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BL02-9783437228780.10001-8

10.1016/BL02-9783437228780.10001-8

L02-9783437228780

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Neue Klassifizierung multiresistenter gramnegativer StäbchenStäbchen, gramnegative, multiresistente, Klassifizierung auf der Basis ihrer phänotypischen Resistenzeigenschaften bei Anwendung des EUCAST-Systems (20) EnterobacteralesResistenzeigenschaftenPseudomonas aeruginosaResistenzeigenschaftenAcinetobacter baumanniiResistenzeigenschaften

Tab. L.2-1
Antibiotikagruppe Leitsubstanz Enterobacterales Pseudomas aeruginosa Acinetobacter baumannii
3MRGN1 4MRGN2 3MRGN1 4MRGN2 3MRGN1 4MRGN2
Acylureidopenicilline Piperacillin R R Nur eine der 4 Antibiotikagruppen wirksam (S oder I) R R R
Cephalosporine der 3./4. Generation Cefotaxim und/oder Ceftazidim R R R R R
Carbapeneme Imipenem und/oder Meropenem S oder I R R S oder I R
Fluorchinolone Ciprofloxacin R R R R R
oder Nachweis einer Carbapenemase3 oder Nachweis einer Carbapenemase3 oder Nachweis einer Carbapenemase3

I: sensibel bei erhöhter Dosierung/Exposition; R: resistent; S: sensibel bei normaler Dosierung

1

3MRGN: multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen

2

4MRGN: multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen alle 4 Antibiotikagruppen

3

Unabhängig vom Ergebnis der phänotypischen Resistenzbestimmung für Carbapeneme sowie der anderen drei Substanzklassen

Vergleichende Darstellung MRSA-wirksamer AntibiotikaAntibiotikaMRSA-wirksameVancomycinTeicoplaninLinezolid hinsichtlich der zugelassenen Indikationen sowie Stärken und SchwächenFosfomycinRifampicinClindamycinDoxycyclinTrimethoprim/SulfamethoxazolOmadacyclinDelafloxacinDalbavancinOritavancinTedizolidCeftobiprolCeftarolinTigecyclinDaptomycin

