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9783437228391
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Adjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen des Erwachsenen – Ergebnisse der Metaanalyse für die Kombination mit Doxorubicin und Ifosfamid (9).
Parameter | „hazard ratio“ | p-Wert | Absoluter Vorteil nach 10 Jahren |
Lokalrezidivfreies Überleben | 0,75 | 0,12 | 5% |
Fernmetastasenfreies Überleben | 0,61 | 0,02 | 10% |
Rezidivfreies Überleben (gesamt) | 0,61 | 0,02 | 12% |
Gesamtüberleben | 0,56 | 0,01 | 11% |
Ergebnisse der adjuvanten Chemotherapie bei Extremitäten-WTS.
Pervaiz, 2008 (9) (n = 1953) | Frustaci et al. 2001 (10) (n = 104) | Eilber et al. 2004 (11)** | |||
hazard ratio | Vorteil absolut | hazard ratio absolut (4 J.) | Vorteil | Vorteil absolut (4 J.) | |
DFS | 0,61 | 12%* | 0,59 | 13% | 21%* |
DMFS | 0,61 | 10%* | n.a. | n.s. | 19%* |
OS | 0,56 | 11%* | 0,52 | 19%* | n.a. |
DFS, krankheitsfreies Überleben; DMFS, fernmetastasenfreies Überleben; OS, Gesamtüberleben
*
signifikant (p < 0,05)
**
retrospektive Analyse betr. Synovialsarkomen mit (n = 68) bzw. ohne (n = 33) ifosfamid-haltige adjuvante Chemotherapie (n = 101)
Sarkomsubtypen mit möglicherweise präferentieller Sensitivität für antitumorale Substanzen (Empfehlungsgrad B/C).
Tumortyp | Substanz(en) mit fraglich präferentieller Aktivität |
Synovialsarkom | Ifosfamid |
Liposarkom | Adriamycin, Trabectedin |
Uterine Leiomyosarkome | Gemcitabin (+ Docetaxel), DTIC + Adriamycin, Trabectedin |
Rhabdomyosarkome (Kinder/Adoleszente) | Topoisomerase-I-Inhibitoren (+ Oxazophosphorin) |
Endometriale Stromasarkome (low grade) | Antihormonelle Therapie (Aromataseinhibitoren, Gestagene, LHRH-Analoga) |
Gastrointestinale Stromatumoren | Imatinib/Sunitinib/Regorafenib |
Dermatofibrosarcoma protuberans | Imatinib |
Angiosarkome (Haut/Kopf) | Paclitaxel, +/− Gemcitabin |
PVNS | Imatinib |
Riesenzelltumor des Knochens | Denosumab |
ASPS | Sunitinib, Cediranib, mTOR-Inhibitoren |
Solitäre fibröse Tumoren/Hämangioperizytome | VEGFR-TKI, VEGF-AK + Temozolomid |
Inflammatorische myofibroblastische Tumoren | Crizotinib |
Histopathologische/prognostische Klassifikation der GIST (nach [37]).
Tumorparameter | Patienten mit progressiver Erkrankung unter dauerhafter FU-Gabe (in %) und Metastasierungsrisiko | |||||||||
Gruppe | Größe in cm | Mitoserate | Magen und Ileum | Jejunum | Duodenum | Rektum | ||||
1 | ≤ 2 | ≤ 5 pro 50 HPFs | 0 | keines | 0 | keines | 0 | keines | 0 | keines |
2 | > 2 ≤ 5 | ≤ 5 pro 50 HPFs | 1,9 | sehr niedrig | 4,3 | niedrig | 8,3 | niedrig | 8,5 | niedrig |
3a | > 5 ≤ 10 | ≤ 5 pro 50 HPFs | 3,6 | niedrig | 24 | moderat | ||||
3b | > 10 | ≤ 5 pro 50 HPFs | 12 | moderat | 52 | hoch | 34 | hoch‡ | 57 | hoch‡ |
4 | ≤ 2 | > 5 pro 50 HPFs | 0 | – | 50 | – | § | 54 | hoch | |
5 | > 2 ≤ 5 | > 5 pro 50 HPFs | 16 | moderat | 73 | hoch | 50 | hoch | 52 | hoch |
6a | > 2 ≤ 5 | > 5 pro 50 HPFs | 55 | hoch | 85 | hoch | ||||
6b | > 10 | > 5 pro 50 HPFs | 86 | hoch | 90 | hoch | 86 | hoch‡ | 71 | hoch‡ |
HPF: High Power Field |
§
Aufgrund der geringen Inzidenz wurden keine Tumoren dieser Größe in die Studie eingeschlossen. Bei der Beratung sollte aber die schlechte Prognose intestinaler GIST berücksichtigt werden.
