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BG02-9783437228896.10001-8

10.1016/BG02-9783437228896.10001-8

G02-9783437228896

Tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

Frank Strutz (DGfN), Wiesbaden

Definition

Tubulointerstitielle NierenkrankheitenNierenerkrankung(en)tubulointerstitielle (TIN) sind akute und chronische Nierenkrankheiten unterschiedlicher Ätiologie, die durch primäre Läsionen im Interstitium (wie Infiltration von Entzündungszellen) und an den Tubuli gekennzeichnet sind. Als Schädigungsmechanismen liegen hauptsächlich Autoimmunprozesse zugrunde, die durch verschiedene Faktoren getriggert werden (1). Klinisch am bedeutsamsten ist die interstitielle Nephritis, als akute und chronische Formen der TIN. Hier nicht behandelt sind die eitrigen bakteriellen Infektionen der Nieren (›Beitrag G 3).

Akute tubulointerstitielle Nephritis

Basisinformationen

Formen:
  • Medikamentös induzierte akute interstitielle NephritisNephritis, tubulointerstitielle, akute

  • Infektiös induzierte akute interstitielle Nephritis

  • Nicht-eitrige infektiöse TIN

  • Parainfektiöse TIN

  • Allergische/toxische TIN

  • Bei Systemerkrankungen (SLE, Vaskulitis, Sjögren-Syndrom, IgG4-assoziierte Erkrankung, Sarkoidose, Kryoglobulinämie, lymphoproliferative Erkrankungen, Vaskulitiden, Paraproteinämie)

  • Im Rahmen einer akuten Transplantatabstoßung

  • Idiopathische akute TIN mit Uveitis (TINUTINU (idiopathische akute tubulinterstitielle Nephritis mit Uveitis); möglicherweise durch Autoimmunität gegen modifiziertes CRP)

  • DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom)

Ursachen

Medikamentenhypersensitivität bzw. -toxizität (häufigste Ursache): bei praktisch jedem Medikament möglich. Häufig bei Antibiotika, Protonenpumpen-/H2-Blockern, Virustatika, Diuretika, NSAID, Allopurinol, Interferon, seit einigen Jahren zunehmend auch bei Checkpoint-Inhibitoren (2). Zeitlicher Abstand zwischen Medikamentenexposition und Auftreten meist innerhalb von Tagen bis Wochen, bei Checkpoint-Inhibitoren auch bis zu 2 Jahre (Median 116 Tage; 3).
Virale Infektionen: Hanta-Virus, insbesondere Puumala-Virus, selten bei anderen viralen Infekten wie Hepatitis A, Hepatitis C, Masern, EBV, CMV, HIV, Polyomavirus (BK-Virus, fast nur bei Patienten nach Nierentransplantation unter Immunsuppression mit MMF/Tacrolimus).
Bakterielle Infektionen (infektiös/parainfektiös): z. B. Streptokokken, Staphylokokken, Corynebacterium diphtheriae, Legionellen, Salmonellen, Yersinien, Brucellose, Spirochäten.
Systemerkrankungen (s. o.).

Symptomatik und klinisches Bild

Akut auftretende Verschlechterung der Nierenfunktion mit (selten) oder (häufiger) ohne Oligo-/Anurie, verbunden mit wechselnder, aber oft nicht vorhandener Symptomatik wie Fieber, Arthralgien, Flankenschmerz und Hautexanthem. Hautveränderungen (bei Medikamentenallergien und Autoimmunerkrankungen), Augenveränderungen (Uveitis beim TINU-Syndrom, Conjunctivitis sicca beim Sjögren-Syndrom). Laborchemisch neben Erhöhung der Retentionswerte oft Leukozyturie (mit Zylindern), geringe Proteinurie (< 2 g/d, tubuläre Proteinurie mit Ausscheidung kleinmolekularer Proteine wie α2-Mikroglobulin), selten auch nephrotisches Syndrom (insbesondere nach Einnahme von NSAR), Tubulusfunktionsstörungen (tubuläre Azidosen, Aminoazidurie, normoglykämische Glukosurie, vermindertes Konzentrierungsvermögen des Urins), Hämaturie (nicht obligat).
Klinische Besonderheiten bei der medikamentenallergischen TIN: häufig Exanthem, Flankenschmerzen, Eosinophilie, Eosinophilurie. Klassische Trias aus Exanthem, Fieber, Eosinophilie nur bei 10 %.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Anamnese
  • Medikamentenexposition (bei Checkpoint-Inhibitoren auch lange zurückliegend)?

