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BB03-9783437228889.10001-8

10.1016/BB03-9783437228889.10001-8

B03-9783437228889

Abb. B.3-1

Möglicher Therapiealgorithmus zur Behandlung der COVID-19-assoziierten ITP (basierend auf den vorläufigen Empfehlungen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie und der britischen Gesellschaft für Hämatologie; 7, 25)

Abb. B.3-2

Vorgehen bei Verdacht auf TTP

Abb. B.3-3

Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf HIT (in Anlehnung an 14)

Pathophysiologische Einteilung der Thrombozytopenien (nach L5)

Tab. B.3-1
Verminderte Thrombozytenbildung Vermehrter Thrombozytenverbrauch Andere Thrombozytopenien
Schädigung des Knochenmarks (Medikamente, Alkohol, Zytostatika, u. a.)Infiltration und Verdrängung des Knochenmarks (hämatologische Neoplasien, seltener Knochenmarkkarzinose bei soliden Tumoren)MyelofibroseMyelodysplastische SyndromeKnochenmarkshypo-/-aplasie, paroxysmale nächtliche HämoglobinurieBei Wiskott-Aldrich-Syndrom kann neben dem vermehrten Abbau (s. 2. Spalte) auch die Thrombozytenneubildung im Knochenmark gestört seinSchwerer VitaminmangelSeltene genetische Defekte: Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Syndrome, u. a. erbliche Thrombozytopenien (23, 24)Auch bei der ITP kann die Thrombozytenbildung im Knochenmark gestört sein Primäre Immunthrombozytopenie = Keine auslösende Ursache erkennbarSekundäre Immunthrombozytopenie
  • Medikamentös induzierte Immunreaktion

  • Bei Autoimmunerkrankungen

  • Bei Antiphospholipid-Syndrom

  • Bei Immundefizienz-Syndromen (variables Immundefektsyndrom [engl. Common Variable Immunodeficiency], Autoimmun-Lymphoproliferatives Syndrom [Canale-Smith-Syndrom], Wiskott-Aldrich-Syndrom)

  • Evans-Syndrom (u. a. bei Lymphomerkrankungen, z. B. CLL)

  • Bei COVID-19 (3), Hepatitis, HIV u. a. viralen Infektionen

  • Nach Impfungen (meist transient, nicht chronisch)

Weitere immunologische Thrombozytopenien (aber nicht als ITP bezeichnet)
  • Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)

  • Thrombozytopenie nach GPIIb/IIIa-Inhibitor-Gabe

  • Posttransfusionelle Purpura

  • Neonatale Alloimmunthrombozytopenie

Weitere Verbrauchsthrombozytopenien (nicht immunologisch bedingt)
  • Mikroangiopathische hämolytische Anämien (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura = Morbus Moschkowitz, typisches oder atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)

  • Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (Verbrauchskoagulopathie)

  • Von-Willebrand-Syndrom Typ IIb

  • Massive Lungenembolie

  • Große Hämangiome und Aneurysmen

Pseudothrombozytopenie (EDTA-Thrombozytopenie)Thrombozytopenie bei MilzvergrößerungThrombozytopenie nach Bypass-OperationThrombozytenverlust bei massiver BlutungSchwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie (21)Thrombozytopenie bei schweren Infektionen, Sepsis (häufig multifaktoriell bei Patienten auf Intensivstation)Thrombozytopenie im Rahmen von angeborenen Störungen der Thrombozytenfunktion (Übersicht bei 24)

Basisdiagnostik bei Thrombozytopenie (nach L5)

Tab. B.3-2
Diagnostik Bemerkung
Anamnese Aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente (insbesondere Heparin bei V. a. HIT Typ II), Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese
Körperliche Untersuchung Blutungszeichen insbesondere auch der Schleimhäute, Lymphknoten, Leber-, Milzgröße, Exantheme, neurologische und kardiovaskuläre Symptome, Infektzeichen, etc.
Blutbild EDTA, Zitrat und ggf. Thromboexact®, zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie (1–5 ‰ aller Blutproben)
Blutausstrich (immer!) Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt
Gerinnungsparameter Thromboplastinzeit (Quick-Wert) bzw. INR, aPTT, Fibrinogen, D-Dimer (Ausschluss DIC, bei COVID-19)
Weitere Blutgruppe und Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, inbes. bei gleichzeitiger Anämie
Knochenmarkdiagnostik Immer bei atypischen Befunden (Leukozytopenie, Anämie, Lymphome, etc.)Auch ohne atypische Befunde bei älteren Patienten (> 60 Jahre) und vor Splenektomie empfohlen (s. Text)
Weiteres Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie (Ausschluss Evans-Syndrom),Blutzucker/Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus vor evtl. GlukokortikoidtherapieUrinuntersuchung auf Blut, Stuhltest auf Blut

Erweiterte Diagnostik bei fehlendem Ansprechen auf die Primärtherapie oder bei atypischen Befunden (nach L5)

Tab. B.3-3
Diagnostik Begründung, Konsequenz
Blutgruppentestung Für Notfallpass, vor operativen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko
Knochenmarkpunktion Bei fehlendem Therapieansprechen immer erwägen
Blut-/Urinzucker Ausschluss eines subklinischen Diabetes vor erneuter/fortgesetzter Glukokortikoidtherapie
Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z. B. Common Variable Immunodeficiency u. a.), eines Plasmozytoms
Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, Anti-DS-DNA, Antiphospholipid-Antikörper, Lupusantikoagulans) Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen
Thrombozytenglykoprotein-spezifische gebundene (!) Autoantikörper Bei Patienten mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen (nur hilfreich, wenn positiv, s. Text). Nur gebundene Antikörper anfordern, freie Autoantikörper wenig sensitiv und spezifisch
Funktionelle Von-Willebrand-Faktor-Analyse inklusive Multimeranalyse Bei Von-Willebrand-Syndrom Typ 2b können mäßige bis schwere Thrombozytopenien auftreten
Schilddrüsendiagnostik Bis zu 10 % der ITP-Patienten haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse
Helicobacter-pylori-Testung Mittels Stuhltest auch nicht-invasiv möglich, s. Text
Hepatitis-B-, HIV-Serologie Falls positiv, Erkrankungs- bzw. Reaktivierungsrisiko im Falle einer immunsuppressiven Therapie oder vor Splenektomie
Sonographie, Röntgen, CT erwägen Ausschluss solider Tumor, Lymphom und andere hämatologische Erkrankung. Bei vergrößerter Milz an Morbus Gaucher denken

Stadieneinteilung und Therapieziele bei ITP

Tab. B.3-4
Stadium der ITP Definition Therapieziel
Neu diagnostiziert Bis zu 3 Monate nach DiagnosestellungSpontanremissionen sind noch häufig Blutstillung und KurationBei kurzer Therapiedauer unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen
Persistierend Zwischen 3 und 12 Monaten nach DiagnosestellungSpontanremissionen sind weniger häufig Blutungsstillung und KurationDa Therapie häufiger längerfristig, sind Nutzen und Nebenwirkungen stärker gegeneinander abzuwägen
Chronisch Mehr als 12 Monate nach DiagnosestellungEine spontane Remission ist jetzt nicht mehr wahrscheinlich Blutungsstillung und KurationLebensqualität, ggf. unter Inkaufnahme einer chronischen ThrombozytopenieTherapie nur bei schwereren Blutungen zwingend, bei oligo- oder asymptomatischen Patienten auch „Watch & Wait“ möglich

Anmerkung: Vor 2009 wurde nur zwischen „akuter“ und „chronischer“ ITP unterschieden und die Grenze arbiträr bei 6 oder 12 Monaten gezogen

PLASMIC-ScorePLASMIC-Score, TTP (2)

Tab. B.3-5
Befund Punkte
Thrombozytenzahl < 30 Gpt/L 1
Hämolysezeichen (erhöhte Retikulozyten, erhöhtes Bilirubin, vermindertes Haptoglobin) 1
Keine aktive Tumorerkrankung 1
Keine Organ- oder Stammzelltransplantation in der Anamnese 1
MCV < 90 fl 1
Internationale Normalisierte Ratio (INR) < 1,5 1
Kreatinin < 2,0 mg/dl oder < 176,8 µmol/l 1
Auswertung:Niedrige Wahrscheinlichkeit: 0–4 PunkteMittlere Wahrscheinlichkeit: 5 PunkteHohe Wahrscheinlichkeit: 6–7 PunkteAnmerkung: Positiver prädiktiver Wert eines Scores von 6–7 Punkten für TTP 72 %, negativer prädiktiver Wert 98 %.

