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BC03-9783437229640.10001-8

10.1016/BC03-9783437229640.10001-8

C03-9783437229640

Sonstige Neubildungen im Thorakalraum

Heidrun Grosch (DGIM, EORTC), Heidelberg

Julia Kunz (DGIM, DGHO, ESMO), Heidelberg

Michael Thomas (IASCL, ESMO, ASCO, ERS, DKG, DGP, DGHO), Heidelberg

Definition und Basisinformation

Neben benignen Thorakalraum, Neubildungen Lungentumoren Lungentumoren wie z. B. Hamartomen finden sich in der Trachea seltene Tumoren wie Papillome, Zylindrome, Mukoepidermoidkarzinome oder adenoidzystische Karzinome. Diese sind maligner Natur, weisen aber eine geringe Metastasierungstendenz auf. Therapie der Wahl ist – wenn immer möglich – die komplette Resektion, und damit dann zumeist auch eine kurative Linie. Gleichermaßen ist das Vorgehen bei trachealen/bronchialen Karzinoiden. Die Karzinoidtumoren werden in die Gruppe der pulmonalen NET (neuroendokrinen Tumoren) zusammengefasst und können sowohl bronchial wie auch pulmonal vorkommen (Inzidenz 0,2–2/100 000; L1). Des Weiteren sind an dieser Stelle die Mediastinaltumoren zu nennen, deren weitere Systematik unten zu finden ist. Zu den Pleuratumoren › Beitrag C 21 (Pleuritis/Pleuraerguss), › Beitrag B 19 (Maligne Mesotheliome).

