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BB16-9783437228872.10001-8

10.1016/BB16-9783437228872.10001-8

B16-9783437228872

Abb. B.16-1

Therapiealgorithmus für das metastasierte NKZ (nach L2, 10)

Farblich hinterlegt sind die Therapieoptionen erster Wahl

1 Stadieneinteilung nach IMDC Score (15)

* Bisher kein signifikanter OS-Vorteil für Axitinib/Avelumab (30)

Abb. B.16-2

Therapiealgorithmus für das metastasierte HBK (nach L3, L4)

Die Therapie der ersten Wahl für die jeweilige Situation ist farblich hervorgehoben.

1 Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min) oder andere Komorbiditäten (­siehe 3)

2 Pembrolizumab: CPS ≥ 10 %; Atezolizumab: PD-L1 ≥ 5 %

3 Reduzierter Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2), Hörverlust (CTCAE ≥ 2), periphere Polyneuropathie (CTCAE ≥ 2) oder Herzinsuffizienz (NYHA 3/4)

Histologische Einteilung der Nierenzellkarzinome (7, 10, 11) Ductus-Bellini-KarzinomMiT-Translokationskarzinome

Tab. B.16-1
Histologische Entität % aller NKZ Genetische Veränderungen (Verlust, Mutation, Methylierung, Expressionsänderung)
Klarzelliges NKZ 75 VHL, KDM6A/UTX, KDM5C/JARID1C, SETD2, PBRM1, BAP1, ­HIF1A, SQSTM1
Papilläres NKZ (Typ 1 und Typ 2) 10–15 MYC, teilweise MET, VHL, FHIT, gelegentlich TERT-Promotor, ­CDKN2A, SETD2, TDE3, NRF2-ARE-Signalweg, CMP, FH
Chromophobes NKZ 5 p53- und TP53-Zielgene, gelegentlich PTEN; PPARGC1A, MT-ND5
Ductus-Bellini-Karzinom 1 ERBB2/HER2, SMACB1/INI, NF2, SETD2, CD-KN2A
Medulläres NKZ 1 ABL und BCR (selten)
MiT (familiäres Translokations­karzinom der Niere) 1 TFE, TFE-Zielgene, MET TFEB
Multilokuläres zystisches Nieren­neoplasma mit niedrigem malignem Potenzial ≤ 1 Häufig VHL
Hereditäre Leiomyomatosis mit NKZ ≤ 1 Keimbahnmutation der Fumarathydratase
Succinatdehydrogenase-
(SDHB-)defizientes NKZ
≤ 1 SDHB-Keimbahnmutation
Tubulozystisches NKZ ≤ 1 Teilweise FH
Erworbenes mit zystischer Nieren­erkrankung assoziiertes NKZ ≤ 1 Unklar
NKZ, nicht klassifiziert ≤ 1 Unklar

TNM-Klassifikation der Nierentumoren (12)

Tab. B.16-2
TNM-Stadium Befund
T0 Kein Primärtumor nachweisbar
T1 Tumor ≤ 7 cm und auf die Niere begrenzt
  • T1a: Tumor < 4 cm

  • T1b: Tumor 4–7 cm

T2 Tumor > 7 cm und auf die Niere begrenzt
  • T2a: Tumor 7–10 cm

  • T2b: Tumor > 10 cm

T3 Tumor infiltriert das umliegende Gewebe und die größeren Venen, aber nicht die ips­ilaterale Nebenniere und geht nicht über die Gerota-Faszie hinaus
  • T3a: Tumor infiltriert die Nierenvene und/oder das perineale Gewebe

  • T3b: Tumor infiltriert die Nierenvene(n) oder die V. cava inferior bis unterhalb des Zwerchfells

  • T3c: Tumor infiltriert die V. cava inferior oberhalb des Zwerchfells bzw. dringt in die Venenwand ein

T4 Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus und/oder die ipsilaterale Nebenniere
N0 Keine Metastasen in den regionären Lymphknoten
N1 Metastasen in den regionären Lymph­knoten
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Nachweis von Fernmetastasen

Stadiengruppierung der Nierentumoren (AJCC)

Tab. B.16-3
Stadium
I pT1 N0 M0
II pT2 N0 M0
III pT3 N0 oder pT1–T3 N1 M0
IV pT3 NX M0 oder pTX NX M1

IMDC prognostischer Score (15)

Tab. B.16-4
Anzahl der Risiko­faktoren Prognose Überlebenszeit (Median) Überlebensrate nach 2 Jahren
0 Günstig 43,2 Monate 63–81 %
1–2 Intermediär 22,5 Monate 40–50 %
3–6 Ungünstig 7,8 Monate 9–14 %

TNM-Klassifikation der Harnblasenkarzinome (9, 10)

Tab. B.16-5
TNM-Stadium Befund
Ta Nicht-muskelinvasives papilläres Karzinom
Tis Carcinoma in situ (flache Neoplasie)
T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2 Tumor infiltriert Muskulatur
  • T2a: Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (weniger als 50 % der Wanddicke)

  • T2b: tiefe Invasion der Muskulatur (mehr als 50 % der Wanddicke)

T3 Tumor infiltriert umliegendes Fettgewebe
  • T3a: mikroskopische Infiltrate

  • T3b: makroskopische Invasion

T4 Tumor infiltriert benachbarte Organe
  • T4a: Invasion in Prostata, Samenbläschen, Uterus oder Vagina

