–

Inzidenz: 2–3/10⁵/Jahr.

–

Geschlechtsprädisposition: keine.

–

Altersverteilung: Kindes- bis hohes Erwachsenenalter; Kinder: 7–10% aller malignen Neoplasien (53% Rhabdomyosarkome, vorwiegend im Alter von 13–60 Monaten); Erw.: alle Altersdekaden, 1% aller malignen Tumoren).

–

Ätiologie: weitgehend ungeklärt; selten nach Strahlentherapie; gehäuft bei Li-Fraumeni-Syndrom, Neurofibromatose Typ I, Gardner-Syndrom, tuberöser Sklerose, intestinaler Polyposis.

–

Lokalisationen: etwa 15% an den oberen Extremitäten, 45% an den unteren Extremitäten; 30% am Körperstamm, 10% im Kopf-Hals-Bereich.

–

Sonographie

–

MRT

–

CT (bei ossärer Destruktion oder Kontraindikation zum MRT).

–

CT des Thorax

–

CT des Abdomens/Beckens

–

Skelettszintigraphie.

–

Schnittbildgebung vor Punktion obligat

–

sonographisch navigierte Stanzbiopsie, besser sonographisch navigierte Vakuumsaugbiopsie

–

offene Inzisionsbiopsie (falls Stanz- oder Saugbiopsie unzureichend hinsichtlich Grading und Typisierung oder inhomogener Tumor im MRT).

–

sonographisch navigierte Stanzbiopsie meist ausreichend bei vorausgegangener Diagnostik des Primärtumors.

–

Weichteilsarkome umfassen > 50 unterschiedliche Tumorentitäten.

–

Entstehung aus Gewebestrukturen mesodermaler, selten (neuro-)ektodermaler Herkunft.

–

Spezifische zytogenetische Aberrationen nachweisbar bei Klarzellsarkom, Alveolarzellsarkom, Synovialsarkom, Liposarkom, Rhabdomyosarkom, Neurofibrosarkom, Fibrosarkom, Leiomyosarkom, Hämangioperizytom.

–

Für Prognose und Therapiestrategie erforderlich sind:

• –

  die histopathologische Typisierung im Zweifelsfall immer Bestätigung durch einen Referenzpathologen

• –

  die Bestimmung des Malignitätsgrades (s.u.)

• –

  die immunhistochemische Bestimmung der c-KIT(CD 117)-Expression bei intraabdominellen/gastrointestinalen Sarkomen spindelzelliger oder epitheloider Differenzierung zur therapeutisch relevanten Abgrenzung des gastrointestinalen Stromatumors (GIST)

• –

  die exakte histopathologische Aufarbeitung mit Bestimmung der Sicherheitsabstände.

–

G1-Tumoren: nach intraläsionaler Resektion (falls keine R0-Nachresektion möglich ist)

–

G2-/G3-Tumoren:

• –

  nach intraläsionaler Resektion (R2; vorherige Nachresektion erforderlich*)

• –

  nach R1-Resektion (vorherige Nachresektion erwünscht, falls möglich*) [* Schlechtere lokale Kontrollraten nach R1/2-Resektion vs. R0-Resektion!] (6)

–

nach weiterer Resektion (R0); Lokalrezidivrate nach weiter Exzision plus postop. Radiotherapie vergleichbar mit radikaler Resektion ohne postoperative Radiotherapie (≤ 15–20%)

–

Beginn innerhalb 6 Wochen postoperativ

–

Strahlendosis: 60–70 Gy in konventioneller Fraktionierung.

–

Alleinige präoperative Chemotherapie bei nicht-resektabler Erkrankung und Kontraindikationen gegen Strahlentherapie

–

präoperative, kombinierte Chemo- plus Strahlentherapie bei nicht sicher im Gesunden resezierbaren Sarkomen (in Zentren; siehe unten: www.iaws-weichteilsarkome-dkg.de/studien.html und unter lokal fortgeschrittene/rezidivierte Weichteilsarkome) (Empfehlungsgrad C).

–

Isolierte hypertherme Extremitätenperfusion mit TNF-α und Melphalan (Empfehlungsgrad B; 12, 13)

–

präoperative Chemo-/Strahlentherapie (Empfehlungsgrad C; 8, 14, 15, 16).

–

Wirksamste Einzelsubstanzen in der Erstlinienbehandlung sind Adriamycin, Ifosfamid, und DTIC (in Kombination) mit Remissionsraten von ca. 15–30%.

–

Ausreichend dosierte Monotherapien erzielten in großen multizentrischen Studien meist vergleichbare Remissionsraten und Überlebenszeiten wie Kombinationstherapien.

–

Für Ifosfamid wurde eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen. Die anzustrebende Gesamtdosis pro Zyklus beträgt 9–12 g/m² und über wird 3 bis 5 Tage als tägliche 2-bis-4-h-Infusion aufgeteilt.