Symptomatik und klinisches Bild

Karzinoidtumoren, Zylindrome und Papillome Papillom(e) thorakale Zylindrome thorakale Karzinoidtumoren thorakale wachsen meist mit einem beträchtlichen Anteil in das Lumen der Atemwege und verursachen damit eine bedeutsame Stenosierung. Dies führt bei vielen Patienten zu einer – wenn auch uncharakteristischen – Symptomatik mit Hustenanfällen („asthmatisch“), gelegentlichen Hämoptysen, Husten mit Auswurf und Fieber (Retentionspneumonie), Belastungsdyspnoe, evtl. Stridor (bei Tumorwachstum in der Trachea). Karzinoidtumoren sind, wenn auch selten (etwa 1–2 %), begleitet von einem endokrinen paraneoplastischen Syndrom. In Abhängigkeit von den sezernierten Hormonen kann es zu einem Karzinoidsyndrom Karzinoidsyndrom (Flush, Diarrhöen, kolikartige Bauchschmerzen, „Asthmaanfälle“, Hypotonie, Tachykardie, Ödemneigung) oder noch seltener zu einem Cushing-Syndrom oder einer Akromegalie kommen. Bei fehlender pathognomonischer Symptomatik muss das differenzialdiagnostische Spektrum alle malignen Erkrankungen der Atmungsorgane umfassen. Der Diagnosebeweis wird wie bei allen Tumorerkrankungen der Atmungsorgane zunächst mittels Bronchoskopie und histopathologischer Untersuchung geführt. Gelingt damit die Diagnosesicherung nicht, kommt je nach Tumorlokalisation eine CT-gesteuerte Punktion oder auch eine Videothorakoskopie (VATS) infrage.
Die klinischen Symptome der Mediastinaltumoren Mediastinaltumoren richten sich nach den betroffenen Organen bzw. Blutgefäßen oder Nerven. Beschwerden treten zumeist erst bei erheblicher Verdrängung oder aber bei maligner Infiltration auf. Nicht selten werden Mediastinaltumoren zufällig durch eine Röntgenuntersuchung entdeckt. Dyspnoe, auch mit stridoröser Atmung, Husten, Schluckbeschwerden oder Regurgitation lenken den Verdacht auf eine Raumforderung mit Beziehung zu den zentralen Atemwegen oder zum Ösophagus, eine funktionell relevante Kompression der V. cava ist an einer oberen Einflussstauung zu erkennen. Heiserkeit (N. recurrens), Singultus, Schulterschmerz oder Belastungsluftnot (N. phrenicus) und ein Horner-Syndrom (N. sympathicus) sind charakteristisch für eine mediastinale Infiltration von Nerven bei zumeist malignen Tumoren. 20–50 % der Patienten mit Thymustumoren zeigen Myasthenie-Symptome. Auch bei Mediastinaltumoren erfordert der Diagnosebeweis die histopathologische Untersuchung: Diese kann per CT-Punktion, Videothorakoskopie (VATS), in selteneren Fällen per Mediastinoskopie oder auch über eine anteriore Mediastinotomie erfolgen.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Erstdiagnostik
Die physikalische Untersuchung der Lunge ergibt aufgrund des häufigen intraluminären Wachstums der Tumoren evtl. spastische Nebengeräusche (auffallend wäre das einseitige Auftreten), häufiger aber einen Normalbefund. Bildgebende Verfahren (Röntgendiagnostik, Sonographie, Computer-, Kernspintomographie) dienen der Festlegung von Lokalisation, Ausbreitung und Infiltration umgebender Strukturen wie auch dem Ausschluss von Metastasen. Bei Mediastinaltumoren können bereits Anamnese (Schmerzen, Heiserkeit, Dyspnoe, Schluckbeschwerden) und klinische Untersuchung (obere Einflussstauung, Horner-Syndrom, stridoröse Atmung) wegweisend sein.
Weiterführende Diagnostik
Die wichtigste diagnostische Maßnahme ist die Bronchoskopie. Die meisten Karzinoide (75 %) sind zentral gelegen und deshalb einer Bronchoskopie gut zugänglich. Aufgrund des sog. Eisbergphänomens Eisbergphänomen bei Karzinoiden und Papillomen sollte bei der Erstdiagnostik eine bronchoskopische Abtragung des Tumors nicht versucht werden. Bei Karzinoiden muss aufgrund des stark vaskularisierten Stromas bei Probeexzisionen mit einer starken Blutung gerechnet werden.
Im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik bei pulmonalen NET wird eine Gallium-DOTATOC/DOTATATE-PET empfohlen, die der Somatostatinrezeptorszintigraphie aufgrund höherer räumlicher Auflösung und stärkerer SSTR-Affinität der PET-Tracer überlegen ist. Zugleich eröffnet bei symptomatischem NET eine positive Untersuchung die Therapieoption mit Somatostatinanaloga bzw. bei metastasierter Erkrankung einer Radionuklidtherapie (PRRT; L1).
Diagnostik in Orientierung am Symptom
Bei Schluckbeschwerden (nicht selten bei Mediastinaltumoren) sollten ein Ösophagusbreischluck und eine Ösophago-/Gastroskopie erfolgen.
Das bei den pulmonalen NET im Gegensatz zu den GEP-NET (hier ca. 10 %) seltene Karzinoidsyndrom wird durch den systemischen Effekt vasoaktiver Substanzen, z. B. Serotonin, verursacht, die aus den Tumorzellen ausgeschüttet werden (kutane Flush-Erscheinungen, Diarrhö, Bronchospasmen, Tachykardien, Blutdruckschwankungen). Die Diagnostik umfasst dann die Bestimmung von Serotonin, 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-Stunden-Sammelurin und bei erhöhtem Serotonin ein Echokardiogramm und die Bestimmung des NT-proBNP-Werts. Im Falle eines Karzinoidsyndroms sind regelmäßig transthorakale Echokardiographien zur Detektion einer Endokardfibrose (Hedinger-Syndrom) indiziert. Bei dem noch seltener vorkommenden paraneoplatischen Cushing-Syndrom werden Cortisol und ACTH im Serum und Cortisol im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt (L1, 7).
Ein Screening auf eine multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1) sollte erfolgen, wenn diesbezüglich ein Verdacht besteht. Etwa 5 % der pulmonalen NET (insbesondere das typische Karzinoid) treten im Rahmen eines MEN-1 auf (19).
Diagnostik bei Mediastinaltumoren
Die Bronchoskopie erlaubt nicht nur den Nachweis primärer und sekundärer Tumoren bronchialen Ursprungs, sondern auch mittels transtrachealer und transbronchialer Nadelbiopsie die Klärung mediastinaler Prozesse in enger Nachbarschaft zum Tracheobronchialsystem. Bei entsprechender klinischer Symptomatik und Tumoren besonders im hinteren Mediastinum ist eine Ösophagoskopie zum Ausschluss von Ösophagustumoren notwendig. Die diagnostische Wertigkeit der Mediastinoskopie ist methodisch auf den prätrachealen Raum bis etwa in Höhe der Bifurkation beschränkt, wobei die Videomediastinoskopie den Bereich etwas erweitern kann.