Klinische HIT-Wahrscheinlichkeit („4T-Score4T-Score, Thrombozytopenie, heparininduzierte“; 29)

Tab. B.3-6
Parameter 2 Punkte 1 Punkt Kein Punkt
Thrombozytopenie Abfall > 50 % vom Ausgangswert und Nadir ≥ 20 Gpt/L und keine OP in den letzten 3 Tagen Abfall 30–50 % vom Ausgangswert oder Nadir 10–19 Gpt/L oder Abfall > 50 %, aber mit OP in den letzten 3 Tagen Abfall < 30 % vom Ausgangswert oder Nadir < 10 Gpt/L
Zeitpunkt (Time) Belegbarer Abfall zwischen Tag 5–10 bei Patienten ohne vorhergehende Heparin-Exposition oder ≤ 1 Tag bei früherer Heparin-Exposition in den letzten 30 Tagen Abfall vermutet, aber nicht sicher belegbar, zwischen Tag 5 und 10 oder Abfall erst nach Tag 10 oder Abfall ≤ 1 Tag, wenn frühere Heparin-Gabe 31–100 Tage zurückliegt Thrombozytenabfall < 4 Tage ohne vorhergehende Heparin-Exposition in den letzten 100 Tagen
Thrombose/Embolie Belegbar neue Thrombose (venös, arteriell) oderHautnekrose der Heparin-Injektionsstelle oderAllgemeinreaktion nach i. v. Gabe von UFH oderNebennierenhämorrhagien Progression oder Rezidiv einer vorbestehenden Thrombose unter therapeutischer Antikoagulation oderHautrötung (keine Nekrose) der Heparin-Injektionsstelle odernur klinischer V. a. Thrombose (in Erwartung bildgebender Diagnostik) Thromboseverdacht (nicht weiter konkretisiert)
Andere (other) Ursachen für die Thrombozytopenie Keine Mögliche1 andere Ursache, z. B. Sepsis (vermutet, nicht belegt), invasive Beatmung etc. Wahrscheinliche1 andere Ursache, z. B. innerhalb 72 h nach einer OP, Bakteriämie, Fungämie, Chemotherapie in den letzten 20 Tagen, Verbrauchskoagulopathie, posttransfusionelle Purpura, medikamenteninduzierte Immunthrombozytopenie mit Werten < 20 Gpt/L
0–3 Punkte: HIT unwahrscheinlich4–5 Punkte: mittlere Wahrscheinlichkeit6–8 Punkte: hohe Wahrscheinlichkeit

1

Individuelle Entscheidung des Arztes

Thrombozytopenien

Axel Matzdorff (ASH, DGHO, GTH, ASORS), Schwedt/Od.

Erhard Hiller (DGHO, GTH), München

Definition und Basisinformation

Eine VerminderungThrombozytopenie(n) der Thrombozyten kann Folge einer Störung der Thrombozytenbildung, eines beschleunigten Thrombozytenabbaus, einer Kombination aus beidem oder einer Verteilungsstörung (z. B. bei Hypersplenismus) sein. Daneben gibt es einige wenige weitere Ursachen, die sich weder als Bildungs- noch als Abbaustörung klassifizieren lassen (› Tab. B.3-1). Bei Thrombozytopenien durch vermehrten Abbau erkennt man im Gegensatz zu Thrombozytopenien bei verminderter Neubildung im Ausstrich und in der von Automaten erstellten Verteilungskurve manchmal besonders große Thrombozyten, im Knochenmark kann (muss aber nicht) die Megakaryozytenzahl erhöht sein.

Symptomatik und klinisches Bild

Leitsymptome einer Thrombozytopenie sind Petechien, Hämatome, Schleimhautblutungen, Menorrhagien, evtl. verknüpft mit einem Eisenmangel. Atypisch sind dagegen große Hämatome (Suffusionen), Gelenk- und Muskelblutungen (eher bei Gerinnungsfaktormangel). Häufig sind die Patienten jedoch asymptomatisch, und die Verminderung der Thrombozytenzahl wird nur zufällig im Rahmen einer Routineuntersuchung oder präoperativen Abklärung festgestellt.
Der Grad der Blutungsneigung entspricht etwa dem Ausmaß der Thrombozytenverminderung, wird aber i. d. R. erst bei Werten < 10 × 109/L (< 10 Gpt/L, < 10.000/µl) klinisch relevant. Thrombozytopenien durch Bildungsstörungen (z. B. Leukämie oder nach Chemotherapie) bewirken eine stärkere Blutungsneigung als eine gleich starke Thrombozytopenie durch erhöhte periphere Destruktion (z. B. Immunthrombozytopenie). Man vermutet, dass die wenigen verbliebenen „jungen“ Thrombozyten bei einer Immunthrombozytopenie funktionell aktiver sind, weil sie gerade erst gebildet wurden, während bei Thrombozytenbildungsstörungen die wenigen verbliebenen Thrombozyten alt und „erschöpft“ sind. Grunderkrankung, höheres Lebensalter oder Thrombozytenfunktionsstörungen durch Begleitmedikamente (z. B. durch ASS) können das Blutungsrisiko zusätzlich verstärken. Eine besonders schwere Blutungsneigung zeigen Patienten mit Thrombozytopenie und gleichzeitigem Gerinnungsfaktormangel, z. B. bei einer disseminierten intravasalen Gerinnung.

Immunthrombozytopenie (ITP; L3, L5 bis L7)

Definition und Basisinformation

Als ITP (Morbus Werlhof) ImmunthrombozytopenieMorbus Werlhofwurde ursprünglich eine ätiologisch unklare, primäre Thrombozytopenie mit meist normaler, manchmal aber auch gesteigerter Megakaryozytenzahl im Knochenmark bezeichnet. Die Bezeichnung idiopathische thrombozytopenische PurpuraPurpuraidiopathische thrombozytopenische wurde verlassen, weil sich bei der Hälfte bis zwei Drittel aller Patienten thrombozytenspezifische Autoantikörper finden (26). Und selbst wenn sich die Antikörper nicht nachweisen lassen, belegt das Ansprechen auf Steroide die immunologische Genese. Die ITP ist damit nicht mehr „idiopathisch“ (ohne bekannte Ursache). Außerdem haben viele neu diagnostizierte ITP-Patienten keine Purpura, sondern nur niedrige Thrombozytenwerte. Heute spricht man deshalb von Immunthrombozytopenie, und man unterscheidet die primäre Form, ohne erkennbare Ursache, von sekundären Formen (› Tab. B.3-1).
Neuere Studien haben gezeigt, dass zusätzlich zur immunologischen Reaktion gegen Thrombozyten und deren Mutterzellen, den Megakaryozyten, zumindest bei einem Teil der Patienten die Thrombozytopoese im Knochenmark zwar gesteigert, jedoch nicht ausreichend für den Grad der Thrombozytopenie ist. Es besteht ein relativer Thrombopoetinmangel. Diese thrombopoetische Insuffizienz hat zur Entwicklung der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten geführt.
Die Inzidenz der chronischen ITP des Erwachsenenalters liegt bei etwa 0,2–0,4/104 pro Jahr, die Prävalenz bei 0,9–2,6/104. Mit weniger als fünf Erkrankten pro 10.000 Einwohner ist die ITP eine seltene Erkrankung („Orphan Disease“). Das Risiko schwerer Blutungen liegt bei ca. 10 %/Jahr und ist bei älteren Patienten besonders hoch. Das Risiko intrazerebraler Blutungen liegt bei ca. 1 % (20). Das Risiko, an einer ITP-bedingten Blutung zu versterben, ist heute gering (ca. 1 %; 19) und die Mortalität von ITP-Patienten ist im Vergleich zur Normalbevölkerung nur ca. 1,5-mal erhöht (5). Die Mortalitätserhöhung beruht jedoch weniger auf Blutungen als auf Infektionen (erhöhtes Risiko bei immunsuppressiver Therapie).
Im Krankheitsverlauf unterscheidet man die neu diagnostizierte ITP (erste 3 Monate nach Diagnosestellung) von der persistierenden (4.–12. Monat nach Diagnosestellung) und der chronischen ITP (Erkrankungsdauer > 12 Monate; 26).

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Es gibt keinen Befund, mit dem man die Diagnose ITP belegen kann. Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose. Im Vordergrund stehen Anamnese, körperliche Untersuchung und die Begutachtung des Blutausstrichs durch einen in der Diagnostik von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt.
Man unterscheidet die Basisdiagnostik (› Tab. B.3-2) bei Erstvorstellung des Patienten von der Sekundärdiagnostik (› Tab. B.3-3), die man nur anfordern wird, wenn ein Patient auf die Primärtherapie nicht anspricht oder atypische Befunde zeigt.
Eine Knochenmarkpunktion ist sinnvoll:
  • Bei anamnestischen oder körperlichen Untersuchungsbefunden, die nicht typisch für eine ITP sind (z. B. vergrößerte Lymphknoten, Leber-/Milzvergrößerung).