–

In monoinstitutionellen, kleineren Studien wurden mit Kombinationstherapien (ADM + IFO ± DTIC) oft höhere Remissionsraten (30–50%) beschrieben als mit Monotherapien zu erwarten sind. Komplette Remissionen (CR) sind bei ≤ 15%, anhaltende CR bei ≤ 5% der Patienten erreichbar. Bei rascher Tumorprogression sowie potenziell sekundär resektablen Tumoren ist eine Kombinationschemotherapie zu erwägen (s. neoadjuvante Chemotherapie).

–

Bei Kontraindikationen gegen Ifosfamid (Niereninsuffizienz, Neurotoxizität etc.) kommt ersatzweise eine Kombination aus Doxorubicin und DTIC in Betracht.

–

Meist palliative Therapieindikation mit Ziel des Erreichens eines Progressionsarrests (PA = CR + PR + NC).

–

In der Primärtherapie kann ein PA mit Adriamycin allein oder in Kombination mit Ifosfamid bei 50–75% der Patienten erzielt werden. Bei einer sequenziellen Monotherapie sollte mit einem Anthrazyklin begonnen werden, da höher dosiertes Ifosfamid in der Sekundärtherapie noch Remissionsraten von bis zu 20–30% erzielt (Empfehlungsgrad B). Bei älteren Patienten und/oder schlechtem AZ sowie nach zuvor dokumentiertem Tumoransprechen auf Ifosfamid, kann auch mit oralem Trofosfamid bei einem Teil der Patienten ein PA, in Einzelfällen ein objektives Tumoransprechen erreicht werden (Empfehlungsgrad C/B).

–

Adriamycin: 75 mg/m² i.v., Tag 1; Wh. nach 3 Wochen

–

Ifosfamid: 9–12 g/m² pro Zyklus

z.B. 1,8–2,4 g/m² als 2-bis-4-h-Infusion, Tag 1–5 (+ Mesna Std. 0, 4, 8); Wh. nach 3 Wochen (10–12 g/m² pro Zyklus);

oder

3 g/m² als 2-bis-4-h-Infusion, Tag 1–3 (+ Mesna Std. 0, 4, 8); Wh. nach 3 Wochen (9 g/m² pro Zyklus)

–

DTIC: 350–400 mg/m² i.v., Tag 1–3, oder

1000–1200 mg/m² i.v., Tag 1; Wh. nach 3 Wochen.

–

Adriamycin 60 mg/m2 i.v., Tag 1 plus

Ifosfamid 1,8–2,0 g/m² als 4-h-Infusion, Tag 1–5 (+ Mesna Std. 0, 4, 8)

[± G-CSF] Wh. nach 3 Wochen

–

Adriamycin 25 mg/m² i.v., Tag 1–3 plus

Ifosfamid 2,5 g/m² als 4-h-Infusion, Tag 1–4 (+ Mesna Std. 0, 4, 8)

[+G-CSF] Wh. nach 3 Wochen

(im Rahmen der EORTC-Studie 62012).

–

Leiomyosarkome/Liposarkome:

• –

  Gemcitabin (ggf. als „fixed dose rate“-Infusion) (21–23)

• –

  Gemcitabin + Taxotere (s.u.)

• –

  Trabectedin 1,5 mg/m² alle 3 Wochen

• –

  Pazopanib 800 mg jeden Tag

–

uterine Leiomyosarkome (23):

• –

  Gemcitabin 900 mg/m² T 1 + 8 + Docetaxel 100 mg/m² T8 + G-CSF T9-15 alle 3 Wochen

• –

  Trabectedin

• –

  Pazopanib

• –

  Rechallenge

–

Angiosarkome:

• –

  Paclitaxel oder Gemcitabin + Paclitaxel

• –

  Pazopanib

• –

  Prednison und Cyclophosphamid (oral) bei postradiogenen Angiosarkomen (53)

–

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) (48): Imatinib bei fehlender Resektabilität oder hoher Morbidität durch Operation

–

pigmentierte villonoduläre Synovitis (PVNS, Riesenzelltumor der Weichteile) (54–55): Imatinib oder Nilotinib bei fehlender Resektabilität oder hoher Morbidität

–

Riesenzelltumoren des Knochens (Giant cell tumor of bone) (47): Denosumab (Studienteilnahme empfohlen)

–

alveoläre Weichteilsarkome (44, 45)

• –

  VEGFR-TKI (Sunitinib, Cediranib; Studienteilnahme empfohlen)

• –

  mTOR-Inhibitoren (Studienteilnahme empfohlen)

–

inflammatorische myofibroblastische Tumoren (IMT) (46): Bei Nachweis einer aktivierenden ALK-Translokation oder Amplifikation Crizotinib (Studienteilnahme empfohlen)

–

Hochdosischemotherapie: bisher ohne gesicherten Nutzen hinsichtlich Überlebenszeit; Prüfung in klinischen Studien.

–

Leiomyosarkome (LMS)

–

endometriale Stromasarkome (ESS; definitionsgemäß von geringem Malignitätsgrad; „low grade“)

–

undifferenzierte Sarkome (hoher Malignitätsgrad; inkl. undifferenzierte endometriale Stromasarkome oder heterologe Sarkome)

–

Karzinosarkome.