‡
Die Gruppen 3a und 3b sowie 6a und 6b wurden für duodenale und rektale GIST aufgrund der geringen Fallzahlen kombiniert.
Weichteilsarkome des Erwachsenen
Stand Dezember 2012
Definition und Basisinformation (1, 2)
–
Inzidenz: 2–3/105/Jahr.
–
Geschlechtsprädisposition: keine.
–
Altersverteilung: Kindes- bis hohes Erwachsenenalter; Kinder: 7–10% aller malignen Neoplasien (53% Rhabdomyosarkome, vorwiegend im Alter von 13–60 Monaten); Erw.: alle Altersdekaden, 1% aller malignen Tumoren).
–
Ätiologie: weitgehend ungeklärt; selten nach Strahlentherapie; gehäuft bei Li-Fraumeni-Syndrom, Neurofibromatose Typ I, Gardner-Syndrom, tuberöser Sklerose, intestinaler Polyposis.
–
Lokalisationen: etwa 15% an den oberen Extremitäten, 45% an den unteren Extremitäten; 30% am Körperstamm, 10% im Kopf-Hals-Bereich.
Diagnostik (1, 2)
–
Sonographie
–
MRT
–
CT (bei ossärer Destruktion oder Kontraindikation zum MRT).
–
CT des Thorax
–
CT des Abdomens/Beckens
–
Skelettszintigraphie.
–
Schnittbildgebung vor Punktion obligat
–
sonographisch navigierte Stanzbiopsie, besser sonographisch navigierte Vakuumsaugbiopsie
–
offene Inzisionsbiopsie (falls Stanz- oder Saugbiopsie unzureichend hinsichtlich Grading und Typisierung oder inhomogener Tumor im MRT).
–
sonographisch navigierte Stanzbiopsie meist ausreichend bei vorausgegangener Diagnostik des Primärtumors.
Histologie
–
Weichteilsarkome umfassen > 50 unterschiedliche Tumorentitäten.
–
Entstehung aus Gewebestrukturen mesodermaler, selten (neuro-)ektodermaler Herkunft.
–
Spezifische zytogenetische Aberrationen nachweisbar bei Klarzellsarkom, Alveolarzellsarkom, Synovialsarkom, Liposarkom, Rhabdomyosarkom, Neurofibrosarkom, Fibrosarkom, Leiomyosarkom, Hämangioperizytom.
–
Für Prognose und Therapiestrategie erforderlich sind:
–
die histopathologische Typisierung im Zweifelsfall immer Bestätigung durch einen Referenzpathologen
–
die Bestimmung des Malignitätsgrades (s.u.)
–
die immunhistochemische Bestimmung der c-KIT(CD 117)-Expression bei intraabdominellen/gastrointestinalen Sarkomen spindelzelliger oder epitheloider Differenzierung zur therapeutisch relevanten Abgrenzung des gastrointestinalen Stromatumors (GIST)
–
die exakte histopathologische Aufarbeitung mit Bestimmung der Sicherheitsabstände.
Stadieneinteilung (gemäß UICC/AJCC 2010)
TNM-Klassifikation
T | Primärtumor* |
T1 | Tumordurchmesser ≤ 5 cm |
T1a | oberflächlich |
T1b | tief* (s.u.) |
T2 | Tumordurchmesser > 5 cm |
T2a | oberflächlich |
T2b | tief N regionäre Lymphknoten |
N1 | regionäre Lymphknotenmetastasen |
M | Fernmetastasen |
*
Ein oberflächlicher Tumor ist vollständig oberhalb der oberflächlichen Faszie lokalisiert und infiltriert diese nicht. Ein tiefer Tumor ist entweder ausschließlich unterhalb der oberflächlichen Faszie lokalisiert oder oberhalb der Faszie mit Infiltration der oder durch die Faszie. Retroperitoneale, mediastinale und Weichteilsarkome des Beckens werden als tiefe Tumoren klassifiziert.