Tab. L.2-2
Wirkstoff Antibiotikagruppe Zugelassene Indikationen Stärken Schwächen
Vancomycin Glykopeptid Methicillin-resistente StaphylokokkeninfektionenSchwere Infektionen durch andere Vancomycin-sensible Erreger Preisgünstig Suboptimale GewebepenetrationLangsame BakterizidieNephro-, OtotoxizitätBlutspiegelbestimmungen notwendig → Dosierung entsprechend Talzielspiegel
15–20 mg/l
Teicoplanin Glykopeptid Mittelschwere und schwere Infektionen durch grampositive empfindliche Erreger Lange HWZ (100 h), daher ambulante parenterale Therapie möglichGeringeres nephrotoxisches Potenzial im Vergleich zu Vancomycin Teurer als VancomycinBlutspiegelbestimmungen notwendig → Talzielspiegel abhängig von Indikation und Schwere der Erkrankung, jedenfalls > 20 mg/lOtotoxizität, besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion
Linezolid Oxazolidinon Ambulant erworbene und nosokomiale PneumonieSchwere Haut- und Weichteilinfektionen Gute GewebepenetrationHohe orale BioverfügbarkeitGeringe Nephrotoxizität Bakteriostatische WirksamkeitBlutbildkontrollen erforderlich wegen reversibler MyelotoxizitätTherapiedauer maximal 28 Tage wegen Gefahr der Polyneuropathie (Optikusneuropathie) Bei gleichzeitiger Gabe von Monoaminooxidasehemmern serotonerges Syndrom möglich
Daptomycin Zyklisches Lipopeptid Komplizierte Haut- und WeichteilinfektionenS.-aureus-BakteriämieRechtsherzendokarditis Rasche BakterizidieGeringe Nephrotoxizität TeuerInaktivierung durch Surfactant → keine Wirksamkeit bei Pneumonie Monitoring der Kreatinphosphokinase und der Eosinophilen notwendig
Tigecyclin Glycylcyclin Komplizierte Haut- und WeichteilinfektionenIntraabdominelle Infektionen Breites Spektrum grampositiv und gramnegativ BakteriostatischKurze Verweildauer im BlutErhöhte Mortalität bei Pneumonie, insbesondere VAP1, und Dosierung laut Fachinformation
Ceftarolin Cephalosporin der 5. Generation Komplizierte Haut- und WeichteilinfektionenAmbulant erworbene Pneumonie Bakterizidie TeuerKeine Studien zur MRSA-Pneumonie
Ceftobiprol Cephalosporin der 5. Generation Ambulant erworbene und nosokomiale Pneumonie (außer VAP1) Bakterizidie Teuer
Tedizolid Oxazolidinon Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Auch wirksam gegen Linezolid-resistente StämmeLängere HWZ und kürzere Therapiedauer als Linezolid Teuer
Oritavancin Lipoglykopeptid Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Lange HWZ (16 Tage) → Einmaldosis ausreichendAuch wirksam bei VRE Noch nicht im klinischen EinsatzHäufigste Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu einem Abbruch der Behandlung geführt haben, waren Zellulitis und Osteomyelitis
Dalbavancin Lipoglykopeptid Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Lange HWZ (2 Wochen) → abhängig von der Dosierung 1-mal wöchentliche Gabe bzw. Gabe alle 2–4 Wochen ausreichendGünstigeres Nebenwirkungsprofil als Vancomycin Teuer
Delafloxacin Fluorchinolon Akute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Breites Spektrum grampositiv, gramnegativ, anaerob und atypische ErregerOral und i.v. verfügbar Noch nicht im klinischen EinsatzNebenwirkungsprofil ähnlich anderer Fluorchinolone (wie irreversible Sehnenschäden, periphere Neuropathien, Aortenaneurysma) kann nicht ausgeschlossen werden
Omadacyclin Tetrazyklin Ambulant erworbene PneumonieAkute bakterielle Haut- und Weichgewebeinfektionen Auch Abdeckung atypischer ErregerOral und i.v. verfügbar Noch nicht im klinischen EinsatzBakteriostatisch
Trimethoprim/ Sulfamethoxazol Diaminopyrimidin-Sulfonamid-Kombination Infektionen durch empfindliche Erreger BakterizidieHohe Bioverfügbarkeit MyelodepressionKontraindiziert bei schweren LeberschädenSchwere Hautreaktionen möglich
Doxycyclin Tetrazyklin Infektionen durch empfindliche Erreger Hohe Bioverfügbarkeit BakteriostatischKontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstörungen
Clindamycin Lincosamid Infektionen durch empfindliche Erreger Hohe Bioverfügbarkeit BakteriostatischMRSA häufig resistent
Rifampicin Rifamycin Infektionen durch empfindliche Erreger Gute BiofilmwirksamkeitHohe Bioverfügbarkeit Nur als Kombinationstherapie
Fosfomycin Epoxidantibiotikum Infektionen durch empfindliche Erreger Gute Gewebegängigkeit Nur als KombinationstherapieKeine randomisierten Studien

1

VAP: ventilator associated pneumonie, beatmungsassoziierte Pneumonie

Multiresistente Erreger

Christina Forstner (PEG, Wien)

Mathias W. Pletz (DGI)