  • T4b: Infiltration der Bauchdecke oder der Beckenwand

N0 Kein Nachweis regionaler Lymphknotenmetastasen
N1 Solitäre Lymphknotenmetastase: peri­vesikal, obturatorisch, sakral, im Bereich der A. iliaca interna oder externa
N2 Multiple Lymphknotenmetastasen: peri­vesikal, obturatorisch, sakral, im Bereich der A. iliaca interna oder externa
N3 Lymphknotenmetastase(n) an der A. iliaca communis
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Nachweis von FernmetastasenM1a: nicht-regionale LymphknotenmetastasenM1b: andere Fernmetastasen

Stadieneinteilung der Harnblasenkarzinome (9, 10)

Tab. B.16-6
Stadium TNM-Klassifikation
0a Ta N0 M0
0is Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a–b N0 M0
IIIA T3a–T4a N0 M0 oder T1–T4a N1 M0
IIIB T1–T4a N2–N3 M0
IVA T4b, jedes N, M0 oder jedes T, jedes N, M1a
IVB Jedes T, jedes N, M1b

Risikoklassifikation der nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinome nach EAU-Richtlinie unter Berücksichtigung der EORTC-Risikotabellen und der aktualisierten WHO-Klassifikation (L2, 8, 11)

Tab. B.16-7
Risiko Tumor
Niedrig Ta + papilläre urotheliale Neoplasie mit geringem malignem Potenzial (PUNLMP) oder low grade (LG) + primär + solitär + kleiner als 3 cm + kein Carcinoma in situ (Cis)
Intermediär Alle Tumoren zwischen niedrigem und hohem Risiko
Hoch T1High grade (HG)Carcinoma in situ (CIS)Ta + low grade (LG) + multipel + rezidivierend + über 3 cm

Tumoren der Nieren und der Harnwege

Sarah Weber (DGHO, Frankfurt/Main), Lothar Bergmann (AIO, DGIM und IAGN)

Nierenzellkarzinome

Definition und Basisinformationen

Das NierenzellkarzinomNierenzellkarzinomNierentumoren (NZK) gehört mit einem Anteil von ca. 3 % aller bösartigen Tumoren zu den häufigeren malignen Tumoren des Erwachsenen. In Europa sind Männer mit einer Inzidenz von ca. 26/100.000 deutlich häufiger betroffen als ­Frauen mit einer Inzidenz von ca. 12/100.000 (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen über 70 Jahre. Die altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten sinken in den letzten Jahren leicht (1, 2).
Gesicherte Risikofaktoren sind Rauchen, Adipositas, Hypertonie sowie ein Phenacetinabusus mit analgetikabedingter Nephropathie. Diskutiert werden zusätzliche Faktoren wie die berufliche Exposition gegenüber bestimmten Schadstoffen wie Asbest, Cadmium, Benzol und anderen Raffinerieprodukten sowie Chlorkohlenwasserstoffe (3, 4). Ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko findet sich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (5). Dabei ist das Risiko eines NZK gegenüber der Normalbevölkerung 40-fach erhöht, Geschlechtsverhältnis Männer : Frauen = 7 : 1 (50 % multiple, 10 % bilaterale NZK). Bei der polyzystischen Nierenkrankheit ist die Inzidenz nicht erhöht, jedoch treten im Vergleich zur Normalbevölkerung häufiger multilokuläre und bilaterale Tumoren auf. Nach Nierentransplantation besteht ein etwa 7-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko.
Neben dem sporadischen NZK gibt es in ca. 1 % der Fälle auch hereditäre NZK. Hier wird eine autosomal-dominant vererbte Form abgegrenzt von Tumoren, die sich im Rahmen des Von-Hippel-Lindau-Syndroms (VHL-Syndroms) entwickeln. Beide familiären Formen sind gekennzeichnet durch ein frühes Erkrankungsalter sowie bilaterales und multizentrisches Auftreten. Zytogenetisch bestehen Veränderungen am Chromosom 3, meistens Dele­tio­nen, wobei beim VHL-Syndrom die Deletion eines Tumorsuppressor-Gens (VHL-Gen) nachgewiesen werden konnte (6, 7, 8).

Symptomatik

Zu den typischen Symptomen zählen Hämaturie (60 %), Flankenschmerzen (40 %) und Schmerzen anderer Lokalisationen neben Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit und Gewichtsabnahme. Zunehmend häufiger werden NZK bei Patienten außerdem als sonographische Zufallsbefunde entdeckt (bis 70 % aller Karzinome). Solche asymptomatischen Patienten haben meist Tumoren, die noch auf die Niere begrenzt sind, und dadurch eine bessere Prognose (5-Jahres-Überlebensrate > 75 %) als Patienten mit symptomatischen Tumoren (9).

Diagnostik

Die Sonographie ist die wichtigste und einfachste Untersuchung zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss eines Nierentumors. Nächster Schritt bei Tumorverdacht ist die Computer- (CT) oder alternativ die Magnetresonanztomographie (MRT) von Abdomen und Becken, mit der i. d. R. die Verdachtsdiagnose bestätigt werden kann. Dif­fe­ren­zial­dia­gnos­tisch muss hierbei auch an andere benigne Tumoren der Niere wie Onkozytome, Angiolipome und metanephritische Adenome gedacht werden. Präoperativ ist neben der klinischen Untersuchung und der Bestimmung der Nierenfunktionsparameter einschließlich Urinstatus eine Röntgenuntersuchung des Thorax, ggf. mit CT, erforderlich. Bei Bestätigung eines NZK sollte eine Metastasierung mittels CT oder MRT ausgeschlossen werden. Urographie, Sequenzszintigraphie, Knochenszintigraphie oder Angiographie bleiben Einzelfällen mit entsprechender Fragestellung vorbehalten (L1, L2; › Abschnitt G).