  • Wenn neben der Thrombozytenzahl auch andere Laborwerte, insbesondere Leukozyten- und Erythrozytenparameter, verändert sind (Ausschluss: Lymphom, myelodysplastisches Syndrom, idiopathische Zytopenie unbestimmter Signifikanz, Plasmozytom und andere). Anmerkung: Eine leichte normo- oder mikrozytäre Anämie wäre ggf. noch mit der Diagnose ITP vereinbar, wenn der Patient Blutungen angibt.

  • Bei Patienten > 60 Jahre wird häufig eine Knochenmarkpunktion empfohlen (wegen der mit dem Alter zunehmenden Häufigkeit von Differenzialdiagnosen). Praktischer Hinweis: Um dem Patienten im Fall, dass es sich nicht um eine ITP, sondern um eine andere hämatologische Erkrankung handelt, eine zweite Punktion zu ersparen, wird man i. d. R. gleich auch Material für die Molekular- und Zytogenetik asservieren und die Analyse dann ggf. nachfordern.

Zur Verlaufskontrolle reichen klinische Untersuchung und das kleine Blutbild (Abstände abhängig von Thrombozytenzahl und Therapiephase). Die Bestimmung von Thrombozyten-Autoantikörpern wird häufig nachgefragt, ist jedoch in den seltensten Fällen für die Therapieentscheidung relevant. Die bisherigen Analyseverfahren sind nicht standardisiert und falsch positive und falsch negative Befunde sind häufig. Die Thrombozyten-Autoantikörperbestimmung gehört insbesondere nicht zur Diagnostik der neu diagnostizierten ITP, sie sollte unklaren Situationen bei persistierendem oder chronischem Krankheitsverlauf vorbehalten bleiben. Achtung: Nur gebundene Autoantikörper gegen Thrombozytenmembranproteine, z. B. Glykoproteinrezeptoren (GP) Ib, GP IIb/IIIa, unterstützen die Diagnose einer primären oder sekundären ITP. Freie Autoantikörper im Serum sind diagnostisch zu unspezifisch. Antikörper gegen HLA-Antigene auf Thrombozyten sind im klinischen Alltag (z. B. nach Thrombozytentransfusion) viel häufiger als glykoproteinspezifische Antikörper und haben nichts mit der ITP zu tun.
Differenzialdiagnosen: Nicht selten Pseudothrombozytopenie (EDTA-Thrombozytopenie, 1–5 ‰ aller Blutproben, dann Bestimmung der Thrombozytenzahl in Spezialmonovette), medikamenteninduzierte Thrombozytopenie, heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT), Lebererkrankungen, Alkohol, Hypersplenismus, Virusinfekte mit Thrombozytopenie (z. B. HIV). Seltener: disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP),

Therapie

Achtung: Diese Empfehlungen gelten nur für die ITP des Erwachsenen (L5 bis L7). Für pädiatrische Patienten gelten die Empfehlungen der DGPO (L3).
Therapieziele
Für die Therapiewahl ist wichtig, ob es sich um eine neu diagnostizierte, eine persistierende oder eine chronische ITP handelt (› Tab. B.3-4). Insbesondere bei langjährigen ITP-Patienten muss der Nutzen eventueller Therapien gegen die potenziellen Nebenwirkungen genau abgewogen werden.
Therapieindikation
In der Regel wird man bei Blutungen und/oder Thrombozytenwerten < 30 Gpt/L (< 30.000/µl) eine Therapie anbieten. Dies ist jedoch keine starre Regel, und nicht jede Thrombozytopenie und nicht jede Blutung muss therapiert werden. Die Indikationsstellung hängt stark von der Krankheitsphase ab. Thrombozytopenien und leichte Blutungen (z. B. WHO Grad I/II: Petechien, Hämatome) wird man bei einer akuten (< 3 Monate) ITP als Therapieindikation akzeptieren, schon allein weil der Patient verunsichert und ein Therapieverzicht i. d. R. nicht vermittelbar sind. Es gibt aber zahlreiche Patienten mit langjähriger, chronischer ITP und sehr niedrigen Thrombozytenwerten, die keine oder nur eine leichte Blutungsneigung haben (WHO Grad 0 bis II) und die durch die Nebenwirkungen einer Therapie mehr belastet werden als durch ihre Thrombozytopenie. Man hat außerdem gezeigt, dass neben der Thrombozytenzahl zahlreiche weitere Faktoren in das Blutungsrisiko mit hineinspielen, z. B. bluten junge Patienten bei Werten < 30 Gpt/L kaum, während Patienten > 60 Jahren häufig von Blutungen betroffen sind (5). Neben dem Alter sind Blutdruck, Fieber, Sport, Compliance und das berufliche Verletzungsrisiko zu berücksichtigen. Der Therapieschwellenwert von 30 Gpt/L wurde deshalb in der aktuellen deutschen Leitlinie verlassen (L2). Die Entscheidung zur Behandlung sollte neben der Thrombozytenzahl und Blutungsneigung immer auch die folgenden weiteren Faktoren berücksichtigen.

Entscheidungsfaktoren für oder gegen eine Therapie der ITP

  • Klinische Blutungsneigung (z. B. WHO Grade)

  • Thrombozytenzahl

  • Krankheitsstadium (neu diagnostizierte vs. persistierende vs. chronische ITP)

  • Bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese

  • Therapienebenwirkungen

  • Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden)

  • Patientenalter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien)

  • Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung

  • Erfahrung des betreuenden Arztes/der Klinik in der Therapie der ITP

  • Patientenpräferenz, Gesundheitskompetenz, psychosoziale Situation

  • Bei Kindern und Jugendlichen stärkerer Bewegungsdrang, deshalb besondere Berücksichtigung des Verletzungsrisikos in Kindergarten, Schule, bei Freizeitaktivitäten

Die Auflistung bedeutet keine Rangfolge. Grundsätzlich sind alle Faktoren bei der Entscheidung zu berücksichtigen.
Akuttherapie bei gefährlichen Blutungen (WHO Grad III/IV) oder vor nicht aufschiebbarer OP
  • Steroidbolus, z. B. Methylprednisolon 15 mg/kg KG pro Tag i. v. (max. 1000 mg) für 3 Tage, dann auf p. o. umstellen mit 1 mg/kg KG täglich, Tage 4 bis 21. Dann ausschleichen (Glukokortikoide nicht länger als 6 Wochen geben, s. u.; Empfehlungsgrad A; L5 bis L7).

  • Zusätzlich: Immunglobuline, Gesamtdosis 0,5–1,0 g/kg KG, verteilt über 2–4 Tage (Beispiel: 75-kg-Pat. 1. Tag 25–50 g, 2. Tag 25–50 g, 3. Tag 25–50 g; Empfehlungsgrad A; L5 bis L7).

  • Nur bei schweren, sonst nicht beherrschbaren Blutungen auch Gabe von Thrombozytenkonzentraten (Empfehlungsgrad B, L5 bis L7).

  • Bei lebensbedrohlichen Blutungen Notfallsplenektomie erwägen.

Ansprechen i. d. R. nach wenigen Tagen. Häufig aber nur passagerer Therapieerfolg.
Erstlinientherapie bei allen nicht gefährlich blutenden Patienten
  • Dexamethason-Stoßtherapie 40 mg/d p. o. × 4 Tage, 4–6 Zyklen alle 14–28 Tage (Empfehlungsgrad A; L5 bis L7).

  • Predniso(lo)n 1–2 mg/kg/d p. o. oder i. v. für max. 1–2 Wochen. Bei Therapieansprechen dann zügige Dosisreduktion. Die Gesamtdauer der Steroidtherapie sollte 6 Wochen nicht überschreiten (Empfehlungsgrad A; L5 bis L7).

Eine Steroid-Dauerbehandlung sollte vermieden werden (Ausnahme: minimale Dosen unter der Cushing-Schwellendosis, dann Osteoporosepropylaxe beachten; 16).