Klassifikation

Bronchial-/Pulmonaltumoren
Pulmonale neuroendokrine Tumoren (NET)/Karzinoidtumoren
Die aktuelle Tumor(en) neuroendokrine (NET) pulmonale Karzinoidtumoren Bronchialtumoren Pulmonaltumoren WHO-Klassifikation von 2021 unterscheidet die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NET), das typische Karzinoid typisches (TC) und das atypische Karzinoid Karzinoid atypisches (AC) von den schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) mit dem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) und dem großzelligen neuroendokrinen Lungenkarzinom (LCNEC).
Die histopathologische Diagnose beruht auf der charakteristischen Morphologie, dem Vorhandensein neuroendokriner Granula und dem immunhistochemischen Nachweis von Synaptophysin, Chromogranin oder CD56. Die Expression des thyroid transcription factor 1 (TTF1) kann einen pulmonalen Ursprung belegen, ist jedoch bei pulmonalen NET nicht immer vorhanden.
Bei der Klassifikation der gastrointestinalen und pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) kam in der WHO-Klassifikation von 2017 die neue Kategorie des NET G3 dazu: Hier sind die Tumoren enthalten, die eine gute Differenzierung, jedoch eine Mitoserate > 20/2 mm 2 aufweisen. Diese Kategorie besteht beim Lungenkarzinom nicht. Hier werden, anders als bei den GEP-NET, weiterhin die typischen Karzinoide mit < 2 Mitosen/2 mm 2 (10 HPFs) und ohne Nachweis von Nekrosen und die atypischen Karzinoide mit 2–10 Mitosen/2 mm 2 (10 HPFs) unterschieden. Bei einer Mitoserate > 10/2 mm 2 liegt also per definitionem ein neuroendokrines Karzinom (NEC) vor. Es gibt jedoch Daten, dass es auch bei den Lungenkarzinoiden im Stadium IV eine Subgruppe gibt, bei der mit einer Mitoserate > 10/2 mm 2 formal ein LCNEC vorliegt, jedoch mit einer gut differenzierten Morphologie und genetischen Charakteristika, die nicht für ein LCNEC sprechen, insbesondere einer fehlenden TP53- und RB1-Mutation sowie einem für ein LCNEC untypisch langen klinischen Verlauf.
Die neuroendokrinen Tumoren der Lunge machen ca. 20–25 % der NET und nur 1–2 % der diagnostizierten Lungentumoren aus. Es besteht im Gegensatz zu den Lungenkarzinomen keine starke Assoziation mit dem Rauchen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 45 Jahren beim TC und bei 55–65 Jahren beim AC. Thymuskarzinoide sind extrem selten, ihr Anteil an den neuroendokrinen Neoplasien beträgt nur 0,5 %, an den Thymustumoren ca. 5 %.
Nach Resektion des Tumors und mediastinaler Lymphknotendissektion werden für das TC 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 90 und 100 % und 10-Jahres-Überlebensraten zwischen 82 und 87 % angegeben. Bei den AC wird ein hilärer bzw. mediastinaler Lymphknotenbefall in 20–60 % beschrieben. Im Beobachtungsverlauf treten nach Primärbehandlung eines atypischen Karzinoids häufiger Metastasen auf (16–23 %) und es kommt auch häufiger zu Lokalrezidiven (3–23 %). Die 5-Jahres-Überlebensraten werden mit 50–75 %, die 10-Jahres-Überlebensraten mit 35–55 % angegeben (4, 7).
Die diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellproliferation diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellproliferation (DIPNECH) Zellproliferation, diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine (DIPNECH) (DIPNECH) ist eine seltene Präkanzerose, die durch eine auf das bronchioloalveoläre Epithel beschränkte Proliferation neuroendokriner Zellen gekennzeichnet ist. Lokalisierte extraluminale Proliferationen pulmonaler neuroendokriner Zellen mit einer Größe bis zu 5 mm werden als Tumorlets Tumorlets bezeichnet. Sobald sie eine Grenze von 5 mm erreichen oder überschreiten, werden sie als Karzinoide klassifiziert.
Über 80 % der Karzinoide werden im TNM-Stadium I oder II diagnostiziert. Die häufigste Lokalisation einer Metastasierung ist die Leber, gefolgt von Knochen und Lunge.