Klassifikation

Histologische Klassifikation
Etwa 90–95 % der bösartigen Nierentumoren sind NZK. Unter diesen sind die klarzelligen NZK mit 70–80 % die größte Gruppe. Davon abzugrenzen sind die papillären NZK (Typ I ca. 10 %, Typ II ca. 5 %), die chromophoben NZK (5–10 %), die sehr seltenen Sammelgangkarzinome (Ductus-Bellini-KarzinomeDuctus-Bellini-Karzinom; < 1 %), die medullären Karzinome, die MiT-TranslokationskarzinomeMiT-Translokationskarzinome, das tubulozystisches NZK, das NZK assoziiert mit einer erwor­benen zystischen Nierenerkrankung und weitere seltene Nierentumoren entsprechend der neuen WHO-Klassifikation (› Tab. B.16-1; L1, L3, 7).
Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation; L1, L3, 12)
Die Stadiengruppierung (AJCC) ergibt sich aus dem TNM-Stadium (› Tab. B.16-2) wie dargestellt (› Tab. B.16-3).

Prognostische Kriterien

Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt im lokalisierten Stadium bei ca. 92 %, bei regional metastasierten NZK bei 70 % und im metastasierten Stadium bei 12 %, wobei aufgrund der neuen Therapieoptionen die Prognose signifikant ansteigt (L1, 11, 13, 14).
Im metastasierten Stadium wird am häufigsten der IMDC-Score (International Metastatic RCC Database Consortium Score) zur Prognoseabschätzung und Therapieentscheidung angewandt (› Tab. B.16-4; 15). Für den Score werden folgende Risikofaktoren definiert, wobei jedem Risikofaktor ein Punkt gegeben wird:
  • Karnofsky-Performance-Status (KPS) < 80 %

  • Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der medikamentösen Therapie < 1 Jahr

  • Hämoglobin unterhalb des unteren geschlechtsspezifischen Normwerts

  • Kalzium (korrigierter Wert) > 2,5 mmol/l (> 10 mg/dl)