Osteoporoseprophylaxe

Allgemeine Maßnahmen:
  • Beratung aller Patienten, die Glukokortikoide bekommen, über Maßnahmen, die das Osteoporoserisiko verminden können

  • Alkohol, Nikotin meiden

  • Sport

  • Bestimmung von Serum-Kalzium und Vitamin-D-Spiegel

  • Sicherung ausreichender Vitamin-D- (800 IU/d) und Kalziumsupplementierung (700–1200 mg/d)

Medikamentöse Prophylaxe: Bei Patienten mit hohem Osteoporose- und Frakturrisiko Gabe von Bisphosphonaten (z. B. Alendronat, Risedronat). Alendronat ist in Deutschland nur für Frauen zugelassen, Risedronat für beide Geschlechter.
Eine Dauertherapie mit Glukokortikoiden bei a- oder oligosymptomatischen Patienten, nur um die Thrombozytenzahl > 30 Gpt/L zu halten, ist nicht vertretbar. In der Praxis wird häufig die Frage gestellt, welches der beiden Steroide, Dexamethason oder Predniso(lo)n, vorzuziehen sei. Einige Publikationen der letzten Jahre beschreiben, dass mit Dexamethason schneller stabile Remissionen erreicht werden als mit Predniso(lo)n (20). Außerdem kommt es weniger ausgeprägt zu cushingoiden Veränderungen, weshalb die Autoren aktuell Dexamethason bevorzugen.
Zweitlinientherapie bei persistierender oder rezidivierter ITP
Bei der Mehrzahl der erwachsenen Patienten mit ITP kommt es während oder nach Dosisreduktion der Steroide wieder zu einem Rezidiv der Thrombozytopenie. Je nach Schwere der Thrombozytopenie und der Blutungsneigung stellt sich dann die Frage nach der Zweitlinientherapie.
  • Erneuter Steroidversuch: Wenn der Patient initial auf Dexamethason oder Predniso(lo)n gut angesprochen hat und insbesondere wenn der erneute Thrombozytenabfall nicht gleich, sondern erst nach Wochen bis Monaten erfolgt ist, ist ein zweiter Therapieversuch vertretbar (Empfehlungsgrad B; L5 bis L7).

  • Die Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten Romiplostim (Nplate®) und Eltrombopag (Revolade®) erreichen bei 50–90 % der Patienten innerhalb von 2–4 Wochen einen anhaltenden Thrombozytenanstieg. Die Dosis richtet sich nach der erreichten Thrombozytenzahl (Zielbereich 50–150 Gpt/L, nicht höher; Empfehlungsgrad A; L5 bis L7). Es handelt sich um eine Dauertherapie. Eltrombopag ist bereits nach einer Erkrankungsdauer von 6 Monaten arzneimittelrechtlich zugelassen, Romiplostim erst nach 12 Monaten (Zulassungserweiterung auf Behandlung nach 6 Monaten wahrscheinlich). Für 2021 wird die Zulassung eines dritten Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten, Avatrombopag (Doptelet®), erwartet. Wenn man Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten absetzt, kommt es i. d. R. wieder zu einem Thrombozytenabfall. Bei ca. 30 % der Patienten wurde aber auch beschrieben, dass die Thrombozyten nicht mehr abfallen oder zumindest > 50 Gpt/L bleiben, was für die Hämostase i. d. R. ausreicht. Die Perspektive einer anhaltenden Remission nach Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten wird aktuell in Studien untersucht.

  • Seit 2020 ist der Wirkstoff Fostamatinib (Tavlesse®) zur Therapie der chronischen ITP zugelassen. Fostamatinib ist ein SYK-Inhibitor („Spleen Tyrosine Kinase“). SYK spielt bei der Signaltransduktion, der Phagozytose und dem Abbau von Erythrozyten (Autoimmunhämolyse) und Thrombozyten (ITP) in der Milz eine wichtige Rolle. Aktuelle Studien zeigen, dass Fostamatinib bei der ITP gut wirksam ist (5, 6, 11). Die Verordnung von Fostamatinib ist bereits in der 2. Therapielinie und ab dem 12. Erkrankungsmonat zulässig. In der Praxis wird man Fostamatinib jedoch – zumindest in der nächsten Zeit – bevorzugt in der 3. Therapielinie, bei Patienten nach Versagen oder bei Unverträglichkeit von Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten einsetzen, bis man mehr Erfahrungen mit dem neuen Wirkstoff gesammelt hat. Durch die Zulassung von Fostamatinib rückt Rituximab, das bei der ITP arzneimittelrechtlich nicht zugelassen ist, in eine nachgeordnete Therapielinie.

  • Für Rituximab gibt es in Deutschland keine arzneimittelrechtliche Zulassung bei der ITP. Es gibt jedoch zahlreiche Studien, die die Wirksamkeit von Rituximab belegen. Es wird deshalb häufig bei therapierefraktären Patienten eingesetzt (vorher Kostenübernahmeantrag stellen!). Dosierung von Rituximab: In der Regel gibt man eine Dosis von 375 mg/m2 1-mal pro Woche für 4 Wochen. Ansprechrate 50 %, aber nur 20–30 % dauerhafte Remissionen (Empfehlungsgrad B).

  • Die Splenektomie ist historisch die Therapie mit der höchsten Rate an dauerhaften kompletten Remissionen (ca. 66 %, Empfehlungsgrad B). Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für alle Patienten mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie, die auf alle bisherigen Therapien nicht ansprechen und (!) die häufige und schwere Blutungen haben. Bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, kann eine Splenektomie erwogen werden, wenn diese Patienten ein aktives Leben ohne Medikamente führen wollen oder wenn sie in Regionen/Ländern leben, in denen die medizinische Versorgung eingeschränkt ist (Dritte Welt, Notstands-, Kriegsgebiete; 2, 9). Nicht vergessen: spätestens 2 Wochen vor dem operativen Eingriff Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus, Meningokokken.

Weitere Therapieoptionen, die i. d. R. erst nach Versagen von Rituximab oder den anderen o. g. Therapien eingesetzt werden sollten (L2):
  • Azathioprin 1–3 mg/kg KG pro Tag, meist parallel zu Steroiden, um deren Dosis reduzieren zu können (Empfehlungsgrad B).

  • Cyclophosphamid 100–200 mg/d p. o. (Empfehlungsgrad C).

  • Ciclosporin, Mycophenolat-Mofetil, Danazol, Kombinationschemotherapien (z. B. COP analog zu NHL, Empfehlungsgrad C). Hierbei ist zu beachten, dass Ciclosporin, Mycophenolat-Mofetil und Danazol in Deutschland keine arzneimittelrechtliche Zulassung für die ITP haben.

Anmerkung: Aktuell berichtet einer große englische Studie, dass man mit der Kombination von Prednisolon und Mycophenolat in der 1. Line bei 75 % der Patienten eine bis zu 2 Jahre anhaltende Remission erreichen kann, was eine außerordentliche Verbesserung darstellt (4). Mycophenolat ist preiswert und viele Hämatologen haben Erfahrung mit dieser Substanz aus der Transplantationsmedizin. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese Behandlung bei der fehlenden arzneimittelrechtlichen Zulassung von Mycophenolat für die ITP durchsetzt.
Supportive Therapie
  • Alle erwachsenen Patienten mit persistierender ITP sollten auf H. pylori getestet werden. Ist H. pylori positiv, Eradikation (Empfehlungsgrad B). Ansprechrate: ca. 10 %.

  • Prophylaxe von starken Menstruationsblutungen z. B. mit Norethisteronacetat.

  • Cave: Zurückhaltung mit Thrombozytenaggregationshemmern (ASS, Thienopyrimidine, nichtsteroidale Antiphlogistika), außer bei vitaler Indikation (Myokardinfarkt, STENT, Schlaganfall).

  • Bei Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase Gabe des Fibrinolyseinhibitors Tranexamsäure (Cyklokapron® Filmtbl. à 500 mg: 3–4 g/d = 2 Tbl. 3- bis 4-mal täglich p. o.; Injektionslösung 100 mg/ml: 0,5–1 g als langsame intravenöse Injektion 2- bis 3-mal täglich) oder von ε-Aminocapronsäure (Amicar®, über die Auslandsapotheke erhältlich als Tabletten à 500 mg oder als Ampullen à 5 g. Dosierung: 5 g i. v. als Bolus, dann 1 g/h oder 50–60 mg/kg alle 4–6 Stunden p. o.). Blutungen im Mund können außerdem mit einer 5-prozentigen Tranexam-Mundspüllösung behandelt werden. Man spült für 1–2 Tage 4-mal/d jeweils 2 Minuten und spuckt dann die Lösung aus (Herstellung selbst oder Sonderanfertigung durch Apotheker: 1 Tbl. à 500 mg in mindestens 10 ml NaCl lösen). Alternativ kann zur lokalen Mundspülung auch Tranexamsäure-Injektionslösung verwendet werden (ggf. durch Apotheker als Sonderanfertigung herstellen lassen).