Stadieneinteilung
Stadium | ||||
IA | G1 | T1a/b | N0 | M0 |
IB | G1 | T2a/b | N0 | M0 |
IIA | G2–3 | T1a/b | N0 | M0 |
IIB | G2–3 | T2a | N0 | M0 |
III | G2–3 | T2b | N0 | M0 |
G2–3 | jedes T | N1 | M0 | |
IV | jedes G | jedes T | N1 | M0 |
jedes G | jedes T | jedes N | M1 |
Histopathologisches Grading
TNM aktuell | Dreistufiges Gradingsystem |
niedriggradig | Grad 1 |
hochgradig | Grad 2 |
Grad 3 |
Therapie (1, 2)
Chirurgische Therapie
Strahlentherapie
–
G1-Tumoren: nach intraläsionaler Resektion (falls keine R0-Nachresektion möglich ist)
–
G2-/G3-Tumoren:
–
nach intraläsionaler Resektion (R2; vorherige Nachresektion erforderlich*)
–
nach R1-Resektion (vorherige Nachresektion erwünscht, falls möglich*) [* Schlechtere lokale Kontrollraten nach R1/2-Resektion vs. R0-Resektion!] (6)
–
nach weiterer Resektion (R0); Lokalrezidivrate nach weiter Exzision plus postop. Radiotherapie vergleichbar mit radikaler Resektion ohne postoperative Radiotherapie (≤ 15–20%)
–
Beginn innerhalb 6 Wochen postoperativ
–
Strahlendosis: 60–70 Gy in konventioneller Fraktionierung.
Chemotherapie
–
Alleinige präoperative Chemotherapie bei nicht-resektabler Erkrankung und Kontraindikationen gegen Strahlentherapie
–
präoperative, kombinierte Chemo- plus Strahlentherapie bei nicht sicher im Gesunden resezierbaren Sarkomen (in Zentren; siehe unten: www.iaws-weichteilsarkome-dkg.de/studien.html und unter lokal fortgeschrittene/rezidivierte Weichteilsarkome) (Empfehlungsgrad C).
–
Wirksamste Einzelsubstanzen in der Erstlinienbehandlung sind Adriamycin, Ifosfamid, und DTIC (in Kombination) mit Remissionsraten von ca. 15–30%.
–
Ausreichend dosierte Monotherapien erzielten in großen multizentrischen Studien meist vergleichbare Remissionsraten und Überlebenszeiten wie Kombinationstherapien.
–
Für Ifosfamid wurde eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen. Die anzustrebende Gesamtdosis pro Zyklus beträgt 9–12 g/m2 und über wird 3 bis 5 Tage als tägliche 2-bis-4-h-Infusion aufgeteilt.
–
In monoinstitutionellen, kleineren Studien wurden mit Kombinationstherapien (ADM + IFO ± DTIC) oft höhere Remissionsraten (30–50%) beschrieben als mit Monotherapien zu erwarten sind. Komplette Remissionen (CR) sind bei ≤ 15%, anhaltende CR bei ≤ 5% der Patienten erreichbar. Bei rascher Tumorprogression sowie potenziell sekundär resektablen Tumoren ist eine Kombinationschemotherapie zu erwägen (s. neoadjuvante Chemotherapie).
–
Bei Kontraindikationen gegen Ifosfamid (Niereninsuffizienz, Neurotoxizität etc.) kommt ersatzweise eine Kombination aus Doxorubicin und DTIC in Betracht.
–
Meist palliative Therapieindikation mit Ziel des Erreichens eines Progressionsarrests (PA = CR + PR + NC).
–
In der Primärtherapie kann ein PA mit Adriamycin allein oder in Kombination mit Ifosfamid bei 50–75% der Patienten erzielt werden. Bei einer sequenziellen Monotherapie sollte mit einem Anthrazyklin begonnen werden, da höher dosiertes Ifosfamid in der Sekundärtherapie noch Remissionsraten von bis zu 20–30% erzielt (Empfehlungsgrad B). Bei älteren Patienten und/oder schlechtem AZ sowie nach zuvor dokumentiertem Tumoransprechen auf Ifosfamid, kann auch mit oralem Trofosfamid bei einem Teil der Patienten ein PA, in Einzelfällen ein objektives Tumoransprechen erreicht werden (Empfehlungsgrad C/B).
–
Adriamycin: 75 mg/m2 i.v., Tag 1; Wh. nach 3 Wochen
–
Ifosfamid: 9–12 g/m2 pro Zyklus
z.B. 1,8–2,4 g/m2 als 2-bis-4-h-Infusion, Tag 1–5 (+ Mesna Std. 0, 4, 8); Wh. nach 3 Wochen (10–12 g/m2 pro Zyklus);
oder
3 g/m2 als 2-bis-4-h-Infusion, Tag 1–3 (+ Mesna Std. 0, 4, 8); Wh. nach 3 Wochen (9 g/m2 pro Zyklus)
–
DTIC: 350–400 mg/m2 i.v., Tag 1–3, oder
1000–1200 mg/m2 i.v., Tag 1; Wh. nach 3 Wochen.