  • Absolute Neutrophilenzahl über Normwert

  • Absolute Thrombozytenzahl über Normwert

Therapie

Stadien I und II
Die chirurgische Resektion ist beim lokal begrenzten NZK die Therapie der Wahl (L1, L2, L3). Im Stadium T1 sollte eine organerhaltende Nierenteilresektion im Sinne einer partiellen Nephrektomie (Polresektion, Keilresektion oder Heminephrektomie) unter elektiver Indikationsstellung als sog. „nephron sparing surgery“ erfolgen. Nach sorgfältiger Patientenselektion und in Abhängigkeit der Erfahrung des Operateurs kann diese auch im Sta­dium T2 angeboten werden. Die Tumorresektion kann sowohl offen als auch minimalinvasiv durchgeführt werden (EmpfehlungsgradA; L1, 16). Die Ergebnisse einer offenen Teilresektion und einer laparoskopischen Resektion zeigen hinsichtlich der Prognose keinen Unterschied, die 5-Jahres-Überlebensraten sind vergleichbar und liegen bei 80–90 % (Evidenzlevel 3; L1,14,15,17). Die ipsilaterale Adrenalektomie wird heute angesichts der niedrigen Inzidenz eines Nebennierenbefalls und der guten diagnostischen Möglichkeiten der Schnittbildverfahren nicht mehr generell, sondern nur bei auffälliger Bildgebung vorgenommen (L1, L3).
Der Stellenwert der regionalen Lymphknotenresektion ist aufgrund widersprüchlicher Daten zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) oder des progressionsfreien Überlebens (PFS) unklar. Eine systematische Lymphadenektomie sollte daher nicht durchgeführt werden (EmpfehlungsgradA; L1, 18, 20). Sie sollte nur bei bildmorphologisch verdächtigen Lymphknoten und/oder zur Sicherung des TNM-Stadiums oder bei Beschwerden durchgeführt werden (EmpfehlungsgradA; L1). Nur bei bildgebendem oder intraoperativem Verdacht sollte darüber hinaus eine Adrenalektomie erfolgen (EmpfehlungsgradA; L1).
Bei Patienten mit kleinen NZK (< 4 cm) mit erhöhtem, perioperativem Risiko oder eingeschränkter Lebenserwartung können nach bioptischer Sicherung statt einer chirurgischen Resektion auch lokal ablative Verfahren (Kryotherapie, Radiofrequenzablation) oder eine aktive Überwachung diskutiert werden, sofern eine histologische Abklärung erfolgt ist (L1).
Stadium III
Standard ist auch hier die radikale Operation (L1). Ein Lymphknotenbefall vermindert die Prognose auf eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 80–90 % auf ca. 70 % (18, 19). Der Stellenwert einer radikalen Lymphadenektomie ist allerdings umstritten und sollte nicht systematisch durchgeführt werden.
Stadium IV
Bei T4-Tumoren ohne Fernmetastasen kann die Operation zu längeren Remissionen führen und ist deshalb anzustreben.
Patienten mit oligometastasierter Erkrankung sollte eine radikale Tumornephrektomie mit anschließender Metastasenresektion angeboten werden, wenn eine R0-Resektion möglich ist (L1). Bei multipler oder nicht komplett zu resezierender, metastasierter Erkrankung steht die medikamentöse Therapie im Vordergrund. Hier sollte aktuell bei interme­diärem und hohem Risiko die sofortige zytoreduktive Nephrektomie nur bei ausgewählten Patienten, z. B. solchen im guten Allgemeinzustand, erfolgen (EmpfehlungsgradB; L1, L5). Eine spätere Tumor­nephrektomie bei günstigem Verlauf sollte erwogen werden (L5, 20, 21). Bei symptomatischen Patienten können palliative, lokaltherapeutische Optionen sinnvoll sein (z. B. Bestrahlung ossärer Filiae).
Adjuvante Therapiestrategien
Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie ist aktuell außerhalb von Studien nicht indiziert (EmpfehlungsgradA; L1, L2).
Fast alle randomisierten Studien mit einem TKI (Axitinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib) zeigten keinen signifikanten positiven Effekt im Vergleich zu Plazebo für das rezidivfreie Überleben oder das OS. Einzig in der S-TRAC-Studie ergab sich ein leichter Vorteil für Sunitinib gegenüber Plazebo, dessen Wertigkeit diskutiert wird (22, 23, 24, 25). Derzeit ist kein Medikament zur adjuvanten Therapie des NZK zugelassen.
Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (IO) sind derzeit in klinischer Prüfung.
Systemtherapie im metastasierten Stadium
Erstlinientherapie
In der Erstlinientherapie des metastasierten NZK führen Kombinationstherapien von TKI und IO oder Kombinationen von Immuncheckpoint-Inhi­bitoren (IO/IO) zu einem besseren Ansprechen (ORR), höheren kompletten Remissionraten (CR) und verlängertem Überleben als eine Monotherapie mit dem TKI Sunitinib. Sie sind damit als Standardtherapien in der Erstlinienbehandlung anzusehen (› Abb. B.16-1; L1, L2, 27, 28).
Ein neuer Standard in der Erstlinientherapie über alle Risikogruppen hinweg ist die Kombination von Axitinib/Pembrolizumab (PD-1-Antikörper, ­KEYNOTE-426; EmpfehlungsgradA; L1, 26). Die Kombination führte in einem Gesamtkollektiv von 861 Patienten zu einer signifikant höheren Ansprechrate (ORR), zu besserem PFS und OS im Vergleich zu Sunitinib (26). Die 1-Jahres-OS-Raten betrugen 89,9 % vs. 78,3 % zugunsten der Kombination (HR = 0,53; 95 %-Konfidenzintervall: 0,38–0,74; p < 0,0001). Das mediane PFS (Kombination vs. Sunitinib) lag bei 15,1 vs. 11,1 Monaten, die ORR bei 59,3 % vs. 35,7 %. Der Vorteil für die günstige Risikogruppe nach IMDC war im Vergleich zu ­einer TKI-Monotherapie mit Sunitinib nur tenden­ziell besser (L1, L2, 26). Diarrhö und Hypertonie waren in beiden Armen die häufigsten unerwünschten Wirkungen. Die Rate an therapiebedingten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 betrug unter der Kombination 62,9 %, unter Sunitinib 58,1 %. Im Kombinationsarm waren hierbei Hypertonie und Transaminasenanstieg führend. Toxizitätsbedingt brachen 30,5 % der Patienten die Therapie mit einer der beiden Substanzen und 10,7 % die komplette Behandlung (9) ab.
Die Kombination von Axitinib/Avelumab (PDL-1-Antikörper, Javelin-101) zeigt ebenfalls ein signifikant höheres Ansprechen (ORR) und PFS gegenüber Sunitinib. Es liegen aber bisher keine signifikant verbesserten OS-Daten vor (27). In der Studie mit 886 Patienten zeigte sich sowohl bei Patienten mit PD-L1-positivem (PD-L1+) Tumor als auch in der Gesamtpopulation vs. Sunitinib ein Vorteil in Bezug auf das PFS (13,8 vs. 7,2 Monate bzw. 13,8 vs. 8,4 Monate). Die ORR bei PD-L1+-Patienten war zugunsten der Kombination ähnlich hoch wie in der Gesamtpopulation (55,2 % vs. 25,7 % bzw. 51,4 % vs. 25,5 %). Ein Unterschied im OS wurde bislang nicht gezeigt (27).
Die Kombination von Nivolumab/Ipilimumab (­PD-1- + CTLA-4-Antikörper; CheckMate 214) führt bei Patienten mit intermediärem oder hohem Risikoprofil, jedoch nicht beim günstigen Risikoprofil, gegenüber Sunitinb zu einer signifikanten Erhöhung von ORR, PFS und OS (28). Bei Patienten mit hohem und intermediärem Risiko war die Kombination in Bezug auf das OS (18-Monats-Raten: 75 % vs. 60 %; HR = 0,62; p < 0,001) und die ORR (42 % vs. 27 %) signifikant überlegen (28).
Nebenwirkungen Grad 3–4 traten im Kombina­tionsarm seltener auf als unter Sunitinib (46 % vs. 63 %). Am häufigsten waren dies Lipaseanstieg (10 %), Fatigue und Diarrhö (je 4 %). Bei 22 % der Patienten führten Nebenwirkungen zum Therapieabbruch (28).
Zweit- und nachfolgende Therapielinien
Im Rezidiv, bei Progression oder Unverträglichkeit sollten in der Zweit- und nachfolgenden Linie Medikamente eingesetzt werden, die zuvor nicht eingesetzt wurden, wie etwa Cabozantinib, Nivolumab (falls kein IO in der Erstlinie), Lenvatinib/Everolimus oder andere TKI (› Abb. B.16-1; L1, L2, L3, L6, L7, 11, 29). Da für Nivolumab und Cabozantinib ein Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Everolimus in Phase-III-Studien gezeigt wurde, haben diese Substanzen eine höhere Präferenz in der Therapiewahl (› Abb. B.16-1; 30, 31, 32). Die Evidenzlage für die nachfolgenden Therapien nach einer IO/IO- oder IO/TKI-Kombinationstherapie ist aufgrund noch unzureichender Daten allerdings niedrig (L6, 11, 29).
Beim Einsatz von IO muss den immunassoziierten Nebenwirkungen (irAEs) besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, da diese lebensbedrohlich werden können. Wenngleich die Monotherapien mit PF-1/PDL-1-Antikörpern ein eher geringes bis moderates Nebenwirkungsrisiko besitzen, können besonders unter den Kombinationen mit anderen IO (CTLA-4-Antikörpern) oder TKI auch schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. So entwickeln etwa die Hälfte aller NZK-Patienten unter Ipilimumab und Nivolumab und ca. 75 % unter Axitinib und Pembrolizumab oder Avelumab Grad-3- bis -4-Nebenwirkungen (29, 30, 31). Immunvermittelte Nebenwirkungen betreffen v. a. den Gastrointestinaltrakt, Leber, Lunge, Haut und endokrine Organe und treten in den meisten Fällen innerhalb der ersten drei Therapiemonate auf. Das Nebenwirkungsmanagement soll je nach Schwere der Nebenwirkung über Therapiepausen, symptomatischer Behandlung bis hin zur Gabe hoch dosierter Ste­roide, TNF-­Blockern oder anderen Immunsuppressiva erfolgen (36). Eine erneute IO-Therapie nach Abklingen der Beschwerden ist je nach Schweregrad möglich, muss jedoch aufgrund des Risikos eines Wiederauftretens der irAEs abgewogen werden (11, 36).
Nicht-klarzellige NZK
Da nicht-klarzellige NZK in den meisten Nierenzellkarzinomstudien ausgeschlossen werden, ist die optimale Therapiestrategie bisher nicht gesichert (10). Im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem klarzelligem NZK zeigen Patienten mit nicht-klarzelligem NZK allgemein ein schlechteres Ansprechen auf VEGF- oder mTOR-gerichtete Therapien sowie ein kürzeres medianes OS (10).
Die meisten Daten beim nicht-klarzelligem NZK liegen für mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Temsirolimus sowie TKI, insbesondere Sunitinib, vor. In drei kleinen, randomisierten Studien zeigte sich hier ein Trend zu längerem PFS und OS für Sunitinib im Vergleich zu Everolimus oder Temsirolimus, sodass Sunitinib für die Erstlinie favorisiert wurde (10, 34, 35). Es gibt aber auch Hinweise, dass IO bei nicht-klarzelligen NZK effektiv sein können (10, 35). Mit Zulassung der IO-Kombina­tions­therapien unabhängig von der histologischen Entität können Patienten mit nicht-klarzelligem NZK bei Fehlen entitätsspezifischer Therapieoptionen derzeit analog zu klarzelligen NKZ therapiert werden (L2). Dies gilt auch für NZK mit sarkomatoidem Anteil, bei denen inzwischen positive Subgruppenanalysen der Zulassungsstudien mit IO-Kombinationstherapien vorliegen (10, 36, 37).
Additive und symptomatische Therapie
Bei Knochenmetastasen ist die Applikation einer antiresorptiven Therapie (Bisphosphonate oder Rank-Ligand-Hemmer Denosumab) indiziert. Bei umschriebenen Schmerzen, z. B. durch Knochenmetastasen, kann eine palliative lokale Strahlentherapie durchgeführt werden. Bei singulären oder wenigen Hirnmetastasen sollte die Option einer stereotaktische Bestrahlung geprüft werden (L1).