  • Thrombosen und Embolien: Die Thrombozytopenie bei ITP schützt nicht vor venösen oder arteriellen Gefäßverschlüssen (Thrombose, Embolie, Herzinfarkt, Schlaganfall; 4). Im Gegenteil – das Risiko scheint bei ITP-Patienten sogar erhöht zu sein. Eine mögliche Ursache ist die stärkere Reagibilität „junger“ ITP-Thrombozyten. Bei entsprechenden Symptomen sollten diese Differenzialdiagnosen deshalb nicht hintangestellt werden. Außerdem sollten alle ITP-Patienten, insbesondere ältere oder solche mit Risikofaktoren, darüber aufgeklärt werden, dass ihre Erkrankung sowohl das Blutungsrisiko als auch das Risiko von Gefäßverschlüssen erhöht. Sie sollten die Symptome kennen und wissen, wo sie sich melden können (Notfallnummer).

Therapie sekundärer ITP
Eine ITP im Rahmen eines Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) einschließlich CLL wird i. d. R. nicht durch die erfolgreiche Behandlung des Lymphoms gebessert. Die Immunthrombozytopenie ist für sich alleine bei NHL-Patienten keine Indikation zur Chemotherapie (und muss von der Thrombozytopenie durch Verdrängung im Knochenmark abgegrenzt werden), sondern sollte analog der Behandlung der primären ITP (s. o.) erfolgen. Man wird eher Rituximab, das für NHL zugelassen ist, einsetzen. Bei SLE und verwandten Autoimmunkrankheiten häufig Remission bei therapieinduzierter Remission der Grundkrankheit. Bei HIV-assoziierter ITP unter Umständen Remission nach antiviraler Behandlung. Erfolge auch nach Standardbehandlung (s. o.). Bei Hepatitis-C-assoziierter Thrombozytopenie (Thrombopoetinmangel? Immunologisch?) wurde für Eltrombopag eine Zusatzerweiterung ausgesprochen.
Vorgehen bei ITP in der Schwangerschaft (L5, 12, 21)
Zunächst Ausschluss einer benignen SchwangerschaftsthrombozytopenieSchwangerschaftsthrombozytopenie und anderer Thrombozytopenieursachen. Im Fall einer ITP immer Betreuung durch Fachhämatologen in Kooperation mit dem Frauenarzt.
Therapieindikation (Empfehlungsgrad B):
  • Manifeste Blutungen

  • Thrombozytenwerte < 20–30 Gpt/L bei einer Schwangeren

  • Zur Vorbereitung invasiver Eingriffe (z. B. Sectio, Periduralanästhesie)

In den Wochen vor der Entbindung sollte die Thrombozytenzahl langsam angehoben werden. Für eine Sectio werden 50 Gpt/L als ausreichend angesehen, für eine Periduralanästhesie Werte von 75–100 Gpt/L.
  • Steroide (Predniso[lo]n): Man wird – wenn kein Notfall die Verwendung höherer Dosen erforderlich macht – mit einer Dosis von 20–30 mg/d beginnen und versuchen, diese rasch soweit zu reduzieren, dass eine Thrombozytenzahl von 20–30 Gpt/L gehalten werden kann (meist reichen 10–20 mg/d). Im Rahmen der Aufklärung sind die Schwangeren u. a. auf das Infektions-, Diabetes- und Osteoporoserisiko hinzuweisen. Ein in älteren Publikationen vermutetes und häufig nachgefragtes höheres Risiko von Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten beim Neugeborenen hat sich aktuell nicht bestätigt.

  • Wenn höhere Steroid-Dosen notwendig sind oder Nebenwirkungen auftreten (Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, Osteoporose, starker Gewichtsanstieg, Psychose etc.), sollte man alternativ i. v. Immunglobuline anbieten. Immunglobuline können wiederholt und besonders zum Ende der Schwangerschaft zur Vorbereitung auf die Entbindung gegeben werden.

  • Bei schwerer, nicht anders kontrollierbarer Thrombozytopenie und Blutungen ist die Splenektomie indiziert. Optimal erfolgt diese laparoskopisch im 2. Trimenon.

  • Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, da Sicherheitsdaten fehlen und weil man befürchtet, bei transplazentarer Passage beim Kind eine Thrombozytose auszulösen. Falls ein Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist eingenommen wurde, sollte dieser bei Schwangerschaftsnachweis abgesetzt werden. Kürzlich wurde jedoch eine Studie publiziert, die zeigt, dass Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten zumindest zum Ende der Schwangerschaft vertretbar sind (22). Bei 75 % der Schwangeren wurde so ein Anstieg der Thrombozytenzahl vor der Entbindung erreicht, es gab keine schweren peripartalen Blutungen oder Thromboembolien. Ein Teil der Neugeborenen hatte trotz der Gabe des Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten an die Mutter postpartal eine Thrombozytopenie, nur ein Neugeborenes eine Thrombozytose. Wenn der Entbindungstermin naht, keine Therapie bisher ausreichend angesprochen hat und das Behandlungsteam mit dem „Rücken zur Wand steht“, wäre die Gabe eines Thrompoetin-Rezeptor-Agonisten somit kein Behandlungsfehler.

Gefährdung des Neugeborenen durch ITP der Mutter: Inzidenz einer Thrombozytopenie: 5–10 %. Keine Korrelation zur mütterlichen Thrombozytenzahl. Gefahr der intrauterinen Blutung im Gegensatz zur Alloimmunthrombozytopenie nicht erhöht. Klinisch relevante Blutungen beim Neugeborenen sehr selten.
Differenzialdiagnose in der Spätschwangerschaft: HELLP-Syndrom (Hypertonie, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets), dann rasche Geburtseinleitung (10).
Schwangerschaftassoziierte Thrombozytopenie: Bevorzugt im 3. Schwangerschaftstrimenon kann es zur Thrombozytopenie („gestational thrombocytopenia“) kommen. Hierbei fallen die Thrombozyten selten < 70 Gpt/L ab. Die Bestimmung von Thrombozyten-Autoantikörpern kann im Einzelfall bei der Abgrenzung zur ITP helfen. Außer Kontrollen keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

ITP und COVID-19

BereitsImmunthrombozytopenieund COVID-19 inCOVID-19Thrombozytopenie den ersten Publikationen aus China wurde von einem Thrombozytenabfall bei an SARS-CoV-2 erkrankten Patienten (bei 20–30 %) berichtet (15). Meist sinken die Thrombozytenwerte aber nur knapp unter 150 Gpt/L (15, 32). Höhergradige Thrombozytopenien sind seltener, aber gehäuft bei schwerem oder letztlich tödlichem Krankheitsverlauf. Sie sind ein Indikator für eine schlechte Prognose (15, 19, 32). Die Ursache für die COVID-19-assoziierte Thrombozytopenie ist multifaktoriell (1, 17, 31):
  • COVID-19 und die anschließende Zytokinfreisetzung schädigen das Knochenmark.

  • Die COVID-19-assoziierte Lungenschädigung beeinflusst die Thrombozytopoese (es ist wenig bekannt, aber seit vielen Jahren gibt es substanzielle Hinweise, dass die Lunge einen eigenen Anteil an der Thrombozytopoese hat).

  • Keine Sequenzhomologie zwischen SARS-CoV-2 und Thrombozytenbestandteilen, sodass eine Kreuzreaktion von Antikörpern weniger wahrscheinlich ist. Eher werden im Rahmen der Immunantwort gegen SARS-CoV-2 autoreaktive B-Zellen reaktiviert, die sich dann gegen Thrombozyten und Megakaryozyten richten.

  • Bei Influenza wurde ein Mechanismus beschrieben, der möglicherweise auch bei SARS-CoV-2 eine Rolle spielt, nämlich dass Thrombozyten als Teil des angeborenen (innaten) Immunsystems Viren aufnehmen und dann zusammen mit dieser Beladung in Leber und Milz abgebaut werden (17).

  • Bei Patienten auf der Intensivstation oder schwerkranken Patienten wird auch ohne COVID-19 ein vermehrtes Auftreten von Thrombozytopenien beschrieben („ICU-ThrombocytopeniaICU-Thrombocytopenia“; 28, 33).