Definition und Basisinformation

Unter multiresistenten ErregernErregermultiresistente (MRE), auch als MREMRE bezeichnet, versteht man bakterielle Erreger mit Resistenz gegenüber mehreren Antibiotikaklassen. Resistenzentwicklung ist eine evolutionär optimierte bakterielle Überlebensstrategie (8). Insbesondere der übermäßige Gebrauch und Missbrauch von Antibiotika über alle Ökosysteme Humanmedizin, Tierzucht, Landwirtschaft sowie Probleme mit Maßnahmen der Infektionskontrolle haben zur raschen und andauernden Ausbreitung von multiresistenten bakteriellen Erregern geführt (3).
Im klinischen Bereich sind multiresistente bakterielle Erreger als Auslöser nosokomialer Infektionen relevant. Nach Angaben des European Center for Disease Control (ECDC) verursachen multiresistente bakterielle Erreger in Europa ca. 33.000 Todesfälle pro Jahr (www.ecdc.europa.eu). Unter der Abkürzung ESKAPEESKAPE werden die folgenden multiresistenten Erreger zusammengefasst, die häufig bei nosokomialen Infektionen auftreten: Vancomycin-resistente EnterokokkenEnterokokkenVancomycin-resistente (VRE) (VREVRE) insbesondere Enterococcus faecium, Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus Staphylococcus aureusMethicillin-resistenter (MRSA)(MRSAMRSA), Extended-Spektrum-Betalaktamase (ESBL) produzierendeEscherichia coliExtended-Spectrum-Betalactamase (ESBL) produzierende Escherichia (E.) coli und Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniaeExtended-Spectrum-Betalactamase (ESBL) produzierendebzw. Carbapenem-resistente EnterobacteriaceaeEnterobacter spp./EnterobacteriaceaeCarbapenem-resistente (K. pneumoniae, Carbapenemase hydrolysierende Betalaktamase), Acinetobacter baumannii,Acinetobacter baumanniimultiresistenter Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosamultiresistenterund Enterobacter spp. (14). Enterobacter spp./Enterobacteriaceaemultiresistente
Im grampositiven Bereich haben MRSA und VRE die größte klinische Bedeutung. Zwar ist MRSA virulenter als VRE, allerdings sind die Infektionen durch MRSA weltweit rückläufig bzw. stagnieren. Hingegen berichtet das „European Antimicrobial Resistance Surveillance System“ über einen generellen Anstieg multiresistenter gramnegativer Bakterien bei invasiven Infektionen und prognostiziert eine überproportionale Zunahme in den nächsten Jahren (9). Darüber hinaus gab es in den letzten Jahren in einigen Regionen Deutschlands einen dramatischen Anstieg von VRE (22). Multiresistente gramnegative ErregerErregergramnegative, multiresistente (MRGN) werden unter dem Begriff MRGNMRGN zusammengefasst. Zu den wichtigsten Vertretern der MRGN gehören multiresistente Enterobacteriaceae mit den Hauptvertretern E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. und Non-Fermenter wie Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. Zur Klassifizierung von MRGN hat die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch-Institut (KRINKO) 2012 eine Definition auf Basis der phänotypischen Resistenzeigenschaften gegenüber vier Leitantibiotikaklassen veröffentlicht (21), die kürzlich aktualisiert wurde (20). Als Leitantibiotikaklassen und Leitsubstanzen wurden die folgenden ausgewählt: Acylureidopenicilline (Vertreter: Piperacillin), Cephalosporine der 3./4. Generation (Vertreter: Cefotaxim, Ceftazidim), Carbapeneme mit Pseudomonas-Wirksamkeit (Vertreter: Imipenem, Meropenem) und Fluorchinolone (Ciprofloxacin). 3MRGN3MRGN sind definitionsmäßig multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen drei der vier Antibiotikagruppen. 4MRGN4MRGN sind gegen alle vier Antibiotikagruppen resistent und schließen die Panresistenz mit ein. Dabei sollen Ciprofloxacin-empfindliche, aber Carbapenem-resistente Enterobakterien oder Acinetobacter spp. auch als 4MRGN eingestuft werden. Bei Infektionen im Kindesalter können Fluorchinolone bis zum Abschluss der Wachstumsphase nicht verwendet werden. Daher wurde der Begriff der „2MRGN NeoPäd.“ mit Resistenz gegenüber Acylureidopenicillinen und Cephalosporinen der 3./4. Generation eingeführt. Zum 1.1.2019 hat das „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing“ (EUCAST) die Definition der Kategorie „I“ der antimikrobiellen Resistenztestung geändert (www.eucast.org). „Intermediär“ bedeutet in seiner neuen Definition „sensibel bei erhöhter Exposition“ und „S“ bedeutet „sensibel bei normaler Exposition“. Zur aktuell gültigen Klassifizierung für MRGN bei Anwendung des EUCAST Systems › Tab. L.2-1 (20).