–

operabel: TAH +/− BSO (Stellenwert BSO nicht gesichert) +/− Lymphadenektomie

• –

  inoperabel: Strahlentherapie und/oder Chemo- oder antihormonelle Therapie

–

Stadien I und II (TNM entspr. Uteruskarzinomen)

• –

  ESS: therapiefreie Nachsorge

• –

  undifferenzierte Sarkome, LMS, MMT: Radiotherapie +/− Brachytherapie (verbessert lokale Tumorkontrolle, kein gesicherter Einfluss auf Gesamtüberleben)

–

Stadium III (TNM entspr. Uteruskarzinomen):

• –

  ESS: antihormonelle Therapie +/− Radiotherapie

• –

  undifferenzierte Sarkome, LMS, MMT: Strahlentherapie und/oder Chemotherapie.

–

ESS: Gestagene, Aromatase-Inhibitoren, LHRH-Agonisten.

–

Adriamycin/Ifosfamid

–

Adriamycin

–

Ifosfamid

–

Pazopanib

–

bei LMS auch Gemcitabin/Taxotere, Adriamycin/Dacarbazin oder Trabectedin.

–

Inzidenz:1,5/100.000 und Jahr

–

Alter: 58 Jahre (Bereich: 16–94 Jahre)

–

Geschlechtsverteilung: m/w = 59/41%

–

Lokalisationen: Magen: 50%; Dünndarm 25%; Kolon 6%; Rektum 9%; Ösophagus 2%; Omentum/Mesenterium 5% (Tab. B.18-4).

–

Histologie: spindelzellig/epitheloid/gemischtzellig

–

Immunhistochemie: CD117 (c-KIT)-positiv: ≥ 95%/CD34-positiv 60–70%, DOG1 ≥ 95% (35% in KIT-negativen GIST)

–

Genotyp/Mutationstyp: c-KIT: Exon 11: ca. 70%; Exon 9: ca. 10%, Exon 13: 1%, Exon 17: 1% PFGDR (Exon 18 und 12): ca. 4–8%; Mutationen in der Succinat-Dehydrogenase A, B, C und D bei KIT und PDGFRA WT-GIST.

–

lokal: < 5 cm: 30% / > 5 cm: > 70%

–

lokoregional: 50%

–

metastasiert: 50%.

–

intraabdominell: 90% (Leber 50–65%/Peritoneum ± Leber 20–35%, LK 5%)

• –

  extraabdominell: 10% (Knochen 6%/Lunge 2%/andere 1–2%).

–

lokoregional – resektabel (R0)

–

lokoregional – nicht resektabel

–

metastasiert – resektabel/nicht resektabel

–

obere/untere Intestinoskopie

–

Endosonographie

–

CT-Abdomen/Becken

–

CT-Thorax

–

Knochenszintigramm.

–

lokal/lokoregional – resektabel: ⥵ Resektion.

–

lokal/lokoregional – nicht resektabel: ⥵ neoadjuvante/Induktionstherapie mit Imatinib.

–

Metastasiert – nicht resektabel: ⥵ (Induktions-) Therapie mit Imatinib, Überprüfung der Resektabilität bei Ansprechen.

–

Behandlung mit einer initialen Imatinib-Dosis von 400 mg/Tag. CR-Raten von bis zu 5%, PR-Raten von ca. 40–45%, NC-Raten von ca. 35%, entsprechend einer Progressionsarrestrate von 75–90%. Die 2-JÜR beträgt 80–85%, verglichen mit 20% mit klassischer Chemotherapie (Empfehlungsgrad A). Bei ca. 10–15% der Patienten langfristige Tumorkontrolle > 8 Jahre.

–

Patienten mit Exon-9-Mutation (häufig bei Dünndarm-GIST) weisen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag ein geringeres progressionsfreies Überleben auf als mit einer Imatinib-Dosis von 800 mg. Inwieweit dies für das Gesamtüberleben relevant ist, ist derzeit noch nicht geklärt.

–

Patienten mit PDGFR-D842V-Mutation sprechen nicht auf Imatinib an, unter Sunitinib und Dasatinib Krankheitsstabilisierung (56). Frühzeitige Vorstellung im Zentrum (Studien mit spezifischen PDGFR-Inhibitoren).

–

Bei Tumorprogression unter 400 mg ist die Dosis auf 800 mg Imatinib/Tag (2 × 400 mg/Tag) zu erhöhen (Empfehlungsgrad A; 38).

–

Bei isolierter Progression von Einzelherden sind zusätzlich lokal-ablative Therapieverfahren unter gleichzeitiger Fortführung der Imatinib-Therapie in erhöhter Dosierung zu erwägen.

–

Bei generalisierter Tumorprogression unter fortlaufender Imatinib-Therapie (bis 800 mg/Tag) sowie bei Imatinib-Unverträglichkeit sind eine Behandlung mit Sunitinib (50 mg/Tag Woche 1–4, 2 Wochen Pause) indiziert (Empfehlungsgrad A).

–

Bei Therapieversagen unter Sunitinib-Therapie Umstellung der Therapie auf Regorafenib (52) (FDA-Zulassung 4/2012, EMEA-Zulassung noch ausstehend).

–

Frühzeitige Zentrumsanbindung/Studieneinschluss für alle Patienten empfohlen.