Die Thrombozytopenie entwickelt sich typischerweise erst ein paar Tage (im Mittel 1 Woche) nach Beginn der Symptome, z. T. sogar erst nach der Erholung („Late-Phase ThrombocytopeniaLate-Phase Thrombocytopenia“). Sie ist außerdem i. d. R. transient und normalisiert sich rasch wieder. Es wurde bisher nur bei 3 Patienten Thrombozytopenie-Rezidive beschrieben (Stand 12/2020). Die Nachbeobachtungszeiten sind noch kurz und es gibt bisher keine Fallbeschreibungen einer durch SARS-CoV-2 ausgelösten persistierenden oder chronischen ITP.
Die Diagnostik folgt den Empfehlungen für nicht mit SARS-CoV-2 infizierte ITP-Patienten. Wichtige Differenzialdiagnosen sind
  • Thrombozytopenie bei Sepsis, Verbrauchskoagulopathie

  • Thrombozytopenie bei Intensivpatienten („ICU-Thrombocytopenia“; 28, 33)

  • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

  • Medikamententoxizität (Heparin → HIT, Toxizität anderer, z. B. COVID-Medikamente)

Alle ITP-Patienten sollten Hygiene-, Mundschutz- und Abstandsregelungen befolgen, die auf der Internetseite des RKI nachzulesen sind. Werden ITP-Patienten immunsuppressiv behandelt (hoch dosierte Steroide, Rituximab, Azathioprin, Mycophenolat, Cyclophosphamid), kann das Risiko, sich mit SARS-CoV-2 zu infizieren und einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln, erhöht sein. Es gibt bisher keine Berichte über einen schwereren Krankheitsverlauf bei ITP-Patienten nach Splenektomie. Extrapolierend aus den Erfahrungen im Kontext der Influenza ist ein erhöhtes Risiko für bzw. ein schwererer Verlauf von bakteriellen pulmonalen Superinfektionen möglich. Alle ITP-Patienten sollten gegen Pneumokokken geimpft sein. Weiteres siehe Onkopedia Leitlinie für Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patienten mit Blut- und Krebserkrankungen und Leitlinie Asplenie und Hyposplenismus (L2, L4).
Die meisten Publikationen beschreiben Patienten, die im Rahmen ihrer COVID-19-Erkrankung eine Thrombozytopenien neu entwickelt haben. Es gibt nach Kenntnis der Autoren bisher nur eine Publikation zu einem Patienten mit vorbestehender ITP-Erkrankung, der dann zusätzlich an COVID-19 erkrankt ist. Generell wird empfohlen, in der aktuellen Pandemiesituation längerfristige und höher dosierte Glukokortikoidtherapien zu vermeiden (7, 25).
Es fällt auf, dass in den bisher veröffentlichten Einzelfällen und kleinen Fallserien viele Patienten trotzdem mit Glukokortikoiden behandelt wurden. Dies schien den COVID-Krankheitsverlauf zumindest nicht negativ zu beeinflussen. Meist brauchten die Patienten aber noch weitere ITP-spezifische Therapien, bis die Thrombozytenzahl anstieg, was für einen frühen Einsatz von i. v. Immunglobulinen und Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (evtl. sogar „off-label“) spricht.
Bezüglich eines möglichen Therapiealgorithmus bei COVID-19-assoziierter ITP › Abb. B.3-1.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Definition und Basisinformation

Die thrombotisch-thrombozytopenische PurpuraThrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)Purpurathrombotisch-thrombozytopenische (TTP)TTP (TTP, Eponym: Moschcowitz-SyndromMoschcowitz-Syndrom) ist eine Erkrankung aus dem Kreis der thrombotischen, mikroangiopathischen Syndrome (8, 18). Inzidenz ca. 1/106 pro Jahr, Prävalenz ca. 10/106. Altersgipfel 30. bis 50. Lebensjahr. Verwandtes Krankheitsbild: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), v. a. im Kindesalter, seltener bei jüngeren Erwachsenen.
Pathogenese: Die TTP ist in den meisten Fällen eine Autoimmunerkrankung. Antikörper gegen ADAMTS13 (Akronym für „a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“, in Deutschland synonym auch „Von-Willebrand-Faktor spaltende Protease“) führen zu einer Aktivitätsverminderung dieser Protease. ADAMTS13ADAMTS13 spaltet normalerweise VWF-Multimere in kleinere Abschnitte. Wenn ADAMTS13 fehlt, kommt es zur Akkumulation großer Multimere, die Thrombozyten aktivieren und Kapillaren durch Thrombozytenmikrothromben verschließen. Was diesen Immunprozess initial auslöst, bleibt häufig unklar; eine TTP findet man manchmal im Zusammenhang mit Infekten (bakterielle Infekte, HIV, bei HUS durch enterohämorrhagische E.-coli-Stämme) oder Medikamenten (Östrogene, Sulfonamide, nichtsteroidale Antirheumatika, Zytostatika insbes. Mitomycin C, Ciclosporin, Ticlopidin), bei Kollagenosen, malignen Tumoren, peripartal (8, 18). Viel seltener als eine immunologische ADAMTS13-Verminderung ist das Upshaw-Schulman-SyndromUpshaw-Schulman-Syndrom, ein angeborener ADAMTS13-Mangel mit autosomal-rezessivem Erbgang. Beim Upshaw-Schulman-Syndrom findet man nur die verminderte ADAMTS13-Aktivität, aber keine Anti-ADAMTS13-Antikörper. Bei einigen TTP-Patienten ist ADAMTS13 auch völlig unauffällig; dafür findet man Mutationen in Genen, die die Komplementaktivierung regulieren, oder die Patienten haben Antikörper gegen den Komplementfaktor H. Bei Patienten mit tumor- oder transplantationsassoziierter TTP kommen andere, bisher unbekannte Mechanismen zum Tragen. Die resultierende Mikrozirkulationsstörung mit Okklusion ist klinisch manifest vor allem in ZNS (Hauptzielorgan bei TTP), Nieren (Hauptzielorgan bei HUS), Herz, Pankreas und Nebennieren. Die mechanische Hämolyse durch Abscheren endothelgebundener Erythrozyten, die durch Fibrinfäden quasi „zerschnitten“ werden, erkennt man an den Fragmentozyten im Blutausstrich.
Der Verlauf ist bei zwei Drittel der Patienten in unregelmäßigen Abständen rezidivierend. Seltener Einzelepisoden. Letalität früher unbehandelt > 90 %, behandelt heute < 10 %!

Symptomatik und klinisches Bild

Wegweisend sind die Zeichen des erhöhten Thrombozyten- und Erythrozytenumsatzes und die Organsymptomatik durch Mikrothrombosierung und -infarzierung. Typisch ist die diagnostische Trias aus
  • Thrombozytopenie, teilweise mit Blutungen,

  • Hämolyse in Form der mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MHA), Fragmentozyten (= Schistozyten) im Blutausstrich und

  • ZNS-Symptomatik, z. B. Verwirrtheit, Krampfanfälle oder fokale neurologische Defizite.

Oft Fieber und schwere Allgemeinsymptomatik. Cave: Die kardiale Beteiligung bei TTP ist häufig oligosymptomatisch und wird leicht übersehen (Troponin! EKG!). Im Gegensatz zum HUS stehen Niereninsuffizienz und Hypertonie nicht im Vordergrund. Die plasmatischen Gerinnungswerte sind nicht typisch verändert wie bei einer DIC.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik (L8)

  • Anamnese (Infekte, Medikamente).

  • Blutbild, Differenzialblutbild, Retikulozyten und Begutachtung des Blutausstrichs. Über 1 % Fragmentozyten sind praktisch beweisend für ein Hyperfragmentationssyndrom (normal bis 0,5 %).

  • Cave: Vermehrt Fragmentozyten findet man auch bei disseminierten Tumorerkrankungen, Endokarditis und mechanischem Klappenersatz, maligner Hypertonie, Sepsis, in der Schwangerschaft.

  • Gerinnungsstatus zum Ausschluss einer DIC.

  • Bilirubin, Haptoglobin, LDH, GOT/GPT, Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte.

  • HIV, Hepatitisserologie (wegen der zu erwartenden Exposition gegenüber zahlreichen Blutprodukten im Rahmen der Plasmapherese), Autoantikörper und ADAMTS13-Spiegel.

  • Blutgruppe, falls nicht bekannt. Direkter Coombs-Test sollte negativ sein.

  • Weitere Parameter nach vermuteter Grunderkrankung.

  • Knochenmarkzytologie nur bei Schwierigkeiten mit der Differenzialdiagnose.

  • Kardiale Diagnostik: EKG mit Rhythmusstreifen, Troponin (erhöht bei ca. 60 %).

  • Röntgen-Thorax, Oberbauchsonographie (Infekt-, Tumorsuche).

  • Schädel-CT oder -MRT bei Verdacht auf zerebrale Blutung oder Infarkte.

  • EEG zur Beurteilung der Anfallsgefährdung.