Symptomatik und klinisches Bild

Bei Kolonisation mit MRE (typischer Befund wären z.B. der Nachweis von VRE oder ESBL produzierende Enterobacteriaceae im Stuhl bzw. MRSA-Nachweis im Nasenabstrich) hat der Patient keine Symptome (19). Allerdings kann das Vorliegen einer Kolonisation mit einem MRE Ausgangspunkt für eine spätere schwere Infektion des Respirationstrakts (L1, L2), der Haut- und Weichgewebe (L2, L3), des Urogenitaltrakts, der intraabdominellen Organe inklusive des Peritoneums (L2) oder einer (katheterassoziierten) Bakteriämie bis hin zur Sepsis (L4) sein.

Diagnostik

Der Nachweis eines MRE erfolgt i.d.R. mittels kultureller Anzucht und anschließender phänotypischer Resistenztestung, wobei die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) mit E-Test oder Mikrobouillonverdünnungstest zuverlässigere Ergebnisse liefert als der weitverbreitete Agardiffusionstest (30). Die Testung auf bekannte Resistenzgene mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) kann als Schnelltest bei monogenetischen Resistenzen eingesetzt werden. Dazu gehört der Nachweis des mecA-Gens bei S. aureus (MRSA) oder der van-A- oder van-B-Gene bei E. faecium (VRE). Bei Carbapenem-resistenten Erregern (4MRGN) kann durch PCR das Vorhandensein einer Carbapenemase ausgeschlossen oder bestätigt werden, denn eine Carbapenem-Resistenz kann auch durch einen Porin-Verlust in Kombination mit einer anderen Betalactamase bedingt sein. Carbapenemase-Bildner haben aus krankenhaushygienischer Sicht ein höheres Gefahrenpotenzial. Eine molekulare Typisierung (Genotypisierung) multiresistenter Erreger wird im Ausbruchsfall durchgeführt und hat das Ziel, Isolate der gleichen Erregerspezies aufgrund von Unterschieden auf der Nukleinsäureebene zu differenzieren („genetischer Fingerabdruck“) und somit einen Ausbruchsstamm (Klon) von anderen Erregern der gleichen Spezies abgrenzen zu können. Die folgenden Verfahren können für eine molekulare Typisierung bei Erregern nosokomialer Infektionen eingesetzt werden: Makrorestriktionsmuster, Multilocus-Sequenz-Typisierung (MLST), Sequenzanalyse von Genen und Genabschnitten, Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP), Ribotyping, PCR-Typisierung Random amplified polymorphic DNA (RAPD) oder Variable number of tandem repeats (30).

Sanierung

Eine Sanierung bei Kolonisation mit einem multiresistenten bakteriellen Erreger wird nur für MRSA empfohlen. Im Gegensatz zu MRSA kolonisieren MRGN und VRE den Intestinaltrakt. Ein nachhaltig erfolgreiches Sanierungskonzept für MRGN und VRE wurde bislang nicht publiziert.
Die MRSA-Sanierung beinhaltet die 2- bis 3-mal tägliche Applikation einer antibakteriellen Nasensalbe mit Mupirocin (Evidenzstärke I b; 19) oder die Applikation eines lokalen Antiseptikums wie Octenidin (Evidenzstärke II b; 19), z.B. bei Mupirocin-Resistenz, die mehrmals tägliche Anwendung einer antiseptischen Mund-/Rachenspüllösung (Evidenzstärke II b; 19) und einmal tägliche Hautwaschungen inklusive Haarwäsche mit antiseptischen Seifen (Evidenzstärke II b; 19). Begleitend sind Textilien und Gegenstände, die mit Haut oder Schleimhaut Kontakt haben, zu wechseln (Evidenzstärke II b; 19). Seit 2012 ist die Durchführung einer Sanierung im ambulanten Sektor abrechnungsfähig.
Ein kürzlich publizierter systematischer Review ausgewählter Experten des „European Committee of Infection Control“ (EUCIC) der ESCMID spricht sich gegen eine routinemäßige Eradikationstherapie bei Kolonisation durch MRGN aus und fordert die Durchführung neuer prospektiver randomisiert kontrollierter Studien in Hochrisikopopulationen (neutropene Patienten, transplantierte Patienten bzw. Patienten auf der Intensivstation) zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Langzeiteffekte entsprechender Maßnahmen bei mit MRGN-besiedelten Carriern (26).