Nachsorge

Studiendaten zum Stellenwert und zur Frequenz der Nachsorge liegen nicht vor (L1, L2, L3). Die Nachsorge soll zu einer frühzeitigen Erkennung von Solitärmetastasen mit dem Ziel der operativen Sanierung führen. Die Nachsorgeuntersuchungen sollten sich am Stadium und am Rezidivrisiko orien­tie­ren (L1, L2). Metastasen treten häufig primär in der Lunge auf (50–60 %), daneben sind Leber und Knochen (je etwa 30 %) typische Metastasierungsorte. In 6 % kommt es zu einer zerebralen Metastasierung. Lokalrezidive sind nach Operation organbegrenzter Tumoren selten (5 %; L1).
Somit sind neben der Anamnese und der klinischen Untersuchung die bildgebenden Verfahren wie CT, MRT und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens sinnvoll. Optimale Untersuchungsintervalle sind durch Studien nicht belegt. Bei höherem Rezidivrisiko erscheinen Kontrolluntersuchungen zunächst in vierteljährlichen, nach 3 Jahren in halbjährlichen und nach 5 Jahren in jährlichen Abständen sinnvoll.
Weiterführende Untersuchungen wie die Skelett­szinti­graphie richten sich nach den jeweiligen klinischen Befunden. Bei solitären Spätmetastasen sind durch Operation günstige Ergebnisse zu erzielen. Bei disseminierten Metastasen gelten die für das Stadium IV gemachten Ausführungen.