Das großzellige neuroendokrine Karzinom Karzinom(e) neuroendokrine (NEC) großzellige (Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma, LCNEC) ist ein großzelliges Karzinom mit neuroendokrinen Differenzierungsmerkmalen (z. B. trabekuläres Wachstum, Rosettenbildung, Palisadenstellung der Tumorzellen). Für die Diagnosestellung ist es obligat, dass ein neuroendokriner Marker (Chromogranin A, Synaptophysin oder CD56) nachgewiesen wird. Zudem zeigt der Tumor eine starke Proliferationsaktivität von > 10 Mitosen/2 mm 2 sowie einen Null-Phänotyp (p40 negativ, TTF1 negativ). Mittlerweile ist bekannt, dass es unterschiedliche molekularpathologische Subtypen des LCNEC gibt: der SCLC-like Subtyp ist insbesondere charakterisiert durch eine TP-53-Muation und eine RB1-Ko-Mutation, der NSCLC-like Subtyp hingegen weist u. a. eine KRAS-, eine STK11 und eine KEAP1-Mutation auf (14, 15, 20). Nach Resektion und mediastinaler Lymphknotendissektion werden Lymphknotenmetastasen mit 20–30 % angegeben. Häufig (60–70 %) treten im weiteren Beobachtungsverlauf Metastasen auf. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 20 und 30 % und sind selbst im Stadium I mit 33 % ungünstig (18).
Zylindrome (Synonym: adenozytische Karzinome)
Als primäre Tumoren Zylindrome pulmonale Karzinom(e) adenozystische, Lunge im Bereich der Bronchialwanddrüsen kommen Zylindrome selten vor (häufiger findet man von Speicheldrüsentumoren ausgehende Zylindrommetastasen in der Lunge). Diese Tumoren liegen teils intra-, teils extrabronchial. Charakteristisch ist die ausgeprägte lokale Rezidivneigung.
Mukoepidermoidkarzinome
Bei Mukoepidermoidkarzinomen Mukoepidermoidkarzinom(e) Lunge handelt es sich um Tumoren, die sich aus den Bronchialwanddrüsen und den Schleim bildenden Zellen des Oberflächenepithels entwickeln, lokal infiltrierend wachsen, aber nur eine geringe Metastasierungstendenz aufweisen.
Papillome
Papillome Papillom(e) pulmonale sind entweder solitär wachsende Tumoren oder diffus in Form der laryngotracheobronchopulmonalen Papillomatose. Bei diffuser Tumormanifestation im Erwachsenenalter ist mit einer karzinomatösen Entartung in gut 50 % der Fälle zu rechnen.
Karzinosarkome
Die Karzinosarkome Karzinosarkome, thorakale kommen entweder als Mischtumor oder als Karzinosarkom vom embryonalen Typ vor. Der Verlauf ist günstiger als beim Bronchialkarzinom, eine Metastasierung des Tumors erfolgt spät.
Sarkome
Hierbei Sarkom(e) Lunge handelt es sich um eher seltene Tumoren (Inzidenz gegenüber dem Bronchialkarzinom nicht größer als 1,5 %). Differenzialdiagnostisch sind die primären pulmonalen Sarkome von Metastasen extrapulmonaler Sarkome (viel häufiger) und Mischtumoren (Karzinosarkome) abzugrenzen.
Mediastinaltumoren
Tumoren des vorderen Mediastinums
Thymustumoren Mediastinaltumoren Thymustumoren sind nach Lymphomen und extragonadalen Keimzelltumoren mit 20 % die dritthäufigste Tumorentität des vorderen Mediastinums, jedoch der häufigste Primärtumor dieser Lokalisation. Sie sind biologisch stets als maligne einzustufen, jedoch mit unterschiedlicher Dynamik des Wachstumsverhaltens und der Metastasierungstendenz (gemäß WHO Typ A, Typ AB, Typ B1, Typ B2, Typ B3 oder Thymuskarzinom). Thymome Thymome sind häufig mit Paraneoplasien assoziiert, die häufigsten sind Myasthenia gravis, Hypogammaglobulinämie („Good-Syndrom Good-Syndrom “) und Erythrozytopenie („pure red cell aplasia“). Die Häufigkeit einer thymomassozierten Myasthenie steigt vom Typ A (20 %) bis zum Typ B3 (60 %) und wird durch Nachweis von Autoantikörpern (Anti-Acetylcholin, Anti-Musk, Anti-Titin) belegt (11).
Des Weiteren sind extragonadale mediastinale Keimzelltumoren Keimzelltumoren mediastinale, extragonadale (Seminome, nicht-seminomatöse Tumoren, Teratome) zu nennen. Die laborchemische Diagnostik umfasst hier im Speziellen die Untersuchung von β-HCG und α 1 -Fetoprotein (AFP; 8). Die zu den Tumoren des mesenchymalen Gewebes zu rechnenden Dermoidzysten Dermoidzysten, Mediastinaltumoren entwickeln sich wie die Teratome solide oder zystisch und sind in etwa 30 % maligne entartet.
Tumoren des mittleren Mediastinums
Im mittleren Mediastinum findet man zumeist lymphatische Tumoren, im Besonderen Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome Non-Hodgkin-Lymphome Mediastinaltumoren Hodgkin-Lymphom Mediastinaltumoren und Lymphknotenmetastasen vor allem von Lungenkarzinomen. Differenzialdiagnostisch ist an Lymphknotenvergrößerungen bei granulomatösen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose) und an Tracheobronchialzysten zu denken.
Tumoren des hinteren Mediastinums
Der größte Teil der Tumoren im hinteren Mediastinum umfasst neurogene Tumoren (Neurinome). Bedeutung haben ferner Ösophagustumoren.