Therapie

Der Nachweis einer Infektion durch einen MRE stellt immer eine Therapieindikation dar. Es sollte eine adäquate antimikrobielle Therapie entsprechend dem Resistogramm sowie – falls möglich – eine frühzeitige chirurgische Fokussanierung bzw. Entfernung von infiziertem Fremdmaterial (z.B. Katheter) durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A; L4).
InsbesondereStaphylococcus aureusMethicillin-resistenter (MRSA)InfektionenMRSAInfektionen für die Therapie von Infektionen durch MRSA stehen mittlerweile viele neue Antibiotika zur Verfügung. Des Weiteren ist die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen „alten“ Substanzen unverändert hoch (s.u.). Daher sollten zusätzlich zum Resistenzprofil der Infektionsfokus (z.B. kein Daptomycin bei pulmonaler Infektion, kein Cotrimoxazol, Doxycyclin oder Tigecyclin bei Blutstrominfektion) und die Krankheitsschwere berücksichtigt werden (Empfehlungsgrad A; L5). Somit kann keine Empfehlung für eine universelle First-Line-MRSA-Therapie gegeben werden. Neben dem Standard-MRSA-Antibiotikum Vancomycin (Empfehlungsgrad B; L5) und dem zweiten Glykopeptid-Vertreter Teicoplanin (Empfehlungsgrad C; L5) steht eine größere Auswahl von weiteren antimikrobiellen Substanzen zur Verfügung. Bezüglich zugelassener Indikationen sowie Stärken und Schwächen der einzelnen Substanzen › Tab. L.2-2.
VancomycinVancomycin hat folgende Nachteile: suboptimale Gewebepenetration, langsamere und schwächere Bakterizidie im Vergleich zu Betalaktam-Antibiotika, Nephrotoxizität, Ototoxizität und die Notwendigkeit eines therapeutischen Drugmonitorings. Daher werden für MRSA-Infektionen häufig neuere Antibiotika wie das Oxazolidinon Linezolid (Empfehlungsgrad A; L5), das zyklische Lipopeptid Daptomycin (Empfehlungsgrad A; L5), das Glycylcyclin Tigecyclin (Empfehlungsgrad B; L5) und das 5.-Generationscephalosporin Ceftarolin (Empfehlungsgrad C; L5) eingesetzt. Weitere Antibiotika mit MRSA-Wirksamkeit, die in den letzten Jahren in den USA bzw. in Europa zugelassen wurden, sind das 5.-Generationscephalosporin Ceftobiprol, das zweite Oxazolidinon Tedizolid, die Lipoglykopeptide mit langer Halbwertszeit Oritavancin und Dalbavancin, das neue Fluorchinolon Delafloxacin und das neue Tetrazyklin Omadacyclin. Im Unterschied dazu sind ältere Antibiotika wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Doxycyclin oder Clindamycin eine valide Therapiealternative bei noch vorhandener Empfindlichkeit (Empfehlungsgrad B; L5) und nicht schweren MRSA-Infektionen (17). In einer randomisiert kontrollierten Studie war eine Kombinationstherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160 mg/800 mg 3 × täglich) und Rifampicin (1 × 600 mg/d) einer Therapie mit Linezolid (2 × 600 mg/d) bei MRSA-Infektionen nicht unterlegen (klinische Erfolgsrate 78,7% vs. 74,7%; Evidenzstärke I b; 11). Als Kombinationspartner für schwere MRSA-Infektionen steht neben Rifampicin (Empfehlungsgrad B; L5) auch Fosfomycin (Empfehlungsgrad C; L5) im klinischen Einsatz. Randomisierte Studien zur Kombinationstherapie mit Fosfomycin stehen allerdings noch aus. Fosfomycin sollte aufgrund der raschen Resistenzentwicklung durch Punktmutationen nicht als Monotherapeutikum verabreicht werden (Ausnahme: untere Harnwegsinfektionen). Auch Rifampicin darf aufgrund rascher Resistenzentwicklung unter Monotherapie nur in Kombination eingesetzt werden.