Verlaufskontrollen unter Intensivtherapie täglich: Blutbild, Globalwerte der Gerinnung, Kreatinin, LDH, Elektrolyte. Monitor (Rhythmusstörungen!). Abfall der LDH und Anstieg der Thrombozyten sind die entscheidenden Marker, ob die Therapie anspricht.
Kontrollen nach Erreichen einer Remission: Für etwa 6 Wochen nach Remission wöchentlich Thrombozytenkontrolle, danach monatlich für ein halbes Jahr. Bei Verdacht auf ein Rezidiv sofortige Diagnostik wie oben.
Die Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern ist aufwendig und nur in Speziallaboren mit ausreichender Sensitivität und Spezifität gewährleistet. Häufig ergibt sich das Problem, dass die Tests 1–2 Tage (oder länger!) dauern, die Therapie aber umgehend begonnen werden muss. Dann nicht auf Testergebnis warten, sondern nach Klinik richten. Gegebenenfalls Rücksprache mit Labor zur vorgezogenen Bearbeitung. Es ist sinnvoller, die TTP-Behandlung bei klinischem Verdacht sofort zu beginnen und – wenn der ADAMTS13-Test unauffällig ist – wieder zu beenden, als mit der Behandlung zu warten, bis das ADAMTS13-Ergebnis vorliegt.
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind DIC, ITP, Evans-Syndrom (positiver direkter Coombs-Test), HELLP-Syndrom/Eklampsie, mechanische Hämolysen mit/ohne Thrombozytopenie anderer Genese, v. a. bei metastasierenden Karzinomen, Hämolyse und Thrombozytenverbrauch bei Infektionen (Sepsis, Malaria, Endokarditis, Meningokokkenmeningitis, Leptospirose; Übersicht bei 8). Eine wichtige Differenzialdiagnose ist das hämolytisch-urämische-Syndrom (HUS), i. d. R. eine Erkrankung des Kindesalters, bei der man ebenfalls eine Hämolyse und Fragmentozyten findet. Beim HUS ist ADAMTS13 typischerweise nicht vermindert (Weiteres s. Lehrbücher der Pädiatrie).

Therapie (L9)

Die TTP ist eine Notfalldiagnose. Deshalb sollte der verantwortliche Arzt in der Lage sein, eine Beurteilung des Blutausstrichs auf Fragmentozyten selbst durchzuführen oder sofort zu veranlassen. Bei Patienten mit erhöhter Fragmentozytenzahl (> 1 %, 27) und Thrombozytopenie folgt dann im zweiten Schritt der PLASMIC-Score (› Tab. B.3-5), um zu entscheiden, ob umgehend mit der aufwendigen (und kostenintensiven!) TTP-Therapie begonnen werden muss oder ob zunächst noch alternative Diagnosen abgeklärt werden können (› Abb. B.3-2).
Außerdem: Suche nach einer therapierbaren Grunderkrankung (Infekt?), Absetzen von Medikamenten, die als Auslöser infrage kommen (Ticlopidin etc., s. o.).
Praktisches Vorgehen (Empfehlungsgrad B; L9):
  • Nach Diagnosestellung sofort Frischplasma 30 ml/kg KG (wenn Plasmaaustausch sofort verfügbar, kann dieser Schritt allerdings entfallen), Intensivüberwachung, Volumenkontrolle! Thrombozytentransfusion kontraindiziert!

  • So früh wie möglich Plasmaaustausch 40–60 ml Plasma/kg KG gegen entsprechendes Volumen an gefrorenem Frischplasma (FFP) in den ersten 3 Tagen, danach 30–40 ml/kg KG.

  • Zusätzlich Glukokortikoide, z. B. Methylprednisolon i. v. 1 g/d für 3 Tage, danach oral oder i. v. oder i. v. Predniso(lo)n 1 mg/kg. Langsam ausschleichen, sobald sich die klinische Situation bessert. Dauer der Therapie nicht festgelegt.

  • Caplacizumab (Cablivi®) ist ein monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen den ultralangen VWF-Multimeren der TTP und den Thrombozyten hemmt und so die durch das Fehlen von ADAMTS13 verstärkte Thrombozytenaggregation und Mikrothrombenbildung verhindert. Ist die Wahrscheinlichkeit einer TTP hoch (PLASMIC-Score 6–7 Punkte), Beginn mit Caplacizumab: 1. Tag 10 mg i. v. noch vor Beginn der Plasmapherese. Folgedosen 10 mg/d s. c. nach der jeweiligen Plasmapherese und, wenn die Plasmapherese-Therapie beendet wurde, noch für bis zu 30 Tage.

  • Bei prolongierten Verläufen, wenn ADAMTS13 nicht ansteigt, insbesondere aber bei schweren neurologischen und kardialen Beschwerden, die mit einer hohen Mortalität assoziiert sind, sollte zusätzlich Rituximab gegeben werden (Empfehlungsgrad B). Nach Rituximab-Gabe für mindestens 4 Stunden kein Plasmaaustausch, um Rituximab nicht gleich wieder zu entfernen. Rituximab kann die notwendige Therapiedauer verkürzen und evtl. die Rückfallhäufigkeit reduzieren.

  • Wann Plasmaaustausch beenden? Nach kompletter Remission (Thrombozyten, LDH normal) „Konsolidation“ durch etwa fünf Plasmaaustausche innerhalb weiterer 2 Wochen. Erhaltung der Remission durch Plasmaaustausch oder -infusionen umstritten, in Einzelfällen bei hereditärer Form wirksam. Deswegen Auslassversuch mit engmaschigen Verlaufskontrollen. Bei erneutem Absinken der Plättchen Wiederaufnahme, neuer Abstinenzversuch nach Ermittlung und Beseitigung der Ursache oder nach 3 Monaten.

  • Nutzen und Stellenwert zusätzlicher Medikamente wie Glukokortikoide, Plasmaeinzelfaktoren, Vincristin, Immunsuppressiva, ASS, Prostaglandinpräparate sind unklar. Der selektiv gegen B-Zellen gerichtete CD20-Antikörper Rituximab ist nach verschiedenen kleinen Fallserien eine vielversprechende Option bei refraktären und rezidivierenden Verläufen. Es gibt aber keine kontrollierten Studien. Keine Zulassung. Bei raschem Ansprechen auf die Plasmapherese zusätzlich ASS, wenn die Thrombozyten > 50 Gpt/L angestiegen sind, supportive und intensivtherapeutische Maßnahmen nach klinischer Indikation. Gegebenenfalls Behandlung der Grundkrankheit.

  • Bei erworbener TTP mit chronischem Verlauf, persistierend oder erneut niedriger ADAMTS13-Aktivität (auch ohne Symptome) oder bei Mehrfachrezidiven Rituximab erwägen (Empfehlungsgrad B; L9).

  • Die Splenektomie hat an Bedeutung verloren und wird praktisch nur noch angeboten, wenn auch Rituximab nicht ausreichend wirksam ist.

Aktuell stehen weitere Therapien kurz vor der Markteinführung: Rekombinante humane ADAMTS13 kann bei angeborenem Mangel (Upshaw-Schulman-Syndrom) zur Substitution eingesetzt werden.

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT; L1)

Die heparininduzierte HITThrombozytopenieThrombozytopenie(n)heparininduzierte (HIT) ist eine Nebenwirkung bei der Prophylaxe und Therapie mit unfraktioniertem (UFH), seltener mit niedermolekularem Heparin (NMH). Aufgrund des Pathomechanismus und der klinischen Konsequenzen sind zwei Formen zu unterscheiden.

HIT Typ I

Durch direkte Interaktion von Heparin mit Thrombozyten verkürzt sich deren Lebenszeit. Es kommt zu einer milden Thrombozytopenie (max. 30 % des Ausgangswerts, praktisch nicht < 100 Gpt/L). Häufigkeit: 5 %. Die HIT Typ I tritt meist sofort oder in den ersten 5 Tagen der Heparin-Gabe auf. Die Thrombozyten normalisieren sich innerhalb weniger Tage wieder. Es gibt keine klinischen Beschwerden. Eine spezifische Therapie ist nicht erforderlich. Heparin kann problemlos fortgesetzt werden. Klinisch relevant ist die Abgrenzung zur HIT Typ II (› Abschnitt 3.3.2).