Therapie

Bei Karzinosarkomen, Sarkomen, Zylindromen, Mukoepidermoidkarzinomen und Papillomen sind primär kurative chirurgische Behandlungsmaßnahmen Therapie der Wahl. Bei diffuser Tumorausbreitung, technischer oder funktioneller Inoperabilität oder Nichtoperationswilligen sollte eine palliative Rekanalisation, am besten mittels Lasertechnik, versucht werden. Strahlentherapeutische Maßnahmen können bei Zylindromen unter palliativen Gesichtspunkten erfolgreich sein. Sie sind ineffizient bei Karzinosarkomen und kontraindiziert bei den juvenilen Formen von Papillomen, da sie das Risiko einer Malignisierung deutlich vergrößern. Zytostatika sind bei keinem der genannten Tumoren gewinnbringend.
Bei mediastinaler Manifestation maligner Lymphome oder von Teratokarzinomen ist die Chemotherapie die primäre und umgehend einzuleitende Behandlungsoption ( Empfehlungsgrad A; 8, 21).
Für die übrigen Mediastinaltumoren ist die chirurgische Resektion Primärtherapie der Wahl. In Abhängigkeit von der Histogenese des Tumors schließen sich an die Resektionsmaßnahmen radioonkologische und chemotherapeutische Verfahren an. Nach Sammelstatistiken erweisen sich etwa 80 % der malignen Mediastinaltumoren zum Diagnosezeitpunkt als nicht mehr kurativ resektabel. Hier wird, wiederum in Abhängigkeit von der Histologie des Tumors, eine sekundäre Resektion nach Strahlentherapie und zytostatischer Vorbehandlung des Tumors angestrebt. Aber auch bei intraoperativ festgestellter Inoperabilität kann mit dem Ziel der Dekompression, z. B. der zentralen Atemwege, des Ösophagus oder der V. cava, eine palliative Tumorverkleinerung sinnvoll sein.
Bei Thymustumoren Thymustumoren hängt die Prognose von der Histologie, dem Tumorstadium und entscheidend vom Resektionsstatus ab; die komplette Resektion ermöglicht meist eine Kuration (17). Bleibt der Goldstandard bei Resektabilität die primär chirurgische Resektion, so wird bei der Nachbestrahlung bei den lokal fortgeschrittenen Thymomen in Zukunft mehr Zurückhaltung zu üben sein (12), wogegen auch in der Rezidivsituation chirurgische Verfahren im Sinne eines Debulking, ggf. in Kombination mit einer hyperthermen Chemoperfusion, an Bedeutung gewinnen (13, 16). In der neoadjuvanten und in der palliativen Situation kann eine Kombinationschemotherapie eingesetzt werden. Die Ansprechraten sind hoch; für eine adjuvante Chemotherapie gibt es jedoch keine validen Daten. Nach Versagen einer Chemotherapie gibt es Hinweise auf die Wirksamkeit von Octreotid, ggf. in Kombination mit Cortison, bei DOTATOC-positiven Thymomen (10). In kleinen Phase-II-Studien konnte die Wirksamkeit von Sunitinib (Multikinaseinhibitor) bei Thymustumoren (Thymome: Krankheitskontrollrate 81 %, Thymuskarzinome: Krankheitskontrollrate 91 %; 23) sowie auch für Everolimus (Thymome: Krankheitskontrollrate 94 %, Thymuskarzinome: Krankheitskontrollrate 77,8 %; 26) nachgewiesen werden. Bei Thymuskarzinomen zeigten auch PD-1-Inhibitoren einen positiven Effekt (6), die Wirksamkeit scheint mit der PD-L1-Expression zu korrelieren; diese ist aber kein prädiktiver Faktor. In einer Phase-II-Studie mit Pembrolizumab, die auch Thymome einschloss (5), zeigten diese Patienten gehäuft zum Teil schwere Autoimmunnebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führten. Von einer Immuntherapie sollte deshalb bei Thymomen Abstand genommen werden.
Bei lokalisierten Karzinoiden Karzinoidtumoren Lunge ist ein operatives Verfahren mit einer anatomischen Resektion und einer Lymphknotendissektion (mindestens sechs Lymphknotenstationen) Therapie der Wahl (3). Für eine adjuvante Chemo-/Radiotherapie gibt es bei den Karzinoiden keine Empfehlung, denn retrospektive Daten zeigen keinen klaren Benefit. Laut ESMO-Guideline von 2021 kann diese im Falle eines atypischen Karzinoids mit Lymphknotenbefall nach interdisziplinärer Diskussion bei fitten Patienten erwogen werden. Bei Thymuskarzinoiden ist die Empfehlung zur adjuvanten Radiotherapie und/oder systemischen Therapie in Abhängigkeit vom Grading und vom R-Status zu stellen.
