstieg des Plasmazellanteils im Knochenmark (≥ 10 % absolut).

    • Auftreten neuer Knochen-/Weichteilläsionen bzw. ≥ 50 % Größenzunahme bekannter Läsionen.

    • Klinisches Rezidiv im Sinne der CRAB-Krite­rien.

Darüber hinaus hat sich im Rahmen von klinischen Studien die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease; MRD) mit sensitiven durchflusszytometrischen, next generation sequencing und bildgebenden Methoden (PET-CT, MRT) durchgesetzt. Eine MRD unter der Nachweisgrenze (methodenabhängige Sensitivität von 1 Tumorzelle in 100.000–1.000.000 Knochenmarkzellen) ist signifikant mit einem längeren Überleben assoziiert und übersteigt die Aussagekraft der herkömmlichen (stringenten) CR (13). Daten zur Relevanz der MRD für die Therapiesteuerung fehlen ­allerdings noch, sodass deren Erhebung in der klinischen Routine aktuell noch nicht indiziert ist.
Supportivtherapie
Die Langzeittherapie mit Amino-Bisphosphonaten (z. B. Zoledronsäure 4 mg monatlich i. v.) ist bei systemischem Therapiebeginn unabhängig vom Vorliegen von Knochendestruktionen indiziert (Empfehlungsgrad A; L1, L3). Nebenwirkungen der Bisphosphonate können Nierenfunktionsverschlechterung und Kieferosteonekrosen sein. Daten des MRC-IX-Trials zeigen einen Effekt einer Langzeit-Zoledronsäure-Behandlung (> 2 Jahre) hinsichtlich der Verbesserung von PFS und OS beim MM (14). Der Anti-RANKL-Antikörper Denosumab hat eine mit Zoledronat vergleichbare Effektivität in der Verhinderung von Knochenschäden bei geringerer Nephrotoxizität (15) und ist seit 2018 auch beim MM zugelassen (Empfehlungsgrad A; L1).
Die symptomatische Anämie ist durch Erythrozytentransfusion zu behandeln. Insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz und/oder Therapie ist die Gabe von Erythropoetin eine Option.
Die Strahlentherapie beschleunigt die Rekalzifizierung des Knochens und hat eine gute analgetische Wirkung. Der analgetische Effekt tritt bereits bei 10–20 Gy auf. Die Strahlentherapie parallel zur Chemotherapie verstärkt jedoch die Knochenmarksuppression, sie sollte daher möglichst sequenziell zum Einsatz kommen. Indikationen für die Strahlentherapie sind
  • das Auftreten frakturgefährdeter Osteolysen,

  • chirurgisch versorgte pathologische Frakturen,

  • extramedulläre Plasmazelltumoren und

  • Skelettschmerzen.

Treten pathologische Frakturen auf, ist unter Umständen ein operatives Vorgehen indiziert. Bei Wirbelkörperfrakturen führt die Kyphoplastie zu funktioneller Stabilität und Schmerzlinderung.
Neben der Schmerzbehandlung durch Bestrahlung und der chirurgischen Intervention ist auch die medikamentöse Schmerztherapie angezeigt. Zur Verfügung stehen in ihren Wirkungsgraden unterschiedliche antipyretische Analgetika und Opioide (vgl. WHO-Stufenschema).

Autorenadressen

Dr. med. Marc-Andrea Bärtsch
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
Sektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Leitlinien

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