Im Unterschied zu Infektionen durch MRSA sind dieEnterokokkenVancomycin-resistente (VRE)InfektionenVREInfektionen Therapieoptionen bei VRE-Infektionen beschränkt. Im Gegensatz zu MRSA und MRGN gilt VRE – wie alle Enterokokken – nicht als Erreger einer Pneumonie (L1). Die Relevanz eines VRE-Nachweises muss daher immer überprüft werden und ist nur dann zweifelsfrei, wenn der Nachweis aus sterilem Material (Blutkultur, Punktion) erfolgt. Als Antibiotika stehen derzeit nur Linezolid, Daptomycin und Tigecyclin zur Verfügung. Bei VRE mit dem weniger häufigen vanB-Resistenzgen können außerdem Teicoplanin und Dalbavancin eine Wirkung zeigen. Weitere zukünftige Therapiealternativen könnten Tedizolid und Oritavancin sein. Prospektive randomisierte klinische Studien für das optimale Management von VRE-Infektionen liegen nicht vor. Ein systematischer Review und eine Metaanalyse bei Patienten mit VRE-Bakteriämie konnten für die mit DaptomycinDaptomycin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Linezolid behandelten Patienten eine signifikant höhere 30-Tages-Mortalität und eine erhöhte Relapse-Rate zeigen (Evidenzstärke II a; 2). In dieser Metaanalyse wurden v.a. ältere Publikationen mit Daptomycin-Dosierungen von 4–6 mg/kg pro Tag eingeschlossen. Da Enterokokken eine höhere Daptomycin-MHK als Staphylokokken aufweisen, sollte Daptomycin hier mit 10 mg/kg pro Tag eingesetzt werden. In einer prospektiven Kohortenstudie bei Patienten mit VRE-Bakteriämie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Daptomycin-Hochdosistherapie (> 9 mg/kg KG pro Tag) eine signifikant niedrigere 14-Tages-Gesamtmortalität aufwiesen (20% [Tagesdosis > 9 mg/kg] vs. 50% [Tagesdosis < 7 mg/kg]; Evidenzstärke IIb; 6). Tigecyclin wird aufgrund seiner bakteriostatischen Wirksamkeit und seiner kurzen Verweildauer im Blut bei Nachweis einer Bakteriämie nicht empfohlen. Bei Empfindlichkeit von VRE gegenüber Ampicillin (gilt i.d.R. nur für Enterococcus faecalis) ist immer das Aminopenicillin das Mittel der ersten Wahl.
Zur Therapie von schweren systemischen Infektionen durch 3MRGN3MRGNInfektionen ist eine Monotherapie mit einem Carbapenem wie Ertapenem (keine Wirksamkeit bei Pseudomonas aeruginosa), Meropenem oder Imipenem wirksam (Evidenzstärke II a). Bei leichten Infektionen, z.B. einem unkomplizierten Harnwegsinfekt, werden Alternativen wie Nitrofurantoin, Fosfomycin-Trometamol, Pivmecillinam und Nitroxolin empfohlen (Empfehlungsgrad A; L6), wenn sie empfindlich getestet sind.
Carbapenem sparende Regime für systemische Infektionen durch 3MRGN wurden in der Literatur in den letzten Jahren kontrovers diskutiert, insbesondere die Option, das bei ESBL-Bildnern oftmals noch in vitro wirksame Piperacillin/Tazobactam einzusetzen (24). Allerdings hat eine multinationale randomisiert kontrollierte Studie, die als Nicht-Unterlegenheitsstudie ausgelegt war und dieses Konzept untermauern sollte, bei Patienten mit Blutstrominfektionen durch Ceftriaxon-resistente E. coli und Klebsiella pneumoniae eine signifikant erhöhte 30-Tages-Gesamtmortalität für Patienten, die mit Hochdosis-Piperacillin/Tazobactam (4 × 4,5 g/d i.v.) im Vergleich zu Meropenem (3 × 1 g/d i.v.) behandelt wurden (12,3% in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe vs. 3,7% in der Meropenem-Gruppe), gezeigt. Der Unterschied im Gesamtüberleben hatte sich sogar für die Subgruppe von Patienten mit dem – eigentlich gut zu behandelnden – Fokus Harnwege bestätigt (Evidenzstärke I b, 12). Eine neue Betalaktam-/Betalaktamase-Inhibitor-Kombination, die für komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich einer Pyelonephritis und komplizierten intraabdominellen Infektionen in Kombination mit Metronidazol zugelassen ist, ist Ceftolozan/Tazobactam (Evidenzstärke I b; 25, 29). Ceftolozan ist ein neues Cephalosporin mit Pseudomonas-Aktivität, das stabil gegen häufige Resistenzmechanismen von Pseudomonas wie Porinverlust, chromosomale AmpC und Mutation von Efflux-Pumpen ist. Der Betalaktamase-Inhibitor Tazobactam schützt Ceftolozan gegen Hydrolyse durch ESBL-Enterobacteriaceae. Eine weitere theoretische Alternative für ein Carbapenem-sparendes Regime zur Therapie von systemischen Infektionen durch 3MRGN-Enterobacteriaceae ist Temocillin (Evidenzstärke II b; 1), ein Schmalspektrum-Penicillin gegen gramnegative Bakterien ohne Wirksamkeit gegen Pseudomonas spp. oder Anaerobier. Temocillin ist in England und Belgien, aber nicht im deutschsprachigen Raum verfügbar.