Im Falle einer Oligoprogression, insbesondere bei einer Lebermetastasierung, sollte bei typischen Karzinoiden oder atypischen Karzinoiden mit niedriger Proliferationsrate eine Resektion oder ein lokal-ablatives Verfahren wie eine Mikrowellenablation, eine Radiotherapie oder eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) in Erwägung gezogen werden (3).
Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung kann bei asymptomatischen Patienten im Falle einer geringen Tumorlast oder einer radiologisch nur langsamen Progression ein zunächst abwartendes Verhalten gerechtfertigt sein.
Somatostatinanaloga (SSA) sind im Gegensatz zu den GEP-NET bei den NET der Lunge nur zur symptomatischen Therapie bei Karzinoidsyndrom zugelassen. Es gibt jedoch retrospektive Daten, die insbesondere bei funktionell aktiven und bei langsam progredienten Karzinoiden eine Tumorkontrolle durch SSA zeigen konnten (1, 3, 22), eine prospektive Studie musste mangels Rekrutierung abgebrochen werden. Eine Empfehlung für den Einsatz von Octreotid oder Lanreotid wird durch die ENETS-, die ESMO- und die NCCN-Guidelines nicht nur für den Einsatz zur Symptomkontrolle bei Karzinoidsyndrom, sondern auch bei gut differenzierten inoperablen oder metastasierten Karzinoiden mit Expression von Somatostatinrezeptoren empfohlen.
Auf Basis der Daten der RADIANT-4-Studie, in der eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 9,2 Monaten im Vergleich zu 3,6 Monaten unter Placebo gezeigt wurde, erfolgte 2016 die Zulassung des mTOR-Inhibitors Everolimus zur Behandlung des metastasierten und des inoperablen funktionell inaktiven G1- und G2-NET der Lunge (24). Everolimus wird in der ESMO-Guideline als Erstlinientherapie des atypischen Karzinoids und als Zweitlinientherapie des typischen Karzinoids (nach SSA) empfohlen (L1).
Eine Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) ist für die Karzinoide der Lunge im Gegensatz zu den gastropankreatischen NET bisher nicht zugelassen, da es keine prospektiv-randomisierten Studien gibt. Es existieren lediglich Fallserien, die für eine Wirksamkeit sprechen (2), sodass bei hoher Somatostatinrezeptordichte hier ein Off-Label-Antrag gestellt werden sollte. Es besteht eine Empfehlung durch die ENETS, die ESMO und die NCCN als Zweit- oder Drittlinientherapie bei starker Expression von Somatostatinrezeptoren (L2, 3).
Zur Behandlung des metastasierten Karzinoids wurden viele Chemotherapieprotokolle erprobt. Die ENETS-Guidelines empfehlen eine Chemotherapie nur bei schnell progredienter Erkrankung, einem Ki-67 > 15 % und negativer Somatostatinrezeptorbildgebung (3). Es sollte eine temezolomidhaltige Therapie (± Capecitabin) bevorzugt werden. Als Zweitlinientherapie kann eine platinhaltige Therapie erwogen werden, hier sollte bevorzugt Oxaliplatin eingesetzt werden (L1).
Der Stellenwert der Immuncheckpoint-Inhibitoren ist noch unklar. In einer Studie wurden mit dem PD-1-Antikörper Spartalizumab, insbesondere bei den thorakalen NET, vielversprechende Ergebnisse erzielt (25). Somit sollte bei Versagen einer Therapie mit Everolimus und einer Chemotherapie eine Off-Label-Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor erwogen werden. Auch die Kombinationstherapie mit einem CTLA-4-Antikörper und einem PD-1-Antikörper zeigte vielversprechende Aktivität bei den atypischen Karzinoiden bei allerdings höherer Toxizität im Vergleich zu einer PD-1- oder PD-L1-gerichteten Monotherapie (9).
Zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren werden aktuell im Rahmen von Studien geprüft.
Bei seltenen Tumoren wie Sarkomen, Thymuskarzinomen und Karzinoiden sollte bei Versagen etablierter Therapien eine Tumorgenom-Analyse, z. B. im Rahmen des NCT/DKTK-MASTER-Programms, in Betracht gezogen werden.