Tumoren der Harnwege

Definition und Basisinformation

Gemäß der Oberflächenverteilung des Epithels sind Tumoren der HarnwegeHarnwegtumoren überwiegend in der Harnblase lokalisiert (90–95 %), deutlich seltener in den oberen Harnwegen (Nierenbecken und Ureter: 5–10 %) und in der Urethra (< 1 %; 1–3). Aufgrund der relativen Häufigkeit bezieht sich der folgende Abschnitt vorrangig auf das urotheliale HarnblasenkarzinomHarnblasenkarzinom (HBK).
Etwa drei Viertel der Betroffenen sind Männer mit einer Inzidenz des HBK von 55–60/100.000/Jahr im Gegensatz zu 15–20/100.000/Jahr bei Frauen in Deutschland (4). Die Erkrankungsrate steigt mit zunehmendem Alter an. Zu den weiteren Risiko­faktoren zählen Zigarettenrauchen (2- bis 5-fach erhöhtes Risiko; 5, 6), Exposition gegen bestimmte aromatische Amine bzw. Azofarbstoffe (Berufs­anamnese), lang dauernde Behandlung mit Medikamenten wie Cyclophosphamid oder Glitazonen, Trihalomethane oder Arsen im Trinkwasser, chronische Entzündung der ableitenden Harnwege (insbesondere Schistosomiasis) und eine Strahlentherapie des kleinen Beckens (L5).

Symptomatik

Das häufigste Erstsymptom bei 68–97,5 % der Pa­tien­ten ist eine Mikro- oder schmerzlose Makro­hämaturie. Daneben treten bei 20–25 % der Patienten irritative Symptome wie Harndrang, Pollakis­urie oder Dysurie auf. Im Spätstadium können Tumor und Metastasen Schmerzen (v. a. abdominell, ossär) und B-Symptomatik auslösen.

Diagnostik

Zu den Basisuntersuchungen zählen neben der klinischen Untersuchung und Laboranalysen (u. a. Blutbild, Nierenretentionsparameter) die Analyse des Urinsediments und die Urinzytologie (L1–L4). Die Urinzytologie kann ein HBK nicht sicher nachweisen. Sie hat jedoch gerade bei High-Grade-Tumoren eine hohe Sensitivität (Evidenzstärke IIb; L2, 7) und kann daher zum Ausschluss eines „Carcinoma in situ“ dienen (L1). Zur primären Darstellung der Harnwege und zum Ausschluss eines Harnstaus wird eine Abdomensonographie durchgeführt (L1). Eine ungeklärte Hämaturie oder ein Tumorverdacht erfordern eine Zystoskopie (mit Weißlicht und ggf. ergänzend fluoreszenzassistiert), bei der dann die definitive Diagnose gestellt werden kann (Evidenzstärke I; L2). Ziel dabei ist eine histologische Sicherung mittels transurethraler Resek­tion (TUR-B; L1). Bei nicht-muskelinvasivem HBK sind weiterführende Unter­suchungen routinemäßig nicht notwendig, jedoch sollte bei Tumoren im Trigonum sowie bei multiplen oder High-Grade-Tumoren eine CT-Urographie (alter­nativ: MR-Urographie oder Ausscheidungsurogramm) durchgeführt werden (L1, L2). Zum Staging bei muskelinvasiven HBK zählen eine CT des Beckens und des Abdomens mit CT-Urographie (alternativ: MRT) sowie eine CT des Thorax (L1).

Klassifikation

Histologie
Die histopathologische Einteilung der Blasentumoren erfolgt anhand der WHO-Klassifikation für Blasentumoren (8). Über 90 % der HBK sind Urothelkarzinome. Daneben treten Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und neuroendokrine Tumoren auf. Sehr selten kommen auch melanozytische, mesenchymale, hämatopoetische, lymphatische und gemischtzellige Tumoren vor.
Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation)
75 % der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Dia­gnose ein nicht-muskelinvasives HBK auf, definiert als oberflächlicher Tumor in den Stadien 0a, 0is oder I (› Tab. B.16-7; L2).