–
Adriamycin 60 mg/m2 i.v., Tag 1 plus
Ifosfamid 1,8–2,0 g/m2 als 4-h-Infusion, Tag 1–5 (+ Mesna Std. 0, 4, 8)
[± G-CSF] Wh. nach 3 Wochen
–
Adriamycin 25 mg/m2 i.v., Tag 1–3 plus
Ifosfamid 2,5 g/m2 als 4-h-Infusion, Tag 1–4 (+ Mesna Std. 0, 4, 8)
[+G-CSF] Wh. nach 3 Wochen
(im Rahmen der EORTC-Studie 62012).
–
Leiomyosarkome/Liposarkome:
–
Gemcitabin (ggf. als „fixed dose rate“-Infusion) (21–23)
–
Gemcitabin + Taxotere (s.u.)
–
Trabectedin 1,5 mg/m2 alle 3 Wochen
–
Pazopanib 800 mg jeden Tag
–
uterine Leiomyosarkome (23):
–
Gemcitabin 900 mg/m2 T 1 + 8 + Docetaxel 100 mg/m2 T8 + G-CSF T9-15 alle 3 Wochen
–
Trabectedin
–
Pazopanib
–
Rechallenge
–
Angiosarkome:
–
Paclitaxel oder Gemcitabin + Paclitaxel
–
Pazopanib
–
Prednison und Cyclophosphamid (oral) bei postradiogenen Angiosarkomen (53)
–
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) (48): Imatinib bei fehlender Resektabilität oder hoher Morbidität durch Operation
–
pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS, Riesenzelltumor der Weichteile) (54–55): Imatinib oder Nilotinib bei fehlender Resektabilität oder hoher Morbidität
–
Riesenzelltumoren des Knochens (Giant cell tumor of bone) (47): Denosumab (Studienteilnahme empfohlen)
–
alveoläre Weichteilsarkome (44, 45)
–
VEGFR-TKI (Sunitinib, Cediranib; Studienteilnahme empfohlen)
–
mTOR-Inhibitoren (Studienteilnahme empfohlen)
–
inflammatorische myofibroblastische Tumoren (IMT) (46): Bei Nachweis einer aktivierenden ALK-Translokation oder Amplifikation Crizotinib (Studienteilnahme empfohlen)
–
Hochdosischemotherapie: bisher ohne gesicherten Nutzen hinsichtlich Überlebenszeit; Prüfung in klinischen Studien.
Nachsorge
18.1
Rhabdomyosarkome (25)
18.2
Uterussarkome (26–35)
Pathologie
–
Leiomyosarkome (LMS)
–
endometriale Stromasarkome (ESS; definitionsgemäß von geringem Malignitätsgrad; „low grade“)
–
undifferenzierte Sarkome (hoher Malignitätsgrad; inkl. undifferenzierte endometriale Stromasarkome oder heterologe Sarkome)
–
Karzinosarkome.
Stadieneinteilung
Therapie
–
operabel: TAH +/− BSO (Stellenwert BSO nicht gesichert) +/− Lymphadenektomie
–
inoperabel: Strahlentherapie und/oder Chemo- oder antihormonelle Therapie
–
Stadien I und II (TNM entspr. Uteruskarzinomen)
–
ESS: therapiefreie Nachsorge
–
undifferenzierte Sarkome, LMS, MMT: Radiotherapie +/− Brachytherapie (verbessert lokale Tumorkontrolle, kein gesicherter Einfluss auf Gesamtüberleben)
–
Stadium III (TNM entspr. Uteruskarzinomen):
–
ESS: antihormonelle Therapie +/− Radiotherapie
–
undifferenzierte Sarkome, LMS, MMT: Strahlentherapie und/oder Chemotherapie.
–
ESS: Gestagene, Aromatase-Inhibitoren, LHRH-Agonisten.
–
Adriamycin/Ifosfamid
–
Adriamycin
–
Ifosfamid
–
Pazopanib
–
bei LMS auch Gemcitabin/Taxotere, Adriamycin/Dacarbazin oder Trabectedin.