Verlaufskontrollen und Nachsorge

Bei den nicht operablen sowie bei den diffus wachsenden Lungentumoren können Maßnahmen zur Rekanalisation in den zentralen Atemwegen (Lasertherapie, Stent-Implantation) notwendig werden. Bronchoskopien in regelmäßigen Zeitabständen sind daher sinnvoll. Generell richten sich die Verlaufskontrollen – und dies gilt auch für die nicht operablen malignen Tumoren des Mediastinums – nach Art des Tumors und Tumorstadium, v. a. unter dem Aspekt des Einsatzes symptomatischer Therapiemaßnahmen.
Prinzipiell entsprechen die Kontrolluntersuchungen der Lungentumoren denen des therapierten Lungenkarzinoms. Das Spektrum der notwendigen Kontrolluntersuchungen bei den therapierten Mediastinaltumoren ist abhängig von der Dignität des Prozesses (maligne – benigne) und von der Art der durchgeführten Therapie (radikale oder unvollständige Resektion, Strahlen-, Chemotherapie). Notwendig werden Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren, u. U. Funktionsuntersuchungen, Laboranalysen und Endoskopie.

Autorenadressen

Dr. med. Heidrun Grosch
Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH
Röntgenstr. 1
69126 Heidelberg
Dr. med. Julia Kunz
Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH
Röntgenstr. 1
69126 Heidelberg
Univ.-Prof. Dr. med. Michael Thomas, MD
Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH
Röntgenstr. 1
69126 Heidelberg

Leitlinien

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L2.

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