Therapie

Die Therapiestrategie ist risikoadaptiert und richtet sich v. a. nach dem Ausgangsstadium und dem Tumorgrading.
Stadium 0a, 0is und I
Bei allen nicht-muskelinvasiven HBK dient die TUR-B nicht nur der Diagnostik, sondern bereits der Therapie, wobei der Tumor – wenn möglich – bereits im Ganzen entfernt wird (EmpfehlungsgradB; L1). Im Falle einer inkompletten TUR, fehlendem Muskelnachweis im histopathologischen Präparat (außer pTa low grade), Stadium pT1 oder High-Grade-Tumoren (außer pTis) ist eine Nachresektion innerhalb von 6 Wochen indiziert (EmpfehlungsgradA; L1). Im Anschluss an die TUR-B sollte in allen Fällen eine Installationstherapie erwogen werden, die entweder als Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder als zyto­sta­tische Therapie (z. B. mit Mitomycin C, Epirubicin, Pirarubicin, Doxycyclin oder Gemcitabine) erfolgen kann. Bei Niedrigrisiko-HBK ist eine Früh­installation (innerhalb von 6 Stunden, nicht später als 24 Stunden) ohne weitere adjuvante Chemotherapieinstallation empfohlen (EmpfehlungsgradA; L1). Im Vergleich zur alleinigen TUR reduzierte eine Chemo-Früh­in­stalla­tion das Rezidivrisiko um 35 %, zeigte sich jedoch nur bei niedrigerem Rezidivrisiko effektiv (12). Bei Intermediärrisiko-HBK wird standardmäßig ­eine adjuvante Installationstherapie mit BCG oder einem Zytostatikum vorgenommen (EmpfehlungsgradB; L1). Im Vergleich zur Installationstherapie mit einem Zytostatikum zeigte die adjuvante Installationstherapie mit BCG insbesondere bei aggressiveren Tumoren ein niedrigeres Rezidivrisiko, ging jedoch auch vermehrt mit Nebenwirkungen einher (13–17). Bei Hochrisiko-HBK wird daher eine adjuvante Installationstherapie mit BCG empfohlen (EmpfehlungsgradA; L1). Alternativ ist bei Hochrisiko-HBK auch eine radikale Zystektomie mit bilateraler pelviner Lymphadenektomie eine Therapie­option (L1) und kommt insbesondere bei einem Frührezidiv oder bei Persistenz eines Hochrisiko-HBK zur Anwendung (EmpfehlungsgradA; L1).
Stadium II
Die Standardtherapie besteht in einer radikalen Zystektomie mit bilateraler pelviner Lymphadenektomie (L1, L3), wodurch eine 5-Jahres-Überlebensrate um 75 % erreicht werden kann (18, 19). Die Urinableitung erfolgt anschließend abhängig von Komorbiditäten, Patientenwunsch und Compliance in Form eines kontinenten Reservoirs (Pouch, Neoblase, Ureterosigmoideostomie) oder einer inkontinenten Stomaversorgung (intestinales Conduit, Ureterokutaneostomie). Zusätzlich zur Zystektomie ist in Metaanalysen ein positiver Effekt einer neoadjuvanten Chemotherapie mit einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate bei invasiven HBK um 5–9 % nachweisbar (Evidenzstärke Ia; L3, 20–23). Bei entsprechend geeigneten Patienten kommen in erster Linie cisplatinhaltige Kombina­tionschemotherapien, z. B. die Kombinationen Cis­platin/Gemcitabin oder Methotrexat/Vinblastin/Doxorubiin/Cisplatin (MVAC), zum Einsatz (EmpfehlungsgradA; L1, 20). Alternativ zur radikalen Zystektomie besteht eine kurative Therapieoption in einer multimodalen primär organerhaltenden Therapie. Hierbei wird eine möglichst komplette TUR-B (EmpfehlungsradA; L1) mit einer sich nach 2–4 Wochen anschließenden simultanen Radiochemotherapie (cisplatinbasierte Chemotherapie oder Kombination aus 5-Fluorouracil und Mitmycin C) durchgeführt. Bei sorgfältig selektionierten Patienten zeigte diese ähnliche Langzeitüberlebensraten wie die direkte radikale Zystektomie (Evidenzstärke IIb; L3, 24, 25).
Stadium III
Auch hier stellt die radikale Zystektomie mit bilateraler pelviner Lymphadenektomie die Standardtherapie dar (L1, L3). Mit dieser allein lassen sich 5-Jahres-Überlebensraten von 20 % (N+) bis 65 % (T3 N0) erreichen (18, 19). Zusätzlich kommt eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie infrage (L1, L3). Ein direkter Vergleich zwischen neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie existiert nicht. Für die neoadjuvante Chemotherapie gelten die bei Stadium II gemachten Angaben. Für die adjuvante Chemotherapie ist die Datenlage weniger deutlich. Empfohlen wird hier ebenfalls eine cisplatinhaltige Kombinationschemotherapie (EmpfehlungsgradA; L1), wobei ein Vorteil für das PFS gezeigt werden konnte, während ein Vorteil für das OS unklar bleibt (L1, 26, 27). Mehrere Studien befassen sich aktuell mit der Verwendung von Immuntherapien im nicht-metastasierten Stadium (28). Vorläufige Daten zeigen vielversprechende Ergebnisse (29, 30), die Anwendung ist aber Stu­dien vorbehalten (L3).
Stadium IV
Erstlinientherapie
Bei allen für Cisplatin geeigneten Patienten beinhaltet die Standard-Erstlinientherapie eine cisplatinhaltige Kombinationschemotherapie (› Abb. B.16-2; EmpfehlungsgradA; L1). Die Schemata Gemcit­abine/Cisplatin (GC), MVAC und HD-MVAC zeigen hierbei ähnliche Wirksamkeit bei zunehmender Toxizität (Evidenzstärke Ia; L1). Im direkten randomisierten Vergleich zeigte sich eine 5-Jahres-Überlebensrate (OS) von 13,0 % für GC und 15,3 % für MVAC bei einem 5-Jahres-PFS von 9,8 % und 11,1 % und einem Therapieansprechen (ORR) von 49 % und 46 % (31, 32). Bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 40–60 ml/min) ist eine Behandlung unter Aufteilung der Cis­platin-Dosis möglich (L1). Bei reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2), eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min), Hörverlust (CTCAE ≥ 2), peripherer Polyneuropathie (CTCAE ≥ 2) oder Herzinsuffizienz (NYHA 3/4) gelten Patienten als nicht cisplatingeeignet (EmpfehlungsgradB; L1). Weisen diese Patienten einen positiven PD-L1-Status auf, kommt für sie eine Erstlinientherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab (CPS ≥ 10 %) oder Atezolizumab (PD-L1 ≥ 5 %) infrage (Evidenzstärke IIa; L3), die in Phase-II-Studien jeweils eine Ansprechrate (ORR) von 24 % bzw. 23 % zeigten (33, 34). Alternativ stellt eine carboplatinhaltige Kombinationschemotherapie (z. B. Gemcitabine/Carboplatin) eine Therapieoption für diese Patienten dar (Evidenzstärke Ia; L1). Im Vergleich zu einer cisplatinhaltigen Chemotherapie geht diese mit einem schlechteren Therapieansprechen einher (35), bleibt jedoch bei für Cisplatin ungeeigneten Patienten auch bei PD-­L1-positiven Tumoren bis zum Eintreffen eines direkten Vergleichs in Phase-III-Studien Therapie der Wahl (36). Bei Patienten, die auch nicht für eine carboplatinhaltige Chemotherapie geeignet sind, kann eine platinlose Kombinationstherapie (z. B. Gemcitabine/Paclitaxel) oder eine Monotherapie (z. B. Gemcitabine, Vinflunin) angeboten werden (L1, L3).
Zweit- und nachfolgende Therapielinien
Bei Versagen einer cisplatinhaltigen Chemotherapie sind in der Zweitlinie die Immuncheckpoint-Inhibitoren Pembrolizumab (37), Atezolizumab (38) und Nivolumab (39) durch die EMA zugelassen. Dabei ist ihr Einsatz an dieser Stelle nicht vom PD-L1-Status abhängig (36). Durch die FDA erhielten darüber hinaus Avelumab (40) und Durvalumab (41) eine Zulassung. Weitere Immuntherapeutika sowie deren Kombinationen mit anderen Substanzen werden aktuell im Rahmen von Studien getestet. Traditionell stehen zudem verschiedene Kombinations- oder Monochemotherapien als Salvage-Therapie zur Verfügung (L1, L3). Der Einsatz zielgerichteter Substanzen ist in Europa derzeit Studien vorbehalten. Durch die FDA wurden Erdafitinib (42), ein Inhibitor des Fibroblastin-Wachstumsfaktor-Rezeptors, und Enfortumab vedotin (43), ein gegen Nectin-4 gerichtetes Antikörper-Medikamenten-Konjugat, als mögliche Optionen nach Versagen der cisplatinhaltigen Chemotherapie (und einer Immuntherapie) zugelassen. In Einzelfällen kann eine kurative Metastasenresektion bei Patienten mit gutem Therapieansprechen sinnvoll sein (L1, L3). Daneben kann bei lokalen Problemen (z. B. Harnstauungsnieren, Blutungen) eine Metastasenresektion, eine palliative Zystektomie, eine palliative Harnableitung ohne Zystektomie oder eine Radiotherapie erwogen werden (L1, L3). Bei Patienten mit Knochenmetastasen scheint der Einsatz des Bisphosphonats Zolendronsäure oder von Denosumab das Auftreten skelettaler Ereignisse leicht zu verzögern (44, 45).