Die größte4MRGNInfektionen therapeutische Herausforderung stellen allerdings systemische Infektionen durch 4MRGN dar. Eine rezente internationale Umfrage der ESCMID hat ergeben, dass 99% der befragten Infektionsspezialisten bei Infektionen durch Carbapenem-resistente MRGN, unabhängig vom nachgewiesenen Erreger, aufgrund der limitierten Therapieoptionen mit Gefahr der Resistenzentwicklung, zumindest gelegentlich eine Kombinationstherapie mit wenigsten zwei wirksamen Substanzen einsetzen (Evidenzstärke V; 16). Dies galt insbesondere bei Vorhandensein einer Blutstrominfektion, Pneumonie oder Infektion des zentralen Nervensystems. Eine internationale retrospektive Kohortenstudie bei Patienten mit Blutstrominfektionen durch Carbapenemasen produzierende Enterobakterien (in 75% waren KPC+-Klebsiella pneumoniae nachgewiesen) konnte einen Benefit einer adäquaten Kombinationstherapie versus einer adäquaten Monotherapie nur für die Subgruppe von Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko zeigen (Evidenzstärke II b, 10). Eckpfeiler der Therapie von 4MRGN-Infektionen war bisher i.d.R. das Polymyxin Colistin, da die meisten 4MRGN Colistin-empfindlich sind (Evidenzstärke V; 31). Als Kombinationspartner standen bei entsprechender In-vitro-Empfindlichkeit Carbapeneme (Voraussetzung: Carbapenem-MHK ≤ 8 mg/l; Evidenzstärke II b, 28), Hochdosis-Tigecyclin (Evidenzstärke II a, 15), Fosfomycin (Evidenzstärke II b, 13), Hochdosis-Aminoglykoside (Evidenzstärke V, 32), evtl. Aztreonam (bei Vorliegen einer Metallo-Betalaktamase; Evidenzstärke V, 31) bzw. speziell zur Therapie von Acinetobacter-Infektionen Sulbactam (Evidenzstärke V; 31) und Daptomycin (synergistische Wirksamkeit in vitro und im Tiermodell; 7) zur Verfügung. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, die nur randomisiert kontrollierte Studien zur systemischen Colistin-Monotherapie versus Kombinationstherapie von Colistin mit Rifampicin, Fosfomycin, Ampicillin/Sulbactam oder Meropenem zur Therapie von Infektionen durch Carbapenem-resistente MRGN (88% der Infektionen waren durch Acinetobacter baumannii verursacht) einschloss, konnte jedoch keinen Überlebensvorteil für Colistin-basierte Kombinationstherapien aufzeigen (Evidenzstärke I a, 5). Ein weiterer Therapieansatz bei Patienten mit beatmungspflichtiger Pneumonie durch 4MRGN ist die intravenöse und inhalative Kombination von Colistin (Empfehlungsgrad C, Evidenzstärke IV; L1, 27). In den letzten Jahren wurde eine Reihe neuer Therapieoptionen für 4MRGN entwickelt: die Betalaktam-/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen Ceftazidim/Avibactam, Meropenem/Vaborbactam und Imipenem/Relebactam, das Aminoglykosid Plazomicin, das Tetrazyklin Eravacyclin und der erste Vertreter der Siderophor-Cephalosporine Cefiderocol (18). Im klinischen Alltag bereits bewährt hat sich der neue Carbapenemase-Inhibitor ohne Betalaktam Struktur, AvibactamAvibactam, der aktuell in Kombination mit Ceftazidim zur Therapie von 4MRGN-Infektionen eingesetzt wird (Evidenzstärke I b, 4). Eine Kombination von Avibactam mit Aztreonam bzw. Ceftarolin ist noch in klinischer Entwicklung. Avibactam ist derzeit der Betalaktamase-Inhibitor mit dem breitestem Spektrum: ESBLs, AmpC und bestimmte Carbapenemasen wie KPC und OXA werden gehemmt. Avibactam hat allerdings keine Wirksamkeit bei Metallo-Betalaktamasen. Auch Ceftolozan/Tazobactam zeigt i.d.R. eine gute Empfindlichkeit bei Infektionen durch 4MRGN-Pseudomonaden, wenn diese keine Carbapenemasen bilden (23). Besonders vielversprechend scheint das neue Siderophor-Cephalosporin CefiderocolCefiderocol zu sein, da dieses auch Stabilität gegenüber Metallo-Betalaktamasen aufweist und ein breites Spektrum im gramnegativen Bereich inklusive multiresistentem Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia und Burkholderia cepacia aufweist (33). Randomisiert kontrollierte Studien mit Cefiderocol zur Therapie von Infektionen durch entsprechende Erreger stehen allerdings noch aus.