  • Exposition am Arbeitsplatz/Tätigkeitsumfeld?

  • Vorausgegangene oder synchron ablaufende Infektion? Hinweise auf Infektion oder Toxine?

  • Hinweise auf vorbestehende Nierenerkrankungen?

  • Hinweise auf Systemerkrankungen?

Labor- und apparative Diagnostik
Obligatorisch: Retentionsparameter, Elektrolyte, Blutbild mit Differenzialblutbild (Eosinophilie). Urinstatus und -sediment. Sonographie.
Fakultativ: Eosinophilenfärbung im Urin (wenig spezifisch!), freie Leichtketten im Serum (und Urin), infektiologische Diagnostik einschließlich Blutkulturen. Gegebenenfalls Hanta-Virus-Serologie und andere virale Serologien, Autoimmundiagnostik (ANA, Anti-DNA-Antikörper, ANCA, Anti-GBM-Antikörper bei entsprechendem Verdacht), ACE und 1,25-Vitamin D3 im Serum bei V. a. Sarkoidose, IgG4 bei V. a. IgG4-assoziierte Erkrankung (Cave: Erhöhung nicht spezifisch, kommt auch bei ANCA-assoziierter Vaskulitis vor!).
Sicherung der Diagnose: Weiterhin nur durch Nierenbiopsie definitiv möglich (4, 5).
Differenzialdiagnose
Funktionelle Oligurie, akutes Nierenversagen anderer Genese, akute glomeruläre oder vaskuläre Nierenkrankheiten.

Therapie

Bei infektiöser/parainfektiöser TIN und Systemerkrankungen: Behandlung der Grundkrankheit.
Bei allergischer TIN: Spontanremission bei Absetzen des Allergens. Gegebenenfalls kurz dauernd Steroide (orales Prednison 1 mg/kg KG pro Tag für 3 bis 4 Wochen, dann Reduktion) bei zusätzlichen extrarenalen Komplikationen oder nur zögerlicher Verbesserung der Nierenfunktion. Alternativ Beginn mit 250 mg Steroidboli über 3 Tage, dann 1 mg/kg KG pro Tag über 8 bis 12 Wochen (6). Allerdings hat eine kürzliche Studie keinen Benefit einer prolongierten Glukokortikoidtherapie von mehr als 3 Wochen zeigen können (7).
Bei schwerer, histologisch gesicherter, akuter TIN und fehlender Verbesserung unter Steroiden Versuch mit Cyclophosphamid oder MMF oral (Empfehlungsgrad D, 8).
Bei Systemerkrankungen wie Sarkoidose, TINU, IgG4-assoziierter Erkrankung und Sjögren-Syndrom mit renaler Beteiligung immer Versuch mit Prednisolon (1 mg/kg KG pro Tag) sinnvoll, ggf. Ergänzung über spezifische Immunsuppression (9).

Prognose

Bei Vermeidung der Re-Exposition und nicht vorgeschädigter Niere ist die Prognose gut. Nicht selten allerdings Übergang in eine chronische Niereninsuffizienz. Im Zweifelsfall frühzeitige Steroidtherapie. Je kürzer die Zeit zwischen Diagnosestellung und Einleitung einer Glukokortikoidtherapie, desto besser die langfristige Prognose (7). Selten kommt es zu Rezidiven, bei denen die Prognose deutlich schlechter ist als bei Einzelmanifestationen (10).

Chronische tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

Formen:
  • Als Begleiterkrankung bei primär glomerulären Erkrankungen (sog. sekundäre TIN)

  • Analgetikanephropathie („klassische“/nicht-klassische)

  • Balkannephropathie

  • Nephropathie durch pflanzliche Stoffe, z. B. chinesische Kräutertees (Aristolochiasäure)

  • Erbliche Formen (autosomal-dominante interstitielle Nierenerkrankungen)

  • Sonderformen

Sekundäre TIN

Definition
Eine chronische TIN ist Begleiterscheinung fast jeder glomerulären Erkrankung. Pathophysiologisch bedeutsam ist das Ausmaß der Proteinurie. Die sekundäre TIN bestimmt das Ausmaß des Fortschreitens der Niereninsuffizienz.
Therapie
Reduktion der Proteinurie durch ACE- oder AT1-Blocker (Empfehlungsgrad A).
Allgemeine Therapieprinzipien der chronischen Niereninsuffizienz:
  • Substitution von Vitamin D (initial natives Cholecalciferol, z. B. 20.000 IU pro Woche),

  • Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

  • Korrektur des Säure-Basen-Haushalts bei metabolischer Azidose (Ziel: Standardbikarbonat > 22 mmol/l)

Analgetikanephropathie

Definition
Chronisch-progredienter Prozess, Analgetikanephropathieder durch eine toxische Markschädigung bis hin zur Papillennekrose und eine chronische TIN mit Übergang in eine interstitielle Fibrose charakterisiert ist („klassische“ Form durch Mischanalgetika). Nicht-klassische Form mit chronischem Verlauf bis zur terminalen Niereninsuffizienz durch Langzeitexposition mit NSAID unter dem Bild der chronisch-interstitiellen Entzündung.
Ätiologie und Klinik
„Klassische“ Form: jahre- bis jahrzehntelange regelmäßige Einnahme von Kombinationsanalgetika mit Phenacetin/Paracetamol, Salizylaten und Koffein (mehr als 1–2 kg insgesamt). Im Gegensatz zur Einnahme phenacetinhaltiger Kombinationen liegen für paracetamolhaltige Mischpräpate nur begrenzt Daten vor (11, 12). Die Einnahme verschiedener Analgetika einschließlich Paracetamol in hoher kumulativer Dosis (> 1 kg) kann allerdings zu einer Progression einer vorbestehenden Niereninsuffizienz führen und ist mit einem erhöhten Risiko der chronischen Niereninsuffizienz verknüpft (13).
Syndromaler Verlauf ist gekennzeichnet durch folgende Befunde:
  • Chronische, langsam progrediente Niereninsuffizienz

  • Tubuläre Funktionsdefekte, sterile Leukozyturie, geringe Proteinurie (< 1–2 g/d)

  • Unregelmäßig geschrumpfte Nieren mit Nachweis verkalkter PapillennekrosenPapillennekrose, Analgetikanephropathie, ggf. Makrohämaturie und Harnstauung bei Abstoßung von Papillennekrosen

  • Zum Ausmaß der Niereninsuffizienz inadäquate Anämie, Magen- und Duodenalulzera, Hyperpigmentierung der Haut, Hypertonie (> 50 %), vorzeitige Arteriosklerose und ein erhöhtes Risiko für Urothelkarzinome

„Nicht-klassische“ Form durch Langzeiteinnahme von NSAR (oft Selbstmedikation) mit z. T. rascher, sprunghafter Nierenfunktionsverschlechterung. Kein syndromaler Verlauf. Hohes Risiko peptischer Läsionen im Gastrointestinaltrakt.
Diagnostik und Differenzialdiagnose
Obligatorisch: Retentionsparameter, Elektrolyte, Blutgase, Urinstatus und -sediment. Nachweis der Papillennekrosen mit Sonographie. Goldstandard zum Nachweis von Papillennekrosen ist das CT ohne Kontrast. Urinzytologie aus dem zweiten Morgenurin (Urotheltumoren).
Differenzialdiagnose der Papillennekrose:
  • Sichelzellkrankheit

  • Diabetes mellitus

  • Obstruktive Uropathie

  • Nichtsteroidale Analgetika

  • Pyelonephritis

  • Vaskulitis

Therapie
  • Weglassen aller peripheren Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogistika (Empfehlungsgrad D; 13–15).

  • Bei bestehender Analgetikanephropathie halbjährliche Sonographie und Urinzytologie zur frühzeitigen Erkennung eines Urotheltumors.

  • Bei Harnwegsobstruktion durch sequestrierte Papillennekrosen urologische Intervention. Schmerztherapie.

  • Hypertoniebehandlung (bei Niereninsuffizienz mit ACE-Hemmern zur Progressionsverlangsamung; Empfehlungsgrad A; 4).

  • Allgemeine Therapieprinzipien der chronischen Niereninsuffizienz.

Prognose
Falls Diagnosestellung und Auslass der Analgetika bei einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min erfolgen, kann mit einer Stabilisierung der Nierenfunktion gerechnet werden. Die Langzeitprognose ist durch die Entwicklung von Urotheltumoren eingeschränkt.