Nachsorge

Art und Häufigkeit der Nachsorge sind abhängig vom Rezidivrisiko und der durchgeführten Therapie.
Bei nicht-muskelinvasiven HBK mit niedrigem Risiko wird nach 3 Monaten und dann jährlich bis zu 5 Jahren eine Zystoskopie durchgeführt (EmpfehlungsgradB; L1). Bei intermediärem Risiko beträgt der Abstand zur nächsten Zystoskopie zunächst 3 Monate, ab dem 2. Jahr 6 und ab dem 4. Jahr 12 Monate (EmpfehlungsgradA; L1). Bei hohem Risiko wird der Abstand erst nach 3 Jahren auf 6 Monate und nach 5 Jahren auf 12 Monate ausgeweitet (EmpfehlungsgradA; L1). Zusätzlich wird die Zystoskopie bei intermediärem und hohem Risiko durch eine Urinzytologie und bei Bedarf eines bildgebenden Verfahrens durch eine Dünnschicht-CT-Urographie oder eine MRT ergänzt.
Bei muskelinvasiven HBK nach kurativ intendierter Zystektomie ist im ersten Jahr eine Kontrolle alle 3 Monate, ab dem 2. Jahr alle 6 Monate und ab dem 6. Jahr jährlich erforderlich. Zur Nachsorge zählen dabei eine Anamnese bzgl. Kontinenz und Sexualfunktion, Erhebung des psychoonkologischen Sozialstatus, Stomakontrolle, Laborabnahme (ab dem 3. Jahr einmal jährlich inklusive Vit­amin B12 bei Nutzung des terminalen Ileums), Blutgasanalyse (zur Vermeidung einer metabolischen Azidose, insbesondere bei kontinenter Harnableitung aufgrund der Ammoniumrückresorption), Urinkultur, Urinzytologie, ggf. eine Spülzytologie bei defunktionalisierter Urethra, eine Sonographie und eine CT von Thorax/Abdomen inklusive Urographie (ab dem 2. bzw. 3. Jahr nur noch jährlich; L1). Tatsächlich entwickeln etwa 4–10 % der Patienten mit Blasenkarzinom im Verlauf einen Tumor der verbleibenden oberen Harnwege (46). Daneben stellen funktionelle Komplikationen bei Harnableitung nach Zystektomie ein Hauptproblem der Nachsorge dar und betreffen über 50 % der Patienten mit einem 10-Jahres-Überleben (47). Nach primär organerhaltender multimodaler Therapie betragen die Nachsorgeintervalle für Zystoskopie und Urinzytologie 3 Monate für die ersten 3 Jahre, 6 Monate ab dem 4. Jahr und 12 Monate ab dem 6. Jahr, wobei die Bildgebungsintervalle denen nach Zyst­ektomie entsprechen (L1).

Autoren

Dr. med. Sarah Weber
Medizinische Klinik II
Universitätsklinik Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Prof. Dr. med. Lothar Bergmann
Medizinische Klinik II
Universitätsklinik Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main

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