18.3
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) (1, 2, 36–40, 50–51)
Epidemiologie
–
Inzidenz:1,5/100.000 und Jahr
–
Alter: 58 Jahre (Bereich: 16–94 Jahre)
–
Geschlechtsverteilung: m/w = 59/41%
–
Lokalisationen: Magen: 50%; Dünndarm 25%; Kolon 6%; Rektum 9%; Ösophagus 2%; Omentum/Mesenterium 5% (Tab. B.18-4).
Pathologie
–
Histologie: spindelzellig/epitheloid/gemischtzellig
–
Immunhistochemie: CD117 (c-KIT)-positiv: ≥ 95%/CD34-positiv 60–70%, DOG1 ≥ 95% (35% in KIT-negativen GIST)
–
Genotyp/Mutationstyp: c-KIT: Exon 11: ca. 70%; Exon 9: ca. 10%, Exon 13: 1%, Exon 17: 1% PFGDR (Exon 18 und 12): ca. 4–8%; Mutationen in der Succinat-Dehydrogenase A, B, C und D bei KIT und PDGFRA WT-GIST.
Tumorausdehnung bei Diagnose
–
lokal: < 5 cm: 30% / > 5 cm: > 70%
–
lokoregional: 50%
–
metastasiert: 50%.
–
intraabdominell: 90% (Leber 50–65%/Peritoneum ± Leber 20–35%, LK 5%)
–
extraabdominell: 10% (Knochen 6%/Lunge 2%/andere 1–2%).
Stadieneinteilung
–
lokoregional – resektabel (R0)
–
lokoregional – nicht resektabel
–
metastasiert – resektabel/nicht resektabel
Diagnostik
–
obere/untere Intestinoskopie
–
Endosonographie
–
CT-Abdomen/Becken
–
CT-Thorax
–
Knochenszintigramm.
Therapie (Empfehlungsgrad A)
Behandlungsprinzipien
–
lokal/lokoregional – resektabel: ⥵ Resektion.
–
lokal/lokoregional – nicht resektabel: ⥵ neoadjuvante/Induktionstherapie mit Imatinib.
–
Metastasiert – nicht resektabel: ⥵ (Induktions-) Therapie mit Imatinib, Überprüfung der Resektabilität bei Ansprechen.
Therapie mit Imatinib
–
Behandlung mit einer initialen Imatinib-Dosis von 400 mg/Tag. CR-Raten von bis zu 5%, PR-Raten von ca. 40–45%, NC-Raten von ca. 35%, entsprechend einer Progressionsarrestrate von 75–90%. Die 2-JÜR beträgt 80–85%, verglichen mit 20% mit klassischer Chemotherapie (Empfehlungsgrad A). Bei ca. 10–15% der Patienten langfristige Tumorkontrolle > 8 Jahre.
–
Patienten mit Exon-9-Mutation (häufig bei Dünndarm-GIST) weisen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag ein geringeres progressionsfreies Überleben auf als mit einer Imatinib-Dosis von 800 mg. Inwieweit dies für das Gesamtüberleben relevant ist, ist derzeit noch nicht geklärt.
–
Patienten mit PDGFR-D842V-Mutation sprechen nicht auf Imatinib an, unter Sunitinib und Dasatinib Krankheitsstabilisierung (56). Frühzeitige Vorstellung im Zentrum (Studien mit spezifischen PDGFR-Inhibitoren).
–
Bei Tumorprogression unter 400 mg ist die Dosis auf 800 mg Imatinib/Tag (2 × 400 mg/Tag) zu erhöhen (Empfehlungsgrad A; 38).
–
Bei isolierter Progression von Einzelherden sind zusätzlich lokal-ablative Therapieverfahren unter gleichzeitiger Fortführung der Imatinib-Therapie in erhöhter Dosierung zu erwägen.
–
Bei generalisierter Tumorprogression unter fortlaufender Imatinib-Therapie (bis 800 mg/Tag) sowie bei Imatinib-Unverträglichkeit sind eine Behandlung mit Sunitinib (50 mg/Tag Woche 1–4, 2 Wochen Pause) indiziert (Empfehlungsgrad A).
–
Bei Therapieversagen unter Sunitinib-Therapie Umstellung der Therapie auf Regorafenib (52) (FDA-Zulassung 4/2012, EMEA-Zulassung noch ausstehend).
–
Frühzeitige Zentrumsanbindung/Studieneinschluss für alle Patienten empfohlen.
Nachsorge
Literatur
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2.
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5.
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55.
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