Balkanendemische Nephropathie

Definition und Basisinformationen
Chronische TIN mit progredientem Verlauf.Nephropathiebalkanendemische
Die Erkrankung ist streng gebunden an eine mindestens zehnjährige Lebensphase in einem der Endemiegebiete (Serbien, Bulgarien, Rumänien).
Ursache: vermutlich toxisch durch mit Aristolochiasäure verunreinigten Weizen, ähnliche Fälle auch in anderen Ländern beschrieben, z. B. Taiwan (16).
Symptomatik
Renale Symptome ähnlich wie bei Analgetikanephropathie (›Abschnitt G 2.2.2), aber keine Papillennekrosen. Hohes Risiko für die Entwicklung von Urotheltumoren.
Therapie
Keine spezifische bekannt. Meiden von verunreinigten Nahrungsmitteln.
Bei Niereninsuffizienz: ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker zur Progressionsverlangsamung (Empfehlungsgrad A; 4).

Nephropathie durch pflanzliche Stoffe (chinesische Kräutertees u. a.)

Definition und Klinik
HauptsächlichNephropathiedurch pflanzliche Stoffe in Belgien und Japan beschriebene chronische hypozelluläre, fibrosierende TIN nach regelmäßiger Einnahme von chinesischen Kräuterpräparaten, die Aristolochiasäure enthalten; damit vergleichbare Pathogenese wie Balkannephropathie (›Abschnitt G 2.2.3). Es besteht eine Korrelation zwischen kumulativer Dosis und Progression der Niereninsuffizienz. Als Spätfolge treten Urothelkarzinome auf. Weitere pflanzliche Toxine mit unterschiedlichen Schädigungsmustern sind beschrieben (17).
Therapie
Keine spezifische bekannt. Exposition definitiv beenden.
Bei Niereninsuffizienz: ACE-Hemmer zur Progressionsverlangsamung (Empfehlungsgrad A; 4).

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankungen (ADPKD; medulläre zystische Nierenerkrankungen)

Neu klassifizierte ErkrankungenNierenerkrankung(en)medulläre zystische, Nierenerkrankung(en)polyzystischeautosomal-dominante (ADPKD)selten, meist langsam progredient verlaufend (18). Unterschieden werden können:
  • Mutationen im Uromodulin-Gen (UMOD): häufigste Form (ca. 70 %). Gicht oft bereits im Jugendalter; dann Therapie mit Allopurinol.

  • Mutationen im Renin-Gen (REN): seltenste Form. Therapie mit Fludrocortison möglich.

  • Mutationen im Mucin-1-Gen (MUC1): häufig mit Gicht, Anämie und Hyperkaliämie.

  • Sonstige, bislang noch nicht identifizierte Gene.

Sonderformen der chronischen TIN

Beispiele:
  • Diffuse oder granulomatöse TIN bei nichtsteroidalen Antiphlogistika.

  • Granulomatöse TIN bei Sarkoidose, Tuberkulose, Granulomatose mit Polyangiitis (früher Morbus Wegener), Lues, Pilzerkrankungen.

  • Bei kongenitalen Erkrankungen wie Nephronophthise, Alport-Syndrom und andere. Eine spezielle Form der chronischen TIN durch Mutationen der mitochondrialen DNA ist beschrieben.

  • Bei chronischem vesikoureteralem Reflux.

  • Stoffwechselerkrankungen und Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyperurikämie, Oxalose, Kaliumdepletion u. a.).

  • Plasmozytom, Leichtkettenerkrankung, lymphoproliferative Erkrankungen, aplastische Anämie.

  • Chronische Schwermetallintoxikationen (Cadmium, Blei, Kupfer).

  • Medikamenteneinnahme (Lithium, Ciclosporin, Cisplatin und viele andere). Die Lithiumnephropathie ist von großer Bedeutung, da das Medikament immer noch für viele Patienten mit bipolarer Störung die effektivste Therapie darstellt. Risiko einer chronischen Nierenschädigung bei 15–20 %, bei niedrigen Spiegeln evtl. geringer. Frühzeitige nephrologische Mitbetreuung!

  • Amyloidose.

  • Nach Radiatio.

Diagnostik
Serum-Elektrolyte (Kalium, Natrium, Kalzium, Phosphat), Retentionswerte, venöser Säure-Basen-Status, außerdem ACE, löslicher IL2-Rezeptor und 1,25-Vitamin D3 im Serum bei V. a. granulomatöse Erkrankungen. Elektrophorese, Leichtketten im Urin (Bence-Jones-Protein), Urinsediment. Nierenbiopsie, soweit definitive Ursache aus klinischem Kontext nicht klärbar und Ergebnis prognostisch oder therapeutisch relevant.
Autorenadresse
Prof. Dr. med. Frank Strutz
DKD Helios Klinik und KfH Nierenzentrum-Rheumatologie Wiesbaden
Von-Leyden-Str. 23
65191 Wiesbaden

Literatur

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