HIT Typ II

Definition und Basisinformation
Die HIT Typ II wird durch Autoantikörper gegen den Plättchenfaktor 4(PF4)-Heparin-Komplex ausgelöst. Es kommt zur Ausbildung von Immunkomplexen, die wiederum an die thrombozytären FcγIIa-Rezeptoren binden und dadurch Thrombozyten aktivieren. Derart aktivierte Thrombozyten setzen vermehrt PF4 frei, was wiederum eine Verstärkung der genannten Reaktionen auslöst und zu venösen und arteriellen Thromboembolien führen kann. Die Thrombozytopenie ist meist Ausdruck der Elimination antikörperbeladener Thrombozyten im RES. Es ist bisher nicht geklärt, warum einige wenige Patienten nach Heparin-Gabe eine HIT entwickeln, während die Mehrzahl immunologisch nicht reagiert.
Trotz der immunologischen Genese wird die HIT aufgrund des spezifischen thromboembolischen Krankheitsbilds und zur Abgrenzung vom Morbus Werlhof (Blutungsneigung!) nicht als Immunthrombozytopenie bezeichnet.
Die HIT Typ II ist selten bei internistischen, gynäkologischen Patienten, die NMH erhalten (< 0,1 %), häufiger bei UFH (0,1–1 %) und am häufigsten nach großen chirurgischen, orthopädischen und gefäßchirurgischen Eingriffen und auf Intensivstationen (1–5 %; L1). Bei Patienten, die noch nie Heparin erhalten haben, tritt die HIT Typ II meist nach 5–10 Tagen auf. Bei früherer Heparin-Exposition (in den letzten 30, manchmal auch 100 Tagen) können die Thrombozyten schon am ersten Tag abfallen. Auch das verzögerte Auftreten, einige Tage nach Absetzen von Heparin („Delayed-onset HIT“), und selbst eine HIT ohne vorhergehende Heparin-Exposition wurden beschrieben, sind aber sehr selten (13).
Bei Heparin-Anwendung, insbesondere bei UFH, soll an das Risiko einer HIT II gedacht und regelmäßig eine Kontrolle der Thrombozytenzahl durchgeführt werden. International gibt es jedoch keinen Konsens zu Häufigkeit und Dauer dieser Kontrollen. Die aktuelle amerikanische Leitlinie empfiehlt bei Patienten mit erhöhtem Risiko (> 1 %, s. o.) die Thrombozytenmessung vor Beginn der Heparin-Gabe und anschließend während der ersten 2 Wochen oder – wenn Heparin früher gestoppt wird – bis zum Ende der Heparin-Gabe regelmäßig alle 2–3 Tage. Bei niedrigem Risiko (internistische oder gynäkologische Patienten mit NMH) werden in dieser Leitlinie keine regelmäßigen Thrombozytenkontrollen mehr empfohlen.
Symptomatik und klinisches Bild
Typisch ist der Patient, der unter laufender Heparin-Therapie (UFH, NMH) einen Thrombozytenabfall und eine Thrombose/Embolie entwickelt. Etwa die Hälfte dieser Patienten hat nur einen Thrombozytenabfall ohne Thrombose/Embolie („isolated HIT“). Gefürchtet sind venöse Lungenembolien, aber auch arterielle Embolien, die zur Gliedmaßenamputation führen können. Bei s. c. Heparin-Gabe entwickeln die Patienten manchmal vorher eine Rötung im Bereich der Injektionsstelle.
Diagnostik und Differenzialdiagnostik
Bei Abfall der Plättchen < 100 Gpt/L oder um mehr als 50 % des Ausgangswerts immer an HIT Typ II denken! Dann Abschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit mit dem 4T-Score (› Tab. B.3-6). Bei hoher Wahrscheinlichkeit sofort Therapie beginnen (› Abb. B.3-3).
Der 4T-Score hat eine hohe Sensitivität, aber eine niedrige Spezifität, d. h., bei einem niedrigen Score ist der negative prädiktive Wert ausreichend, auf eine Therapieumstellung zu verzichten, bei einem hohen Score ist der positive prädiktive Wert aber nicht so sicher, dass man auf eine Labordiagnostik zur Bestätigung der HIT verzichten könnte. Die Antikörper gegen PF4-Heparin-Komplexe können mit einem Enzymimmunoassay (EIA) nachgewiesen werden. Da dieser jedoch sehr sensitiv und wenig spezifisch ist, gibt es viele falsch positive Ergebnisse. Er sollte mit einem Aktivierungstest (z. B. Serotonin-Release-Test oder Heparin-Induced-Platelet-Activation-[HIPA-]Test) bestätigt werden. Ist kein Aktivierungstest verfügbar, sollte der EIA wenigstens stark positiv sein. Diese Tests dauern jedoch meist 1–2 Tage, die Therapie muss aber schon vorher begonnen werden.
Eine weitere Form der Diagnosebestätigung wäre im weiteren Verlauf der Wiederanstieg (nach 3 Tagen) bzw. die Normalisierung der Thrombozytenzahl (nach ca. 10 Tagen) nach Umsetzung des Heparins (s. u.).
Wichtigste Differenzialdiagnosen sind medikamenteninduzierte Thrombozytopenien, Verbrauchskoagulopathie, die ITP, manchmal aber auch nur eine schwere Lungenembolie, die für sich allein eine Thrombozytopenie auslösen kann (klinisch kaum von HIT zu unterscheiden), wenn sie 4–14 Tage nach Heparin-Gabe auftritt.
Therapie (L1, 14)
Bei klinischem Verdacht (4T-Score) sofort UFH oder NMH absetzen und umsetzen auf eines der folgenden Medikamente:
  • Danaparoid bei Patienten mit akuter HIT (aktuell oder in den letzten 3 Monaten): initialer Bolus mit 2500 Anti-Xa-Einheiten, danach 4 Stunden lang intravenöse Infusion von 400 Einheiten/h, dann weitere 4 Stunden lang 300 Einheiten/h, dann eine Erhaltungsinfusion von 150–200 Einheiten/h für 5–7 Tage. Dosisanpassung über Anti-Xa-Spiegel (Weiteres zur Dosierung insbes. bei Über- oder Untergewicht, s. Fachinformation). Prophylaxedosis bei Patienten mit früherer HIT niedriger wählen: 2 × 750 E/d s. c. Bei 5–10 % der Patienten Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern, dann nicht einsetzbar (Empfehlungsgrad A).

  • Argatroban. Dosisempfehlung: initial 2,0 µg/kg/min. Weitere Anpassung nach aPTT (Ziel 1,5- bis 3-fache Verlängerung). Auch für Patienten mit Niereninsuffizienz geeignet, jedoch Anpassung der Dosis bei Leberinsuffizienz (Empfehlungsgrad A).

  • Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid. Es ist für die Prophylaxe oder Therapie bei HIT-Patienten arzneimittelrechtlich nicht zugelassen. Es wurden sogar vereinzelte Fälle von HIT unter Fondaparinux berichtet (Risiko ca. 1 : 100.000; 26). Aufgrund der schnellen Verfügbarkeit und der einfachen Dosierung sowohl in der Prophylaxe als auch bei der Therapie wird es jedoch bei HIT immer häufiger – auch von Experten – „off-label“ eingesetzt (Empfehlungsgrad B).

  • Direkt wirksame orale Antikoagulanzien (DOACs) bei HIT: Für die neuen oralen Antikoagulanzien (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban) ist pharmakologisch keine Kreuzreaktion mit HIT-Antikörpern zu erwarten. Es gibt jedoch eine zunehmende Zahl von Publikationen, die zeigen, dass DOACs bei HIT wirksam und sicher sind (30). Wahrscheinlich wird man sich bei akuter HIT aufgrund des thrombozytopeniebedingten hohen Blutungsrisikos mit DOACs noch zurückhalten. DOACs können jedoch erwogen werden, wenn Patienten mit HIT-Anamnese eine längerfristige Antikoagulation, z. B. für Thrombosen oder Vorhofflimmern, benötigen.

Wenn sich unter Danaparoid, Argatroban oder den anderen o. g. Medikamenten das Krankheitsbild der HIT verbessert hat, sollte die Umstellung auf orale Antikoagulanzien nicht zu früh erfolgen, sondern erst, wenn die Thrombozytenzahl mehrere Tage wieder im Normalbereich ist. Dies ist i. d. R. nach 10–14 Tagen der Fall. Sonst fallen die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsinhibitoren (Protein C, Protein S) bereits ab, während die Gerinnung durch die HIT noch aktiviert ist. Dies könnte die Thromboseneigung in der Aufdosierungsphase von Vitamin-K-Antagonisten vorübergehend sogar verstärken.
Autorenadressen
Prof. Dr. med. Axel Matzdorff
Medizinische Klinik II, Gastroenterologie, Hämato-Onkologie, Nephrologie, Palliativmedizin
Asklepios Klinikum Uckermark
Am Klinikum 1
16303 Schwedt/Oder
Prof. Dr. med. Erhard Hiller
Medizinisches Zentrum für Hämatologie und Onkologie
München MVZ GmbH
Winthirstr. 7
80639 München

Leitlinien

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L3.

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L4.

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