Autoren

PD Dr. med. univ. Christina Forstner
Institut für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene
Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1
07747 Jena, Deutschland
und
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Klinische Abteilung für Infektionen und
Tropenmedizin
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18–20
1090 Wien, Österreich
Prof. Dr. med. Mathias W. Pletz
Institut für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene
Universitätsklinikum Jena
Am Klinikum 1
07747 Jena, Deutschland

Leitlinien

L1.

Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S, et al.: Nationale S3-Leitlinie „Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie – Update 2017.“ AWMF-Registernummer 020/013. Stand: 11.09.2017, gültig bis 31.12.2021.

L2.

S2k Leitlinie: „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018.“ AWMF -Registernummer 082-006. Stand: 01.12.2017 (aktualisierte Version erstellt am 02.01.2019), gültig bis 31.12.2021.

L3.

Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al.: Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 59 (2014) 147–159.

L4.

Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al.: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 43 (2017) 304-377.

L5.

Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al.: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clin Infect Dis 52 (2011) e18–e55.

L6.

Nationale S3-Leitlinie: „Interdisziplinäre S3 Leitlinie: Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten.“ AWMF-Registernummer 043/044. Stand: 30.04.2017, gültig bis 31.12.2021.

Literatur

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 2.

Balli EP, Venetis CA, Miyakis S: Systematic Review and Meta-Analysis of Linezolid versus Daptomycin for Treatment of Vancomycin-Resistant Enterococcal Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 58 (2014) 734–739.

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Carlet J, Jarlier V, Harbath S, et al.: Ready for a world without antibiotics? The Pensières Antibiotic Resistance Call to Action. Antimicrob Resist Infect Control 1 (2012) 11.

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